Ксенікал 120 мг, капсулы

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства КСЕНИКАЛ ® (XENICAL ® )

действующее вещество: 1 капсула содержит 120 мг орлистата; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмалгликолят (тип А), натрия лаурилсульфат, повидон, тальк; оболочка: индигокармин (Е 132), титана диоксид (Е 171), желатин, чернила пищевые (железа диоксид черный, аммиака раствор концентрированный, калия гидроксид, шеллак, пропиленгликоль).

Капсулы. Основные физико-химические свойства: твёрдые желатиновые капсулы, непрозрачные, бирюзового цвета, с маркировкой на корпусе «XENICAL 120». Содержимое капсул – гранулы белого или почти белого цвета.

Средства с периферическим механизмом действия, применяемые при ожирении. Код АТХ А08А В01.

Орлистат — мощный и специфический ингибитор желудочно-кишечных липаз, действует длительно. Его терапевтическое действие осуществляется в просвете желудка и тонкого кишечника и заключается в образовании ковалентных соединений с активным серintiновым участком желудочной и панкреатической липазы. Инактивированный фермент при этом теряет способность расщеплять жиры пищи, поступающие в форме триглицеридов, и воздействовать на свободные жирные кислоты, которые всасываются, и на моноглицериды. В ходе исследований продолжительностью 2 лет и исследований продолжительностью 4 лет в группе пациентов, получавших орлистат, и в группе плацебо применяли гипокалорийную диету в сочетании с лечением. Анализ совокупности данных пяти исследований продолжительностью два года, посвящённых применению орлистата и гипокалорийной диеты, показал, что через 12 недель лечения 37% пациентов, получавших орлистат, и 19% пациентов, получавших плацебо, продемонстрировали снижение массы тела не менее чем на 5% по сравнению с показателем перед началом лечения. Из общего числа этих лиц 49% пациентов, проходивших лечение орлистатом, и 40% пациентов, получавших плацебо, в течение первого года лечения продолжали терять массу тела на ≥ 10% по сравнению с показателем перед началом лечения. Напротив, из числа тех пациентов, которым через 12 недель лечения не удалось снизить массу тела на 5% от исходного показателя, лишь 5% пациентов, получавших орлистат, и 2% пациентов, получавших плацебо, в течение первого года лечения продолжали терять массу тела на ≥ 10% по сравнению с показателем перед началом лечения. В целом через один год лечения количество пациентов в процентах, принимавших орлистат в дозе 120 мг и потерявших 10% массы тела или более, составило 20% в группе пациентов, получавших орлистат в дозе 120 мг, по сравнению с 8% пациентов, принимавших плацебо. Средняя разница в потере массы тела между пациентами, получавшими препарат, и пациентами, получавшими плацебо, составила 3,2 кг. Результаты клинического исследования «XENDOS» продолжительностью 4 года показали, что через 12 недель лечения 60% пациентов, получавших орлистат, и 35% пациентов, получавших плацебо, продемонстрировали потерю массы тела не менее чем на 5% от показателя перед началом лечения. Из числа этих лиц 62% пациентов, проходивших лечение орлистатом, и 52% пациентов, получавших плацебо, в течение первого года лечения продолжали терять массу тела на ≥ 10% по сравнению с показателем перед началом лечения. Напротив, из числа тех пациентов, которым через 12 недель лечения не удалось снизить массу тела на 5% от исходного показателя, лишь 5% пациентов, получавших орлистат, и 4% пациентов, получавших плацебо, в течение первого года лечения продолжали терять массу тела на ≥ 10% по сравнению с показателем