Кселода 150 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства Кселода ® (Xeloda ® )

действующее вещество: капецитабин; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит капецитабина 150 мг или 500 мг; вспомогательные вещества: лактоза безводная, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат; пленочная оболочка: для таблеток по 150 мг – Opadry ® розовый 03А14309 (гипромеллоза, тальк, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172)); для таблеток по 500 мг – Opadry ® розовый 03А14380 (гипромеллоза, тальк, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172)).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: таблетки по 150 мг двояковыпуклые, удлиненной формы, покрытые пленочной оболочкой, светло-персикового цвета, сверху оттиск XELODA, снизу – 150; таблетки по 500 мг двояковыпуклые, удлиненной формы, покрытые пленочной оболочкой, персикового цвета, сверху оттиск XELODA, снизу – 500.

Антинеопластические средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги пиримидина. Код АТХ L01B С06.

Капецитабін – речовина, що є нецитотоксичною похідною фторпіримідину карбамату, пероральним попередником цитотоксичної сполуки 5-фторурацилу (5-ФУ). Капецитабін активується в декілька ферментних етапів. Фінальне перетворення до 5-ФУ відбувається під дією тимідинфосфорилази у тканині пухлини , а також у здорових тканинах організму, проте, як правило, на низькому рівні. На моделях ракових ксенотрансплантатів людини капецитабін продемонстрував синергічний ефект у комбінації з доцетакселом, що може бути пов’язано з підвищенням активності тимідинфосфорилази доцетакселом. Докази свідчать, що метаболізм 5-ФУ анаболічним шляхом блокує реакцію метилювання дезоксіуридилової кислоти до тимідилової кислоти, таким чином перешкоджаючи синтезу дезоксирибонуклеїнової кислоти (ДНК). Вбудовування 5-ФУ також пригнічує синтез РНК та протеїнів. Оскільки ДНК та РНК необхідні для ділення та росту клітин, 5-ФУ може спричиняти дефіцит тимідину, що сприяє незбалансованому росту та загибелі клітин. Впливи на ДНК та РНК більш виражені у клітинах з більш інтенсивною проліферацією і з вищим рівнем метаболізму 5-ФУ.

Фармакокинетика капецитабина была определена в диапазоне доз 502–3514 мг/м 2 в сутки. Параметры капецитабина, 5'-дезокси-5-фторцитидина (5'-ДФЦТ) и 5'-дезокси-5-фторуридина (5'-ДФУР) на день 1 и 14 были сходными. На день 14 показатель AUC 5-ФУ был на 30–35 % выше. Снижение дозы капецитабина приводило к снижению экспозиции 5-ФУ более чем пропорционально дозе вследствие нелинейной фармакокинетики активного метаболита.

Всасывание

После приёма внутрь капецитабин быстро и полностью всасывается, после чего подвергается биотрансформации в метаболиты 5'-дезокси-5-фторцитидин (5'-ДФЦТ) и 5'-ДФУР. Приём пищи уменьшает скорость всасывания капецитабина, однако не оказывает значительного влияния на величину площади под кривой «концентрация–время» (AUC) 5'-ДФУР и последующего метаболита 5-ФУ. При назначении препарата в дозе 1250 мг/м 2 после приёма пищи на 14-й день максимальные концентрации (Cmax) капецитабина, 5'-ДФЦР, 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составили соответственно 4,67, 3,05, 12,1, 0,95 и 5,46 мкг мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации (Tmax) равно 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 и 3,34 ч, а AUC – 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 и 36,3 мкг мкг×ч/мл соответственно.

Распределение

Исследования плазмы человека in vitro продемонстрировали, что для капецитабина, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР и 5-ФУ связывание с белками (главным образом с альбумином) составляет соответственно 54 %, 10 %, 62 % и 10 %.

Метаболизм

Метаболизируется в печени под действием карбоксилэстеразы до метаболита 5'-ДФЦТ, который затем трансформируется в 5'-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, находящейся главным образом в печени и опухолевых тканях. Дальнейшая каталитическая активация 5'-ДФУР происходит за счёт тимидинфосфорилазы. Ферменты, участвующие в каталитической активации, находятся как в опухолевых, так и в нормальных тканях, но обычно на более низком уровне. Дальнейшая ферментная биотрансформация капецитабина в 5-ФУ приводит к более высоким концентрациям в опухолевых тканях. В случае колоректальных опухолей значительная часть 5-ФУ локализуется в стромальных клетках опухоли. После перорального применения капецитабина пациентами с колоректальным раком соотношение концентрации 5-ФУ в колоректальных опухолях к концентрации в прилегающих тканях составило 3,2 (диапазон от 0,9 до 8,0). Соотношение концентрации 5-ФУ в опухоли к концентрации в плазме крови составило 21,4 (диапазон от 3,9 до 59,9, N=8), тогда как соотношение концентрации в здоровых тканях к концентрации в плазме крови составило 8,9 (диапазон от 3,0 до 25,8, N=8). При измерении активность тимидинфосфорилазы была в 4 раз выше в первичной колоректальной опухоли по сравнению с прилегающими нормальными тканями. По данным иммуногистохимических исследований, большая часть тимидинфосфорилазы локализуется в стромальных клетках опухоли. Затем 5-ФУ катаболизируется дигидропиримидиндегидрогеназой (ДПД) с образованием менее токсичного дигидро-5-фторурацила (ФУН2). Дигидропиримидиназа расщепляет пиримидиновое кольцо с образованием 5-фтороуреидопропионовой кислоты (ФУПК). Конечной реакцией является расщепление β-уреидопропионазой ФУПК до α-фтор-β-аланина (ФБАЛ), выявляемого в моче. Активность дигидропиримидиндегидрогеназы ограничивает скорость реакции. Дефицит ДПД может привести к росту токсичности капецитабина.

Выведение

Период полувыведения (T1/2) капецитабина, 5'-ДФЦР, 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составляет соответственно 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 и 3,23 ч. Капецитабин и метаболиты капецитабина в основном выводятся с мочой. Экскреция с мочой – 95,5 %, с калом – 2,6 %. Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, составляющий 57 % от принятой дозы. Примерно 3 % принятой дозы выводится с мочой в неизменённом виде.

Комбинированная терапия

В исследованиях фазы I не было выявлено влияния препарата Кселода® на фармакокинетику доцетаксела и паклитаксела (Cmax и AUC), а также влияния доцетаксела и паклитаксела на фармакокинетику препарата Кселода® и 5'-ДФУР.

Фармакокинетика в особых клинических группах

Популяционный фармакокинетический анализ был выполнен после лечения капецитабином в дозе 1250 мг/м 2 два раза в сутки 505 пациентов с колоректальным раком. Пол, наличие или отсутствие метастазов в печень до начала лечения, индекс общего состояния пациента по Карновски, концентрация общего билирубина, сывороточного альбумина, активность АЛТ и АСТ не оказывали достоверного влияния на фармакокинетику 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ.

Больные с метастатическим поражением печени. Согласно данным фармакокинетических исследований у больных с лёгкой и умеренной степенью нарушения функции печени, обусловленной метастазами, биодоступность капецитабина и экспозиция 5-ФУ могут повышаться по сравнению с таковыми у пациентов без нарушений функции печени. Данные по фармакокинетике у больных с тяжёлым нарушением функции печени отсутствуют.

