Ксігдуо пролонг 5/1000 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства КСИГДУО Пролонг (XIGDUO Prolong)

действующие вещества: дапаглифлозина пропандиол; метформина гидрохлорид; 5/1000 мг: 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, пролонгированного действия содержит дапаглифлозина пропандиола 6,15 мг, что эквивалентно 5 мг дапаглифлозина, и метформина гидрохлорида 1005,04 мг; 10/1000 мг: 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, пролонгированного действия содержит дапаглифлозина пропандиола 12,30 мг, что эквивалентно 10 мг дапаглифлозина, и метформина гидрохлорида 1005,04 мг; 10/500 мг: 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, пролонгированного действия содержит дапаглифлозина пропандиола 12,30 мг, что эквивалентно 10 мг дапаглифлозина, и метформина гидрохлорида 502,61 мг; вспомогательные вещества: натрия карбоксиметилцеллюлоза, гипромеллоза 2208, гипромеллоза 2910 (для 10/500 мг), целлюлоза микрокристаллическая PH102 (для 10/500 мг), кремния диоксид, магния стеарат, целлюлоза микрокристаллическая PH302, лактоза безводная, кросповидон, краситель Opadry ® II Yellow 85F12372 (для 10/1000 мг), краситель Opadry ® II Pink 85F94333 (для 10/500 мг), краситель Opadry ® II Pink 85F94592 (для 5/1000 мг).

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, пролонгированного действия. Основные физико-химические свойства: 5/1000 мг: таблетка, покрытая плёночной оболочкой, от розового до тёмно-розового цвета, двояковыпуклая, овальная, с гравировкой ″ 1071 ″ и ″ 5/1000 ″ с одной стороны и плоская с другой стороны. 10/500 мг: таблетка, покрытая плёночной оболочкой, розового цвета, двояковыпуклая, капсулообразная, с гравировкой ″ 1072 ″ и ″ 10/500 ″ с одной стороны и плоская с другой стороны. 10/1000 мг: таблетка, покрытая плёночной оболочкой, от жёлтого до тёмно-жёлтого цвета, двояковыпуклая, овальная, с гравировкой ″ 1073 ″ и ″ 10/1000 ″ с одной стороны и плоская с другой стороны.

Препараты для лечения сахарного диабета. Метформин в комбинации с дапаглифлозином. Код ATX A10B D15.

Механизм действия КСИГДУО Пролонг КСИГДУО Пролонг сочетает два гипогликемических средства с взаимодополняющими механизмами действия для улучшения контроля гликемии у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа: дапаглифлозин, ингибитор натрийглюкозного котранспортера 2-го типа (иНГКТ-2), и метформина гидрохлорид, бигуанид.

Дапаглифлозин

Натрийглюкозный котранспортер 2-го типа (НГКТ-2), который экспрессируется в проксимальных почечных канальцах, отвечает за реабсорбцию большей части профильтрованной глюкозы из просвета канальцев. Дапаглифлозин является ингибитором НГКТ-2. Путем ингибирования НГКТ-2 дапаглифлозин уменьшает реабсорбцию профильтрованной глюкозы и снижает почечный порог для глюкозы, тем самым увеличивая экскрецию глюкозы с мочой. Дапаглифлозин также снижает реабсорбцию натрия и увеличивает доставку натрия к дистальным канальцам почек. Это может влиять на несколько физиологических функций, включая снижение как преднагрузки, так и постнагрузки на сердце, а также уменьшение симпатической активности.

Метформина гидрохлорид

Метформин является гипогликемическим средством, которое улучшает толерантность к глюкозе у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, снижая базальный и постпрандиальный уровни глюкозы в плазме крови. Метформин снижает синтез глюкозы в печени, снижает всасывание глюкозы в кишечнике и повышает чувствительность к инсулину путем усиления периферического захвата и утилизации глюкозы. Во время лечения метформином секреция инсулина не меняется, при этом уровень инсулина натощак и суточное значение плазменного уровня инсулина могут снизиться.

Общая информация

Дапаглифлозин

У здоровых участников исследования и пациентов с сахарным диабетом 2 типа после применения дапаглифлозина наблюдалось увеличение количества глюкозы, выводимой с мочой. Примерно 70 г глюкозы выводилось с мочой в сутки при применении дапаглифлозина в дозе 5 или 10 мг в сутки у пациентов с сахарным диабетом 2 типа в течение 12 недель. Подобное максимальное выведение глюкозы наблюдалось при применении дапаглифлозина в суточной дозе 20 мг. Такая экскреция глюкозы с мочой при применении дапаглифлозина также приводит к увеличению объема мочи (см. раздел «Побочные реакции»). После прекращения применения дапаглифлозина повышенный уровень экскреции глюкозы возвращается к исходному уровню в среднем за 3 дней, если доза дапаглифлозина составляла 10 мг.

Кардиоэлектрофизиология

Применение дапаглифлозина не было связано с клинически значимым удлинением интервала QTc при применении лекарственного средства в суточных дозах до 150 мг (доза, которая в 15 раз превышала максимальную рекомендуемую дозу) в исследовании с участием здоровых добровольцев. Кроме того, клинически значимого влияния на интервал QTc не наблюдалось после применения здоровыми добровольцами дапаглифлозина в разовых дозах до 500 мг (доза, которая в 50 раз превышала максимальную рекомендуемую дозу).

