Ксенпома 1 мг, капсулы

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства КСЕНПОМА (XENPOMA)

Действующее вещество: помалидомид; 1 капсула твердая содержит помалидомида 1 мг, 2 мг, 3 мг или 4 мг; вспомогательные вещества: капсулы твердые по 1 мг: лактоза безводная, крахмал прежелатинизированный, натрия стеарилфумарат, капсула твердая желатиновая №4 (состав оболочки капсулы: желатин, вода очищенная, титана диоксид (E 171), краситель FD&C Blue 1 (Е 133), эритрозин (Е 127), краситель D&C Red 33); капсулы твердые по 2 мг: лактоза безводная, крахмал прежелатинизированный, натрия стеарилфумарат, капсула твердая желатиновая №2 (состав оболочки капсулы: желатин, вода очищенная, титана диоксид (E 171), краситель FD&C Blue 1 (Е 133), эритрозин (Е 127), краситель D&C Red 33, краситель D&C Yellow 10); капсулы твердые по 3 мг: лактоза безводная, крахмал прежелатинизированный, натрия стеарилфумарат, капсула твердая желатиновая №2 (состав оболочки капсулы: желатин, вода очищенная, титана диоксид (E 171), краситель FD&C Blue 1 (Е 133), эритрозин (Е 127), краситель D&C Red 33, краситель FD&C Red 40 (Е 129)); капсулы твердые по 4 мг: лактоза безводная, крахмал прежелатинизированный, натрия стеарилфумарат, капсула твердая желатиновая №2 (состав оболочки капсулы: желатин, вода очищенная, титана диоксид (E 171), краситель FD&C Blue 1 (Е 133), эритрозин (Е 127), краситель D&C Red 33, краситель D&C Red 28).

Капсулы твёрдые. Основные физико-химические свойства: капсулы твёрдые по 1 мг: твёрдые желатиновые капсулы, состоящие из крышечки пурпурного цвета с надписью белыми чернилами « » и «1 mg», и корпуса тёмно-розового цвета с надписью белыми чернилами «520», заполненные порошком от светло-жёлтого до жёлтого цвета; капсулы твёрдые по 2 мг: твёрдые желатиновые капсулы, состоящие из крышечки пурпурного цвета с надписью белыми чернилами « » и «2 mg», и непрозрачного корпуса розового цвета с надписью белыми чернилами «519», заполненные порошком от светло-жёлтого до жёлтого цвета; капсулы твёрдые по 3 мг: твёрдые желатиновые капсулы, состоящие из крышечки пурпурного цвета с надписью белыми чернилами « » и «3 mg», и непрозрачного корпуса фиолетового цвета с надписью белыми чернилами «518», заполненные порошком от светло-жёлтого до жёлтого цвета; капсулы твёрдые по 4 мг: твёрдые желатиновые капсулы, состоящие из крышечки пурпурного цвета с надписью белыми чернилами « » и «4 mg», и непрозрачного корпуса пурпурного цвета с надписью белыми чернилами «517», заполненные порошком от светло-жёлтого до жёлтого цвета.

Иммуносупрессанты. Прочие иммуносупрессанты. Код ATX L04A X06.

Помалидомид оказывает прямое противомиеломное и противоопухолевое, антиангиогенное и иммуномодулирующее действие и подавляет питание стромальных клеток, которые способствуют росту клеток множественной миеломы. В частности, помалидомид подавляет пролиферацию и индуцирует апоптоз опухолевых клеток гемопоэтических клеток. Кроме того, помалидомид ингибирует пролиферацию клеток множественной миеломы, резистентных к леналидомиду, в том числе синергически с дексаметазоном как чувствительных к леналидомиду, так и устойчивых к леналидомиду клеток, и индуцирует апоптоз опухолевых клеток. Помалидомид усиливает клеточный иммунитет, опосредованный Т-клетками и естественными киллерами (ЕК), и ингибирует выработку провоспалительных цитокинов (например, TNF-a и IL-6) моноцитами. Помалидомид также ингибирует ангиогенез, блокируя миграцию и адгезию клеток эндотелия. Помалидомид связывается непосредственно с белком цереблоном (CRBN), который является частью комплекса E3-лигазы и включает белок, связывающий повреждения дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) (DDB1), Куллин-4 (CUL4) и регулятор Куллина-1 (Roc1), и может подавлять аутоубиквитинирование CRBN в комплексе. E3-лигазы убиквитина отвечают за полиубиквитинирование различных субстратных белков и могут частично объяснить плейотропные клеточные эффекты, наблюдаемые при лечении помалидомидом. При наличии помалидомида in vitro субстратные белки Aiolos и Ikaros влияют на убиквитинирование и последующую деградацию, что приводит к прямому цитотоксическому и иммуномодулирующему эффекту. In vivo терапия помалидомидом привела к снижению уровня Aiolos у пациентов с рецидивирующей множественной миеломой, резистентной к леналидомиду.