Больные с нарушением функции почек. При различной степени (от лёгкой до тяжёлой) почечной недостаточности у онкобольных фармакокинетика неизменённого препарата и 5-ФУ не зависит от клиренса креатинина (КК). КК влияет на величину AUC 5'-ДФУР (увеличение AUC на 35 % при снижении КК на 50 %) и ФБАЛ (увеличение AUC на 114 % при снижении КК на 50 %). ФБАЛ – метаболит, не обладающий антипролиферативной активностью.

Пожилой возраст. По данным популяционного фармакокинетического анализа, включавшего пациентов широкого возрастного диапазона (27–86 лет), из которых 234 пациентов (46 %) были в возрасте от 65 лет, возраст не влияет на фармакокинетику 5'-ДФУР и 5-ФУ. AUC ФБАЛ увеличивается с возрастом (увеличение возраста на 20 % сопровождалось увеличением AUC ФБАЛ на 15 %), что, вероятно, обусловлено изменением функции почек.

Этнические факторы. После перорального применения 825 мг/м 2 капецитабина два раза в сутки в течение 14 дней у пациентов японской национальности (N=18) Cmax капецитабина была ниже на 36 %, а AUC – на 24 % по сравнению с таковой у пациентов европеоидной расы (N=22). Также для ФБАЛ пациенты японской национальности имели Cmax капецитабина, ниже на 25 %, и AUC, ниже на 34 %, по сравнению с пациентами европеоидной расы. Клиническая значимость этой разницы неизвестна. Не наблюдается существенной разницы в экспозиции других метаболитов (5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР и 5-ФУ).

Клинические характеристики.

Рак толстой кишки, колоректальный рак: – рак толстой кишки, в адъювантной терапии после хирургического лечения рака III стадии (стадия С по Дьюку); – метастатический колоректальный рак. Рак желудка: – препарат для первой линии лечения распространённого рака желудка, в комбинации с препаратами на основе платины. Рак молочной железы: – местно распространённый или метастатический рак молочной железы, в сочетании с доцетакселом после неэффективной химиотерапии, включающей препараты антрациклинового ряда; – местно распространённый или метастатический рак молочной железы, в виде монотерапии после неэффективной химиотерапии, включающей таксаны и препараты антрациклинового ряда, или при наличии противопоказания к терапии антрациклинами.

Тяжелые, в том числе неожиданные, реакции на лечение фторпиримидином в анамнезе. Гиперчувствительность к капецитабину или к любому компоненту препарата, или к фторурацилу. Известный полный дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД) (см. раздел «Особенности применения»). Беременность и грудное вскармливание. Тяжелая лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения. Тяжелые нарушения функции печени. Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина < 30 мл/мин). Недавнее или сопутствующее лечение бривудином (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» по поводу взаимодействия с другими лекарственными средствами). Противопоказания к применению любого лекарственного средства, применяемого в комбинации.

Исследования взаимодействий проводились только у взрослых пациентов. Взаимодействие с другими лекарственными средствами Бривудин. Описано клинически значимое взаимодействие между бривудином и фторпиримидинами (например капецитабином, 5-фторурацилом, тегафуром) в результате ингибирования дигидропиримидиндегидрогеназы бривудином. Это взаимодействие, вызывающее повышение токсичности фторпиримидина, потенциально может привести к летальному исходу. Таким образом, бривудин противопоказано применять одновременно с капецитабином (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Должен быть период ожидания не менее 4 недель между окончанием лечения бривудином и началом терапии капецитабином. Лечение бривудином можно начать через 24 часов после приема последней дозы капецитабина. Субстраты цитохрома Р450 2С9. Исследования взаимодействия капецитабина и других препаратов, метаболизирующихся изоферментом 2С9 системы цитохрома Р450, за исключением варфарина, не проводились. Необходимо с осторожностью назначать капецитабин с этими препаратами (например с фенитоином). Антикоагулянты кумаринового ряда. Капецитабин усиливает эффекты непрямых антикоагулянтов (варфарин и фенпрокумон), что может привести к нарушению показателей свертывания и возникновению кровотечений через несколько дней или месяцев от начала терапии капецитабином, а в отдельных случаях – в течение одного месяца после окончания лечения препаратом Кселода®. В клиническом фармакокинетическом исследовании взаимодействия после однократного введения S-варфарина в дозе 20 мг лечение препаратом Кселода® приводило к увеличению AUC варфарина на 57% и МНО на 91%. Поскольку метаболизм R-варфарина не нарушался, это свидетельствует о том, что капецитабин ингибирует изофермент 2С9 и не влияет на изоферменты 1А2 и 3А4. Больным, одновременно принимающим капецитабин и пероральные антикоагулянты – производные кумарина, необходимо проводить детальный мониторинг показателей свертывания крови (международного нормализованного отношения или протромбинового времени) и подбирать дозу антикоагулянта. Фенитоин. При одновременном применении препарата Кселода® и фенитоина сообщалось об отдельных случаях повышения концентрации фенитоина в плазме крови, сопровождавшихся симптомами интоксикации фенитоином. У больных, принимающих капецитабин одновременно с фенитоином, рекомендуется регулярно контролировать концентрацию фенитоина в плазме. Фолиновая кислота/фолиевая кислота. Фолиновая кислота существенно не влияет на фармакокинетику капецитабина и его метаболитов. Однако фолиновая кислота влияет на фармакодинамику препарата Кселода®, что может привести к увеличению токсичности капецитабина: максимальная переносимая доза препарата Кселода® в режиме монотерапии при прерывистой схеме дозирования составляет 3000 мг/м² 2 в сутки, а при комбинированном применении с фолиновой кислотой (30 мг перорально два раза в день) – лишь 2000 мг/м² 2 в сутки. Повышенная токсичность возможна при переходе с 5-FU/LV на схему лечения капецитабином. Это также может наблюдаться при применении фолиевой кислоты с целью устранения дефицита фолиевой кислоты из-за сходства между фолиновой и фолиевой кислотами. Антациды. Изучалось влияние антацидов, содержащих алюминия и магния гидроксид, на фармакокинетику препарата Кселода®. Антациды, содержащие алюминия и магния гидроксид, незначительно повышают концентрации капецитабина и одного его метаболита (5'-ДФЦР) в плазме; на три основных метаболита (5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБА) капецитабина они не влияют. Аллопуринол. Наблюдалось взаимодействие между аллопуринолом и 5-фторурацилом с возможным снижением эффективности 5-фторурацила. В связи с этим следует избегать одновременного применения препарата Кселода® и аллопуринола. Интерферон альфа. Максимальная переносимая доза препарата Кселода® составляет 2000 мг/м² 2 в сутки при комбинированном применении с интерфероном альфа-2а (3 млн МЕ/м² 2 в сутки) по сравнению с 3000 мг/м² 2 в сутки при применении препарата Кселода® в режиме монотерапии. Лучевая терапия. Максимальная переносимая доза препарата Кселода® в режиме монотерапии при прерывистой схеме дозирования составляет 3000 мг/м² 2 в сутки, при комбинированном применении с лучевой терапией рака прямой кишки – 2000 мг/м² 2 в сутки при непрерывном курсе лучевой терапии или ежедневном 6-недельном курсе лучевой терапии в период с понедельника по пятницу. Оксалиплатин. При комбинированном применении капецитабина и оксалиплатина с бевацизумабом или без него не отмечено клинически значимой разницы в экспозиции капецитабина или его метаболитов, свободной платины и суммарной платины. Бевацизумаб. Не отмечено клинически значимого влияния бевацизумаба на фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов в присутствии оксалиплатина. Взаимодействие лекарственного средства с пищей. Во всех клинических исследованиях пациенты были проинструктированы о приеме препарата Кселода® в течение 30 мин после приема пищи. Поскольку имеющиеся данные о безопасности и эффективности основаны на применении препарата Кселода® с пищей, рекомендуется принимать препарат Кселода® с пищей. Прием препарата Кселода® с пищей приводит к замедлению скорости всасывания капецитабина.