Применение лекарственного средства КСИГДУО Пролонг здоровыми добровольцами после стандартного приёма пищи и натощак обеспечивает одинаковую экспозицию дапаглифлозина и метформина пролонгированного высвобождения. По сравнению с применением лекарственного средства натощак, при его применении во время стандартного приёма пищи наблюдается уменьшение максимальной концентрации дапаглифлозина в плазме крови на 35 % и задержка на 1–2 часа её достижения. Такое влияние приёма пищи не считается клинически значимым. Приём пищи не оказывает существенного влияния на фармакокинетику метформина при его применении в составе лекарственного средства КСИГДУО Пролонг. Всасывание Дапаглифлозин После перорального применения максимальная концентрация (C max ) дапаглифлозина в плазме крови, как правило, достигается в течение 2 часов после приёма лекарственного средства натощак. Значения C max и AUC дапаглифлозина увеличиваются пропорционально дозе при применении лекарственного средства в диапазоне терапевтических доз. Абсолютная биодоступность дапаглифлозина после перорального применения лекарственного средства в дозе 10 мг составляет 78 %. Применение лекарственного средства с пищей с высоким содержанием жиров снижает C max дапаглифлозина на 50 % и удлиняет показатель T max приблизительно на 1 час, но не изменяет показатель AUC по сравнению с приёмом лекарственного средства натощак. Эти изменения не считаются клинически значимыми, и дапаглифлозин можно применять независимо от приёма пищи. Метформина гидрохлорид После однократного перорального приёма метформина пролонгированного высвобождения медиана достижения C max равна 7 часам и имеет диапазон от 4 до 8 часов. Степень всасывания метформина (по показателю AUC) при приёме метформина пролонгированного высвобождения в виде таблеток повышается приблизительно на 50 % при приёме с пищей. Влияния пищи на C max и T max метформина не наблюдалось. Распределение Дапаглифлозин Дапаглифлозин связывается с белками примерно на 91 %. У пациентов с нарушениями функции почек или печени связывание лекарственного средства с белками не изменяется. Метформина гидрохлорид Исследования распределения метформина пролонгированного высвобождения не проводились; однако кажущийся объём распределения (V/F) метформина после однократного перорального применения лекарственного средства с немедленным высвобождением в дозе 850 мг составлял в среднем 654 ± 358 л. Метформин незначительно связывается с белками плазмы крови, в отличие от сульфонилмочевины, степень связывания которой с белками составляет более 90 %. Метформин проникает в эритроциты. Метаболизм Дапаглифлозин Метаболизм дапаглифлозина опосредуется главным образом UGT1A9; метаболизм, опосредованный CYP, у людей незначителен. Дапаглифлозин интенсивно метаболизируется, в первую очередь с образованием дапаглифлозина 3-O-глюкуронида, являющегося неактивным метаболитом. Дапаглифлозина 3-О-глюкуронид составляет 61 % от дозы [ 14 С]-дапаглифлозина 50 мг и является преобладающим в плазме крови человека компонентом, связанным с лекарственным средством. Метформина гидрохлорид Исследования с внутривенным введением однократной дозы здоровым добровольцам показали, что метформин выводится в неизменённом виде с мочой и не подвергается метаболизму в печени (у людей не было обнаружено никаких метаболитов) или выведению с желчью. Исследования метаболизма метформина пролонгированного высвобождения при применении лекарственного средства в таблетках не проводились. Выведение Дапаглифлозин Дапаглифлозин и связанные с ним метаболиты в основном выводятся путём экскреции с мочой. После применения [ 14 С]-дапаглифлозина в разовой дозе 50 мг 75 % и 21 % общей радиоактивности выводится соответственно с мочой и калом. С мочой менее 2 % дозы лекарственного средства выводится в неизменённом виде. С калом в неизменённом виде выводится примерно 15 % дозы лекарственного средства. Средний конечный период полувыведения дапаглифлозина из плазмы крови (t 1/2 ) составляет приблизительно 12,9 часов после однократного перорального приёма дапаглифлозина в дозе 10 мг. Метформина гидрохлорид Почечный клиренс метформина превышает клиренс креатинина примерно в 3,5 раза, что указывает на канальцевую секрецию как на основной путь элиминации метформина. После перорального применения метформина примерно 90 % всосавшегося лекарственного средства выводится почками в течение первых 24 часов. Период полувыведения из плазмы крови составляет около 6,2 часа. Период полувыведения из крови составляет приблизительно 17,6 часа, что указывает на возможное участие эритроцитов в роли депо распределения лекарственного средства. Отдельные группы пациентов Пациенты с нарушением функции почек Дапаглифлозин При равновесной концентрации лекарственного средства (20 мг дапаглифлозина один раз в сутки в течение 7 дней) пациенты с сахарным диабетом 2-го типа и с нарушениями функции почек лёгкой, умеренной или тяжёлой степени (что было определено по рассчитанной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ)) имели геометрические средние значения системной экспозиции дапаглифлозина, которые были выше на 45 %, в 2,04 и 3,03 раза соответственно, чем аналогичные показатели у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа с нормальной функцией почек. Более высокая системная экспозиция дапаглифлозина у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и с нарушениями функции почек не приводила к более высокой суточной экскреции глюкозы. Суточная экскреция глюкозы с мочой при равновесной концентрации лекарственного средства у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и с нарушениями функции почек лёгкой, умеренной или тяжёлой степени была соответственно на 42 %, 80 % и 90 % ниже, чем у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа с нормальной функцией почек. Влияние гемодиализа на экспозицию дапаглифлозина неизвестно (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Применение особым группам пациентов»). Метформина гидрохлорид У пациентов со сниженной функцией почек период полувыведения метформина из плазмы крови и крови удлиняется и снижается почечный клиренс (см. раздел «Противопоказания» и «Особенности применения»). Пациенты с нарушением функции печени Дапаглифлозин У пациентов с нарушением функции печени лёгкой или умеренной степени (класс А и В по классификации Чайлд – Пью) средние показатели C max и AUC дапаглифлозина были соответственно на 12 % и 36 % выше по сравнению с показателями подобранных по определённым параметрам здоровых участников исследования в контрольной группе после разового применения дапаглифлозина в дозе 10 мг. Эти различия не рассматривались как клинически значимые. У пациентов с нарушениями функции печени тяжёлой степени (класс С по классификации Чайлд – Пью) средние показатели C max и AUC дапаглифлозина были соответственно на 40 % и 67 % выше по сравнению с показателями подобранных по определённым параметрам здоровых участников исследования в контрольной группе. Метформина гидрохлорид Фармакокинетические исследования метформина с участием пациентов с нарушениями функции печени не проводились. Пациенты пожилого возраста Дапаглифлозин По данным популяционного фармакокинетического анализа, возраст не оказывает клинически значимого влияния на системную экспозицию дапаглифлозина; таким образом, коррекция дозы лекарственного средства не требуется. Метформина гидрохлорид Некоторые данные, полученные в ходе проведения контролируемых фармакокинетических исследований метформина с участием здоровых лиц пожилого возраста, свидетельствуют о том, что общий плазменный клиренс метформина снижается, период полувыведения лекарственного средства удлиняется и C max увеличивается по сравнению с аналогичными показателями у здоровых лиц более молодого возраста. Таким образом, изменение фармакокинетики метформина с возрастом, прежде всего, объясняется изменением функции почек. Педиатрическая популяция Фармакокинетика лекарственного средства КСИГДУО Пролонг в педиатрической популяции не изучалась. Пол Дапаглифлозин По данным популяционного фармакокинетического анализа, пол пациента не оказывает клинически значимого влияния на системную экспозицию дапаглифлозина; таким образом, коррекция дозы лекарственного средства не требуется. Метформина гидрохлорид Фармакокинетические параметры метформина у здоровых лиц и пациентов с сахарным диабетом 2-го типа существенно не отличались при проведении анализа данных по признаку пола (мужчины = 19, женщины = 16). Кроме того, в контролируемых клинических исследованиях у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа гипогликемический эффект метформина был сопоставимым у мужчин и женщин. Расовая принадлежность Дапаглифлозин По данным популяционного фармакокинетического анализа, расовая принадлежность пациента (представители европеоидной, негроидной или монголоидной расы) не оказывает клинически значимого влияния на системную экспозицию дапаглифлозина; таким образом, коррекция дозы лекарственного средства не требуется. Метформина гидрохлорид Исследования фармакокинетических параметров метформина в зависимости от расовой принадлежности пациента не проводились. В ходе проведения контролируемых клинических исследований применения метформина пациентам с сахарным диабетом 2-го типа гипогликемический эффект был сопоставимым у представителей европеоидной (n = 249), негроидной (n = 51) расы и выходцев из Латинской Америки (n = 24). Масса тела Дапаглифлозин По данным популяционного фармакокинетического анализа, масса тела пациента не оказывает клинически значимого влияния на системную экспозицию дапаглифлозина; таким образом, коррекция дозы лекарственного средства не требуется. Лекарственные взаимодействия Отдельные фармакокинетические исследования лекарственного взаимодействия с лекарственным средством КСИГДУО Пролонг не проводились, хотя такие исследования были проведены с отдельными компонентами лекарственного средства дапаглифлозином и метформином. Оценка лекарственных взаимодействий в условиях in vitro Дапаглифлозин В ходе проведения исследований в условиях in vitro дапаглифлозин и дапаглифлозина 3-О-глюкуронид не ингибировали активность CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4 и не индуцировали активность CYP 1A2, 2B6 или 3A4. Дапаглифлозин является слабым субстратом для активного переносчика Р-гликопротеина (Р-gp), а дапаглифлозина 3-O-глюкуронид является субстратом для активного переносчика OAT3. Дапаглифлозин или дапаглифлозина 3-О-глюкуронид существенно не ингибировали активность активных переносчиков P-gp, OCT2, OAT1 или OAT3. В целом, дапаглифлозин вряд ли влияет на фармакокинетику одновременно применяемых лекарственных средств, являющихся субстратами для P-gp, OCT2, OAT1 или OAT3. Влияние других лекарственных средств на метформин В таблице ниже представлены эффекты других одновременно применяемых лекарственных средств на метформин. Таблица 1. Влияние одновременно применяемых лекарственных средств на плазменную системную экспозицию метформина Одновременно применяемое лекарственное средство (режим дозирования)* Метформин (режим дозирования)* Метформин Изменение показателей † AUC ‡ Изменение показателей † C max Коррекция дозы не требовалась для таких лекарственных средств: Глибурид (5 мг) 850 мг ↓ 9 % § ↓ 7 % § Фуросемид (40 мг) 850 мг ↑ 15 % § ↑ 22 % § Нифедипин (10 мг) 850 мг ↑ 9 % ↑ 20 % Пропранолол (40 мг) 850 мг ↓ 10 % ↓ 6 % Ибупрофен (400 мг) 850 мг ↑ 5 % § ↑ 7 % § Лекарственные средства, которые выводятся почками путём канальцевой секреции, могут усиливать кумуляцию метформина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Циметидин (400 мг) 850 мг ↑ 40 % ↑ 60 % *Метформин и все одновременно применяемые лекарственные средства применялись в виде разовых доз. † Процентное изменение (с/без одновременного применения лекарственного средства и без изменения = 0 %); ↑ и ↓ указывают соответственно на увеличение и уменьшение экспозиции. ‡ AUC = AUC(INF) (площадь зоны под кривой зависимости концентрации от времени от нуля до бесконечности). § Соотношение средних арифметических значений. Влияние метформина на другие лекарственные средства В таблице ниже представлены эффекты метформина на другие одновременно применяемые лекарственные средства. Таблица 2. Влияние метформина на системную экспозицию одновременно применяемых лекарственных средств Одновременно применяемое лекарственное средство (режим дозирования)* Метформин (режим дозирования)* Одновременно применяемый препарат Изменение показателей † AUC ‡ Изменение показателей † C max Коррекция дозы не требовалась для таких лекарственных средств: Глибурид (5 мг) 850 мг ↓ 22 % § ↓ 37 % § Фуросемид (40 мг) 850 мг ↓ 12 % § ↓ 31 % § Нифедипин (10 мг) 850 мг ↑ 10 % ¶ ↑ 8 % Пропранолол (40 мг) 850 мг ↑ 1 % ¶ ↑ 2 % Ибупрофен (400 мг) 850 мг ↓ 3 % # ↑ 1 % # Циметидин (400 мг) 850 мг ↓ 5 % ¶ ↑ 1 % *Метформин и все одновременно применяемые лекарственные средства применялись в виде разовых доз. † Процентное изменение (с/без одновременного применения лекарственного средства и без изменения = 0 %); ↑ и ↓ указывают соответственно на увеличение и уменьшение экспозиции. ‡ AUC = AUC(INF) (площадь зоны под кривой зависимости концентрации от времени от нуля до бесконечности), если не указано иное. § Соотношение средних арифметических значений, p-значение разницы < 0,05. ¶ Значения AUC (0 − 24 ч) (площадь зоны под кривой зависимости концентрации от времени от нуля до 24 ч), о которых сообщалось. # Соотношение арифметических средних значений. Влияние других лекарственных средств на дапаглифлозин В таблице ниже представлены эффекты одновременно применяемых лекарственных средств на дапаглифлозин. Коррекция дозы дапаглифлозина не требуется. Таблица 3. Влияние одновременно применяемых лекарственных средств на системную экспозицию дапаглифлозина Одновременно применяемое лекарственное средство (режим дозирования)* Дапаглифлозин (режим дозирования)* Дапаглифлозин Изменение показателей † AUC ‡ Изменение показателей † C max Коррекция дозы не требовалась для таких лекарственных средств: Пероральные гипогликемические лекарственные средства Метформин (1000 мг) 20 мг ↓ 1 % ↓ 7 % Пиоглитазон (45 мг) 50 мг 0 % ↑ 9 % Ситаглиптин (100 мг) 20 мг ↑ 8 % ↓ 4 % Глимепирид (4 мг) 20 мг ↓ 1 % ↑ 1 % Воглибоза (0,2 мг три раза в сутки) 10 мг ↑ 1 % ↑ 4 % Другие лекарственные средства Гидрохлортиазид (25 мг) 50 мг ↑ 7 % ↓ 1 % Буметанид (1 мг) 10 мг один раз в сутки в течение 7 дней ↑ 5 % ↑ 8 % Валсартан (320 мг) 20 мг ↑ 2 % ↓ 12 % Симвастатин (40 мг) 20 мг ↓ 1 % ↓ 2 % Антибактериальное лекарственное средство Рифампицин (600 мг один раз в сутки в течение 6 дней) 10 мг ↓ 22 % ↓ 7 % Нестероидное противовоспалительное лекарственное средство Мефенамовая кислота (нагрузочная доза 500 мг с последующим применением 14 доз по 250 мг каждые 6 часов) 10 мг ↑ 51 % ↑ 13 % *Однократная доза, если не указано иное. † Процентное изменение (с/без одновременного применения лекарственного средства и без изменения = 0 %); ↑ и ↓ указывают соответственно на увеличение и уменьшение экспозиции. ‡ AUC = AUC(INF) (площадь зоны под кривой зависимости концентрации от времени от нуля до бесконечности) для лекарственных средств, которые применялись в виде разовых доз, и AUC = AUC(TAU) (площадь зоны под кривой зависимости концентрации от времени с минимальной концентрацией в конце первого интервала доз) для лекарственных средств, которые применялись в виде многократных доз. Влияние дапаглифлозина на другие лекарственные средства В таблице ниже представлены эффекты дапаглифлозина на другие одновременно применяемые лекарственные средства. Дапаглифлозин существенно не влиял на фармакокинетику одновременно применяемых лекарственных средств. Таблица 4. Влияние дапаглифлозина на системную экспозицию одновременно применяемых лекарственных средств Одновременно применяемое лекарственное средство (режим дозирования)* Дапаглифлозин (режим дозирования)* Одновременно применяемый препарат Изменение показателей † AUC ‡ Изменение показателей † C max Коррекция дозы не требовалась для таких лекарственных средств: Пероральные гипогликемические лекарственные средства Метформин (1000 мг) 20 мг 0 % ↓ 5 % Пиоглитазон (45 мг) 50 мг 0 % ↓ 7 % Ситаглиптин (100 мг) 20 мг ↑ 1 % ↓ 11 % Глимепирид (4 мг) 20 мг ↑ 13 % ↑ 4 % Другие лекарственные средства Гидрохлортиазид (25 мг) 50 мг ↓ 1 % ↓ 5 % Буметанид (1 мг) 10 мг один раз в сутки в течение 7 дней ↑ 13 % ↑ 13 % Валсартан (320 мг) 20 мг ↑ 5 % ↓ 6 % Симвастатин (40 мг) 20 мг ↑ 19 % ↓ 6 % Дигоксин (0,25 мг) 20 мг нагрузочная доза, затем 10 мг один раз в сутки в течение 7 дней 0 % ↓ 1 % Варфарин (25 мг) S-варфарин R-варфарин 20 мг нагрузочная доза, затем 10 мг один раз в сутки в течение 7 дней ↑ 3 % ↑ 6 % ↑ 7 % ↑ 8 % * Однократная доза, если не указано иное. † Процентное изменение (с/без одновременного применения лекарственного средства и без изменения = 0 %); ↑ и ↓ указывают соответственно на увеличение и уменьшение экспозиции. ‡ AUC = AUC(INF) (площадь зоны под кривой зависимости концентрации от времени от нуля до бесконечности) для лекарственных средств, которые применялись в виде разовых доз, и AUC = AUC(TAU) (площадь зоны под кривой зависимости концентрации от времени с минимальной концентрацией в конце первого интервала доз) для лекарственных средств, которые применялись в виде многократных доз. Клинические характеристики.