Всасывание Паломидомид абсорбируется с максимальной концентрацией в плазме крови (C max ), которая достигается между 2 и 3 часами, по меньшей мере 73 % лекарственного средства абсорбируется после приема разовой пероральной дозы. Площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) паломидомида увеличивается приблизительно линейно и пропорционально дозе. После применения нескольких доз паломидомид имеет коэффициент накопления от 27 до 31 % по AUC. Одновременное применение лекарственного средства с пищей с высоким содержанием жиров и калорий замедляет скорость всасывания, уменьшая средний уровень C max в плазме крови примерно на 27 %, но имеет минимальное влияние на общую степень всасывания при 8 % снижении среднего системного воздействия. Поэтому паломидомид можно применять независимо от приема пищи. Распределение Паломидомид имеет средний теоретический объем распределения (Vd/F) между 62 и 138 л в равновесном состоянии. Паломидомид распределяется в семенной жидкости здоровых добровольцев в концентрации примерно 67 % от уровня в плазме крови через 4 часов после приема дозы (приблизительное значение T max ) через 4 дней приема дозы 2 мг один раз в сутки. Связывание энантиомеров паломидомида in vitro с белками плазмы крови человека составляет от 12 % до 44 % и не зависит от концентрации. Метаболизм Паломидомид является основным циркулирующим компонентом (примерно 70 % радиоактивности плазмы) in vivo у здоровых добровольцев, получивших разовую пероральную дозу [ 14 С]-паломидомида (2 мг). Никаких метаболитов в плазме крови с концентрацией >10 % относительно исходной или общей радиоактивности обнаружено не было. Преобладающими метаболическими путями выделенной радиоактивности являются гидроксилирование с последующей глюкуронидацией или гидролизом. In vitro CYP1A2 и CYP3A4 были определены основными ферментами CYP-опосредованного гидроксилирования паломидомида, с дополнительным незначительным участием ферментов CYP2C19 и CYP2D6. Паломидомид также является субстратом P-гликопротеина (P-gp) in vitro. Одновременное применение паломидомида с сильным ингибитором CYP3A4/5 и P-gp кетоконазолом или сильным индуктором CYP3A4/5 карбамазепином не оказывало клинически значимого влияния на эффекты паломидомида. Одновременное применение сильного ингибитора CYP1A2 флувоксамина с паломидомидом при наличии кетоконазола повышало среднюю экспозицию паломидомида на 107 % с 90 % ДИ [от 91 % до 124 %] по сравнению с терапией паломидомидом и кетоконазолом. Во втором исследовании с целью оценки влияния ингибитора CYP1A2 на изменения метаболизма одновременное применение флувоксамина и паломидомида увеличивало среднюю концентрацию паломидомида в крови на 125 % с 90 % ДИ [от 98 % до 157 %] по сравнению с применением только паломидомида. В случае необходимости одновременного применения сильных ингибиторов CYP1A2 (например, ципрофлоксацина, еноксацина или флувоксамина) вместе с паломидомидом следует уменьшить дозу паломидомида на 50 %. Применение паломидомида у курильщиков (известный индуцирующий эффект курения на изофермент CYP1A2) не оказывало клинически значимого влияния на концентрацию паломидомида по сравнению с концентрацией паломидомида у некурящих. На основании данных in vitro паломидомид не является ингибитором или индуктором изоферментов цитохрома Р450 и не подавляет никаких известных транспортеров лекарственных средств. Клинически значимых взаимодействий паломидомида с другими лекарственными средствами при его одновременном применении с субстратами этих путей не ожидается. Выведение Средний период полувыведения паломидомида составляет примерно 9,5 часа у здоровых пациентов и примерно 7,5 часа у пациентов с множественной миеломой. Средний общий клиренс паломидомида (CL/F) составляет примерно 7-10 л/час. После однократного перорального применения [ 14 C]-паломидомида (2 мг) здоровыми добровольцами примерно 73 % и 15 % радиоактивной дозы выводилось с мочой и фекалиями соответственно, при этом примерно 2 % и 8 % дозированного радиоуглерода выводилось в виде паломидомида с мочой и фекалиями. Паломидомид интенсивно метаболизируется перед выведением из организма, при этом метаболиты выводятся главным образом с мочой. Три основных метаболита, обнаруживаемых в моче (образованных путем гидролиза или гидроксилирования с последующим глюкуронированием), составляют примерно 23 %, 17 % и 12 % соответственно, от дозы в моче. На метаболиты, зависимые от CYP, приходится примерно 43 % от общей выделяемой радиоактивности, тогда как не зависимые от CYP гидролизованные метаболиты составляют 25 %, а экскреция неизмененного паломидомида составляет 10 % (2 % с мочой и 8 % с фекалиями). Популяционная фармакокинетика (ФК) По результатам популяционного ФК анализа с использованием модели с двумя отделениями здоровые субъекты и пациенты с множественной миеломой имели сравнимый видимый клиренс (CL/F) и теоретический центральный объем распределения (V2/F). В периферических тканях паломидомид преимущественно поглощался опухолями с очевидным периферическим клиренсом распределения (Q/F) и видимым периферическим объемом распределения (V3/F) соответственно в 3,7 и 8 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Педиатрическая популяция После приема однократной пероральной дозы паломидомида у детей и молодых людей с рецидивирующей или прогрессирующей первичной опухолью головного мозга медиана T max составляла 2‑4 часа после приема дозы и соответствовала средним геометрическим значениям C max (CV %) 74,8 (59,4 %), 79,2 (51,7 %) и 104 (18,3 %) нг/мл при дозах 1,9, 2,6 и 3,4 мг/м 2 соответственно. AUC0- 24 и AUC0- inf следовали аналогичным тенденциям, общая экспозиция составляла примерно от 700 ч•нг/мл до 800 ч•нг/мл после введения двух меньших доз и примерно 1200 ч•нг/мл — высокой дозы. Оценочный период полувыведения составлял примерно от 5 до 7 часов. Не было выявлено четких тенденций при стратификации по возрасту и применению стероидов при минимальной топологической разнице (MTD). В целом данные свидетельствуют о том, что показатель AUC увеличивался почти пропорционально увеличению дозы паломидомида, тогда как увеличение C max , как правило, было менее пропорциональным. Фармакокинетика паломидомида после перорального приема в дозах от 1,9 мг/м 2 /сутки до 3,4 мг/м 2 /сутки была определена у 70 пациентов в возрасте от 4 до 20 лет в комплексном анализе исследования фазы 1 и фазы 2 при повторных или прогрессирующих детских опухолях головного мозга. Профили «концентрация-время» паломидомида были адекватно описаны с помощью однокамерной ФК-модели с абсорбцией и элиминацией первого порядка. Паломидомид демонстрировал линейную и инвариантную во времени фармакокинетическую модель с умеренной вариабельностью. Типичные значения CL/F, Vc/F, Ka, время задержки паломидомида составляли 3,94 л/ч, 43,0 л, 1,45 ч -1 и 0,454 часа соответственно. Конечный период полувыведения паломидомида составлял 7,33 часов. За исключением площади поверхности тела (ППТ), ни один из исследованных ковариатов, включая возраст и пол, не влиял на фармакокинетику паломидомида. Хотя ППТ была определена как статистически значимая ковариата паломидомида CL/F и Vc/F, влияние ППТ на показатели экспозиции не считалось клинически значимым. В целом не было выявлено существенной разницы в фармакокинетических показателях паломидомида между детьми и взрослыми. Пациенты пожилого возраста. На основании популяционного фармакокинетического анализа у здоровых добровольцев и пациентов с множественной миеломой не было выявлено значительного влияния возраста (в диапазоне 19‑83 лет) на клиренс паломидомида после его перорального приема. В клинических исследованиях не требовалось корректировать дозу у пациентов пожилого возраста (> 65 лет), применявших паломидомид. Почечная недостаточность Популяционный фармакокинетический анализ показал, что фармакокинетические параметры паломидомида существенно не менялись у пациентов с нарушениями функции почек (определяемыми по клиренсу креатинина или расчетной скорости клубочковой фильтрации [СКФ]), по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (CrCl ≥60 мл/минуту). Средняя нормализованная экспозиция (показатель AUC) паломидомида составляла 98,2 % с 90 % доверительным интервалом [77,4 % до 120,6 %] у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (СКФ ≥30 до ≤45 мл/мин/1,73 м 2 ), по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Средняя нормализованная экспозиция (показатель AUC) паломидомида составляла 100,2 % с 90 % доверительным интервалом [79,7 % до 127,0 %] у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, не нуждающихся в диализе (CrCl <30 или СКФ <30 мл/мин/1,73 м 2 ), по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Средняя нормализованная экспозиция (показатель AUC) паломидомида возросла на 35,8 % с 90 % ДИ [7,5 % до 70,0 %] у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, нуждающихся в диализе (CrCl <30 мл/мин с необходимостью диализа), по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Средние изменения в экспозиции паломидомида в каждой из этих групп почечной недостаточности не являются настолько значительными, чтобы это требовало коррекции дозы лекарственного средства. Нарушения функции печени Фармакокинетические параметры умеренно изменялись у пациентов с нарушениями функции печени (определенными по критериям Чайлда-Пью) по сравнению со здоровыми добровольцами. Средняя экспозиция паломидомида увеличивалась на 51 % с 90 % доверительным интервалом [от 9 % до 110 %] у пациентов с легкой печеночной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами. Средняя экспозиция паломидомида увеличивалась на 58 % с 90 % доверительным интервалом [13 % до 119 %] у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами. Средняя экспозиция паломидомида увеличивалась на 72 % с 90 % доверительным интервалом [от 24 % до 138 %] у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени по сравнению со здоровыми добровольцами. Среднее увеличение экспозиции паломидомида в каждой из этих групп не было настолько значительным, чтобы требовать коррекции схемы применения или дозы лекарственного средства. Клинические характеристики.

Ксенпома в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном показана для лечения взрослых пациентов с множественной миеломой, которые ранее получали не менее одного курса лечения, включавшего леналидомид. Ксенпома в комбинации с дексаметазоном показана для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой, которые ранее получали не менее двух курсов лечения, включавших леналидомид и бортезомиб, и у которых отмечалось прогрессирование заболевания на фоне последней терапии.

• Беременность. • Женщинам репродуктивного возраста, если не выполнены все необходимые условия предотвращения беременности. • Пациентам мужского пола, которые не в состоянии соблюдать необходимые контрацептивные меры. • Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ лекарственного средства. Особые меры безопасности. Капсулы не следует открывать или измельчать. Если порошок помалидомида контактировал с кожей или слизистыми оболочками, их следует немедленно тщательно промыть водой с мылом. Медицинские работники и обслуживающий персонал должны носить одноразовые перчатки при работе с блистером или капсулой. После завершения работ с помалидомидом следует осторожно снять перчатки, чтобы предотвратить попадание на кожу, поместить их в герметичный пластиковый полиэтиленовый пакет и утилизировать в соответствии с местными требованиями. Затем следует тщательно вымыть руки водой с мылом. Беременные женщины или женщины, у которых есть подозрение на беременность, не должны работать с блистером или капсулой помалидомида (см. раздел «Особенности применения»). Любой неиспользованный лекарственный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Влияние помалидомида на другие лекарственные средства

Предполагается, что помалидомид не вызовет клинически значимых фармакокинетических взаимодействий между лекарственными средствами путём ингибирования или индукции цитохрома Р450 или ингибирования транспортера при одновременном применении с субстратами этих ферментов или транспортеров. Потенциал таких лекарственных взаимодействий, включая потенциальное влияние помалидомида на фармакокинетику комбинированных пероральных контрацептивов, клинически не оценивали. Влияние других лекарственных средств на помалидомид Помалидомид частично метаболизируется CYP1A2 и CYP3A4/5. Помалидомид также является субстратом P-гликопротеина (P-gp). Одновременное применение помалидомида с сильным ингибитором CYP3A4/5 и P-gp кетоконазолом или сильным индуктором CYP3A4/5 карбамазепином не оказывало клинически значимого влияния на эффекты помалидомида. Одновременное применение сильного ингибитора CYP1A2 флувоксамина с помалидомидом при наличии кетоконазола повышало среднюю экспозицию помалидомида на 107 % с 90 % ДИ [от 91 % до 124 %] по сравнению с терапией помалидомидом и кетоконазолом. Во втором исследовании с целью оценки влияния ингибитора CYP1A2 на изменения метаболизма одновременное применение флувоксамина и помалидомида повышало среднюю концентрацию помалидомида в крови на 125 % с 90 % ДИ [от 98 % до 157 %] по сравнению с применением только помалидомида. В случае необходимости одновременного применения сильных ингибиторов CYP1A2 (например, ципрофлоксацин, еноксацин и флувоксамин) вместе с помалидомидом следует уменьшить дозу помалидомида на 50 %. Дексаметазон Одновременное многократное введение доз помалидомида до 4 мг вместе с дексаметазоном от 20 до 40 мг (который считается слабым или умеренным индуктором нескольких ферментов CYP, в том числе CYP3A) пациентам с множественной миеломой не влияло на фармакокинетику помалидомида по сравнению с введением только помалидомида. Влияние дексаметазона на концентрацию варфарина неизвестно. Во время лечения рекомендуется следить за концентрацией варфарина в крови. Информацию о взаимодействии других лекарственных средств, применяемых в комбинации с Ксенпомой, следует искать в соответствующих инструкциях по медицинскому применению.