перед началом лечения. Через 1 год лечения 41% пациентов, проходивших лечение орлистатом, и 21% пациентов, получавших плацебо, потеряли массу тела на ³ 10%, при этом средняя разница между двумя группами составила 4,4 кг. Через 4 года лечения 21% пациентов, проходивших лечение орлистатом, и 10% пациентов, получавших плацебо, потеряли массу тела на ³ 10%, при этом средняя разница между группами составила 2,7 кг. В ходе исследования «XENDOS» количество пациентов, получавших орлистат или плацебо и потерявших массу тела не менее чем на 5% через 12 недель лечения или на 10% в течение первого года лечения, было больше, чем в ходе пяти исследований продолжительностью 2 года. Причина такой разницы заключается в том, что 5 исследований продолжительностью 2 года включали период 4-недельной диеты и предварительного лечения с применением плацебо, в течение которого пациенты ещё до начала основного курса лечения теряли в среднем 2,6 кг. Результаты клинического исследования продолжительностью 4 года также позволили предположить, что потеря массы тела при лечении орлистатом в течение исследования замедляла развитие сахарного диабета 2 типа (общее количество случаев развития сахарного диабета: 3,4% в группе орлистата по сравнению с 5,4% в группе плацебо). Подавляющее большинство случаев сахарного диабета наблюдалось в подгруппе пациентов с нарушенной переносимостью глюкозы перед началом лечения, при этом доля таких пациентов составила 21% от общего числа рандомизированных пациентов. Неизвестно, окажут ли такие результаты положительное влияние на клинические исходы в отдалённой перспективе. По результатам четырёх исследований продолжительностью один год у пациентов с ожирением и сахарным диабетом 2 типа, недостаточно контролируемым сахароснижающими средствами, количество респондентов (потеря массы тела ≥ 10 кг) в процентах составило 11,3% в группе орлистата и 4,5% в группе плацебо. У пациентов группы орлистата средняя разница по сравнению с группой плацебо по потере массы тела составила от 1,83 до 3,06 кг, а средняя разница по сравнению с группой плацебо по снижению уровня HbA1c составила от 0,18 до 0,55 %. Не было показано, что эффект снижения уровня HbA1c не зависит от снижения массы тела. В ходе многоцентрового (США, Канада) двойного слепого плацебо-контролируемого исследования с параллельными группами 539 подростков с ожирением были рандомизированы в группы для получения либо орлистата в дозе 120 мг (n = 357), либо плацебо (n = 182) три раза в сутки в течение 52 недель в качестве дополнения к гипокалорийной диете и физическим упражнениям. Обе группы получали поливитаминные препараты. Первичной конечной точкой было изменение индекса массы тела (ИМТ) в конце исследования по сравнению с показателем перед началом лечения. Результаты были существенно лучше в группе орлистата (разница ИМТ составила 0,86 кг/м 2 в пользу орлистата). 9,5% пациентов, проходивших лечение орлистатом, по сравнению с 3,3% пациентов, получавших плацебо, потеряли массу тела на ≥ 10% через 1 год лечения, при этом средняя разница между двумя группами составила 2,6 кг. Большая разница в потере массы между исследуемыми группами прослеживается благодаря группе пациентов с потерей массы тела на ≥ 5% через 12 недель лечения орлистатом, на которых приходилось 19% исходной когорты исследования. Побочные эффекты, как правило, были такими же, как у взрослых. В то же время было зарегистрировано необъяснимо большее количество случаев переломов костей (6% по сравнению с 2,8% в группах орлистата и плацебо соответственно).