КСИГДУО Пролонг показан в качестве дополнения к диете и физическим упражнениям для улучшения гликемического контроля у взрослых с сахарным диабетом 2-го типа. Дапаглифлозин показан для снижения риска госпитализации из-за сердечной недостаточности у взрослых с сахарным диабетом 2-го типа и установленными сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) или множественными сердечно-сосудистыми (СС) факторами риска. Ограничения в применении Применение лекарственного средства КСИГДУО Пролонг не рекомендуется пациентам с сахарным диабетом 1-го типа или с диабетическим кетоацидозом.

КСИГДУО Пролонг противопоказан пациентам с: · гиперчувствительностью к действующим веществам или к любому из вспомогательных веществ; · любым видом острого метаболического ацидоза (таким как лактатацидоз, диабетический кетоацидоз); · диабетической прекомой; · тяжёлой почечной недостаточностью (скФР менее 30 мл мл/мин/1,73 м 2), терминальной стадией заболевания почек или пациентам на диализе (см. раздел «Особенности применения»); · острыми состояниями, которые могут влиять на функцию почек, такими как: - дегидратация, - тяжёлая инфекция, - шок; · острым или хроническим заболеванием, которое может вызвать гипоксию тканей, таким как: - сердечная или дыхательная недостаточность, - недавно перенесённый инфаркт миокарда, - шок; · нарушением функции печени; · острым алкогольным опьянением, алкоголизмом.

Позитивный тест на наличие глюкозы в моче Дапаглифлозин Мониторинг гликемического контроля с проведением тестов на наличие глюкозы в моче не рекомендуется пациентам, принимающим ингибиторы НЗКТГ-2, поскольку ингибиторы НЗКТГ-2 увеличивают экскрецию глюкозы с мочой, и это приведет к получению положительных результатов при определении содержания глюкозы в моче. При проведении мониторинга гликемического состояния следует использовать альтернативные методы исследования. Интерференция с 1,5-ангидроглюцитолом (1,5-АГ) Дапаглифлозин Мониторинг гликемического контроля с проведением анализа на определение 1,5-АГ не рекомендуется, поскольку измерение уровней 1,5-АГ является ненадежным методом исследования в оценке гликемического состояния у пациентов, принимающих ингибиторы НЗКТГ-2. При проведении мониторинга гликемического состояния следует использовать альтернативные методы исследования. Ингибиторы карбоангидразы Топирамат или другие ингибиторы карбоангидразы (например, зонисамид, ацетазоламид или дихлорфенамид) часто вызывают снижение уровня бикарбоната в сыворотке крови и приводят к гиперхлоремическому метаболическому ацидозу без изменений анионного интервала, гиперхлоремическому метаболическому ацидозу. Одновременное применение этих лекарственных средств с лекарственным средством КСИГДУО Пролонг может повысить риск развития лактоацидоза. Может быть целесообразным более частый контроль состояния таких пациентов. Лекарственные средства, снижающие клиренс метформина Одновременное применение лекарственных средств, влияющих на общую канальцевую транспортную систему почек, участвующую в выведении метформина почками (например, органические катионные транспортеры-2 [ОКТ2]/ингибиторы экструзии лекарственных средств и токсинов [МАТЕ], такие как ранолазин, вандетаниб, долутегравир и циметидин), может увеличивать системную экспозицию метформина и повышать риск развития лактоацидоза (см. раздел «Фармакологические свойства»). Необходимо учитывать преимущества и риски такого одновременного применения. Алкоголь Алкоголь способен потенцировать действие метформина на метаболизм лактата. Следует предостеречь пациентов от чрезмерного употребления алкоголя во время применения лекарственного средства КСИГДУО Пролонг. Инсулин или стимуляторы секреции инсулина Риск развития гипогликемии может повышаться при одновременном применении Ксигдуо Пролонг с инсулином или средствами, стимулирующими секрецию инсулина (например, сульфонилмочевиной) (см. раздел «Особенности применения»). При одновременном применении могут потребоваться более низкие дозы инсулина или средств, стимулирующих секрецию инсулина, чтобы снизить риск развития гипогликемии. Лекарственные средства, влияющие на гликемический контроль Метформина гидрохлорид Некоторые лекарственные средства повышают риск развития гипергликемии и могут привести к потере гликемического контроля. К таким лекарственным средствам относятся тиазиды и другие мочегонные средства, кортикостероиды, фенотиазины, гормоны щитовидной железы, эстрогены, пероральные контрацептивы, фенитоин, никотиновая кислота, симпатомиметики, блокаторы кальциевых каналов и изониазид. Когда такие лекарственные средства назначают пациенту, получающему КСИГДУО Пролонг, необходимо установить за ним тщательное наблюдение с целью диагностики потери контроля над уровнем глюкозы в крови. Когда применение таких лекарственных средств отменяют для пациента, получающего КСИГДУО Пролонг, необходимо установить за ним тщательное наблюдение в отношении развития гипогликемии. Литий Одновременное применение ингибитора НЗКТГ-2 с препаратами лития может вызвать уменьшение концентрации лития в сыворотке крови. В начале лечения с помощью Ксигдуо Пролонг необходимо чаще контролировать концентрацию лития в сыворотке крови; может потребоваться изменение дозы.