Тератогенность

Помалидомид не следует принимать в период беременности, поскольку он проявляет тератогенный эффект. Помалидомид структурно связан с талидомидом. Талидомид – лекарственное средство с известным тератогенным для человека действием, которое вызывает тяжёлые врождённые пороки. Было установлено, что помалидомид является тератогенным при применении в период основного органогенеза как для крыс, так и для кроликов. Условия профилактики беременности должны быть выполнены для всех пациентов, если нет надёжных доказательств того, что пациент не имеет репродуктивного потенциала.

Критерии для женщин, не имеющих репродуктивного потенциала

• Возраст ≥ 50 лет и естественная аменорея в течение ≥ 1 года (аменорея после терапии рака или во время грудного вскармливания не исключает репродуктивный возраст).
• Преждевременное угасание функции яичников, подтверждённое специалистом-гинекологом.
• Предшествующая двусторонняя сальпингоовариэктомия или гистерэктомия.
• Генотип XY, синдром Тернера, агенезия матки.

Консультирование

Женщинам, имеющим репродуктивный потенциал, применение помалидомида противопоказано, если не выполнены все следующие условия: · Женщина осознаёт ожидаемый тератогенный риск для нерождённого ребёнка. · Женщина осознаёт необходимость эффективной контрацепции не менее чем за 4 недель до начала лечения, в течение всей продолжительности лечения и не менее чем в течение 4 недель после окончания терапии. · Даже если у женщины репродуктивного возраста есть аменорея, необходимо соблюдать все рекомендации по эффективной контрацепции. · Женщина должна быть способна применять эффективные средства контрацепции. · Женщина проинформирована и осознаёт возможные последствия беременности и необходимость быстрой консультации в случае риска беременности. · Женщина осознаёт необходимость начать лечение как можно скорее после отрицательного теста на беременность и после получения лекарственного средства по рецепту. · Женщина осознаёт необходимость и соглашается проходить тестирование на беременность не реже чем каждые 4 недель, за исключением случаев, когда есть подтверждение стерилизации путём окклюзии маточных труб. · Женщина признаёт, что осознаёт опасность и необходимость мер предосторожности, связанных с применением помалидомида.

Врач, назначающий лечение, должен обеспечить соблюдение женщинами репродуктивного возраста следующих условий: · Пациентка соответствует условиям профилактики беременности, включая подтверждение того, что она имеет достаточное понимание необходимости данных действий. · Пациентка подтверждает согласие соблюдать указанные выше условия.

Для пациентов мужского пола, принимающих помалидомид, фармакокинетические данные показали, что лекарственное средство попадает в семенную жидкость во время лечения. В качестве меры предосторожности, а также учитывая особые группы населения с потенциально длительным периодом выведения лекарственного средства из-за нарушения функции печени, все пациенты мужского пола, принимающие помалидомид, должны соблюдать следующие условия: · Мужчина осознаёт ожидаемый тератогенный риск от половой активности для беременной женщины или женщины репродуктивного потенциала. · Мужчина осознаёт необходимость использования презерватива при половой активности с беременной женщиной или женщиной репродуктивного возраста, которая не использует эффективную контрацепцию, в течение периода лечения, во время временного прекращения лечения и в течение 7 дней после временного прекращения лечения и/или окончательного прекращения приёма лекарственного средства. Это относится также и к мужчинам с вазектомией, которые должны использовать презерватив, если вступают в половой контакт с беременной женщиной или женщиной, имеющей репродуктивный потенциал, поскольку семенная жидкость всё ещё может содержать помалидомид при отсутствии сперматозоидов. · Он осознаёт, что если его партнёрша забеременеет в то время, когда он принимает помалидомид, или в течение 7 дней после того, как он перестал принимать помалидомид, необходимо немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу; также рекомендуется направить партнёршу к специалисту или специалисту, опытному в тератологии, для оценки и рекомендаций.

Контрацепция

Женщины с репродуктивным потенциалом должны применять хотя бы один эффективный метод контрацепции в течение не менее 4 недель до терапии, во время терапии и не менее 4 недель после терапии помалидомидом, а также в случае временного прекращения терапии лекарственным средством, за исключением случаев, когда пациентка практикует абсолютное и непрерывное воздержание от половых контактов, что подтверждается ежемесячно.

Если эффективная контрацепция не используется, пациентку необходимо направить к соответствующему квалифицированному медицинскому работнику для получения консультаций по противозачаточным средствам, чтобы начать контрацепцию. Ниже приводятся варианты, которые могут рассматриваться как эффективные методы контрацепции: · Имплантат. · Внутриматочная система, высвобождающая левоnorgестрел. · Депо медроксипрогестерона ацетата. · Стерилизация путём окклюзии маточных труб. · Половой акт только с партнёром, которому провели вазектомию; вазектомия должна быть подтверждена двумя отрицательными анализами семенной жидкости. · Таблетки, ингибирующие овуляцию, с прогестероном (то есть дезогестрел).

Из-за повышенного риска венозной тромбоэмболии у пациенток с множественной миеломой, принимающих помалидомид и дексаметазон, применение пероральных комбинированных таблеток для контрацепции не рекомендуется. Если пациентка применяет комбинированную пероральную контрацепцию, ей необходимо перейти к одному из перечисленных выше эффективных методов контрацепции. Риск венозной тромбоэмболии сохраняется в течение 4–6 недель после прекращения применения комбинированных пероральных контрацептивов. Эффективность контрацептивных стероидов может быть снижена во время приёма препарата вместе с дексаметазоном.

Имплантаты и внутриматочные системы, высвобождающие левоnorгестрел, повышают риск инфицирования во время введения и во время нерегулярного вагинального кровотечения. Для пациентов с нейтропенией следует рассматривать профилактическое применение антибиотиков. Введение внутриматочных систем, высвобождающих медь, не рекомендуется из-за потенциальных рисков инфицирования во время введения и потери крови во время менструации, что может поставить под угрозу пациентов с сильной нейтропенией или выраженной тромбоцитопенией.

Диагностика беременности

Женщинам с репродуктивным потенциалом, как указано выше, необходимо проводить медицинские контролируемые тесты на беременность с минимальной чувствительностью 25 мМЕ/мл в соответствии с местной практикой и под контролем врача. Это требование касается в том числе и женщин с репродуктивным потенциалом, которые практикуют абсолютное и непрерывное воздержание от половых контактов. В идеале диагностика беременности, выписка рецепта и отпуск лекарственного средства должны проводиться в один и тот же день. Выдача помалидомида женщинам репродуктивного возраста должна состояться в течение 7 дней после назначения данного лекарственного средства.

До начала лечения

Тест на беременность под наблюдением врача должен проводиться во время консультации, когда необходимо назначить помалидомид, или за 3 дней до визита к врачу, назначающему препарат, после того как пациентка использовала эффективные противозачаточные средства в течение не менее 4 недель. Тест должен подтвердить, что пациентка не беременна перед началом терапии помалидомидом.

Наблюдение и окончание лечения

Тест на беременность под наблюдением врача следует повторять не реже чем каждые 4 недель, включая не менее 4 недель после окончания лечения, за исключением случаев, когда была выполнена стерилизация путём окклюзии маточных труб. Тест на беременность следует проводить в день визита к врачу, на котором назначается препарат, или за 3 дней до посещения врача, назначающего лекарственное средство.

Дополнительные меры безопасности

Пациентов следует проинструктировать о том, что нельзя передавать данное лекарственное средство другим лицам, и о необходимости вернуть неиспользованные капсулы своему фармацевту при завершении лечения. Пациенты, применяющие помалидомид, не должны быть донорами крови, семенной жидкости или сперматозоидов во время лечения (в том числе во время перерыва в дозировании) и в течение 7 дней после прекращения терапии помалидомидом. Медицинским работникам и людям, которые ухаживают за пациентами, необходимо надевать одноразовые перчатки при любых манипуляциях с блистерами или капсулами лекарственного средства. Женщины, которые подтверждённо или предположительно беременны, не должны прикасаться к блистерам или капсулам.