Токсическое действие, зависящее от дозы. Токсическое действие, зависящее от дозы, проявляется в диарее, боли в животе, тошноте, стоматите, синдроме ладонно-подошвенной эритродизестезии (ладонно-подошвенные кожные реакции, ладонно-подошвенная эритродизестезия). Большинство побочных реакций обратимы и не требуют полной отмены препарата, хотя может возникнуть необходимость в коррекции дозы или временной отмене препарата. Диарея. За больными с тяжелой диареей следует внимательно наблюдать, проводя им регидратацию и восполнение потери электролитов при дегидратации. Могут быть назначены стандартные противодиарейные препараты (например, лоперамид). Диарея II степени по критериям Национального онкологического института Канады (NCIC CTC, версия 2) определяется как увеличение количества дефекаций до 4–6 раз в сутки или дефекация ночью; диарея III степени – как увеличение количества дефекаций до 7–9 раз в сутки или недержание кала и мальабсорбция. Диарея 4 степени определяется как увеличение количества дефекаций до ≥ 10/сутки или массивная диарея с примесью крови, или необходимость назначения парентеральных вливаний. При необходимости дозу препарата следует уменьшить (см. раздел «Способ применения и дозы»). Дегидратация. Необходимо предотвращать развитие дегидратации и осуществлять коррекцию дегидратации в случае ее возникновения. Дегидратация может быстро развиться у больных с анорексией, астенией, тошнотой, рвотой или диареей. Дегидратация может вызвать острую почечную недостаточность, особенно у пациентов с уже существующим нарушением функции почек или при применении капецитабина одновременно с лекарственными средствами с известным нефротоксическим действием. Острая почечная недостаточность в результате дегидратации может быть потенциально летальной. При появлении дегидратации II степени (или выше) лечение препаратом Ксело да® необходимо немедленно прекратить и провести коррекцию дегидратации. Возобновление лечения возможно при адекватной коррекции дегидратации и коррекции/контроле причин преципитации (см. раздел «Способ применения и дозы»). Коррекцию дозы при возникновении преципитирующих побочных явлений проводят при необходимости. Ладонно-подошвенный синдром. Ладонно-подошвенный синдром также известен как ладонно-подошвенные кожные реакции или ладонно-подошвенная эритродизестезия, или периферическая эритема, вызванная химиотерапией. Ладонно-подошвенный синдром I степени не нарушает ежедневной активности больного и проявляется онемением, парестезиями, дизестезиями, покалыванием, безболезненным отеком или покраснением ладоней и/или подошв и/или дискомфортом. Ладонно-подошвенный синдром II степени проявляется болезненным покраснением и отеками кисти рук и/или подошв; вызванный этими проявлениями дискомфорт нарушает ежедневную активность больного. Ладонно-подошвенный синдром III степени определяется как влажная десквамация, образование язв, появление пузырей и острая боль ладоней и/или подошв и/или тяжелый дискомфорт, не позволяющий пациентам работать или заниматься повседневной деятельностью. Персистирующий или тяжелый ладонно-подошвенный синдром (степени II или выше) может в конечном счете привести к утрате отпечатков пальцев, что может повлиять на идентификацию пациента. При появлении ладонно-подошвенного синдрома II или III степени прием капецитабина следует прекратить до исчезновения симптомов или их уменьшения до I степени; при последующем появлении синдрома III степени дозу капецитабина необходимо уменьшить. Больным, одновременно получающим препарат Ксело да® и цисплатин, применение витамина B6 (пиридоксин) не рекомендуется с целью симптоматического или вторичного профилактического лечения ладонно-подошвенного синдрома, поскольку опубликованные данные свидетельствуют, что это может привести к снижению эффективности цисплатина. Некоторые данные свидетельствуют о том, что декспантенол эффективен для профилактики ладонно-подошвенного синдрома у пациентов, получавших препарат Ксело да®. Кардиотоксичность. Спектр кардиотоксичности при лечении капецитабином аналогичен таковому при применении других фторпиримидинов и включает инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, кардиогенный шок, внезапную смерть, остановку сердца, сердечную недостаточность и изменения ЭКГ (включая очень редкие случаи удлинения интервала QT). Эти побочные эффекты чаще характерны для пациентов с ишемической болезнью сердца. При применении препарата Ксело да® сообщается о случаях сердечных аритмий (включая фибрилляцию желудочков, пируэтную желудочковую тахикардию, брадикардию), стенокардии, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, кардиомиопатии. При назначении препарата Ксело да® пациентам с клинически значимым заболеванием сердца, аритмиями и стенокардией необходимо проявлять осторожность. Гипо- или гиперкальциемия. Во время лечения препаратом Ксело да® сообщалось о гипо- или гиперкальциемии. Заболевания центральной или периферической нервной системы. При назначении препарата Ксело да® пациентам с заболеванием центральной или периферической нервной системы, например с метастазами в головной мозг или невропатией, необходимо проявлять осторожность. Сахарный диабет или нарушение уровня электролитов. При назначении препарата Ксело да® пациентам с сахарным диабетом или нарушением уровня электролитов необходимо проявлять осторожность, поскольку применение капецитабина может приводить к ухудшению их течения. Антикоагулянты – производные кумарина. В исследовании взаимодействия при однократном применении варфарина наблюдалось существенное увеличение средней величины площади под кривой «концентрация–время» (AUC) S-варфарина (на 57 %), что свидетельствует о наличии взаимодействия, вероятно, в результате ингибирования капецитабином изофермента 2С9 системы цитохрома Р450. У больных, одновременно принимающих капецитабин и пероральные антикоагулянты – производные кумарина, необходимо проводить детальный мониторинг показателей свертывания крови (международное нормализованное отношение или протромбиновое время) и подбирать дозу антикоагулянта. Бривудин. Бривудин противопоказан к применению одновременно с капецитабином. После такого лекарственного взаимодействия сообщалось о летальных случаях. Должен быть период ожидания не менее 4 недель между окончанием лечения бривудином и началом терапии капецитабином. Лечение бривудином можно начать через 24 часов после приема последней дозы капецитабина (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В случае случайного приема бривудина пациентами, получающими лечение капецитабином, следует принять эффективные меры для уменьшения токсичности капецитабина. Рекомендуется немедленная госпитализация. Следует начать все необходимые мероприятия для предотвращения системных инфекций и дегидратации. Нарушение функции печени. В связи с отсутствием данных по безопасности и эффективности применения у больных с нарушением функции печени применение препарата Ксело да® необходимо тщательно контролировать у пациентов с нарушением функции печени легкой и умеренной степени тяжести, независимо от наличия или отсутствия метастазов в печень. Если в результате лечения капецитабином наблюдается гипербилирубинемия, превышающая верхнюю границу нормы более чем в 3 раза, или повышается активность печеночных аминотрансфераз (АЛТ, АСТ) более чем в 2,5 раза по сравнению с верхней границей нормы, применение капецитабина следует приостановить. Применение капецитабина в качестве монотерапии можно возобновить при снижении уровня билирубина и активности печеночных трансаминаз ниже указанных границ. Нарушение функции почек. Частота возникновения побочных реакций III и IV степени у больных с нарушением функции почек умеренной степени тяжести (клиренс креатинина 30–50 мл/мин) повышена по сравнению с таковой в общей группе пациентов. Дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД). Активность ДПД является фактором, ограничивающим катаболизм 5-фторурацила (см. раздел «Фармакологические свойства»). Поэтому пациенты с дефицитом ДПД имеют повышенный риск возникновения связанной с фторпиримидинами токсичности, проявляющейся, в частности, стоматитом, диареей, воспалением слизистых оболочек, нейтропенией и нейротоксичностью. Связанная с дефицитом ДПД токсичность обычно возникает во время первого курса лечения или после повышения дозы. Полный дефицит ДПД. Полный дефицит ДПД является редким состоянием (0,01–0,5 % лиц европеоидной расы). Пациенты с полным дефицитом ДПД имеют высокий риск опасной для жизни, в т. ч. летальной, токсичности и не должны получать лечение препаратом Ксело да® (см. раздел «Противопоказания»). Частичный дефицит ДПД. По расчетам, частичный дефицит ДПД наблюдается у 3–9 % европеоидной популяции. Пациенты с частичным дефицитом ДПД имеют повышенный риск возникновения тяжелой и потенциально опасной для жизни токсичности. Для ограничения этой токсичности следует рассмотреть вопрос о снижении начальной дозы. Дефицит ДПД следует считать фактором, который необходимо учитывать в сочетании с другими рутинными показателями при решении вопроса о снижении дозы. Снижение начальной дозы может повлиять на эффективность лечения. При отсутствии серьезной токсичности последующие дозы могут быть увеличены при условии тщательного мониторинга. Тестирование на дефицит ДПД. Перед началом лечения препаратом Ксело да® рекомендуется провести определение фенотипа и/или генотипа, несмотря на неопределенность относительно оптимальных методов тестирования перед лечением. Следует учитывать соответствующие клинические рекомендации. Генотипическая характеристика дефицита ДПД. Тестирование на редкие мутации гена DPYD перед лечением может идентифицировать пациентов с дефицитом ДПД. Четыре вариации DPYD – c.1905+1G>A [также известный как DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T и c.1236G>A/HapB3 – могут вызвать полное отсутствие или снижение ферментативной активности ДПД. Другие редкие вариации также могут быть связаны с повышенным риском тяжелой, в т. ч. опасной для жизни, токсичности. Известно, что определенные гомозиготные или комбинированные гетерозиготные мутации в локусе гена DPYD (например, комбинации 4 вариаций с по меньшей мере одним аллелем c.1905+1G>A или c.1679T>G) вызывают полное или почти полное отсутствие ферментативной активности ДПД. Пациенты с определенными гетерозиготными вариациями DPYD (в частности, вариации c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T и c.1236G>A/HapB3) имеют повышенный риск тяжелой токсичности при лечении фторпиримидинами. У пациентов европеоидной расы частота гетерозиготного генотипа c.1905+1G>A в гене DPYD составляет приблизительно 1 %, c.2846A>T – 1,1 %, вариаций c.1236G>A/HapB3 – 2,6–6,3 % и c.1679T>G – от 0,07 до 0,1 %. Данные о частоте четырех вариаций DPYD в других популяциях, кроме европеоидной расы, ограничены. На данный момент четыре вариации DPYD (c.1905 + 1G> A, c.1679T> G, c.2846A> T и c.1236G>A/HapB3) считаются практически отсутствующими у пациентов африканского (американского) или азиатского происхождения. Фенотипическая характеристика дефицита ДПД. Для фенотипической характеристики дефицита ДПД рекомендуется перед лечением определить уровень эндогенного субстрата ДПД урацила в плазме крови. Высокие концентрации урацила перед лечением связаны с повышенным риском токсичности. Несмотря на неопределенность пороговых значений урацила, указывающих на полный или частичный дефицит ДПД, следует считать, что уровень урацила в плазме крови ≥ 16 нг/мл и < 150 нг/мл свидетельствует о частичном дефиците ДПД и связан с повышенным риском токсичности фторпиримидина. Уровень урацила в крови ≥ 150 нг/мл следует считать признаком полного дефицита ДПД и связывать с риском опасной для жизни, в т. ч. летальной, токсичности фторпиримидина. Офтальмологические осложнения. Состояние пациентов следует тщательно контролировать на предмет офтальмологических осложнений, таких как кератит или нарушения со стороны роговицы, особенно при наличии нарушений со стороны органов зрения в анамнезе. При клинической необходимости следует начать лечение нарушений зрения. Тяжелые кожные реакции. Лечение препаратом Ксело да® может вызвать тяжелые кожные реакции, такие как синдром Стивенса – Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Следует окончательно прекратить применение препарата Ксело да® пациентам, у которых развились тяжелые кожные реакции в процессе применения препарата. Лактоза. Пациентам с такими редкими наследственными проблемами, как непереносимость галактозы, полный дефицит лактазы или нарушение всасывания глюкозы–галактозы, не следует применять препарат Ксело да®. Натрий. Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (менее чем 23 мг) натрия в одной таблетке, то есть практически не содержит натрия. Таблетки препарата Ксело да® не следует измельчать или разламывать. При контакте пациента или ухаживающего лица с измельченными или разломанными таблетками препарата Ксело да® могут возникать побочные реакции (см. раздел «Побочные реакции»). Утилизация неиспользованного препарата и препарата с истекшим сроком годности. Поступление лекарственного средства во внешнюю среду необходимо свести к минимуму. Лекарственное средство не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую «систему сбора отходов» при наличии таковой.