Молочнокислый ацидоз В пострегистрационный период сообщалось о случаях молочнокислого ацидоза, связанного с применением метформина, включая летальные случаи. В этих случаях молочнокислый ацидоз начинался почти незаметно и сопровождался неспецифическими симптомами, такими как недомогание, миалгия, абдоминальная боль, респираторный дистресс или усиление сонливости; однако при тяжелом ацидозе наблюдались гипотермия, артериальная гипотензия и резистентная брадиаритмия. Молочнокислый ацидоз, связанный с применением метформина, характеризовался повышением концентраций лактата в крови (> 5 ммоль/л), ацидозом с анионным интервалом (без признаков кетонурии или кетонемии) и увеличением соотношения лактат: пируват; уровни метформина в плазме крови обычно составляли > 5 мкг/мл. Метформин снижает захват лактата печенью, повышая уровни лактата в крови, что увеличивает риск развития молочнокислого ацидоза, особенно у пациентов группы риска. При подозрении на молочнокислый ацидоз, связанный с применением метформина, необходимо незамедлительно прибегнуть к поддерживающим мероприятиям в условиях стационара, а также немедленно прекратить применение лекарственного средства КСИГДУО Пролонг. Если у пациентов, получающих лекарственное средство КСИГДУО Пролонг, диагностирован молочнокислый ацидоз или есть сильное подозрение на его наличие, рекомендуется незамедлительно провести гемодиализ с целью коррекции ацидоза и выведения накопленного метформина (метформина гидрохлорид выводится путем диализа с клиренсом до 170 мл/мин при условии надлежащей гемодинамики). Гемодиализ часто способствовал исчезновению симптомов и выздоровлению пациента. Необходимо сообщить пациентам и их семьям о симптомах молочнокислого ацидоза и проинструктировать их, чтобы при появлении этих симптомов они прекратили применение препарата КСИГДУО Пролонг и сообщили о появлении этих симптомов своему врачу. Рекомендации по снижению риска и коррекции молочнокислого ацидоза, связанного с применением метформина, при наличии факторов риска приведены ниже. Нарушение функции почек. Случаи молочнокислого ацидоза, связанного с применением метформина, в пострегистрационный период преимущественно встречались у пациентов со значительными нарушениями функции почек. Риск кумуляции метформина и развития молочнокислого ацидоза, связанного с применением метформина, возрастает с увеличением тяжести нарушения функции почек, поскольку метформин в значительной степени выводится почками. Клинические рекомендации на основе состояния функции почек пациента включают (см. разделы «Способ применения и дозы», «Фармакологические свойства»): Перед началом терапии лекарственным средством КСИГДУО Пролонг необходимо рассчитать скорость клубочковой фильтрации (рСКФ). КСИГДУО Пролонг противопоказан пациентам с рСКФ менее 30 мл/мин/1,73 м 2 (см. раздел «Противопоказания»). рСКФ следует определять не реже одного раза в год всем пациентам, получающим КСИГДУО Пролонг. Пациентам, имеющим повышенный риск нарушения функции почек (например, пожилые лица), функцию почек следует оценивать чаще. Взаимодействие с лекарственными средствами. Одновременное применение лекарственного средства КСИГДУО Пролонг с определенными лекарственными средствами повышает риск развития молочнокислого ацидоза, связанного с применением метформина; к ним относятся лекарственные средства, нарушающие функцию почек, приводящие к значительным изменениям гемодинамики, влияющие на кислотно-щелочное состояние или усиливающие кумуляцию метформина (в частности катионные лекарственные средства) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Поэтому может быть целесообразен более частый контроль состояния таких пациентов. Возраст 65 или более лет. Риск развития молочнокислого ацидоза, связанного с применением метформина, возрастает с увеличением возраста, поскольку у пациентов пожилого возраста чаще встречается нарушение функции печени, почек или сердца, чем у пациентов более молодого возраста. Пациентам пожилого возраста следует чаще оценивать функцию почек (см. раздел «Способ применения и дозы»). Рентгенологические исследования с применением контрастных веществ. Внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных веществ пациентам, получавшим метформин, приводило к острому ухудшению функции почек и развитию молочнокислого ацидоза. Пациентам, имеющим в анамнезе нарушение функции печени, алкоголизм или сердечную недостаточность, а также пациентам, которым будут вводить йодсодержащие контрастные вещества внутриартериально, необходимо прекратить применение лекарственного средства КСИГДУО Пролонг на время проведения процедуры обследования, предусматривающей введение йодсодержащих контрастных веществ, или до нее. Через 48 часов после процедуры следует повторно оценить рСКФ, и если функция почек окажется стабильной, применение препарата КСИГДУО Пролонг можно возобновить. Хирургическое вмешательство и другие процедуры. Прекращение приема пищи и жидкостей на время хирургических или других процедур увеличивает риск гиповолемии, развития артериальной гипотензии и нарушения функции почек. Применение лекарственного средства КСИГДУО Пролонг следует временно прекратить, пока потребление пациентами пищи и жидкости ограничено. Гипоксические состояния. Несколько случаев молочнокислого ацидоза, связанного с применением метформина, в пострегистрационный период возникли у пациентов с острой застойной сердечной недостаточностью (в том числе сопровождавшейся гипоперфузией и гипоксемией). Сердечно-сосудистый коллапс (шок), острый инфаркт миокарда, сепсис и другие состояния, сопровождающиеся гипоксемией, вызывали появление молочнокислого ацидоза, а также могут вызвать преренальную азотемию. При возникновении подобных явлений применение лекарственного средства КСИГДУО Пролонг следует прекратить. Злоупотребление алкоголем. Алкоголь потенцирует влияние метформина на метаболизм лактата, что может увеличивать риск развития молочнокислого ацидоза, связанного с применением метформина. Следует предостеречь пациентов от злоупотребления алкоголем во время применения лекарственного средства КСИГДУО Пролонг. Нарушение функции печени. У пациентов с нарушениями функции печени встречались случаи молочнокислого ацидоза, связанного с применением метформина. Это может быть обусловлено нарушением клиренса лактата, приводящим к более высоким уровням лактата в крови. Поэтому пациентам с клиническими или лабораторными признаками заболевания печени следует избегать применения лекарственного средства КСИГДУО Пролонг. Артериальная гипотензия. Дапаглифлозин вызывает уменьшение внутрисосудистого объема. Симптоматическая артериальная гипотензия может возникнуть после начала лечения дапаглифлозином (см. раздел «Побочные реакции»), особенно у пациентов с нарушенной функцией почек (рСКФ менее 60 мл/мин/1,73 м 2), у пациентов пожилого возраста или пациентов, получающих петлевые диуретики. Перед началом лечения лекарственным средством КСИГДУО Пролонг у таких пациентов необходимо оценить и откорректировать степень обезвоживания. После начала терапии рекомендуется проводить мониторинг симптомов развития артериальной гипотензии. Кетоацидоз. Случаи кетоацидоза, серьезного, угрожающего для жизни состояния, требующего немедленной госпитализации, были зарегистрированы у пациентов с сахарным диабетом 1-го и 2-го типа, применявших ингибиторы НГЗТК-2, включая дапаглифлозин (см. раздел «Побочные реакции»). У пациентов, применявших дапаглифлозин, зарегистрированы случаи кетоацидоза с летальным исходом. Лекарственное средство КСИГДУО Пролонг не показано для применения пациентам с сахарным диабетом 1-го типа (см. раздел «Показания»). Пациентов, у которых на фоне применения лекарственного средства КСИГДУО Пролонг возникают симптомы тяжелого метаболического ацидоза, необходимо обследовать на наличие кетоацидоза, независимо от концентрации глюкозы в крови, поскольку на фоне применения лекарственного средства КСИГДУО Пролонг кетоацидоз может присутствовать, даже если уровень глюкозы в крови ниже 250 мг/дл. При подозрении на кетоацидоз следует прекратить применение лекарственного средства КСИГДУО Пролонг, обследовать пациента и незамедлительно начать лечение. Для коррекции кетоацидоза может потребоваться применение инсулина, введение жидкости и коррекция углеводного обмена. По данным пострегистрационных сообщений во многих случаях, особенно у пациентов с сахарным диабетом 1-го типа, наличие кетоацидоза было распознано не сразу и лечение начато с задержкой, поскольку концентрация глюкозы в крови была ниже уровней, которые обычно ожидаются при диабетическом кетоацидозе (часто менее 250 мг/дл). Симптомы на момент обследования свидетельствовали о дегидратации и тяжелом метаболическом ацидозе и включали тошноту, рвоту, боль в животе, общее недомогание и одышку. В некоторых случаях были выявлены факторы предрасположенности к кетоацидозу, такие как уменьшение дозы инсулина, острое заболевание с лихорадкой, уменьшение потребления калорий, хирургическое вмешательство, расстройства поджелудочной железы, дающие основания предполагать недостаточность инсулина (например, сахарный диабет 1-го типа, наличие в анамнезе панкреатита или хирургического вмешательства на поджелудочной железе), и злоупотребление алкоголем. Перед началом применения лекарственного средства КСИГДУО Пролонг следует учесть наличие в анамнезе пациента факторов, которые могут способствовать развитию кетоацидоза, в том числе обусловленную любыми причинами панкреатическую недостаточность инсулина, ограниченное потребление калорий и злоупотребление алкоголем. Следует рассмотреть возможность временного прекращения приема лекарственного средства КСИГДУО Пролонг пациентами, ожидающими хирургического вмешательства (не менее чем за 3 дня до его проведения, см. раздел «Фармакологические свойства»). Следует рассмотреть возможность мониторинга развития кетоацидоза и временного прекращения приема лекарственного средства КСИГДУО Пролонг в других клинических ситуациях, которые могут спровоцировать развитие кетоацидоза (например, при длительном голодании вследствие острого заболевания или в период после хирургического вмешательства). Необходимо убедиться в устранении факторов риска развития кетоацидоза перед повторным началом приема лекарственного средства КСИГДУО Пролонг. Информируйте пациентов о признаках кетоацидоза и необходимости прекращения приема лекарственного средства КСИГДУО Пролонг и немедленного обращения к врачу при возникновении таких симптомов. Острое поражение почек. Дапаглифлозин вызывает уменьшение внутрисосудистого объема (см. раздел «Особенности применения») и может вызвать острое поражение почек. Поступали пострегистрационные сообщения о случаях острого поражения почек у пациентов, получавших дапаглифлозин, некоторые из этих пациентов нуждались в госпитализации и проведении диализа. В начале применения дапаглифлозина возможно повышение уровней креатинина в сыворотке крови и снижение расчетной СКФ. Пациенты пожилого возраста и пациенты с нарушением функции почек могут быть более склонны к этим изменениям. Перед началом применения лекарственного средства КСИГДУО Пролонг следует учесть наличие факторов, которые могут провоцировать развитие острого поражения почек, включая гиповолемию, хроническую почечную недостаточность, застойную сердечную недостаточность и сопутствующее применение лекарственных средств (диуретиков, ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II, НПВП). Может быть целесообразной временная отмена дапаглифлозина при уменьшении перорального потребления пищи (например, вследствие острого заболевания или голодания) или потере жидкости (вследствие желудочно-кишечного заболевания или чрезмерного воздействия высоких температур); следует наблюдать за пациентами на случай появления симптомов острого поражения почек. При развитии острого поражения почек необходимо немедленно прекратить применение лекарственного средства КСИГДУО Пролонг и начать лечение. Перед началом лечения лекарственным средством КСИГДУО Пролонг, а также периодически после этого следует проводить оценку функции почек. Применение лекарственного средства КСИГДУО Пролонг не рекомендуется, если рСКФ составляет менее 45 мл/мин/1,73 м 2. Применение лекарственного средства КСИГДУО Пролонг противопоказано пациентам с рСКФ менее 30 мл/мин/1,73 м 2 (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания», «Особенности применения»). Уросепсис и пиелонефрит. В пострегистрационный период у пациентов, применявших ингибиторы НГЗТК-2, в том числе дапаглифлозин, зарегистрированы случаи серьезных инфекций мочевыводящих путей, в том числе уросепсиса и пиелонефрита, требовавших госпитализации. Применение ингибиторов НГЗТК-2 повышает риск возникновения инфекций мочевыводящих путей. Пациентов необходимо обследовать на наличие симптомов инфекций мочевыводящих путей и при их наличии незамедлительно назначить соответствующее лечение (см. раздел «Побочные реакции»). Гипогликемия при одновременном применении с инсулином и стимуляторами секреции инсулина. Инсулин и стимуляторы секреции инсулина (например, сульфонилмочевина), как известно, вызывают развитие гипогликемии. КСИГДУО Пролонг в сочетании с инсулином или стимулятором секреции инсулина может повысить риск развития гипогликемии (см. раздел «Побочные реакции»). Поэтому, чтобы свести к минимуму риск развития гипогликемии, может потребоваться снизить дозы инсулина или стимулятора секреции инсулина при их применении в комбинации с лекарственным средством КСИГДУО Пролонг (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Некротический фасциит промежности (гангрена Фурнье). В период пострегистрационного наблюдения у пациентов с сахарным диабетом, получавших ингибиторы НГЗТК2, в том числе дапаглифлозин, сообщалось о некротическом фасциите промежности (гангрене Фурнье), являющейся редкой, но серьезной и опасной для жизни некротической инфекцией, требующей срочного хирургического вмешательства. Случаи регистрировались как у женщин, так и у мужчин. Серьезные последствия включали госпитализацию, многократные операции и смерть. Пациентов, получающих КСИГДУО Пролонг, следует обследовать на наличие некротического фасциита при возникновении боли или болезненной чувствительности, эритемы или отека в области половых органов и промежности, а также при наличии лихорадки или общего недомогания. При подозрении следует немедленно начать лечение антибиотиками широкого спектра действия и, при необходимости, провести хирургическую обработку. В этом случае следует прекратить лечение лекарственным средством КСИГДУО Пролонг, тщательно контролировать уровень глюкозы в крови и назначить альтернативную терапию для гликемического контроля. Концентрации витамина B12. Во время контролируемых клинических исследований применение метформина, продолжавшееся в течение 29 недель, приблизительно у 7 % пациентов наблюдалось снижение уровней витамина B12 в сыворотке крови ниже нормы, не сопровождавшееся никакими клиническими проявлениями. Такое снижение, вероятно, обусловлено влиянием комплекса «витамин B12-внутренний фактор Кастла» на абсорбцию витамина B12, может сопровождаться анемией, но при прекращении применения метформина или при назначении витамина B12 достаточно быстро исчезает. У некоторых пациентов (с недостаточным уровнем потребления или усвоения витамина B12 или кальция) наблюдается склонность к снижению уровней витамина B12 ниже нормы. Необходимо ежегодно проводить оценку гематологических параметров и каждые 2–3 лет определять уровни витамина B12 для контроля любых отклонений у пациентов, получающих лечение лекарственным средством КСИГДУО Пролонг (см. раздел «Побочные реакции»). Грибковые инфекции половых органов. Применение дапаглифлозина увеличивает риск развития грибковых инфекций половых органов. Пациенты с наличием в анамнезе грибковых инфекций половых органов были более склонны к развитию грибковых инфекций половых органов (см. раздел «Побочные реакции»). Рекомендуется мониторинг и проведение надлежащего лечения.