Учебные материалы, ограничения для назначения и выдачи лекарственного средства

Чтобы помочь пациентам избежать воздействия помалидомида на плод, владелец торговой лицензии предоставит медицинским работникам учебные материалы, которые подкрепят предостережения относительно ожидаемых тератогенных эффектов помалидомида, предоставит рекомендации по контрацепции до начала терапии и проинструктирует о необходимости проведения тестов на беременность. Врач, назначающий лекарственное средство, должен информировать пациента об ожидаемом риске тератогенных эффектов и необходимости применения строгих мер по предотвращению беременности в соответствии с описанным в части о предотвращении беременности, и предоставить пациентам соответствующую учебную брошюру для пациента, карту пациента и/или аналогичное приложение в соответствии с внедрённой национальной системой ведения карт пациента.

Система контролируемой выдачи препарата включает использование карты пациента и/или аналогичного средства для контроля назначения и/или выдачи лекарственных средств пациентам и сбор подробных данных о показаниях к применению лекарственного средства с целью мониторинга использования лекарственного средства вне утверждённых рекомендаций по применению. В идеале диагностика беременности, выписка рецепта и отпуск лекарственного средства должны проводиться в один и тот же день. Выдача помалидомида женщинам репродуктивного возраста должна состояться в течение 7 дней после назначения данного лекарственного средства и после получения отрицательного результата теста на беременность, выполненного под контролем врача.

Для женщин с репродуктивным потенциалом назначение лекарственного средства может осуществляться максимум на 4-недельный период лечения согласно одобренным схемам применения лекарственного средства в соответствии с показанием, а для всех остальных пациентов лекарственное средство может назначаться максимум на 12-недельный период лечения.

Гематологические осложнения

Наиболее частой гематологической нежелательной реакцией 3 или 4 степени тяжести у пациентов с рецидивирующей/рефрактерной множественной миеломой была нейтропения, и следующими за ней по частоте были анемия и тромбоцитопения. Пациентов следует контролировать на наличие гематологических побочных реакций, особенно нейтропении. Также пациентов нужно предупредить о необходимости сообщать о возникновении эпизодов лихорадки в кратчайшие сроки. Врачи должны наблюдать за пациентами на предмет признаков кровотечений, в том числе носовых кровотечений, особенно при одновременном применении лекарственных средств, для которых известно, что они повышают риск кровотечений. Полный анализ крови следует проводить в начале терапии, еженедельно в течение первых 8 недель терапии и далее ежемесячно. Может потребоваться изменение дозы. Пациентам может потребоваться поддерживающая терапия препаратами крови и/или факторами роста.

Тромбоэмболические осложнения

У пациентов, получающих помалидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном или в сочетании с дексаметазоном, возможно возникновение венозной тромбоэмболии (преимущественно тромбоз глубоких вен и лёгочная эмболия) и артериальных тромбоэмболических осложнений (инфаркт миокарда и нарушения мозгового кровообращения). Пациенты с известными факторами риска развития тромбоэмболии, включая предшествующий тромбоз, должны находиться под тщательным контролем. Следует предпринять меры, чтобы минимизировать все факторы риска, которые можно устранить (например, курение, гипертензия и гиперлипидемия). Пациенты и врачи должны быть внимательны к признакам и симптомам тромбоэмболии. Пациенты должны обратиться за медицинской помощью при возникновении таких симптомов, как одышка, боль в груди, отёк рук или ног. Рекомендуется применение антикоагулянтной терапии (если она не противопоказана), таких как ацетилсалициловая кислота, варфарин, гепарин или клопидогрель, особенно у пациентов с дополнительными факторами риска тромботических осложнений. Решение о проведении профилактических мер должно приниматься после тщательной оценки индивидуальных факторов риска пациента. В клинических исследованиях пациенты получали для профилактики ацетилсалициловую кислоту или альтернативную антитромботическую терапию.

Применение эритропоэтических средств несёт риск возникновения тромботических осложнений, включая тромбоэмболию. Поэтому эритропоэтические средства, а также другие средства, которые могут повысить риск возникновения тромбоэмболических осложнений, следует применять с осторожностью.

Нарушения щитовидной железы

Сообщалось о случаях гипотиреоза. Перед началом лечения необходимо контролировать коморбидные состояния, влияющие на функцию щитовидной железы. Рекомендуется проводить мониторинг функции щитовидной железы до начала и во время лечения помалидомидом.

Периферическая нейропатия

Пациенты, у которых наблюдалось течение периферической нейропатии ≥ 2 степени, были исключены из клинических исследований с помалидомидом. Следует проявлять осторожность при решении вопроса о назначении терапии помалидомидом таким пациентам.

Выраженная сердечная дисфункция

Пациенты со значительной сердечной дисфункцией (застойная сердечная недостаточность III или IV степени по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов; случай инфаркта миокарда в течение 12 месяцев после начала исследования; нестабильная или плохо контролируемая стенокардия) были исключены из клинических исследований терапии помалидомидом. Сообщалось о побочных реакциях со стороны сердечной системы, включая застойную сердечную недостаточность, отёк лёгких и фибрилляцию предсердий, главным образом у пациентов с имеющимися сердечными заболеваниями или сердечными факторами риска. Следует соблюдать надлежащую осторожность при назначении помалидомида таким пациентам, включая периодический контроль признаков или симптомов со стороны сердечно-сосудистой системы.

Синдром лизиса опухоли

Пациенты, имеющие наибольший риск развития синдрома лизиса опухоли, – это пациенты с высокой опухолевой нагрузкой до начала лечения. В этом случае за пациентами следует тщательно наблюдать и принимать соответствующие меры предосторожности при возникновении риска.

Другое первичное злокачественное новообразование

У пациентов, получавших помалидомид, сообщалось о случаях возникновения второго первичного злокачественного заболевания – например, немеланомного рака кожи. Врачи должны тщательно следить за пациентами до и во время лечения, используя стандартное обследование для выявления онкологических заболеваний с целью обнаружения возможного второго первичного злокачественного заболевания и при необходимости назначать соответствующее лечение.

Аллергические реакции и тяжёлые кожные реакции

На фоне применения помалидомида сообщалось о развитии ангионевротического отёка, анафилактических реакций и тяжёлых дерматологических реакций, включая синдром Стивенса–Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) и DRESS-синдром. Пациентов необходимо проконсультировать о признаках и симптомах таких реакций и проинструктировать их о необходимости немедленно обращаться за медицинской помощью при возникновении этих симптомов. Применение помалидомида необходимо прекратить при эксфолиативной или буллёзной сыпи или при подозрении на синдром Стивенса–Джонсона, или токсический эпидермальный некролиз (ТЭН), или DRESS-синдром; и больше не назначать повторно после того, как он был отменён из-за развития этих реакций. Пациенты с серьёзными аллергическими реакциями на талидомид или леналидомид в анамнезе были исключены из клинических исследований. Такие пациенты имеют повышенный риск возникновения реакций гиперчувствительности и не должны принимать помалидомид. При возникновении сыпи 2–3 степени следует рассмотреть возможность временного или окончательного прекращения применения лекарственного средства. Необходимо навсегда прекратить терапию помалидомидом при возникновении ангионевротического отёка и анафилактической реакции.

Головокружение и дезориентация

После применения помалидомида были зарегистрированы случаи головокружения и спутанности сознания. Пациенты должны избегать ситуаций, в которых головокружение или спутанность сознания могут стать проблемой, и не применять другие лекарственные средства, которые могут вызвать головокружение или спутанность сознания, без предварительной консультации с врачом.

Интерстициальное заболевание лёгких (ИЗЛ)

После применения помалидомида были зарегистрированы случаи ИЗЛ и связанные с ним случаи, включая пневмонию. Необходимо проводить тщательную оценку больных с острым началом или необоснованным ухудшением симптомов лёгочных заболеваний с целью исключения ИЗЛ. Применение помалидомида необходимо временно прекратить на время исследования этих симптомов, и, если ИЗЛ будет подтверждено, начать соответствующее лечение. Терапию помалидомидом следует возобновлять только после тщательной оценки соотношения пользы и рисков.

Нарушения со стороны печени

У пациентов, применявших помалидомид, наблюдалось заметное повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) и билирубина. Также сообщалось о случаях возникновения гепатита, из-за чего пришлось прекратить терапию помалидомидом. Рекомендуется постоянно следить за клиническими показателями работы печени в течение первых 6 месяцев лечения и после прекращения терапии.