Всасывание. Исследования с участием добровольцев с нормальной массой тела и ожирением показали, что влияние на уровень абсорбции препарата минимально. Через 8 часов после перорального применения препарата неизменный орлистат в плазме крови определить не удалось, что означает, что его концентрация ниже уровня 5 нг/моль. В целом после применения терапевтических доз обнаружить неизменный орлистат в плазме крови удавалось лишь спорадически, при этом концентрации его были крайне малы (< 10 нг/мл, или 0,02 мкмоль). Признаки кумуляции отсутствовали, что подтверждает минимальное всасывание препарата. Распределение. Объем распределения определить нельзя, поскольку препарат очень плохо всасывается и не имеет системной фармакокинетики, которую можно определить. In vitro орлистат более чем на 99 % связывается с белками плазмы крови (в основном с липопротеинами и альбумином). В минимальных количествах орлистат может проникать в эритроциты. Метаболизм. По данным, полученным в эксперименте на животных, метаболизм орлистата осуществляется преимущественно в стенках желудочно-кишечного тракта. Примерно 42 % от той минимальной фракции препарата, которая подвергается системному всасыванию у больных ожирением, приходится на два основных метаболита – М1 и М3. Молекулы М1 и М3 имеют открытое b-лактонное кольцо и очень слабо ингибируют липазу (соответственно в 1000 и 2500 раз меньше, чем орлистат). С учетом такой низкой ингибирующей активности и низких концентраций в плазме крови (в среднем 26 нг/мл и 108 нг/мл соответственно) после приема терапевтических доз эти метаболиты рассматриваются как фармакологически неактивные. Выведение. Основным путем элиминации является выведение невсосавшегося препарата с калом. С калом выводилось примерно 97 % принятой дозы препарата, причем 83 % – в виде неизмененного орлистата. Кумулятивная почечная экскреция всех субстанций, структурно связанных с орлистатом, составила менее 2 % принятой дозы. Время до полной элиминации препарата из организма (с калом и мочой) составляет 3−5 суток. Соотношение путей выведения орлистата у добровольцев с нормальной и избыточной массой тела оказалось одинаковым. Как орлистат, так и его метаболиты М1 и М3 могут подвергаться экскреции с желчью. Клинические характеристики.

Терапия в сочетании с умеренно гипокалорийной диетой у больных ожирением с индексом массы тела (ИМТ) ≥ 30 кг/м 2 или пациентов с избыточной массой тела (ИМТ ≥ 28 кг/м 2), в том числе тех, у кого есть ассоциированные с ожирением факторы риска. Лечение орлистатом следует прекратить через 12 недель в случае отсутствия снижения массы тела по меньшей мере на 5 % по сравнению с исходной массой тела.

Синдром хронической мальабсорбции, холестаз, гиперчувствительность к действующему веществу или к любым другим компонентам препарата, период кормления грудью.

Циклоспорин. При одновременном приёме препарата Ксеникал® и циклоспорина отмечалось снижение плазменных концентраций циклоспорина. Это может привести к снижению иммуносупрессивной эффективности циклоспорина. Поэтому одновременное назначение вместе с циклоспорином не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»). Однако при невозможности избежать одновременного применения орлистата и циклоспорина рекомендуется чаще определять концентрации циклоспорина в плазме крови после назначения орлистата и после его отмены у пациентов, получающих циклоспорин. Концентрацию циклоспорина в плазме крови необходимо мониторировать до момента её стабилизации.

Акарбоза. При отсутствии исследований фармакокинетического взаимодействия следует избегать одновременного применения орлистата и акарбозы.

Антикоагулянты для перорального приёма. При одновременном приёме с препаратом Ксеникал® варфарина или других антикоагулянтов необходимо мониторировать показатели международного нормализованного отношения.

Жирорастворимые витамины. При одновременном приёме с препаратом Ксеникал® отмечалось уменьшение всасывания жирорастворимых витаминов A, D, E, K. У подавляющего большинства пациентов, участвовавших в клинических исследованиях лечения орлистатом сроком до 4 полных лет, уровни витаминов A, D, E, K и бета-каротина оставались в пределах нормального диапазона. Для обеспечения нормального питания пациентам, находящимся на диете для контроля массы тела, следует рекомендовать включать в рацион много фруктов и овощей и применять мультивитаминные добавки. Если пациенту рекомендовали поливитамины, то их следует принимать не менее чем через 2 часа после применения препарата Ксеникал® или перед сном.