Беременность

Краткое описание риска

На основании данных исследований на животных, результаты которых указывают на побочное действие со стороны почек, лекарственное средство КСИГДУО Пролонг не рекомендуется применять во втором и третьем триместрах беременности. Ограниченных данных о применении лекарственного средства КСИГДУО Пролонг или дапаглифлозина беременным женщинам недостаточно, чтобы определить риск серьезных врожденных пороков развития или выкидышей, связанных с применением лекарственного средства. В опубликованных данных исследований применение метформина во время беременности не сообщается о четкой связи применения метформина с риском серьезных врожденных пороков развития или выкидышей (см. «Данные исследований»). Существуют риски для матери и плода, связанные с неадекватным контролем сахарного диабета во время беременности (см. «Оценка клинической картины»). В исследованиях на животных при всех уровнях дозировок отмечались такие побочные явления, как расширение почечной лоханки и тубулярные дилатации, которые были не полностью обратимы, у крыс, которым вводили дапаглифлозин во время развития почек, что соответствует позднему периоду второго и третьего триместров беременности у человека; наименьшая доза соответствовала экспозиции, которая в 15 раз превышает таковую при дозе 10 мг (см. «Данные исследований»). Прогнозируемый риск возникновения тяжелых врожденных пороков развития составляет 6–10 % у женщин с прегестационным сахарным диабетом с уровнем HbA1c более 7 % и сообщался на уровне до 20–25 % у женщин с уровнем HbA1c более 10 %. Прогнозируемый риск выкидышей в указанной группе пациенток неизвестен. В целом в США при клинически подтвержденных беременностях прогнозируемый риск возникновения тяжелых врожденных пороков развития и выкидышей составляет 2–4 % и 15–20 % соответственно.

Оценка клинической картины

Риск для матери и/или развития эмбриона и плода, связанный с заболеванием

Недостаточно контролируемый сахарный диабет во время беременности увеличивает риск развития диабетического кетоацидоза у беременной, преэклампсии, спонтанных выкидышей, преждевременных родов и осложнений при родах. Недостаточно контролируемый сахарный диабет во время беременности увеличивает риск возникновения тяжелых врожденных пороков развития у плода, мертворождения и заболеваемости, связанной с макросомией.

Данные исследований

Данные, полученные во время исследований с участием людей

В опубликованных данных пострегистрационных исследований не сообщается о четкой связи между метформином и серьезными врожденными пороками развития, выкидышами или нежелательными последствиями для материнского организма или плода при применении метформина во время беременности. Однако по результатам этих исследований невозможно однозначно установить отсутствие какого-либо риска, связанного с применением метформина, из-за методологических ограничений, в том числе небольшого объема выборки и несоответствия групп применения лекарственного средства сравнения.

Данные исследований на животных

Дапаглифлозин

В исследовании применения дапаглифлозина непосредственно ювенильным крысам с 21 по 90 постнатальный день в дозах 1, 15 или 75 мг/кг/сутки сообщалось об увеличении массы почки и повышении частоты расширения почечной лоханки и тубулярных дилатаций при всех уровнях дозировок. Уровень экспозиции при наименьшей исследуемой дозе в 15 раз превышал таковой при клинической дозе 10 мг (на основе данных AUC). Расширение почечной лоханки и тубулярные дилатации, наблюдавшиеся у ювенильных животных, в течение примерно 1-месячного периода полностью не восстанавливались. В исследовании пренатального и постнатального развития дапаглифлозин вводили самкам крыс с 6-го по 21-й день периода лактации в дозах 1, 15 или 75 мг/кг/сутки, а потомство опосредованно подверглось воздействию лекарственного средства во время внутриутробного развития и в течение лактации. Увеличение заболеваемости или степени тяжести расширения почечной лоханки наблюдалось у 21-дневного потомства, которое подверглось лечению в дозе 75 мг/кг/сутки (экспозиции дапаглифлозина у матерей и потомства были соответственно в 1415 раз и 137 раз выше таковых у человека при клинической дозе 10 мг, по данным AUC). Дозозависимое снижение массы тела потомства наблюдалось при дозах, которые в 29 или более раз превышали клиническую дозу 10 мг (по данным AUC). Никаких побочных эффектов по конечным результатам развития при дозе 1 мг/кг/сутки не отмечалось (в дозе, которая в 19 раз превышает клиническую дозу 10 мг, по данным AUC). Такие последствия возникали при экспозиции лекарственного средства в период развития почек у крыс, что соответствует позднему периоду второго и третьего триместров развития плода у человека. В исследованиях эмбриофетального внутриутробного развития крыс и кроликов дапаглифлозин вводили в период органогенеза, что соответствует первому триместру беременности у человека. У крыс дапаглифлозин не оказывал ни эмбриолетального, ни тератогенного действия в дозах до 75 мг/кг/сутки (что по данным AUC в 1441 раз превышает клиническую дозу 10 мг). Дозозависимое воздействие на плоды крыс (структурные аномалии и снижение массы тела) возникало только при высоких дозах, равных или превышающих 150 мг/кг (что по данным AUC в 2344 раза превышает клиническую дозу 10 мг). Такое воздействие ассоциировалось с токсическим действием препарата на материнский организм. Никакого токсического влияния на внутриутробное развитие кроликов при дозах до 180 мг/кг/сутки (что по данным AUC в 1191 раз превышает клиническую дозу 10 мг) не наблюдалось.

Метформина гидрохлорид

Метформина гидрохлорид не оказывал неблагоприятного влияния на развитие плода у беременных крыс линии Спрег-Доули и кроликов в дозе до 600 мг/кг/сутки в период органогенеза. Это составляет уровень экспозиции, который в 2–6 раз превышает таковой при клинической дозе 2000 мг с учетом площади поверхности тела (мг/м2) для крыс и кроликов соответственно. Определение внутриутробных концентраций демонстрировало частичный плацентарный барьер для метформина.

Кормление грудью

Краткое описание риска

До настоящего времени нет информации о наличии лекарственного средства КСИГДУО Пролонг или дапаглифлозина в грудном молоке человека, об их влиянии на вскармливаемых грудью младенцев или о влиянии на выработку молока. Ограниченные данные опубликованных результатов исследований свидетельствуют о наличии метформина в грудном молоке человека (см. «Данные исследований»). Однако пока недостаточно информации о влиянии метформина на вскармливаемых грудью младенцев, и нет доступной информации о влиянии метформина на выработку молока. Дапаглифлозин был обнаружен в грудном молоке крыс (см. «Данные исследований»). Однако из-за видоспецифических различий в физиологии лактации клиническая значимость этих данных не однозначна. Поскольку созревание почек человека происходит внутриутробно (in utero) и в течение первых 2 лет жизни, в период возможного воздействия грудного вскармливания на организм может существовать риск для развивающихся почек человека. Из-за потенциально серьезных побочных реакций у вскармливаемых грудью младенцев женщинам рекомендуется не кормить грудью во время применения лекарственного средства КСИГДУО Пролонг.

Данные исследований

Дапаглифлозин

Дапаглифлозин был обнаружен в молоке крыс в соотношении молоко/плазма 0,49, что свидетельствует о том, что дапаглифлозин и его метаболиты поступают в грудное молоко в концентрации, которая составляет примерно 50 % от концентрации в плазме матери. У ювенильных крыс, подвергшихся прямому воздействию дапаглифлозина, существует риск нарушения развития почек (расширение почечной лоханки и тубулярные дилатации) во время созревания.

Метформина гидрохлорид

Опубликованные результаты клинических исследований в период лактации указывают на наличие метформина в грудном молоке человека, что приводит к воздействию на младенцев доз, которые приблизительно составляют 0,11–1 % от материнской дозы, скорректированной по массе тела; соотношение концентраций метформина в молоке/плазме в пределах 0,13–1. Однако исследования не были предназначены для точного установления риска применения метформина во время кормления грудью из-за небольшого объема выборки и ограниченности данных о нежелательных явлениях, наблюдавшихся у младенцев.

Применение женщинами и мужчинами репродуктивного возраста

Необходимо обсуждать с женщинами в предменопаузальном периоде возможность незапланированной беременности, поскольку терапия метформином может привести к овуляции у некоторых женщин с отсутствием овуляции.

Дапаглифлозин и метформин не влияют или оказывают незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами. Если дапаглифлозин применяют в комбинации с сульфонилмочевиной или инсулином, следует предупредить пациентов о риске развития гипогликемии.