Инфекции

О повторном возникновении гепатита В после терапии помалидомидом в комбинации с дексаметазоном у пациентов, ранее инфицированных вирусом гепатита В (ВГВ), сообщалось редко. Некоторые из этих случаев привели к острой печёночной недостаточности, из-за чего пришлось прекратить терапию помалидомидом. До начала терапии помалидомидом следует установить наличие или отсутствие вируса гепатита В. Пациентам, у которых тест на вирус гепатита В (ВГВ) положительный, рекомендуется проконсультироваться с врачом, имеющим опыт в лечении гепатита В. Следует проявлять осторожность при терапии помалидомидом в комбинации с дексаметазоном при лечении пациентов, ранее перенёсших вирус гепатита В, включая пациентов с положительным результатом тестирования на антитела к ядерному антигену ВГВ (анти-HBc), но отрицательным результатом тестирования на поверхностный антиген ВГВ (HBsAg). За этими пациентами необходимо осуществлять тщательное наблюдение на предмет возможного возникновения признаков и симптомов активной инфекции ВГВ в течение всего периода лечения лекарственным средством.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

Сообщалось о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, включая летальные случаи, при применении помалидомида. Сообщалось о случаях ПМЛ, возникших от нескольких месяцев до нескольких лет после начала лечения помалидомидом. Как правило, случаи ПМЛ регистрировались у пациентов, одновременно принимавших дексаметазон или получавших ранее лечение другими иммуносупрессивными химиотерапевтическими средствами. Врачи должны регулярно наблюдать за пациентами и учитывать ПМЛ при дифференциальном диагнозе у пациентов с новыми или прогрессирующими неврологическими симптомами, когнитивными или поведенческими признаками или симптомами. Также пациентам следует рекомендовать информировать своего партнёра или опекунов о своём лечении, поскольку они могут заметить симптомы, о которых пациент не знает.

Оценка ПМЛ должна основываться на неврологическом обследовании, магнитно-резонансной томографии головного мозга и анализе ликвора на ДНК вируса JC (JCV) методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) или биопсии мозга с тестированием на JCV. Отрицательная ПЦР JCV не исключает ПМЛ. Если не удаётся установить альтернативный диагноз, может потребоваться дополнительное наблюдение и оценка. При подозрении на ПМЛ дальнейшее дозирование следует приостановить, пока ПМЛ не будет исключена. Если ПМЛ подтверждена, помалидомид необходимо окончательно отменить.

Содержание натрия

Данное лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в капсуле, то есть можно считать, что данное средство свободно от натрия. Лекарственное средство содержит в составе вспомогательных веществ лактозу, поэтому если у пациента установлена непереносимость некоторых сахаров, необходимо проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать данное лекарственное средство.

Женщины детородного возраста/контрацепция у мужчин и женщин

Женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции. Если женщина забеременела во время терапии помалидомидом, лечение необходимо прекратить, а пациентку направить к врачу, который специализируется или опытен в тератологии, для оценки рисков для плода и предоставления советов. Если женщина забеременела от мужчины, который применяет помалидомид, рекомендуется направить пациентку к врачу, который специализируется или опытен в тератологии, для оценки рисков для плода и предоставления советов. Помалидомид проникает в семенную жидкость человека. В качестве меры предосторожности все пациенты мужского пола, принимающие помалидомид, должны использовать презервативы в течение всего периода лечения, во время перерыва в дозе и в течение 7 дней после прекращения лечения в том случае, если партнёрша беременна или детородного возраста и не применяет других видов контрацепции. Беременность

Тератогенное действие помалидомида на организм человека вероятно. Помалидомид противопоказан к применению в период беременности и женщинам детородного возраста, за исключением случаев, когда все условия для предотвращения беременности выполнены. Грудное вскармливание

Нет данных, которые бы подтверждали проникновение лекарственного средства в грудное молоко человека. Помалидомид после его введения был обнаружен в молоке крыс. Из-за потенциальной возможности возникновения побочных реакций от помалидомида у детей, находящихся на грудном вскармливании, необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или отмене терапии лекарственным средством, учитывая пользу грудного вскармливания для ребёнка и пользу терапии для женщины. Фертильность

Было установлено, что помалидомид негативно влияет на фертильность и оказывает тератогенное воздействие на животных. Помалидомид проникал через плаценту и был обнаружен в крови плода после введения беременным кроликам.

Помалидомид оказывает незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с другими автоматизированными системами. После применения помалидомида сообщалось о случаях возникновения утомляемости, угнетенного уровня сознания, спутанности сознания и головокружения. Если во время применения терапии помалидомидом возникают указанные побочные реакции, пациенты должны быть проинструктированы о том, что им не следует управлять транспортным средством, работать с другими автоматизированными системами или заниматься опасными видами деятельности во время лечения помалидомидом.