Амиодарон. При одновременном применении препарата Ксеникал® и амиодарона однократно наблюдалось незначительное снижение уровня амиодарона в плазме крови в ограниченном количестве здоровых добровольцев. У пациентов, получающих амиодарон, клиническое значение этого явления неясно, однако в некоторых случаях оно может быть клинически значимым. У пациентов, одновременно получающих орлистат и амиодарон, рекомендуется усиление клинического и ЭКГ-мониторинга.

При одновременном применении орлистата и противоэпилептических средств (вальпроат, ламотриджин) сообщалось о возникновении судорог. Причинная связь не установлена, однако пациентов необходимо мониторировать на предмет возможных изменений частоты и/или тяжести судорог.

Редко может возникать гипотиреоз и/или снижение контроля гипотиреоза. Механизм этого явления не доказан, однако возможно снижение всасывания солей йода и/или левотироксина (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщалось об отдельных случаях снижения эффективности антиретровирусных препаратов у ВИЧ-инфицированных больных, антидепрессантов, антипсихотических средств (включая литий) и бензодиазепинов, что совпадало с началом терапии орлистатом у пациентов с хорошо контролируемым течением заболеваний. Именно поэтому следует тщательно рассмотреть все возможные последствия у таких пациентов, прежде чем начинать лечение орлистатом.

Отсутствие взаимодействия. В фармакокинетических исследованиях с амитриптилином, аторвастатином, бигуанидами, фибратами, флуоксетином, правастатином, лозартаном, фентермином, дигоксином, фенитоином, нифедипином ГИТС (гастроинтестинальная терапевтическая система) и нифедипином с замедленным высвобождением, сибутрамином и алкоголем взаимодействия не отмечалось. Отсутствие этих взаимодействий было продемонстрировано в ходе специальных исследований лекарственных взаимодействий. Взаимодействие с пероральными контрацептивами и орлистатом не было продемонстрировано в ходе специальных исследований взаимодействия. Однако орлистат может опосредованно снижать доступность пероральных контрацептивов, что может привести в отдельных случаях к неожиданной беременности. В случае тяжёлой диареи рекомендуются дополнительные методы контрацепции.

Лечение орлистатом потенциально способно снижать усвоение жирорастворимых витаминов (A, D, E и K). У большинства пациентов, получавших лечение в долгосрочных исследованиях продолжительностью до четырёх лет, уровни витаминов A, D, E и K и бета-каротина находились в пределах нормы. Чтобы обеспечить полноценное питание, следует рассмотреть возможность использования поливитаминных добавок. В клинических исследованиях снижение массы тела при применении препарата Ксеникал® было менее выраженным у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, чем у пациентов без сахарного диабета. Во время применения орлистата необходимо мониторировать лечение сахароснижающими лекарственными средствами. Одновременное назначение вместе с циклоспорином не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Больным следует рекомендовать придерживаться советов по диетическому питанию. Возможность возникновения побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта может увеличиваться, если Ксеникал® применяют на фоне питания, богатого жирами (например, при диете с расчётом 2000 ккал/сутки, более 30 % составят калории жирового происхождения, что равно примерно 67 г жира). Суточное количество жиров следует распределять на три основных приёма. При применении препарата Ксеникал® сообщалось о случаях ректального кровотечения. При возникновении тяжёлых и/или постоянных симптомов рекомендуется дальнейшее обследование. Рекомендуется применение дополнительного метода контрацепции для предотвращения неэффективности пероральной контрацепции, которая возможна в случае тяжёлой диареи. Необходимо следить за показателями коагуляции у пациентов, одновременно получающих пероральные антикоагулянты (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Применение орлистата может сопровождаться гипероксалурией и оксалатной нефропатией, что иногда приводит к почечной недостаточности. Этот риск повышается у пациентов с хроническими заболеваниями почек и/или уменьшением объёма циркулирующей жидкости. Редко может возникать гипотиреоз и/или снижение контроля гипотиреоза. Механизм этого явления не доказан, однако возможно снижение всасывания солей йода и/или левотироксина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). У пациентов с эпилепсией орлистат может нарушать баланс противосудорожной терапии вследствие уменьшения всасывания противоэпилептических средств, что может привести к возникновению судорог (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Применение орлистата может потенциально уменьшать всасывание антиретровирусных препаратов у ВИЧ-инфицированных пациентов, а также негативно влиять на эффективность антиретровирусных препаратов у ВИЧ-инфицированных пациентов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Клинических данных о применении орлистата беременным женщинам нет. В исследованиях на животных не выявлено прямого или опосредованного негативного влияния на беременность, эмбриональное/фетальное развитие, роды или постнатальное развитие. Однако при отсутствии клинических данных Ксеникал ® не следует назначать беременным женщинам. Выведение орлистата с грудным молоком не изучалось, поэтому он противопоказан в период грудного вскармливания.