Женщины репродуктивного возраста / контрацепция у мужчин и женщин

Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать предотвращать беременность в течение лечения капецитабином. При наступлении беременности в течение лечения следует разъяснить пациентке потенциальное негативное влияние на плод. Следует применять эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после приема последней дозы капецитабина. Ввиду результатов исследований на генотоксичность, пациентам мужского пола и их партнершам репродуктивного возраста следует применять эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после приема последней дозы капецитабина.

Беременность

Применение препарата Кселода ® беременным не изучалось, однако можно предположить, что применение препарата Кселода ® может быть вредным для плода при применении беременным. В исследованиях репродуктивной токсичности у животных капецитабин вызывал эмбриолетальность и тератогенность, которые являются ожидаемыми эффектами производных фторпиримидина. В период беременности не следует применять препарат Кселода ®.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает ли препарат Кселода ® в грудное молоко человека. Исследования влияния капецитабина на выработку грудного молока или присутствия капецитабина в грудном молоке человека не проводились. В грудном молоке лактирующих мышей были обнаружены значительные количества капецитабина и его метаболитов. Поскольку потенциальный вред для младенцев, находящихся на грудном вскармливании, неизвестен, следует прекратить кормление грудью во время лечения капецитабином и в течение 2 недель после приема последней дозы.