Перед применением лекарственного средства КСИГДУО Пролонг

• Необходимо оценивать функцию почек перед началом терапии лекарственным средством КСИГДУО Пролонг и периодически впоследствии (см. раздел «Особенности применения»).
• У пациентов с уменьшенным объемом внеклеточной жидкости необходимо скорректировать это состояние до начала применения лекарственного средства КСИГДУО Пролонг (см. разделы «Особенности применения» и «Применение особым группам пациентов»).

Рекомендуемая дозировка

Лекарственное средство КСИГДУО Пролонг следует принимать один раз в сутки, утром, во время еды. Таблетки лекарственного средства КСИГДУО Пролонг следует глотать целиком, не измельчать, не разламывать и не разжёвывать. Иногда неактивные компоненты лекарственного средства КСИГДУО Пролонг будут выводиться с калом в виде мягкой гидратированной массы, которая может напоминать таблетку.

Начальную дозу лекарственного средства КСИГДУО Пролонг необходимо подбирать индивидуально, учитывая текущее лечение пациента. Чтобы улучшить гликемический контроль для пациентов, которые ещё не принимали дапаглифлозин, рекомендуемая начальная доза дапаглифлозина составляет 5 мг один раз в сутки. Рекомендуемая доза дапаглифлозина для снижения риска госпитализации при сердечной недостаточности составляет 10 мг один раз в сутки.

Дозу лекарственного средства можно корректировать в соответствии с эффективностью и переносимостью лекарственного средства, не превышая при этом максимальную рекомендуемую суточную дозу 10 мг для дапаглифлозина и 2000 мг для метформина гидрохлорида.

Перед началом лечения лекарственным средством КСИГДУО Пролонг пациенты, принимающие вечернюю дозу метформина пролонгированного действия, должны пропустить приём последней дозы.

Пациенты с нарушением функции почек

Применение лекарственного средства КСИГДУО Пролонг противопоказано пациентам с рассчитанной скоростью клубочковой фильтрации (рСКФ) менее 30 мл/мин/1,73 м 2 (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения», «Применение особым группам пациентов»). Нет необходимости корректировать дозу лекарственного средства КСИГДУО Пролонг для пациентов с рСКФ, превышающей или равной 45 мл/мин/1,73 м 2. Не рекомендуется применять лекарственное средство КСИГДУО Пролонг пациентам с рСКФ менее 45 мл/мин/1,73 м 2.

Прекращение применения лекарственного средства при проведении обследований с применением йодсодержащих контрастных веществ

Пациентам, имеющим в анамнезе заболевания печени, алкоголизм или сердечную недостаточность, а также пациентам, которым будут вводить йодсодержащие контрастные вещества внутриартериально, необходимо прекратить применение КСИГДУО Пролонг на время проведения обследования, предполагающего введение йодсодержащих контрастных веществ, или до него. Через 48 часов после процедуры следует повторно оценить рСКФ; если функция почек окажется стабильной, применение КСИГДУО Пролонг можно возобновить (см. раздел «Особенности применения»).

Применение особым группам пациентов

Пациенты пожилого возраста

Нет необходимости в изменении режима дозирования лекарственного средства КСИГДУО Пролонг для пациентов в зависимости от возраста. Рекомендуется более часто проводить оценку функции почек у пациентов пожилого возраста.

Дапаглифлозин

В объединённой группе пациентов, участвовавших в 21 двойном слепом контролируемом клиническом исследовании по оценке эффективности применения дапаглифлозина для улучшения гликемического контроля, всего 1424 (24 %) из 5936 пациентов, получавших лечение дапаглифлозином, были в возрасте от 65 лет, а 207 (3,5 %) пациентов имели возраст 75 лет и старше. После проведения мониторинга почечной функции (рСКФ) был сделан вывод, что эффективность применения лекарственного средства пациентами в возрасте до 65 лет и пациентами в возрасте старше 65 лет была схожей. У пациентов в возрасте ≥ 65 лет побочные реакции в виде гипотензии возникли у большего процента тех, кого лечили дапаглифлозином (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Метформина гидрохлорид

Контролируемые клинические исследования применения метформина не включали достаточного количества пациентов пожилого возраста, чтобы определить, отличается ли ответ на применение лекарственного средства у пациентов пожилого возраста от ответа у пациентов более молодого возраста. В целом дозу для пожилых пациентов следует подбирать с осторожностью, начиная с нижнего значения диапазона доз, ввиду большей частоты ухудшения функции печени, почек или сердца, а также наличия сопутствующих заболеваний или применения других лекарственных средств и более высокого риска развития лактоацидоза. Пациентам пожилого возраста рекомендуется более частая оценка функции почек (см. раздел «Особенности применения»).

Нарушение функции почек

Дапаглифлозин

Применение дапаглифлозина не рекомендуется, если рСКФ составляет менее 45 мл/мин/1,73 м 2 (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»), и противопоказано пациентам с почечной недостаточностью тяжёлой степени (рСКФ менее 30 мл/мин/1,73 м 2) или терминальной стадией болезни почек (см. раздел «Противопоказания»). Применение дапаглифлозина изучалось в двух исследованиях гликемического контроля, включавших пациентов с нарушением функции почек умеренной степени (рСКФ от 45 до 60 мл/мин/1,73 м 2 и рСКФ от 30 до 60 мл/мин/1,73 м 2). Профиль безопасности дапаглифлозина у пациентов с рСКФ от 45 до 60 мл/мин/1,73 м 2 был схож с таковым в общей популяции пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Хотя у пациентов группы применения дапаглифлозина отмечалось снижение рСКФ по сравнению с группой применения плацебо, рСКФ обычно возвращалась к исходным значениям после прекращения лечения. У пациентов с нарушением функции почек, принимающих дапаглифлозин для гликемического контроля, отмечается более высокая вероятность возникновения артериальной гипотензии и риск острого повреждения почек. В исследовании с участием пациентов с рСКФ от 30 до 60 мл/мин/1,73 м 2 у 13 пациентов, получавших дапаглифлозин, наблюдались переломы костей по сравнению с отсутствием переломов у тех пациентов, которые получали плацебо.

Метформина гидрохлорид

Метформин в значительной степени выводится почками, поэтому риск накопления метформина в организме и развития лактоацидоза увеличивается в соответствии со степенью тяжести нарушения функции почек. Применение лекарственного средства КСИГДУО Пролонг противопоказано при почечной недостаточности тяжёлой степени и при рассчитанной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) менее 30 мл/мин/1,73 м 2 (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания», «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

Нарушение функции печени

Применение метформина пациентам с нарушениями функции печени было связано с некоторыми случаями молочнокислого ацидоза. КСИГДУО Пролонг не рекомендован пациентам с нарушениями функции печени (см. раздел «Особенности применения»).

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства КСИГДУО Пролонг детям (в возрасте до 18 лет) не установлены.

Дапаглифлозин

В ходе клинических исследований дапаглифлозина сообщений о передозировке дапаглифлозином не поступало. В случае передозировки необходимо обратиться в токсикологический центр. Также целесообразно проведение поддерживающих мероприятий в зависимости от клинического состояния пациента. Выведение дапаглифлозина с помощью гемодиализа не изучалось.

Метформина гидрохлорид

Были зарегистрированы случаи передозировки метформина гидрохлорида, в том числе применение лекарственного средства в дозах > 50 г. О развитии лактоацидоза сообщалось приблизительно в 32 % случаев передозировки метформина (см. раздел «Особенности применения»). Метформин подвергается диализу с клиренсом до 170 мл/мин при условии надлежащей гемодинамики. Таким образом, для пациентов, у которых подозревается передозировка метформина, гемодиализ может быть полезен для выведения накопленного лекарственного средства.