Не влияет.

Рекомендуемая доза препарата Ксеникал ® для взрослых – по 1 капсуле 120 мг вместе с водой непосредственно перед приемом пищи во время каждого основного приема пищи или не позднее чем через 1 час после еды. Если прием пищи пропущен или если пища не содержит жира, то применение препарата Ксеникал ® также можно пропустить. Пациентам необходимо получать сбалансированную, умеренно гипокалорийную диету, которая содержит примерно 30 % калорий в виде жиров. Рекомендуется питание, богатое фруктами и овощами. Суточное количество жиров, белков и углеводов следует распределять на 3 основных приема пищи. Увеличение дозы препарата Ксеникал ® сверх рекомендуемой (120 мг 3 раза в сутки) не приводит к усилению его терапевтического эффекта. Применение орлистата сопровождается увеличением выделения жира с фекалиями через 24−48 часов после приема препарата. В течение 48−72 часов после прекращения лечения выделение жира с фекалиями обычно возвращается к уровню, который определялся перед применением препарата Ксеникал ®. Эффект применения препарата Ксеникал ® у больных с нарушениями функций почек и/или печени, а также у детей и пациентов пожилого возраста не исследовался.

Клинические исследования применения препарата Ксеникал ® детям не проводились. Нет соответствующих показаний к применению препарата Ксеникал® у детей.

В клинических исследованиях у лиц с нормальной массой тела и больных ожирением применение разовых доз 800 мг орлистата или многократное применение препарата по 400 мг 3 раз в сутки в течение 15 дней не сопровождалось появлением существенных нежелательных явлений. Кроме того, у больных ожирением есть опыт применения орлистата по 240 мг 3 раз в сутки в течение 6 месяцев. В ходе постмаркетингового наблюдения в большинстве случаев передозировки орлистата либо сообщалось об отсутствии нежелательных явлений, либо нежелательные явления не отличались от тех, которые наблюдались при применении препарата в терапевтических дозах. В случае выраженной передозировки орлистата рекомендуется контролировать состояние пациента в течение 24 часов. Согласно данным исследований с участием добровольцев и на животных, любой системный эффект, который можно было бы связать с липазоингибирующими свойствами орлистата, должен быстро проходить.