Фертильность

Отсутствуют данные о влиянии препарата Кселода ® на фертильность. В базовые исследования применения препарата Кселода ® были включены только те женщины репродуктивного возраста и мужчины, которые соглашались применять приемлемые методы контроля рождаемости для предотвращения беременности в течение исследования и соответствующий срок после него. В исследованиях на животных наблюдалось влияние на фертильность.

Препарат оказывает незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать со сложными механизмами. Препарат Ксэлода ® может вызывать головокружение, слабость и тошноту.

Препарат Кселода® может назначать только квалифицированный врач, имеющий опыт применения антинеопластических лекарственных средств. Для всех пациентов рекомендуется тщательный мониторинг в течение первого цикла лечения. Лечение следует отменить при прогрессировании заболевания или развитии неприемлемой токсичности. Препарат Кселода® в таблетках принимают перорально не позднее чем через 30 минут после приёма пищи, глотая таблетки целиком и запивая водой. Таблетки препарата Кселода® не следует измельчать или разламывать. Особые меры предосторожности при утилизации и другие особенности обращения с препаратом Следует соблюдать процедуры безопасного обращения с цитотоксическими лекарственными средствами. Монотерапия Рак толстой кишки, колоректальный рак и рак молочной железы. Рекомендуемая начальная суточная доза препарата Кселода® в качестве адъювантной терапии составляет 2 500 мг/м 2 поверхности тела и применяется в виде трёхнедельных циклов: принимают ежедневно в течение 2 недель, после чего делают недельный перерыв. Суммарную суточную дозу препарата Кселода® распределяют на два приёма (по 1250 мг/м 2 поверхности тела утром и вечером). Рекомендуемая общая продолжительность адъювантной терапии у пациентов с раком толстой кишки III стадии составляет 6 месяцев. Комбинированная терапия Рак молочной железы. В комбинации с доцетакселом рекомендуемая начальная доза для лечения метастатического рака молочной железы составляет по 1250 мг/м 2 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом (в сочетании с доцетакселом 75 мг/м 2 1 раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии). Премедикацию пероральными кортикостероидами, такими как дексаметазон, проводят перед введением доцетаксела в соответствии с инструкцией по применению доцетаксела пациентам, получающим комбинацию капецитабин плюс доцетаксел. Рак толстой кишки, колоректальный рак, рак желудка. В режиме комбинированного лечения начальную дозу препарата Кселода® необходимо снизить до 800–1000 мг/м 2 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом или до 625 мг/м 2 2 раза в сутки при непрерывном применении. При комбинации с иринотеканом (200 мг/м 2 в день 1) рекомендуемая начальная доза составляет 800 мг/м 2 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом. Включение бевацизумаба в схему комбинированного лечения не влияет на начальную дозу препарата Кселода®. Противорвотные средства и премедикацию для обеспечения адекватной гидратации назначают пациентам, получающим препарат Кселода® в комбинации с цисплатином или оксалиплатином, перед введением цисплатина в соответствии с инструкцией по применению цисплатина и оксалиплатина. Общая рекомендуемая продолжительность адъювантной терапии у пациентов с раком толстой кишки III стадии составляет 6 месяцев. Дозу препарата Кселода® рассчитывают в зависимости от площади поверхности тела. В таблицах 1, 2 приведены расчёты стандартной и сниженной (см. «Коррекция дозы в процессе лечения») начальной дозы препарата Кселода® 1250 мг/м 2 или 1000 мг/м 2. Таблица 1 Расчёты стандартной и сниженной начальной дозы препарата Кселода® 1250 мг/м 2 в зависимости от площади поверхности тела Доза 1250 мг/м 2 (2 раза в сутки) Площадь поверхности тела, м 2 Полная доза 1250 мг/м 2 Количество таблеток 150 мг и/или 500 мг на каждый приём (утром и вечером) Сниженная доза (75 %) 950 мг/м 2 Сниженная доза (50 %) 625 мг/м 2 Доза на 1 приём, мг 150 мг 500 мг Доза на 1 приём, мг Доза на 1 приём, мг ≤1,26 1500 - 3 1150 800 1,27–1,38 1650 1 3 1300 800 1,39–1,52 1800 2 3 1450 950 1,53–1,66 2000 - 4 1500 1000 1,67–1,78 2150 1 4 1650 1000 1,79–1,92 2300 2 4 1800 1150 1,93–2,06 2500 - 5 1950 1300 2,07–2,18 2650 1 5 2000 1300 ≥2,19 2800 2 5 2150 1450 Таблица 2 Расчёты стандартной и сниженной начальной дозы препарата Кселода® 1000 мг/м 2 в зависимости от площади поверхности тела Площадь поверхности тела, м 2 Доза 1000 мг/м 2 (2 раза в сутки) Полная доза 1000 мг/м 2 Количество таблеток 150 мг и/или 500 мг на каждый приём (утром и вечером) Сниженная доза (75 %) 750 мг/м 2 Сниженная доза (50 %) 500 мг/м 2 Доза на 1 приём, мг 150 мг 500 мг Доза на 1 приём, мг Доза на 1 приём, мг ≤1,26 1150 1 2 800 600 1,27–1,38 1300 2 2 1000 600 1,39–1,52 1450 3 2 1100 750 1,53–1,66 1600 4 2 1200 800 1,67–1,78 1750 5 2 1300 800 1,79–1,92 1800 2 3 1400 900 1,93–2,06 2000 - 4 1500 1000 2,07–2,18 2150 1 4 1600 1050 ≥2,19 2300 2 4 1750 1100 Коррекция дозы в процессе лечения Общие рекомендации Явления токсичности при лечении препаратом Кселода® можно устранить симптоматической терапией и/или изменением дозы препарата Кселода® (прервав лечение или уменьшив дозу препарата). Если дозу пришлось уменьшить, в дальнейшем её не увеличивают. При явлениях токсичности, которые, по мнению врача, маловероятно могут быть серьёзными или угрожать жизни, например, алопеция, изменение вкусовых ощущений, изменения ногтей, применение препарата можно продолжать в той же дозе, не прерывая лечение и не уменьшая дозу препарата. Пациентов, получающих лечение препаратом Кселода®, необходимо предупредить, что лечение нужно прекратить при развитии умеренных или тяжёлых токсических реакций. Если из-за токсических явлений было пропущено несколько приёмов капецитабина, то пропущенные дозы не нужно принимать дополнительно. Гематологическая токсичность Больным с исходным уровнем нейтрофилов < 1,5 × 10 9 /л и/или тромбоцитов < 100 × 10 9 /л нельзя назначать терапию капецитабином. Терапию следует приостановить, если в ходе лечения при внеплановых лабораторных исследованиях выявлено снижение уровня нейтрофилов < 1,0 × 10 9 /л или тромбоцитов < 75 × 10 9 /л. Ниже приводятся рекомендации по изменению дозы при токсических явлениях в соответствии с критериями признаков токсичности. Критерии разработаны Национальным онкологическим институтом Канады (NCIC СТС, версия 1). Таблица 3 Схема снижения дозы препарата Кселода® (3-недельный цикл или непрерывное лечение) Степень токсичности* Изменения дозы в течение курса терапии Корректировка дозы для следующего цикла (% начальной дозы) Степень I Дозу не изменяют Дозу не изменяют Степень II – при первом появлении признаков токсичности Приостановить терапию, до тех пор пока признаки токсичности не уменьшатся до степени 0–1 100 % – при втором появлении признаков токсичности 75 % – при третьем появлении признаков токсичности 50 % – при четвёртом появлении признаков токсичности Отменить препарат не применяется Степень III – при первом появлении признаков токсичности Приостановить терапию, до тех пор пока признаки токсичности не уменьшатся до степени 0–1 75 % – при втором появлении признаков токсичности 50 % – при третьем появлении признаков токсичности Отменить препарат не применяется Степень IV – при первом появлении признаков токсичности Отменить препарат или, если в интересах больного лечение необходимо продолжить, приостановить терапию, до тех пор пока признаки токсичности не уменьшатся до степени 0–1 50 % – при втором появлении признаков токсичности Отменить препарат не применяется * В соответствии с общими критериями токсичности (версия 1) групп специалистов по клиническим исследованиям Национального института рака Канады (NCIC CTG) или общими критериями оценки степени тяжести побочных реакций (CTCAE) программы оценки терапии рака Национального института рака США, версия 4.0. Информацию о ладонно-подошвенном синдроме и гипербилирубинемии см. в разделе «Особенности применения». Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при применении капецитабина в течение 3-недельного цикла в комбинации с другими лекарственными средствами Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при применении препарата Кселода® в течение 3-недельного цикла в комбинации с другими лекарственными средствами следует проводить в соответствии с таблицей 3 для капецитабина и в соответствии с инструкциями по медицинскому применению других лекарственных средств. В начале курса лечения при необходимости отсрочки терапии препаратом Кселода® или другим лекарственным средством следует отсрочить также назначение других препаратов до периода возможности назначения всех компонентов схемы. При возникновении токсических явлений во время лечения, которые, по мнению врача, не связаны с применением капецитабина, терапию препаратом Кселода® необходимо продолжать и провести коррекцию дозы других лекарственных средств-компонентов схемы в соответствии с инструкциями по медицинскому применению. В случае необходимости отмены других лекарственных средств-компонентов схемы лечение препаратом Кселода® можно продолжить при достижении необходимых условий для повторного назначения препарата Кселода®. Указанные рекомендации относятся ко всем показаниям к применению и всем группам пациентов. Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при непрерывном режиме применения капецитабина в комбинации с другими лекарственными средствами Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при непрерывном режиме применения капецитабина в комбинации с другими лекарственными средствами следует проводить в соответствии с таблицей 3 для капецитабина и в соответствии с инструкциями по медицинскому применению других лекарственных средств. Коррекция дозы в особых случаях Больные с нарушениями функции печени Данных по безопасности и эффективности для пациентов с нарушением функции печени недостаточно для предоставления рекомендаций по коррекции дозы. Нет информации о нарушении функции печени вследствие цирроза или гепатита. Больные с нарушениями функции почек Капецитабин противопоказан больным с нарушением функции почек тяжёлой степени (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин по Кокрофту – Голту на исходном уровне). Частота возникновения побочных реакций 3 или 4 степеней у пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина 30–50 мл/мин на исходном уровне) повышается по сравнению с таковой в общей популяции. Для больных с исходной умеренной почечной недостаточностью рекомендуется снизить начальную дозу до 75 % от стандартной (1250 мг/м 2). Для больных с исходной умеренной почечной недостаточностью снижение начальной дозы 1000 мг/м 2 не требуется. Пациентам с почечной недостаточностью лёгкой степени тяжести (клиренс креатинина 51–80 мл/мин) коррекция начальной дозы не требуется. Рекомендуется тщательный мониторинг и немедленное прерывание лечения при возникновении побочных явлений 2, 3 или 4 степеней, а также дальнейшая коррекция дозы в соответствии с таблицей 3. При снижении уровня креатинина до менее 30 мл/мин лечение препаратом Кселода® необходимо прекратить. Рекомендации по коррекции дозы при умеренной почечной недостаточности одинаковы как при монотерапии капецитабином, так и при комбинированной терапии. Больные пожилого возраста Коррекция начальной дозы при монотерапии капецитабином не требуется. Однако у больных в возрасте ≥ 60 лет побочные реакции 3 и 4 степеней, связанные с лечением, развивались чаще, чем у более молодых пациентов. При применении препарата Кселода® в комбинации с другими лекарственными средствами у больных пожилого возраста (≥ 65 лет) отмечалась большая частота побочных реакций 3 и 4 степеней токсичности, которые привели к отмене лечения, по сравнению с больными более молодого возраста. Рекомендуется тщательный мониторинг состояния больных в возрасте ≥ 60 лет. При лечении препаратом Кселода® в комбинации с доцетакселом у больных в возрасте старше 60 лет отмечалось увеличение частоты побочных реакций 3 и 4 степеней токсичности. Пациентам этой возрастной категории при комбинированном лечении препаратом Кселода® и доцетакселом рекомендуется снизить начальную дозу препарата Кселода® до 75 % (950 мг/м 2 два раза в сутки). В случае отсутствия явлений токсичности при лечении пациентов в возрасте ≥ 60 лет сниженной начальной дозой капецитабина в комбинации с доцетакселом дозу капецитабина можно постепенно увеличить до 1250 мг/м 2 два раза в сутки.