Важные побочные реакции, о которых указано ниже и в других разделах инструкции по медицинскому применению: лактоацидоз; гипотензия; кетоацидоз; острое повреждение почек; урозепсис и пиелонефрит; применение с лекарственными средствами, вызывающими гипогликемию; некротический фасциит промежности (гангрена Фурнье); снижение концентрации витамина B12; грибковые инфекции половых органов. Данные клинических исследований Поскольку клинические испытания проводятся в различных условиях, частоту побочных реакций, наблюдаемую в клинических испытаниях конкретного лекарственного средства, нельзя напрямую сравнивать с частотами в клинических испытаниях других лекарственных средств, а полученные показатели могут не отражать реальную частоту побочных реакций, наблюдаемую в клинической практике. Дапаглифлозин и метформина гидрохлорид Для оценки безопасности были использованы данные, полученные с участием предварительно определённых пациентов – участников 8 краткосрочных плацебо-контролируемых исследований совместного применения дапаглифлозина и метформина немедленного или замедленного высвобождения. Кроме этого, было проведено несколько дополнительных исследований: исследование монотерапии метформином и исследование комбинированного применения ингибитора дипептидилпептидазы-4 (ДПП4) и метформина или инсулина и метформина, 2 исследование ранней комбинированной терапии метформином, а также 2 исследование с участием пациентов с сердечно-сосудистым заболеванием (ССЗ) и сахарным диабетом 2-го типа, получавших своё обычное лечение (метформин как базовая терапия). Для участия в исследованиях, в ходе которых обеспечивалось проведение базовой терапии с применением или без применения метформина, в объединённую группу 8 плацебо-контролируемых исследований как участники были включены только те пациенты, которые получали лечение метформином. В ходе проведения этих 8 исследований 983 пациентов один раз в сутки получали лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг и метформином, и 1185 пациентов получали плацебо и метформин. В этих 8 исследованиях средняя продолжительность экспозиции составила 23 недели. Средний возраст популяции составил 57 лет, 2 % лиц были старше 75 лет. 54 % популяции составляли мужчины; 88 % лиц были европеоидной расы, 6 % – азиатского происхождения и 3 % – негроидной расы или афроамериканцы. Исходно участники исследования имели сахарный диабет со средней продолжительностью 8 лет; средний уровень гемоглобина A1c (HbA1c) составил 8,4 %; у 90 % пациентов функция почек была нормальной или с незначительными изменениями, у 10 % пациентов отмечалось умеренное нарушение функции почек. Общая частота побочных реакций в объединённой группе пациентов (в 8 краткосрочных, плацебо-контролируемых исследованиях), получавших лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг и метформином, составила 60,3 % по сравнению с 58,2 % в группе применения плацебо и метформина. Частота случаев прекращения терапии из-за развития побочных реакций у пациентов, получавших лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг и метформином, составила 4 % по сравнению с 3,3 % в группе плацебо и метформина. Наиболее частыми реакциями, приведшими к прекращению лечения и зарегистрированными по крайней мере у 3 пациентов, получавших лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг и метформином, были нарушения почечной функции (0,7 %), повышение уровней креатинина в крови (0,2 %), снижение почечного клиренса креатинина (0,2 %) и инфекции мочевыводящих путей (0,2 %). В таблице ниже приводятся наиболее частые побочные реакции, связанные с применением дапаглифлозина и метформина. Эти побочные реакции отсутствовали на исходном уровне, регистрировались чаще в группе лечения дапаглифлозином и метформином, чем в группе плацебо, и наблюдались по крайней мере у 2 % пациентов, получавших лечение либо дапаглифлозином в дозе 5 мг, либо дапаглифлозином в дозе 10 мг. Таблица 5. Побочные реакции, зарегистрированные в плацебо-контролируемых исследованиях у ≥ 2 % пациентов, получавших лечение дапаглифлозином и метформином Побочная реакция % пациентов Анализ данных 8 объединённых плацебо-контролируемых исследований Плацебо и метформин N = 1185 Дапаглифлозин в дозе 5 мг и метформин N = 410 Дапаглифлозин в дозе 10 мг и метформин N = 983 Грибковые инфекции половых органов у женщин* 1,5 9,4 9,3 Назофарингит 5,9 6,3 5,2 Инфекции мочевыводящих путей † 3,6 6,1 5,5 Диарея 5,6 5,9 4,2 Головная боль 2,8 5,4 3,3 Грибковые инфекции половых органов у мужчин ‡ 0 4,3 3,6 Грипп 2,4 4,1 2,6 Тошнота 2,0 3,9 2,6 Боль в спине 3,2 3,4 2,5 Головокружение 2,2 3,2 1,8 Кашель 1,9 3,2 1,4 Запор 1,6 2,9 1,9 Дислипидемия 1,4 2,7 1,5 Фарингит 1,1 2,7 1,5 Увеличение частоты мочеиспускания § 1,4 2,4 2,6 Дискомфорт при мочеиспускании 1,1 2,2 1,6 * Грибковые инфекции половых органов включают следующие побочные реакции (перечисленные в порядке уменьшения частоты; наблюдаются у женщин): вульвовагинальная грибковая инфекция, вагинальная инфекция, инфекция половых органов, вульвовагинит, грибковая инфекция половых органов, кандидозный вульвовагинит, абсцесс вульвы, генитальный кандидоз и бактериальный вагинит. (Количество (N) женщин: плацебо и метформин = 534, дапаглифлозин в дозе 5 мг и метформин = 223, дапаглифлозин в дозе 10 мг и метформин = 430). † Инфекции мочевыводящих путей включают следующие побочные реакции (перечисленные в порядке уменьшения частоты): инфекция мочевыводящих путей, цистит, пиелонефрит, уретрит и простатит. ‡ Грибковые инфекции половых органов включают следующие побочные реакции (перечисленные в порядке уменьшения частоты; наблюдаются у мужчин): баланит, грибковая инфекция половых органов, кандидозный баланит, генитальный кандидоз, инфекция половых органов, воспаление крайней плоти, баланопостит. (Количество (N) мужчин: плацебо и метформин = 651, дапаглифлозин в дозе 5 мг и метформин = 187, дапаглифлозин в дозе 10 мг и метформин = 553). § Увеличение частоты мочеиспускания включает следующие побочные реакции (перечисленные в порядке уменьшения частоты): поллакиурия, полиурия и повышенный диурез. Метформина гидрохлорид В плацебо-контролируемых исследованиях монотерапии метформином замедленного высвобождения случаи диареи и тошноты/рвоты сообщались у > 5 % пациентов, получавших лечение метформином, и чаще, чем у пациентов из группы применения плацебо (диарея: 9,6 % по сравнению с 2,6 %; тошнота/рвота: 6,5 % по сравнению с 1,5 %). Появление диареи привело к прекращению применения исследуемого лекарственного средства у 0,6 % пациентов, получавших лечение метформином замедленного высвобождения. Анализ объединённых данных 12 плацебо-контролируемых исследований лечения дапаглифлозином в дозе 5 и 10 мг Дапаглифлозин Данные, представленные в таблице ниже, получены в ходе проведения 12 плацебо-контролируемых исследований продолжительностью от 12 до 24 недель. В 4 исследованиях дапаглифлозин применялся как монотерапия, в 8 исследованиях дапаглифлозин применялся как дополнение к основной терапии сахароснижающими лекарственными средствами или в составе комбинированной терапии с метформином. Эти данные отражают действие дапаглифлозина у 2338 пациентов со средней продолжительностью экспозиции 21 неделю. Пациенты получали плацебо (N = 1393), дапаглифлозин в дозе 5 мг (N = 1145) или дапаглифлозин в дозе 10 мг (N = 1193) один раз в сутки. Средний возраст популяции составил 55 лет, и 2 % лиц были старше 75 лет. 50 % популяции составляли мужчины; 81 % лиц были европеоидной расы, 14 % – азиатского происхождения и 3 % – негроидной расы или афроамериканцы. Исходно участники исследования имели сахарный диабет со средней продолжительностью 6 лет; средний уровень HbA1c составил 8,3 %; 21 % участников исследования имели подтверждённые микрососудистые осложнения сахарного диабета. Функция почек на исходном уровне была нормальной или слегка нарушенной у 92 % пациентов, умеренно нарушенной – у 8 % пациентов (средняя рСКФ – 86 мл/мин/1,73 м 2 ). В таблице ниже приводятся наиболее частые побочные реакции, связанные с применением дапаглифлозина. Эти побочные реакции отсутствовали на исходном уровне, регистрировались чаще в группе лечения дапаглифлозином, чем в группе плацебо, и наблюдались по крайней мере у 2 % пациентов, получавших лечение дапаглифлозином в дозе 5 мг или 10 мг. Таблица 6. Побочные реакции, зарегистрированные в плацебо-контролируемых исследованиях у ≥ 2 % пациентов, получавших лечение дапаглифлозином Побочная реакция % пациентов Анализ объединённых данных 12 плацебо-контролируемых исследований Плацебо N = 1393 Дапаглифлозин 5 мг N = 1145 Дапаглифлозин 10 мг N = 1193 Грибковые инфекции половых органов у женщин* 1,5 8,4 6,9 Назофарингит 6,2 6,6 6,3 Инфекции мочевыводящих путей † 3,7 5,7 4,3 Боль в спине 3,2 3,1 4,2 Увеличение частоты мочеиспускания ‡ 1,7 2,9 3,8 Грибковые инфекции половых органов у мужчин § 0,3 2,8 2,7 Тошнота 2,4 2,8 2,5 Грипп 2,3 2,7 2,3 Дислипидемия 1,5 2,1 2,5 Запор 1,5 2,2 1,9 Дискомфорт при мочеиспускании 0,7 1,6 2,1 Боль в конечностях 1,4 2,0 1,7 *Грибковые инфекции половых органов включают следующие побочные реакции (перечисленные в порядке уменьшения частоты; наблюдаются у женщин): вульвовагинальная грибковая инфекция, вагинальная инфекция, кандидозный вульвовагинит, вульвовагинит, инфекция половых органов, генитальный кандидоз, грибковая инфекция половых органов, вульвит, инфекция мочеполового тракта, абсцесс вульвы и бактериальный вагинит. (Количество (N) женщин: плацебо = 677, дапаглифлозин в дозе 5 мг = 581, дапаглифлозин в дозе 10 мг = 598). † Инфекции мочевыводящих путей включают следующие побочные реакции (перечисленные в порядке уменьшения частоты): инфекция мочевыводящих путей, цистит, инфекция мочевыводящих путей, вызванная Escherichia, инфекция мочеполового тракта, пиелонефрит, тригонит, уретрит, почечная инфекция и простатит. ‡ Увеличение частоты мочеиспускания включает следующие побочные реакции (перечисленные в порядке уменьшения частоты): поллакиурия, полиурия и повышенный диурез. § Грибковые инфекции половых органов включают следующие побочные реакции (перечисленные в порядке уменьшения частоты; сообщались у мужчин): баланит, грибковая инфекция половых органов, кандидозный баланит, генитальный кандидоз, инфекция половых органов у мужчин, инфекция полового члена, баланопостит, инфекционный баланопостит, инфекция половых органов, воспаление крайней плоти (Количество (N) мужчин: плацебо = 716, дапаглифлозин в дозе 5 мг = 564, дапаглифлозин в дозе 10 мг = 595). Анализ объединённых данных 13 плацебо-контролируемых исследований лечения дапаглифлозином в дозе 10 мг для гликемического контроля Безопасность и переносимость дапаглифлозина в дозе 10 мг также были оценены по данным плацебо-контролируемых исследований. Данные включали данные/результаты 13 плацебо-контролируемых исследований, в том числе 3 исследований монотерапии, 9 исследований дополнения дапаглифлозина к основной