Лечение необходимо начинать и контролировать под наблюдением врачей, имеющих опыт лечения множественной миеломы. Дозирование продолжают или изменяют на основании клинических и лабораторных результатов. Комбинированная терапия • Помалидомид в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном Рекомендуемая начальная доза помалидомида составляет 4 мг перорально один раз в сутки с 1-го по 14-й день каждого 21-дневного цикла лечения. В комбинации с бортезомибом и дексаметазоном помалидомид следует применять в соответствии с таблицей 1. Рекомендуемая начальная доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м 2; вводится внутривенно или подкожно один раз в сутки в дни, указанные в таблице 1. Рекомендуемая доза дексаметазона составляет 20 мг перорально один раз в сутки в дни, указанные в таблице 1. Лечение помалидомидом в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном следует проводить до прогрессирования заболевания или до появления неприемлемой токсичности. Рекомендуемая схема дозирования помалидомида в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном Таблица 1 Циклы 1-8 День (из 21-дневного цикла) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 Помалидомид (4 мг) • • • • • • • • • • • • • • Бортезомиб (1,3 мг/м 2) • • • • Дексаметазон (20 мг)* • • • • • • • • Цикл 9 и последующие циклы День (из 21-дневного цикла) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 Помалидомид (4 мг) • • • • • • • • • • • • • • Бортезомиб (1,3 мг/м 2) • • Дексаметазон (20 мг)* • • • • * См. Особые группы населения о применении у пациентов в возрасте >75 лет. Изменение дозы или временное прекращение применения помалидомида Для того чтобы начать новый цикл помалидомида, число нейтрофилов должно составлять > 1 х 10 9 /л, а количество тромбоцитов должно составлять > 50 х 10 9 /л. Инструкции по временному прекращению применения помалидомида или снижению его дозы в связи с возникновением побочных реакций, связанных с помалидомидом, приведены в таблице 2, а уровни дозирования определены в таблице 3. Инструкции по изменению дозирования помалидомида ∞ Таблица 2 Токсичность Изменение дозирования Нейтропения * АБН** <0,5 х 10 9 /л или фебрильная нейтропения (лихорадка ≥38,5 °С и АБН** <1 х 10 9 /л) Временно прекратить лечение помалидомидом до завершения цикла. Выполнять ОАК*** еженедельно. Возвращение уровня АБН** до ≥ 1 x 10 9 /л Возобновить лечение помалидомидом в дозе, ниже предыдущей на один уровень. Для каждого последующего снижения < 0,5 x 10 9 /л Временно прекратить лечение помалидомидом. Возвращение уровня АБН** до ≥ 1 x 10 9 /л Возобновить лечение помалидомидом в дозе, ниже предыдущей на один уровень. Тромбоцитопения Содержание тромбоцитов < 25 x 10 9 /л Временно прекратить лечение помалидомидом до завершения цикла. Выполнять ОАК*** еженедельно. Возвращение к уровню ≥ 50 x 10 9 /л Возобновить лечение помалидомидом в дозе, ниже предыдущей на один уровень. Для каждого последующего снижения < 25 x 10 9 /л Временно прекратить лечение помалидомидом. Возвращение к уровню ≥ 50 x 10 9 /л Возобновить лечение помалидомидом в дозе, ниже предыдущей на один уровень. Сыпь Сыпь 2-3 степени Рассмотреть целесообразность временного прекращения лечения или прекращения применения помалидомида. Сыпь 4 степени или пузыри (включая ангионевротический отек, анафилактическую реакцию, эксфолиативные или буллезные высыпания, или если подозревается синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) или медикаментозная реакция с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром)) Навсегда отменить лечение. Другое Другие побочные реакции, связанные с помалидомидом ≥ 3 степени Временно прекратить лечение помалидомидом до завершения цикла. В следующем цикле возобновить лечение помалидомидом в дозе, ниже предыдущей на один уровень (побочные реакции должны исчезнуть или уменьшиться до ≤ 2 степени, прежде чем можно снова начинать применение лекарственного средства). ∞ Инструкции по изменению дозы в этой таблице применяются для помалидомида в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном и для помалидомида в сочетании с дексаметазоном. * В случае нейтропении врач должен рассмотреть вопрос об использовании факторов роста. ** АБН - абсолютное количество нейтрофилов. *** ОАК - общий клинический анализ крови. Снижение дозы помалидомида ∞ Таблица 3 Уровень дозирования Доза помалидомида при пероральном приеме Начальная доза 4 мг Уровень дозы-1 3 мг Уровень дозы-2 2 мг Уровень дозы-3 1 мг ∞ Инструкции по изменению дозы в этой таблице применяются для помалидомида в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном и для помалидомида в сочетании с дексаметазоном. Если побочные реакции появляются после снижения дозы до 1 мг, то применение лекарственного средства необходимо прекратить. Сильные ингибиторы CYP1A2 Если сильные ингибиторы CYP1A2, такие как ципрофлоксацин, еноксацин и флувоксамин, применять совместно с помалидомидом, необходимо уменьшить дозу помалидомида на 50 %. Коррекция дозы или временное прекращение применения бортезомиба Для получения инструкций по временному прекращению применения или снижению дозы бортезомиба врачи должны обратиться к соответствующей инструкции по медицинскому применению лекарственного средства с действующим веществом бортезомиб. Коррекция дозы или временное прекращение применения дексаметазона Инструкции по временному прекращению применения или снижению дозы для дексаметазона указаны в приведенных ниже таблицах 4 и 5. Однако решение о временном прекращении терапии или возобновлении дозы лекарственного средства принимается на усмотрение врача в соответствии с инструкцией по медицинскому применению лекарственного средства. Инструкция по изменению дозирования дексаметазона Таблица 4 Токсичность Изменение дозы Диспепсия 1-2 степени Применять рекомендуемую дозу и лечить блокатором H 2-гистаминовых рецепторов или аналогом. Снижать дозу на один уровень, если симптомы сохраняются. Диспепсия ≥3 степени Временно прекращать терапию лекарственным средством, пока симптомы не станут контролируемыми. Добавить блокатор H 2-гистаминовых рецепторов или аналог и возобновить прием в дозе на один уровень ниже предыдущей дозы. Отеки >3 степени При необходимости добавить к терапии диуретик и уменьшить дозу лекарственного средства на один уровень от предыдущей. Дезориентация и нарушения настроения ≥ 2 степени Временно прекратить терапию лекарственным средством, пока симптомы не исчезнут. Возобновлять лечение в дозе, ниже предыдущей на один уровень. Мышечная слабость ≥ 2 степени Временно прекратить лечение лекарственным средством, пока симптомы мышечной слабости не станут ≤ 1 степени. Возобновить лечение в дозе, ниже предыдущей на один уровень. Гипергликемия ≥ 3 степени Уменьшить дозу лекарственного средства на один уровень. При необходимости назначать инсулин или пероральные гипогликемические средства. Острый панкреатит Окончательно исключить дексаметазон из схемы лечения. Другие побочные реакции от дексаметазона ≥ 3 степени Прекратить терапию дексаметазоном, пока проявления побочных реакций не станут ≤ 2 степени. Возобновить лечение в дозе, ниже предыдущей на один уровень. Если восстановление от токсического эффекта длится более 14 дней, приём дексаметазона следует возобновить в дозе на один уровень ниже предыдущей дозы. Снижение дозы дексаметазона Таблица 5 Уровень дозирования Возраст ≤ 75 лет Доза (циклы 1-8: день 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12 из 21-дневного цикла; цикл ≥ 9: день 1, 2, 8, 9 из 21-дневного цикла) Возраст > 75 лет Доза (циклы 1-8: день 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12 из 21-дневного цикла; цикл ≥ 9: день 1, 2, 8, 9 из 21-дневного цикла) Начальная доза 20 мг 10 мг Уровень дозы-1 12 мг 6 мг Уровень дозы-2 8 мг 4 мг Применение дексаметазона следует прекратить, если пациент не может переносить дозу 8 мг в возрасте ≤ 75 лет или дозу 4 мг в возрасте >75 лет. В случае отмены любого из компонентов схемы лечения дальнейшее применение остальных лекарственных средств определяет врач. • Помалидомид в сочетании с дексаметазоном Рекомендуемая начальная доза лекарственного средства составляет 4 мг, применять перорально один раз в сутки с 1-го по 21-й день каждого 28-дневного цикла лечения. Рекомендуемая доза дексаметазона составляет 40 мг перорально один раз в сутки в 1, 8, 15 и 22 день каждого 28-дневного цикла лечения. Лечение помалидомидом в сочетании с дексаметазоном следует проводить до прогрессирования заболевания или до появления неприемлемых токсических эффектов. Коррекция дозы или временное прекращение применения помалидомида Инструкции по временному прекращению терапии или снижению риска возникновения побочных реакций, связанных с помалидомидом, приведены в таблицах 2 и 3. Коррекция дозы дексаметазона Инструкции по изменению дозы для снижения риска возникновения побочных реакций, связанных с дексаметазоном, приведены в таблице 4. Инструкции по снижению дозы для уменьшения риска возникновения побочных реакций, связанных с дексаметазоном, приведены в таблице 6. Однако решение о прекращении/возобновлении приема дозы принимается на усмотрение врача в соответствии с действующей инструкцией по медицинскому применению лекарственного средства. Снижение дозы дексаметазона Таблица 6 Уровень дозирования Возраст ≤ 75 лет День 1, 8, 15, 22 каждого 28-дневного цикла Возраст >75 лет День 1, 8, 15, 22 каждого 28-дневного цикла Начальная доза 40 мг 20 мг Уровень дозы-1 20 мг 12 мг Уровень дозы-2 10 мг 8 мг Применение дексаметазона следует прекратить, если пациент не может переносить дозу 10 мг в возрасте ≤ 75 лет или дозу 8 мг в возрасте >75 лет. Особые группы населения Пациенты пожилого возраста Помалидомид в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном. Коррекция дозы для помалидомида не требуется. Информация об одновременном применении бортезомиба в сочетании с помалидомидом приведена в соответствующем разделе действующей инструкции по медицинскому применению. Для пациентов в возрасте >75 лет начальная доза дексаметазона составляет: • Доза с 1 по 8 цикл: 10 мг один раз в сутки в 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 и 12 дни каждого 21-дневного цикла. • Для 9 и последующих циклов: 10 мг один раз в сутки в 1, 2, 8 и 9 дни каждого 21-дневного цикла. Помалидомид в сочетании с дексаметазоном Коррекция дозы для помалидомида не требуется. Для пациентов в возрасте >75 лет начальная доза дексаметазона составляет: • 20 мг один раз в сутки в 1, 8, 15 и 22 дни каждого 28-дневного цикла. Печеночная недостаточность Пациенты с общим билирубином в сыворотке крови > 1,5 x ВГН (верхняя граница нормы) были исключены из клинических исследований. Нарушение функции печени оказывает незначительное влияние на фармакокинетику помалидомида. Не требуется корректировать начальную дозу помалидомида пациентам с нарушениями функции печени, определенными по критериям Чайлд-Пью. Однако пациентов с нарушениями функции печени следует дополнительно контролировать на возникновение побочных реакций, при необходимости уменьшать дозы или временно прекращать лечение помалидомидом. Почечная недостаточность Коррекция дозы помалидомида для пациентов с нарушениями функции почек не требуется. В дни, когда пациенты находятся на гемодиализе, дозу помалидомида следует принимать после гемодиализа. Способ применения Пероральное применение. Твердые капсулы следует принимать перорально в одно и то же время ежедневно. Капсулы не следует открывать, ломать или жевать. Капсулы следует глотать целиком, желательно запивая водой, с пищей или без нее. Если пациент забыл принять дозу помалидомида в течение одного дня, то необходимо принять назначенную дозу, как запланировано, на следующий день. Пациенты не должны менять дозу, чтобы компенсировать пропущенную в предыдущие дни дозу. Рекомендуется нажимать только на один край капсулы, чтобы вытолкнуть ее из блистера, тем самым уменьшая риск деформации капсулы или ее разлома. Информацию о других лекарственных средствах, которые применяют в комбинации с Ксенпомой, приведено в соответствующих инструкциях по медицинскому применению.

Нет данных о применении помалидомида детям в возрасте до 18 лет по показанию множественная миелома. Помимо зарегистрированных показаний, применение помалидомида изучали у детей в возрасте от 4 до 18 лет с рецидивирующими или прогрессирующими опухолями головного мозга, однако результаты исследований не позволили сделать вывод о том, что польза от такого применения превышает риски. Имеющаяся на данный момент информация указана в разделах «Побочные реакции» и «Фармакологические свойства». Соответствующего применения помалидомида у детей в возрасте 0‑ 1 7 лет по показаниям множественной миеломы не существует.

Изучали применение помалидомида в дозе до 50 мг в виде разовой дозы у здоровых добровольцев и в дозе 10 мг несколько раз в сутки у пациентов с множественной миеломой; при этом не было выявлено никаких серьёзных побочных реакций, которые были бы связаны с передозировкой. В ходе исследований установлено, что помалидомид выводится путём гемодиализа. В случае передозировки рекомендуется поддерживающая терапия.

Помалидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном Чаще всего выявляли нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы: нейтропению (46,8 %), тромбоцитопению (36,7 %) и анемию (28,4 %). Чаще всего поступали сообщения о периферической сенсорной нейропатии (47,8 %). Наиболее частыми побочными реакциями 3 или 4 степени были реакции со стороны системы крови и лимфатической системы: нейтропения (41,7 %), тромбоцитопения (27,3 %) и анемия (14,0 %). Наиболее частой серьезной побочной реакцией, о которой сообщалось, была пневмония (11,5 %). Другие серьезные побочные реакции включали лихорадку (4,0 %), инфекции нижних дыхательных путей (2,9 %), легочную эмболию (2,9 %), грипп (2,9 %) и острое поражение почек (2,9 %). Помалидомид в комбинации с дексаметазоном Чаще всего в клинических исследованиях сообщали о побочных реакциях со стороны системы крови и лимфатической системы, включавших анемию (45,7 %), нейтропению (45,3 %) и тромбоцитопению (27 %); наблюдались общие расстройства и местные осложнения в месте применения лекарственных средств, а именно: утомляемость (28,3 %), лихорадка (21 %) и периферический отек (13 %); при инфекциях и инвазиях возникала пневмония (10,7 %). О периферической нейропатии сообщали у 12,3 % пациентов, о случаях венозной или тромботической эмболии (ВТЭ) — у 3,3 % пациентов. Чаще всего сообщали о побочных реакциях 3 или 4 степени со стороны системы крови и лимфатической системы, включавших нейтропению (41,7 %), анемию (27 %) и тромбоцитопению (20,7 %); побочные реакции при инфекциях и инвазиях, включая пневмонию (9 %); наблюдались общие расстройства и местные осложнения в месте применения лекарственных средств, а именно: утомляемость (4,7 %), лихорадка (3 %) и периферический отек (1,3 %). Наиболее частой серьезной побочной реакцией, о которой сообщалось, была пневмония (9,3 %). Другие серьезные побочные реакции включали фебрильную нейтропению (4,0 %), нейтропению (2,0 %), тромбоцитопению (1,7 %) и реакции венозной или тромботической эмболии (1,7 %). Побочные реакции обычно возникают в течение первых 2 циклов лечения помалидомидом. Список побочных реакций в виде таблицы Помалидомид в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном В рандомизированном исследовании CC-4047-MM-007 278 пациентов получали помалидомид, бортезомиб и дексаметазон (Pom+Btz+Dex arm) (см. раздел «Способ применения и дозы»). Побочные реакции, наблюдаемые у пациентов, получавших помалидомид в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном, приведены в таблице 7 по системе органных классов (СОК), частоте всех побочных реакций и для побочных реакций 3 и 4 степени. Частоту побочной реакции для комплексной терапии Pom + Btz + Dex (любого класса) определяют в соответствии с текущими значениями: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1000 и <1/100). Обо всех побочных реакциях (ПР) сообщалось в клиническом исследовании ММ-007 для пациентов, получавших помалидомид в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном. Таблица 7 Системный органный класс/предпочтительный термин Все побочные реакции/частота 3‑4 степень побочных реакций/частота Инфекции и инвазии Очень часто Пневмония, бронхит, инфекции верхних дыхательных путей, вирусная инфекция верхних дыхательных путей Часто Сепсис, септический шок, колит, вызванный Clostridium difficile, инфекции дыхательных путей, инфекции нижних дыхательных путей, легочная инфекция, грипп, бронхиолит, инфекции мочевыводящих путей Очень часто Пневмония Часто Сепсис, септический шок, колит, вызванный Clostridium difficile, бронхит, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции нижних дыхательных путей, легочная инфекция, грипп, бронхиолит, инфекции мочевыводящих путей Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы) Часто Базальноклеточная карцинома Со стороны системы крови и лимфатической системы Очень часто Нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, анемия Часто Фебрильная нейтропения, лимфопения Очень часто Нейтропения, тромбоцитопения, анемия Часто Фебрильная нейтропения, лейкопения, лимфопения Нарушения обмена веществ, питания и метаболизма Очень часто Гипокалиемия, гипергликемия Часто Гипомагниемия, гипокальциемия, гипофосфатемия, гиперкалиемия, гиперкальциемия Часто Гипокалиемия, гипергликемия, гипомагниемия, гипокальциемия, гипофосфатемия, гиперкалиемия, гиперкальциемия Психические расстройства Очень часто Бессонница Часто Депрессия Часто Депрессия, бессонница Со стороны нервной системы Очень часто Периферическая сенсорная нейропатия, головокружение, тремор Часто Синкопе, периферическая сенсомоторная нейропатия, парестезия, дисгевзия Часто Синкопе, периферическая сенсорная нейропатия, периферическая сенсомоторная нейропатия Нечасто Головокружение, тремор Со стороны органов зрения Часто Катаракта Часто Катаракта Со стороны сердца Часто Фибрилляция предсердий Часто Фибрилляция предсердий Со стороны сосудов Часто Тромбоз глубоких вен, гипотензия, гипертензия Часто Гипотензия, гипертензия Нечасто Тромбоз глубоких вен Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Очень часто Одышка, кашель Часто Тромбоэмболия легочной артерии Часто Тромбоэмболия легочной артерии, одышка Со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто Диарея, рвота, тошнота, запор Часто Боль в животе, боль в верхних отделах живота, стоматит, сухость во рту, вздутие живота Часто Диарея, рвота, боль в животе, запор Нечасто Боль в верхних отделах живота, стоматит, тошнота, вздутие живота Со стороны кожи и подкожной клетчатки Часто Сыпь Часто Сыпь Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани Очень часто Мышечная слабость, боль в спине Часто Боль в костях, мышечные спазмы Часто Мышечная слабость, боль в спине Нечасто Боль в костях Со стороны почек и мочевыделительной системы Часто Острая почечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, задержка мочеиспускания Часто Острая почечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, задержка мочеиспускания Общие расстройства и реакции в месте введения лекарственного средства Очень часто Утомляемость, лихорадка, периферический отек Часто Боль в груди некардиального происхождения, отек Часто Утомляемость, лихорадка, боль в груди некардиального происхождения, периферический отек, отек Лабораторные и инструментальные данные Часто Повышение уровня АЛТ, снижение массы тела Часто Снижение массы тела Нечасто Повышение уровня АЛТ Травмы, отравления и процедурные осложнения Часто Падения Нечасто Падения Помалидомид в сочетании с дексаметазоном В рандомизированном исследовании CC-4047-MM-003 302 пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой получали терапию помалидомидом 4 мг, который применяли один раз в сутки в течение 21 дня каждого 28-дневного цикла в сочетании с низкой дозой дексаметазона еженедельно. Побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов, получавших помалидомид в сочетании с дексаметазоном, приведены ниже в таблице 8 по системе органных классов (СОК), частоте всех побочных реакций и для побочных реакций 3 или 4 степени. Частота побочных реакций такая же, как и в группе пациентов, применявших помалидомид и дексаметазон в исследовании CC-4047-MM-003 (n=302). Внутри каждого СОК и в группировках по частоте нежелательные реакции приведены в порядке уменьшения серьезности. Частоту определяют в соответствии с текущими значениями: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); частота неизвестна (не может быть определена на основе имеющихся данных). Частые побочные реакции, указанные в клиническом исследовании MM-003 у пациентов, получавших помалидомид в сочетании с дексаметазоном. Таблица 8 Системный органный класс/желательный термин Все частые побочные реакции/частота 3‑4 степень частых побочных реакций/частота Инфекции и инвазии Очень часто Пневмония (бактериальной, вирусной и грибковой инфекции, включая условно-патогенные инфекции) Часто Нейтропенический сепсис, бронхопневмония, бронхит, инфекции дыхательных путей, инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, опоясывающий герпес Часто Нейтропенический сепсис, пневмония (бактериальной, вирусной и грибковой инфекции, включая условно-патогенные инфекции), бронхопневмония, инфекции дыхательных путей, инфекции верхних дыхательных путей Нечасто Бронхит, опоясывающий герпес Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (в том числе кисты и полипы) Нечасто Базальноклеточный рак кожи, плоскоклеточный рак кожи Нечасто Базальноклеточный рак кожи, плоскоклеточный рак кожи Со стороны системы крови и лимфатической системы Очень часто Нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, анемия Часто Фебрильная нейтропения Очень часто Нейтропения, тромбоцитопения, анемия Часто Фебрильная нейтропения, лейкопения Нарушения обмена веществ и метаболизма Очень часто Снижение аппетита Часто Гиперкалиемия, гипонатриемия Часто Гиперкалиемия, гипонатриемия Нечасто Снижение аппетита Психические расстройства Часто Спутанность сознания Часто Спутанность сознания Со стороны нервной системы Часто Сниженный уровень сознания, периферическая сенсорная нейропатия, головокружение, тремор Часто Сниженный уровень сознания Нечасто Периферическая сенсорная нейропатия, головокружение, тремор Со стороны органов слуха и лабиринта Часто Головокружение Часто Головокружение