Безопасность и эффективность применения препарата Кселода ® у детей не изучались.

Симптомы острой передозировки: тошнота, рвота, диарея, мукозит, раздражение желудочно-кишечного тракта и кровотечения, а также угнетение костного мозга. Лечение должно включать стандартные терапевтические и поддерживающие мероприятия с целью коррекции клинических проявлений и предотвращения возможных осложнений.

Резюме профиля безопасности

Общий профиль безопасности препарата Ксело да® основан на данных более 3000 пациентов, получавших лечение препаратом Ксело да® в режиме монотерапии или в комбинации с различными схемами химиотерапии при различных показаниях к применению. Профиль безопасности монотерапии препаратом Ксело да® при метастатическом раке молочной железы, метастатическом колоректальном раке и раке ободочной кишки в адъювантной терапии сопоставим. Наиболее частыми и/или клинически значимыми побочными реакциями, связанными с лечением, были реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота, рвота, боль в животе, стоматит), синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (ладонно-подошвенная эритродизестезия), слабость, астения, анорексия, кардиотоксичность, прогрессирование нарушения функции почек у пациентов с почечной недостаточностью, тромбоз/эмболия. Побочные реакции, которые, по мнению исследователя, рассматривались как возможно, вероятно или отдаленно связанные с применением препарата Ксело да®, были получены в клинических исследованиях монотерапии препаратом Ксело да® и в клинических исследованиях применения препарата Ксело да® в комбинации с различными схемами химиотерапии при различных показаниях к применению. Для описания частоты побочных реакций используются следующие категории: очень частые (≥1/10), частые (от ≥1/100 до <1/10), нечастые (от ≥1/1000 до <1/100), редкие (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редкие (<1/10000). В каждой группе по частоте побочные реакции представлены в порядке убывания тяжести. Монотерапия препаратом Ксело да®