терапии сахароснижающими лекарственными средствами, а также исследование ранней комбинированной терапии метформином. В ходе проведения этих 13 исследований 2360 пациентов один раз в сутки получали лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг со средней продолжительностью экспозиции 22 недели. Средний возраст популяции составил 59 лет, 4 % лиц были в возрасте от 75 лет. 58 % популяции составляли мужчины; 84 % лиц были европеоидной расы, 9 % – азиатского происхождения и 3 % – негроидной расы или афроамериканцы. Исходно участники исследования имели сахарный диабет со средней продолжительностью 9 лет; средний уровень HbA1c составил 8,2 %; 30 % участников исследования имели подтверждённое микрососудистое заболевание. Функция почек на исходном уровне была нормальной или слегка нарушенной у 88 % пациентов, умеренно нарушенной – у 11 % пациентов (средняя рСКФ – 82 мл/мин/1,73 м 2 ). Уменьшение внутрисосудистого объёма Дапаглифлозин вызывает осмотический диурез, что может привести к снижению внутрисосудистого объёма. Побочные реакции, связанные с истощением объёма (включая сообщения об обезвоживании, гиповолемии, ортостатической гипотензии или артериальной гипотензии), для групп исследований, объединявших 12 и 13 краткосрочных плацебо-контролируемых исследований, и для исследования DECLARE приведены в таблице ниже (см. также раздел «Особенности применения. Артериальная гипотензия»). Таблица 7. Побочные реакции, связанные с уменьшением внутрисосудистого объёма *, в клинических исследованиях применения дапаглифлозина Показатель Анализ данных 12 объединённых плацебо-контролируемых исследований Анализ данных 13 объединённых плацебо-контролируемых исследований Исследование DECLARE Плацебо Дапаглифлозин 5 мг Дапаглифлозин 10 мг Плацебо Дапаглифлозин 10 мг Плацебо Дапаглифлозин 10 мг Общее количество участников исследования N (%) N = 1393 5 (0,4 %) N = 1145 7 (0,6 %) N = 1193 9 (0,8 %) N = 2295 17 (0,7 %) N = 2360 27 (1,1 %) N = 8569 207 (2,4 %) N = 8574 213 (2,5 %) Подгруппа пациентов, n (%) Пациенты, получающие петлевые диуретики n = 55 1 (1,8 %) n = 40 0 n = 31 3 (9,7 %) n = 267 4 (1,5 %) n = 236 6 (2,5 %) n = 934 57 (6,1 %) n = 866 57 (6,6 %) Пациенты с нарушением функции почек умеренной степени тяжести с рСКФ ≥30 и <60 мл/мин /1,73 м 2 n = 107 2 (1,9 %) n = 107 1 (0,9 %) n = 89 1 (1,1 %) n = 268 4 (1,5 %) n = 265 5 (1,9 %) n = 658 30 (4,6 %) n = 604 35 (5,8 %) Пациенты в возрасте ≥65 лет n = 276 1 (0,4 %) n = 216 1 (0,5 %) n = 204 3 (1,5 %) n = 711 6 (0,8 %) n = 665 11 (1,7 %) n = 3950 121 (3,1 %) n = 3948 117 (3,0 %) * Уменьшение внутрисосудистого объёма включает сообщения об обезвоживании, гиповолемии, ортостатической гипотензии или артериальной гипотензии. Гипогликемия Частота эпизодов гипогликемии, зарегистрированных в ходе исследования, приведена в таблице ниже. Эпизоды гипогликемии наблюдались чаще, когда дапаглифлозин добавляли к сульфонилмочевине или инсулину (см. раздел «Особенности применения»). Таблица 8. Частота эпизодов гипогликемии * тяжёлой степени и гипогликемии с уровнем глюкозы < 54 мг/дл † в контролируемых клинических исследованиях Показатель Плацебо Дапаглифлозин 5 мг Дапаглифлозин 10 мг Добавление к метформину (24 недели) N = 137 N = 137 N = 135 Эпизоды тяжёлой степени [n (%)] 0 0 0 Уровень глюкозы < 54 мг/дл [n (%)] 0 0 0 Добавление к ингибитору ДПП4 (с или без метформина) (24 недели) N = 226 ‒ N = 225 Эпизоды тяжёлой степени [n (%)] 0 ‒ 1 (0,4) Уровень глюкозы < 54 мг/дл [n (%)] 1 (0,4) ‒ 1 (0,4) Добавление к инсулину с другими ППД ‡ (24 недели) N = 197 N = 212 N = 196 Эпизоды тяжёлой степени [n (%)] 1 (0,5) 2 (0,9) 2 (1,0) Уровень глюкозы <54 мг/дл [n (%)] 43 (21,8) 55 (25,9) 45 (23,0) * Эпизоды гипогликемии тяжёлой степени определялись как серьёзные нарушения сознания или поведения, требовавшие оказания внешней (посторонней) помощи и отмечавшиеся быстрым восстановлением состояния независимо от уровня глюкозы. † Эпизоды гипогликемии с уровнем глюкозы < 54 мг/дл (3 ммоль/л) определялись как эпизоды гипогликемии, соответствовавшие критериям уровня глюкозы, а также не квалифицированные как эпизоды тяжёлой степени. ‡ ППД – лечение пероральными сахароснижающими лекарственными средствами. В исследовании DECLARE эпизоды гипогликемии тяжёлой степени наблюдались у 58 (0,7 %) из 8574 пациентов, получавших лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг, и у 83 (1,0 %) из 8569 пациентов, получавших плацебо. Грибковые инфекции половых органов Грибковые инфекции половых органов чаще регистрировались при лечении дапаглифлозином. Грибковые инфекции половых органов в 12 плацебо-контролируемых исследованиях наблюдались у 0,9 % пациентов, получавших плацебо, у 5,7 % пациентов, получавших лечение дапаглифлозином в дозе 5 мг, и у 4,8 % пациентов, получавших лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг. Из-за развития инфекции половых органов досрочно прекратили участие в исследовании 0 % пациентов, получавших плацебо, и 0,2 % пациентов, получавших лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг. Инфекции чаще наблюдались у женщин, чем у мужчин (см. таблицу 6). Наиболее частыми сообщавшимися грибковыми инфекциями половых органов были вульвовагинальные грибковые инфекции у женщин и баланит у мужчин. У пациентов с грибковыми инфекциями половых органов в анамнезе чаще регистрировались грибковые инфекции половых органов во время исследования, чем у пациентов, у которых в анамнезе таких инфекций не было (10,0 %, 23,1 % и 25,0 % по сравнению с 0,8 %, 5,9 % и 5,0 % в группе применения плацебо, дапаглифлозина в дозе 5 мг и дапаглифлозина в дозе 10 мг соответственно). В исследовании DECLARE серьёзные грибковые инфекции половых органов регистрировались у < 0,1 % пациентов, получавших лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг, и у < 0,1 % пациентов, получавших плацебо. Грибковые инфекции половых органов, ставшие причиной прекращения применения исследуемого препарата, регистрировались у 0,9 % пациентов, получавших лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг, и у < 0,1 % пациентов, получавших плацебо. Реакции гиперчувствительности При лечении дапаглифлозином сообщалось о реакциях гиперчувствительности (например, ангионевротический отёк, крапивница, повышенная чувствительность к лекарственному средству). В ходе клинических исследований серьёзные анафилактические реакции и тяжёлые побочные реакции со стороны кожи и случаи ангионевротического отёка наблюдались у 0,2 % пациентов, получавших лечение препаратом сравнения, и у 0,3 % пациентов, получавших лечение дапаглифлозином. При возникновении реакций гиперчувствительности необходимо прекратить применение дапаглифлозина; лечение проводят в соответствии со стандартом оказания медицинской помощи до исчезновения симптомов. Кетоацидоз В исследовании DECLARE о явлениях диабетического кетоацидоза сообщалось у 27 из 8574 пациентов группы лечения дапаглифлозином и у 12 из 8569 пациентов группы плацебо. Наблюдавшиеся эпизоды равномерно распределились в течение периода исследования. Лабораторные исследования и контроль Увеличение уровней креатинина в сыворотке крови и снижение рСКФ Дапаглифлозин Начало лечения дапаглифлозином вызывает повышение уровней креатинина в сыворотке крови и снижение рСКФ. У пациентов с нормальной или слегка нарушенной функцией почек на исходном уровне показатели сывороточного креатинина и рСКФ вернулись к исходным значениям на неделе 24. Устойчивые снижения рСКФ были отмечены у пациентов с умеренными нарушениями почечной функции (рСКФ от 30 до 60 мл/мин/1,73 м 2 ) (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»). Увеличение гематокрита Дапаглифлозин В объединённой группе пациентов, участвовавших в 13 плацебо-контролируемых исследованиях, увеличение по сравнению с исходным уровнем средних показателей гематокрита наблюдалось у пациентов, получавших лечение дапаглифлозином, начиная с недели 1, и продолжалось до недели 16, когда разница между средними показателями гематокрита по сравнению с исходными достигла максимальных значений. На неделе 24 средние отклонения показателей гематокрита по сравнению с исходным уровнем составили - 0,33 % в группе применения плацебо и 2,30 % в группе лечения дапаглифлозином в дозе 10 мг. На неделе 24 показатели гематокрита на уровне > 55 % регистрировались у 0,4 % пациентов, получавших плацебо, и у 1,3 % пациентов, получавших лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг. Увеличение уровней холестерина липопротеинов низкой плотности при применении дапаглифлозина Дапаглифлозин В объединённой группе пациентов, участвовавших в 13 плацебо-контролируемых исследованиях, изменение по сравнению с исходным уровнем средних значений показателей липидного обмена наблюдалось в группе пациентов, получавших лечение дапаглифлозином, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Средний процент изменения по сравнению с исходным уровнем на неделе 24 составил 0,0 % по сравнению с 2,5 % для общего холестерина и -1,0 % по сравнению с 2,9 % для холестерина ЛПНП в группе применения плацебо и группе лечения дапаглифлозином в дозе 10 мг соответственно. В исследовании DECLARE средние значения по сравнению с исходным уровнем через 4 лет изменились на 0,4 мг/дл против -4,1 мг/дл для общего холестерина, на -2,5 мг/дл против -4,4 мг/дл для холестерина ЛПНП в группе лечения дапаглифлозином в дозе 10 мг и плацебо соответственно. Концентрации витамина B12 Метформина гидрохлорид В ходе клинических исследований применения метформина, продолжавшихся 29 недель, примерно у 7 % пациентов наблюдалось снижение уровней витамина B12 в сыворотке крови ниже нормы. Опыт пострегистрационного применения Дапаглифлозин В пострегистрационный период применения дапаглифлозина выявлены дополнительные побочные реакции: кетоацидоз; острое повреждение почек, урозепсис и пиелонефрит, некротический фасциит промежности (гангрена Фурнье), высыпание. Поскольку данные об этих реакциях поступают в виде добровольных сообщений от популяции неизвестной численности, обычно невозможно достоверно оценить частоту их возникновения или установить связь с применением лекарственного средства. Метформина гидрохлорид · Холестатическое, гепатоцеллюлярное и смешанное гепатоцеллюлярное поражение печени Сообщение о подозреваемых побочных реакциях Важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях в пострегистрационный период применения лекарственного средства. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения польза/риск применения лекарственного средства. Специалисты в области здравоохранения обязаны сообщать о любых случаях подозреваемых побочных реакций через национальную систему отчётности.

3 лет.

Хранить при температуре ниже 25 ºС. Хранить в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте.

По 7 таблеток в блистере; по 4 блистера в картонной коробке.

По рецепту

AstraZeneca Pharmaceuticals LP.

4601 Хайуэй 62 Ист, Маунт Вернон, IN, 47620, США.