Клинические исследования. Побочные эффекты препарата Ксеникал ® в большинстве случаев проявляются со стороны желудочно-кишечного тракта и связаны с фармакологическим эффектом препарата, который препятствует всасыванию потреблённых жиров. Их частота возрастает с повышением содержания жиров в рационе. Пациентов следует проконсультировать о возможности возникновения эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта и наилучших способах с ними справиться, например, более тщательно следить за своим рационом, в том числе с точки зрения процента жиров в нём. Рацион с низким содержанием жиров уменьшит вероятность возникновения побочных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта, и это может помочь пациентам контролировать и регулировать потребление жиров. Эти побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта обычно лёгкие и временные. Они возникали в начале лечения (в течение 3 месяцев), и у большинства пациентов наблюдался только один эпизод. Количество случаев побочных реакций уменьшается при дальнейшем лечении орлистатом. Для описания частоты побочных реакций используются следующие категории: очень часто (≥1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до <1/100), редко (≥ 1/10000 до < 1/1000) и очень редко (<1/10000), включая отдельные случаи. В каждой группе побочные реакции приводятся в порядке уменьшения серьёзности. Ниже приведены побочные реакции (первый год исследования), возникшие с частотой > 2 % и с распространённостью, на ≥ 1 % большей, чем при приёме плацебо, во время клинических исследований продолжительностью 1 и 2 года. Со стороны нервной системы: очень часто – головная боль. Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто – инфекции верхних дыхательных путей; часто – инфекции нижних дыхательных путей. Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – абдоминальная боль/дискомфорт, жирные выделения из прямой кишки, выделение газов из кишечника (метеоризм) с некоторым количеством испражнений, императивные позывы к дефекации, стеаторея, метеоризм, жидкий стул, масляные выделения, учащение дефекации; часто – боль или дискомфорт в прямой кишке, мягкий стул, недержание кала, вздутие живота*, поражение зубов, поражение дёсен. Со стороны почек и мочевыделительной системы: часто – инфекции мочевыводящих путей. Нарушения обмена веществ, метаболизма: очень часто – гипогликемия*. Инфекции и инвазии: очень часто – грипп. Организм в целом: часто – слабость. Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: часто – дисменорея. Психические расстройства: часто – тревожное состояние. *Только специфические побочные реакции, возникшие с частотой >2 % и с распространённостью, на ≥1 % большей, чем при приёме плацебо, у пациентов с ожирением и сахарным диабетом 2 типа. В клинических исследованиях, продолжавшихся 4 года, общая структура распределения побочных явлений была похожей на ту, которая сообщалась в исследованиях продолжительностью 1 и 2 года. При этом общая частота побочных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта, возникших в течение первого года, уменьшалась с каждым годом в течение 4-летнего периода. Опыт постмаркетингового применения (на основе спонтанных сообщений, частота неизвестна). Лабораторные исследования: повышение активности печёночных трансаминаз и щелочной фосфатазы. При одновременном назначении орлистата и антикоагулянтов зарегистрированы случаи снижения протромбина, повышения международного нормализованного отношения (МНО) и несбалансированности лечения антикоагулянтами, приводящие к изменению параметров гемостаза. Со стороны желудочно-кишечного тракта: ректальное кровотечение, дивертикулит, панкреатит. Со стороны кожи и её придатков: буллёзная сыпь. Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность, проявлявшаяся зудом, сыпью, крапивницей, ангионевротическим отёком, бронхоспазмом и анафилаксией. Со стороны гепатобилиарной системы: холелитиаз, гепатит, который может быть серьёзным. Сообщалось об отдельных летальных исходах или случаях, требовавших трансплантации печени. Со стороны почек и мочевыделительной системы: гипероксалурия, оксалатная нефропатия, которая может привести к нарушению функций почек. Сообщалось о судорогах у пациентов, одновременно получавших орлистат и противоэпилептические препараты (см. раздел Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий). Сообщения о подозреваемых побочных реакциях. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua/.

2 лет.

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке для защиты от влаги и света.

Блистерная упаковка из ПВХ/ПЭ/ПВДХ/фольги алюминиевой или ПВХ/ПВДХ/фольги алюминиевой. По 21 капсуле в блистере. По 1 блистеру (21 капсула) или по 2 блистера (42 капсулы), или по 4 блистеров (84 капсул) в картонной упаковке.

По рецепту

ЧЕПЛАФАРМ Арцнайміттель ГмбХ, Німеччина. CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH , Germany . Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження діяльності. Цігельхоф 23-24, Грайфсвальд, Мекленбург-Форпоммерн, 17489, Німеччина Ziegelhof 23-24, Greifswald, Mecklenburg-Vorpommern, 17489, Germany