Ниже приведены побочные реакции, связанные с монотерапией капецитабином, на основе объединенного анализа данных безопасности, полученных в ходе трех основных исследований с участием 1900 пациентов (М66001, SO14695 и SO14796). Побочные реакции внесены в соответствующую группу по частоте согласно общей частоте в объединенном анализе. Инфекции и инвазии: частые – герпес (вирусная инфекция), назофарингит, инфекции нижних дыхательных путей; нечастые – сепсис, инфекции мочевыводящих путей, целлюлит (воспаление рыхлой клетчатки), тонзиллит, фарингит, кандидоз ротовой полости, грипп, гастроэнтерит, грибковая инфекция, инфекция, абсцесс зубов. Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: нечастые – липома. Со стороны системы крови и лимфатической системы: частые – анемия, нейтропения; нечастые – фебрильная нейтропения, панцитопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия, увеличение международного нормализованного отношения (МНО)/удлинение протромбинового времени. Со стороны иммунной системы: нечастые – реакции повышенной чувствительности; редко – ангионевротический отек. Со стороны обмена веществ и метаболизма: очень частые – анорексия; частые – дегидратация, уменьшение массы тела; нечастые – сахарный диабет, гипокалиемия, расстройства аппетита, сниженное питание, гипертриглицеридемия. Психические расстройства: частые – бессонница, депрессия; нечастые – спутанность сознания, острое тревожное состояние с реакцией паники, депрессивное настроение, снижение либидо. Со стороны нервной системы: частые – головная боль, заторможенность, головокружение, парестезии, извращение вкуса; нечастые – афазия, нарушение памяти, атаксия, синкопе, нарушения баланса, чувствительные расстройства, периферическая нейропатия; очень редко – токсическая лейкоэнцефалопатия. Со стороны органов зрения: частые – слезотечение, конъюнктивит, раздражение органов зрения; нечастые – снижение остроты зрения, диплопия; редко – стеноз слезного протока, расстройства роговицы, кератит, точечный кератит. Со стороны органов слуха и лабиринта уха: нечастые – головокружение, боль в ушах. Кардиальные нарушения: нечастые – нестабильная стенокардия, стенокардия, ишемия/инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, аритмия, тахикардия, синусовая тахикардия, ощущение сердцебиения; редко – фибрилляция желудочков, удлинение интервала QT, пируэтная желудочковая тахикардия, брадикардия, вазоспазм. Сосудистые нарушения: частые – тромбофлебит; нечастые – тромбоз глубоких вен, артериальная гипертензия, петехии, артериальная гипотензия, приливы, периферическое ощущение холода. Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: частые – одышка, носовые кровотечения, кашель, ринорея; нечастые – легочная эмболия, пневмоторакс, кровохаркание, астма, одышка при физической нагрузке. Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень частые – диарея, рвота, тошнота, стоматит, боль в животе; частые – желудочно-кишечные кровотечения, запоры, боль в верхних отделах живота, диспепсия, метеоризм, сухость во рту; нечастые – кишечная непроходимость, асцит, энтерит, гастрит, дисфагия, боль в нижних отделах живота, эзофагит, абдоминальный дискомфорт, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, колит, кровь в фекалиях. Со стороны гепатобилиарной системы: частые – гипербилирубинемия, отклонения уровня функциональных печеночных тестов; нечастые – желтуха; редко – печеночная недостаточность и холестатический гепатит. Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень частые – синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (по данным постмаркетингового опыта, персистирующий или тяжелый синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии может в конечном итоге привести к утрате отпечатков пальцев (см. раздел «Особенности применения»)); частые – высыпания, алопеция, эритема, сухость кожи, зуд, гиперпигментация кожи, макулярная сыпь, шелушение кожи, дерматит, нарушения пигментации, нарушения со стороны ногтей; нечастые – образование пузырей и язв на коже, высыпания, крапивница, реакции фоточувствительности, эритема ладоней, отек лица, пурпура, обратимый лучевой синдром; редко – кожная красная волчанка; очень редко – тяжелые кожные реакции, такие как синдром Стивенса – Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: частые – боль в конечностях, боль в спине, артралгия; нечастые – отек суставов, боль в костях, боль в лице, ригидность опорно-двигательной системы, мышечная слабость. Со стороны почек и мочевыделительной системы: нечастые – гидронефроз, недержание мочи, гематурия, никтурия, повышение уровня креатинина крови. Расстройства репродуктивной системы и молочных желез: нечастые – вагинальные кровотечения. Общие расстройства: очень частые – слабость, астения; частые – гипертермия, периферические отеки, недомогание, боль в грудной клетке; нечастые – отек, лихорадка, гриппоподобные симптомы, озноб, повышение температуры тела.

В контексте «частых побочных реакций» в подразделе «Монотерапия препаратом Ксело да®» указаны тяжелые побочные реакции и/или побочные реакции, угрожающие жизни (степени 3–4), или медицински значимые побочные реакции.

Комбинированная терапия

Ниже приведены побочные реакции, зарегистрированные при применении препарата Ксело да® в комбинации с различными схемами химиотерапии при различных показаниях к применению на основе данных безопасности более чем 3000 пациентов, дополнительно к уже зарегистрированным при монотерапии и/или наблюдавшимся с более высокой частотой в любом из основных клинических исследований. Некоторые побочные реакции часто наблюдаются при химиотерапии (например, периферическая чувствительная невропатия при применении доцетаксела или оксалиплатина, реакции повышенной чувствительности при применении бевацизумаба). Однако нельзя исключить усиление указанных побочных реакций при применении препарата Ксело да®. Инфекции и инвазии: частые – опоясывающий лишай, инфекции мочевыводящих путей, кандидоз ротовой полости, инфекции верхних дыхательных путей, ринит, грипп, инфекции*, герпес ротовой полости. Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень частые – нейтропения*, лейкопения*, нейтропеническая лихорадка*, тромбоцитопения*, анемия*; частые – угнетение костного мозга, фебрильная нейтропения*. Со стороны иммунной системы: частые – реакции повышенной чувствительности. Со стороны обмена веществ и метаболизма: очень частые – снижение аппетита; частые – гипокалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гипокальциемия, гипергликемия. Психические расстройства: частые – расстройства сна, беспокойство. Со стороны нервной системы: очень частые – парестезии и дизестезии, периферическая нейропатия, периферическая чувствительная нейропатия, извращение вкуса, головная боль; частые – нейротоксичность, тремор, невралгия, реакции повышенной чувствительности, гипестезия. Со стороны органов зрения: очень частые – слезотечение; частые – нарушения зрения, сухость глаз, боль в глазах, снижение остроты зрения, размытость зрения. Со стороны органов слуха и лабиринта уха: частые – звон в ушах, снижение слуха. Кардиальные нарушения: частые – фибрилляция предсердий, ишемия/инфаркт миокарда. Сосудистые нарушения: очень частые – отеки нижних конечностей, артериальная гипертензия, тромбоз/эмболия*; частые – приливы, артериальная гипотензия, гипертензивный криз, гиперемия, флебит. Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень частые – ангина, дизестезия глотки; частые – икота, фарингеолярингеальная боль, дисфония. Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень частые – запор, диспепсия; частые – кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, язвы слизистой оболочки ротовой полости, гастрит, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, боль в роте, дисфагия, ректальное кровотечение, боль в нижних отделах живота, дизестезии ротовой полости, парестезии ротовой полости, гипестезия ротовой полости, дискомфорт в животе. Со стороны гепатобилиарной системы: частые – отклонения уровня функциональных печеночных тестов. Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень частые – алопеция, нарушения со стороны ногтей; частые – гипергидроз, эритематозные высыпания, крапивница, ночная повышенная потливость. Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: очень частые – артралгии, миалгии, боль в конечностях; частые – боль в челюстях, мышечные спазмы, тризм, мышечная слабость. Со стороны почек и мочевыделительной системы: частые – гематурия, протеинурия, снижение клиренса креатинина почками, дизурия; редко – острая почечная недостаточность вследствие обезвоживания (см. раздел «Особенности применения»). Общие расстройства: очень частые – повышение температуры тела, слабость, заторможенность*, чувствительность к повышенной температуре; частые – воспаление слизистых оболочек, боль в конечностях, болевые ощущения, озноб, боль в грудной клетке, гриппоподобные симптомы, лихорадка*, инфузионные реакции, реакции в месте введения, боль в месте инфузии, боль в месте инъекции. Повреждения (травмы, раны), отравления: частые – ушиб.