Со стороны сосудов Часто Тромбоз глубоких вен Нечасто Тромбоз глубоких вен Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Очень часто Одышка, кашель Часто Тромбоэмболия легочной артерии Часто Одышка Нечасто Тромбоэмболия легочной артерии, кашель Со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто Диарея, тошнота, запор Часто Рвота, желудочно-кишечные кровотечения Часто Диарея, рвота, запор Нечасто Тошнота, желудочно-кишечные кровотечения Со стороны печени и желчевыводящих путей Нечасто Гипербилирубинемия Нечасто Гипербилирубинемия Со стороны кожи и подкожной клетчатки Часто Сыпь, зуд Часто Сыпь Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани Очень часто Боль в костях, мышечные спазмы Часто Боль в костях Нечасто Мышечные спазмы Со стороны почек и мочевыделительной системы Часто Почечная недостаточность, задержка мочеиспускания Часто Почечная недостаточность Нечасто Задержка мочеиспускания Со стороны органов репродуктивной системы и молочных желез Часто Боль в области таза Часто Боль в области таза Общие нарушения и нарушения в месте введения Очень часто Утомляемость, лихорадка, периферический отек Часто Утомляемость, лихорадка, периферический отек Лабораторные и инструментальные данные Часто Уменьшение количества нейтрофилов, уменьшение количества лейкоцитов, уменьшение количества тромбоцитов, повышение уровня АЛТ Часто Уменьшение количества нейтрофилов, уменьшение количества лейкоцитов, уменьшение количества тромбоцитов, повышение уровня АЛТ Кроме перечисленных выше побочных реакций, выявленных в рамках основных клинических испытаний, приведенная ниже таблица 9 была подготовлена на основе данных, собранных в пострегистрационном периоде. Сообщения о регулярных побочных реакциях, которые возникли в пострегистрационном периоде во время терапии помалидомидом. Таблица 9 Системный органный класс/предпочтительный термин Все побочные реакции/частота 3‑4 степень побочных реакций/частота Инфекции и инвазии Частота неизвестна Реактивация гепатита В Частота неизвестна Реактивация гепатита В Со стороны системы крови и лимфатической системы Часто Пancytopenia Часто Пancytopenia Со стороны иммунной системы Часто Ангионевротический отек, крапивница Частота неизвестна Анафилактическая реакция, отторжение трансплантированного твердого органа Нечасто Ангионевротический отек, крапивница Частота неизвестна Анафилактическая реакция Со стороны эндокринной системы Нечасто Гипотиреоз Нарушения обмена веществ и метаболизма Часто Гиперурикемия Нечасто Синдром лизиса опухоли Часто Гиперурикемия Нечасто Синдром лизиса опухоли Со стороны нервной системы Часто Внутричерепные кровоизлияния Нечасто Инсульт Нечасто Инсульт, внутричерепные кровоизлияния Со стороны сердца Часто Сердечная недостаточность, фибрилляция предсердий, инфаркт миокарда Часто Сердечная недостаточность, фибрилляция предсердий Нечасто Инфаркт миокарда Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Часто Кровотечение из носа, интерстициальное заболевание легких Нечасто Кровотечение из носа, интерстициальное заболевание легких Со стороны печени и желчевыводящих путей Нечасто Гепатит Со стороны кожи и подкожной клетчатки Частота неизвестна Лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона Частота неизвестна Лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона Лабораторные и инструментальные данные Часто Повышение уровня мочевой кислоты в крови Нечасто Повышение уровня мочевой кислоты в крови Описание отобранных побочных реакций Тератогенность Помалидомид структурно связан с талидомидом. Талидомид — лекарственное средство с известным тератогенным воздействием на человека, которое вызывает тяжелые врожденные пороки. Было установлено, что помалидомид является тератогенным при применении в период основного органогенеза как для крыс, так и для кроликов. Если помалидомид применять в период беременности, ожидается тератогенное воздействие лекарственного средства на человека. Нейтропения и тромбоцитопения У пациентов, получавших комбинированную терапию помалидомидом в клинических исследованиях, нейтропения наблюдалась у 46,8 % пациентов (из них 41,7 % 3 или 4 степени). Нейтропения не приводила к прерыванию терапии помалидомидом ни у одного пациента и чаще всего была несерьезной. Сообщалось о случаях фебрильной нейтропении у 3,2‑6,7 % пациентов, из них у 1,8‑4,0 % пациентов считалась серьезной. У пациентов, получавших комбинированную терапию помалидомидом во время клинических исследований, тромбоцитопения возникла у 27,0‑36,7 % пациентов. Тромбоцитопения 3 или 4 степени возникла у 20,7‑27,3 % пациентов, что привело к прерыванию терапии помалидомидом у 0,7 % пациентов и считалась серьезной у 0,4‑1,7 %. Нейтропения и тромбоцитопения возникали чаще в течение первых двух циклов лечения помалидомидом (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Инфекция Инфекция была наиболее распространенным негематологическим токсическим проявлением. У пациентов, получавших комбинированную терапию помалидомидом во время клинических исследований, заражение инфекцией возникало у 55,0‑80,2 % пациентов (из них 24,0‑30,9 % — 3 или 4 степени). Инфекции верхних дыхательных путей и пневмония были наиболее частыми проявлениями инфекций. Летальные инфекции (5 степень) встречались у 2,7‑4,0 % пациентов. Инфекции привели к прекращению терапии помалидомидом у 2,0‑2,9 % пациентов. Тромбоэмболические осложнения Профилактика ацетилсалициловой кислотой (и другими антикоагулянтами для пациентов с высоким риском) была обязательной для всех пациентов в клинических исследованиях. Рекомендуется антикоагуляционная терапия (если она не противопоказана). У пациентов, получавших комбинированную терапию помалидомидом во время клинических исследований, венозные тромбоэмболические осложнения встречались у 3,3-11,5 % пациентов (из них 1,3‑5,4 % — 3 или 4 степени). Венозное тромбоэмболическое осложнение было зарегистрировано как серьезная побочная реакция у 1,7‑4,3 % пациентов, не было зафиксировано летальных реакций, возникновение венозного тромбоэмболического осложнения ассоциировали с прекращением терапии помалидомидом у 1,8 % пациентов. Периферическая нейропатия • Помалидомид в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном Пациенты с длительной периферической нейропатией ≥2 степени с болью за 14 дней до рандомизации были исключены из клинических исследований. Периферическая нейропатия наблюдалась у 55,4 % пациентов (из них 10,8 % 3 степени; 0,7 % 4 степени). Скорректированные по длительности воздействия показатели были сопоставимы для различных групп лечения. Примерно 30 % пациентов, которые испытали периферическую нейропатию, имели в анамнезе нейропатию на момент начала исследования. Периферическая нейропатия привела к отмене бортезомиба примерно у 12,9 % пациентов, помалидомида у 1,8 % пациентов и дексаметазона у 2,2‑8,9 % пациентов соответственно. Следует обратиться также к соответствующей инструкции по медицинскому применению бортезомиба. • Помалидомид в сочетании с дексаметазоном Пациенты с длительной периферической нейропатией ≥ 2 степени были исключены из клинических исследований. Периферическая нейропатия наблюдалась у 12,3 % пациентов (из них 1,0 % 3 или 4 степени). Никаких серьезных реакций периферической нейропатии не было зарегистрировано, прервать терапию из-за периферической нейропатии пришлось у 0,3 % пациентов. Кровотечения/кровоизлияния Сообщалось о геморрагических расстройствах после применения помалидомида, особенно у пациентов с такими факторами риска, как применение сопутствующих лекарственных средств, повышающих риск кровотечений. Геморрагические осложнения включали кровотечения из носа, внутричерепные кровоизлияния и желудочно-кишечные кровотечения. Аллергические реакции и тяжелые кожные реакции Сообщалось об ангионевротическом отеке, анафилактических реакциях и тяжелых кожных реакциях, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и лекарственные реакции с эозинофилией и системными симптомами после применения помалидомида. Пациентам с сильными сыпями в анамнезе, связанными с применением леналидомида или талидомида, не требуется терапия помалидомидом. Дети Побочные реакции у педиатрических пациентов (в возрасте от 4 до 18 лет) с рецидивирующими или прогрессирующими опухолями головного мозга, о которых сообщалось, соответствовали известному профилю безопасности помалидомида у взрослых пациентов (см. раздел «Фармакологические свойства»). Сообщение о подозреваемых побочных реакциях. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua .

3 лет.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

По 21 капсуле в контейнере с крышкой, недоступной для открывания детьми, по 1 контейнеру в картонной коробке; по 100 капсул в контейнере с крышкой, недоступной для открывания детьми, по 1 контейнеру в картонной коробке; по 7 капсул в блистере, по 3 блистеров в картонной коробке; по 10 капсул в блистере, по 10 блистеров в картонной коробке.

По рецепту

Д-р Реддис Лабораторис Лтд, ФТО-7.

Участок № Р1-Р9, Фаза - III, ВСЕЗ, Дюввада, Визакхапатнам Дистрикт, Андхра-Прадеш, 530046, Индия. Сообщить о побочной реакции или отсутствии эффективности при применении лекарственного средства можно по телефонам (круглосуточно): +380 44 207 51 97 или +380 50 414 39 39; а также на электронный адрес: DrugSafetyUa@drreddys.com .