*Частота включает все степени тяжести, за исключением побочных реакций, отмеченных знаком «*», которые включали лишь побочные реакции 3–4 степени.

Отдельные побочные реакции

Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии

При применении капецитабина в дозе 1250 мг/м 2 два раза в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии всех степеней тяжести в исследованиях монотерапии (адъювантная терапия рака ободочной кишки, лечение метастатического колоректального рака, лечение рака молочной железы) регистрировался у 53–60 % пациентов и у 63 % больных с метастатическим раком молочной железы в группе лечения капецитабином/доцетакселом. При применении капецитабина в дозе 1000 мг/м 2 два раза в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии всех степеней тяжести наблюдался у 22–30 % больных, получавших комбинированное лечение с капецитабином. Метаанализ данных, полученных от более чем 4700 пациентов в ходе 14 клинических исследований, продемонстрировал, что синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии всех степеней тяжести при применении капецитабина в режиме монотерапии или комбинированного лечения с различными схемами химиотерапии при различных показаниях к применению (рак ободочной кишки, колоректальный рак, рак желудка, рак молочной железы) возникал у 43 % (2066) больных в среднем через 239 дней после начала лечения капецитабином (95 % ДИ 201–288). С повышенным риском развития синдрома ладонно-подошвенной эритродизестезии при всех исследованных комбинациях статистически достоверно были связаны следующие ковариаты: увеличение начальной дозы капецитабина (в граммах), уменьшение кумулятивной дозы капецитабина (0,1*кг), увеличение относительной интенсивности дозы в первые 6 недель лечения, увеличение продолжительности лечения (недели), увеличение возраста пациента (прирост на 10 лет), женский пол, хороший исходный общий статус пациента (0 против ≥ 1).

Диарея

Возникновение диареи во время лечения препаратом Ксело да® наблюдали почти у 50 % больных. По результатам метаанализа данных, полученных от более чем 4700 пациентов в ходе 14 клинических исследований, с повышенным риском развития диареи при всех исследованных комбинациях статистически достоверно были связаны следующие ковариаты: увеличение начальной дозы капецитабина (в граммах), увеличение продолжительности лечения (недели), увеличение возраста пациента (прирост на 10 лет), женский пол. С снижением риска развития диареи статистически достоверно были связаны следующие ковариаты: рост кумулятивной дозы капецитабина (0,1*кг) и относительной интенсивности дозы в первые 6 недель лечения.

Кардиотоксичность

Кроме указанных кардиальных побочных реакций, были зарегистрированы следующие побочные реакции с частотой менее 0,1 % при монотерапии капецитабином на основе объединенного анализа данных безопасности, полученных от 949 пациентов – участников 7 клинических исследований (2 – фазы III и 5 – фазы II при метастатическом колоректальном раке и метастатическом раке молочной железы): кардиомиопатия, сердечная недостаточность, желудочковые экстрасистолы, внезапная смерть.

Энцефалопатия

Кроме указанных побочных реакций, монотерапия препаратом Ксело да® на основе объединенного анализа данных безопасности, полученных в ходе 7 клинических исследований, ассоциировалась с возникновением энцефалопатии с частотой менее 0,1 %.

Контакт с измельченными или разломанными таблетками капецитабина

При контакте с измельченными или разломанными таблетками капецитабина сообщалось о следующих побочных реакциях: раздражение глаз, отек глаз, высыпание на коже, головная боль, парестезия, диарея, тошнота, раздражение желудка и рвота.

Побочные реакции в особых группах пациентов

Пожилые больные. У пациентов в возрасте ≥ 60 лет, получавших монотерапию препаратом Ксело да® и комбинированное лечение препаратом Ксело да® и доцетакселом, наблюдался повышенный риск частоты возникновения побочных реакций 3 и 4 степени и серьезных побочных реакций, связанных с лечением, по сравнению с пациентами в возрасте < 60 лет. У большего количества пациентов в возрасте ≥ 60 лет, получавших комбинированное лечение препаратом Ксело да® и доцетакселом, наблюдалось более раннее прекращение лечения вследствие побочных реакций по сравнению с пациентами в возрасте < 60 лет. Метаанализ данных более чем 4700 пациентов – участников 14 клинических исследований продемонстрировал, что в исследованиях всех комбинаций с возрастом (увеличение возраста на 10 лет) наблюдалось статистически достоверное увеличение риска развития ладонно-подошвенного синдрома и диареи, а также снижение риска развития нейтропении.

Пол

Метаанализ данных более чем 4700 пациентов – участников 14 клинических исследований при объединении данных всех исследований продемонстрировал, что женский пол статистически достоверно связан с повышенным риском развития ладонно-подошвенного синдрома и диареи, а также со снижением риска развития нейтропении.

Больные с нарушением функции почек

У больных с нарушением функции почек до начала лечения, получавших монотерапию препаратом Ксело да® (по поводу колоректального рака), наблюдалось повышение частоты побочных реакций 3 и 4 степени, связанных с лечением, по сравнению с больными с нормальной функцией почек (36 % – у больных без нарушения функции почек (N=268), 41 % – у больных с почечной недостаточностью легкой степени (N=257) и 54 % – у больных с умеренной почечной недостаточностью (N=59)). У больных с умеренной почечной недостаточностью чаще возникала необходимость в снижении дозы (44 %) по сравнению с 33 % и 32 % больных без почечной недостаточности и с почечной недостаточностью легкой степени соответственно, и чаще наблюдалось преждевременное прекращение лечения (у 21 % больных в течение первых двух курсов) по сравнению с 5 % и 8 % у больных с отсутствием нарушения функции почек и почечной недостаточностью легкой степени.

3 лет.

Хранить при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке с целью защиты от влаги. Хранить в недоступном для детей месте.

10 таблеток по 150 мг или по 500 мг в блистере. 6 блистеров с таблетками по 150 мг (60 таблеток) или 12 блистеров с таблетками по 500 мг (120 таблеток) в картонной упаковке.

Пожалуйста, пришлите текст инструкции, который нужно перевести на русский. Сейчас в сообщении есть только фраза «За рецептом», без самого фрагмента.

Эксцелла ГмбХ энд Ко. КГ Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. Нюрнбергер Штр. 12, 90537 Фойхт, Германия