Ксельянз 11 мг, таблетки пролонгированного действия

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства КСЕЛЬЯНЗ (XELJANZ ®)

действующее вещество: тофацитиниб; 1 таблетка пролонгированного действия содержит тофацитиниба цитрат в пересчете на тофацитиниб 11 мг; вспомогательные вещества: сорбитол (E 420), гидроксиэтилцеллюлоза, повидон, магния стеарат, целлюлозы ацетат, гидроксипропилцеллюлоза, Opadry Pink 03K140024, Opacode Black.

Таблетки пролонгированного действия. Основные физико-химические свойства: розовые овальные таблетки с просверленным отверстием на одном конце боковой полоски таблетки и напечатанной надписью «JKI 11» на одной стороне таблетки.

Иммуносупрессанты. Ингибиторы янус-ассоциированной киназы (JAK). Код АТХ L04A F 01.

Механизм действия Тофацитиниб является мощным селективным ингибитором семейства янус-киназ (JAK). В ферментных анализах было показано, что тофацитиниб ингибирует киназы JAK1, JAK2, JAK3 и в меньшей степени TyK2. В отличие от других, тофацитиниб имеет высокую степень селективности в отношении других киназ в геноме человека. В клетках человека тофацитиниб преимущественно подавляет передачу сигналов гетеродимерными рецепторами цитокинов, которые ассоциируются с JAK3 и/или JAK1, с функциональной селективностью в отношении рецепторов цитокинов, которые передают сигналы через пары киназ JAK2. Ингибирование JAK1 и JAK3 тофацитинибом ослабляет передачу сигналов интерлейкинов (IL-2, -4, -6, -7, -9, -15, -21) и интерферонов типа I и II, что приводит к модуляции иммунного и воспалительного ответа.

Фармакодинамическое действие У пациентов с ревматоидным артритом (РА) лечение тофацитинибом продолжительностью до 6 месяцев было ассоциировано с дозозависимым снижением количества циркулирующих естественных киллеров CD16/56+ с ожидаемым максимальным снижением количества этих клеток примерно через 8–10 недель после начала терапии. Эти изменения обычно исчезали в течение 2–6 недель после прекращения терапии. Терапия тофацитинибом была ассоциирована с дозозависимым увеличением количества B-клеток. Изменения количества циркулирующих Т-лимфоцитов и subpopulations Т-лимфоцитов (CD3+, CD4+ и CD8+) были небольшими и непоследовательными. После долгосрочной терапии (средняя продолжительность лечения тофацитинибом составляет примерно 5 лет) количество CD4+ и CD8+ клеток, как было показано, снижалось от исходного уровня в среднем на 28 % и 27 % соответственно. В отличие от наблюдаемого снижения после краткосрочного дозирования, количество естественных киллеров CD16/56+ в среднем увеличивалось на 73 % от исходного уровня. После долгосрочного лечения тофацитинибом дальнейшего увеличения количества CD19+ B-клеток не отмечено. Все эти показатели в subpopulations лимфоцитов возвращались к исходному уровню после временной приостановки терапии. Нет никаких доказательств причинно-следственной связи между количеством subpopulations лимфоцитов и возникновением серьёзных или оппортунистических инфекций или опоясывающего герпеса (информацию о мониторинге абсолютного количества лимфоцитов см. в разделе «Способ применения и дозы»). Изменения общих уровней иммуноглобулинов IgG, IgM и IgA в сыворотке крови в течение 6-месячного применения тофацитиниба у пациентов с РА были небольшими, не зависели от дозы и были подобны тем, что наблюдались при применении плацебо, что указывает на отсутствие системной супрессии гуморального иммунитета. Вследствие применения тофацитиниба у пациентов с РА наблюдалось быстрое снижение уровня С‑реактивного белка (СРБ) в сыворотке крови, которое сохранялось в течение всего периода лечения. Показатели уровня СРБ, снижавшиеся во время лечения тофацитинибом, не возвращались полностью к исходному уровню в течение 2 недель после прекращения терапии, что указывает на большую продолжительность фармакодинамической активности по сравнению с периодом полувыведения.

После перорального применения тофацитиниба в лекарственной форме таблеток пролонгированного действия по 11 мг его максимальная концентрация в плазме крови достигается через 4 часа, а период полувыведения составляет около 6 часов. Равновесные концентрации достигаются в течение 48 часов с незначительной кумуляцией препарата после применения один раз в сутки. В равновесном состоянии значения AUC и C max тофацитиниба, применяемого один раз в сутки ежедневно в лекарственной форме таблеток пролонгированного действия по 11 мг, эквивалентны соответствующим показателям при применении тофацитиниба в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, по 5 мг два раза в сутки ежедневно. Всасывание и распределение Применение тофацитиниба в лекарственной форме таблеток пролонгированного действия по 11 мг вместе с приемом пищи с высоким содержанием жира не приводило к изменениям значений AUC, тогда как значения C max увеличивались на 27 %. После внутривенного введения препарата объем распределения составляет 87 л. Примерно 40 % циркулирующего тофацитиниба связывается с белками плазмы крови. Тофацитиниб связывается преимущественно с альбумином и, вероятно, не связывается с a 1-кислым гликопротеином. Тофацитиниб равномерно распределяется между эритроцитами и плазмой крови. Биотрансформация и выведение Механизмы клиренса тофацитиниба таковы: примерно 70 % принятой дозы препарата метаболизируется в печени и 30 % выводится почками в неизмененном виде. Метаболизм тофацитиниба опосредуется преимущественно изоферментом CYP3A4 с незначительным участием изофермента CYP2C19. В исследовании тофацитиниба, меченного радиоактивным изотопом, у человека более чем 65 % общей циркулирующей радиоактивности приходилось на неизмененное действующее вещество, а остальные 35 % были отнесены на счет 8 метаболитов, на каждый из которых приходится менее чем 8 % общей радиоактивности. Все метаболиты наблюдались у животных и, по прогнозам, будут иметь менее чем 10-кратную эффективность по сравнению с неизмененным тофацитинибом в отношении ингибирования JAK1/3. Никаких доказательств стереоконверсии в образцах у человека обнаружено не было. Фармакологическая активность тофацитиниба связана с исходной молекулой. In vitro тофацитиниб является субстратом для гена множественной лекарственной резистентности-1 (MDR1), но не для белка резистентности рака молочной железы, транспортных полипептидов органических анионов (OATP1B1/1B3) или транспортеров органических катионов (OCT1/2). Фармакокинетика у пациентов Ферментативная активность изоферментов системы CYP у пациентов с ревматоидным артритом (РА) снижается из-за хронического воспаления. У пациентов с РА клиренс тофацитиниба при пероральном применении не меняется со временем, что указывает на то, что терапия тофацитинибом не нормализует активность изоферментов системы CYP. Популяционный фармакокинетический анализ у пациентов с РА показывает, что системная экспозиция (AUC) тофацитиниба при крайних значениях диапазона массы тела пациента (40 кг; 140 кг) была аналогичной (с отклонениями в пределах 5 %) таковой у пациента с массой тела 70 кг. По оценкам, у пожилых пациентов в возрасте 80 лет значения AUC были менее чем на 5 % выше по сравнению с такими значениями у пациентов в возрасте в среднем 55 лет. У женщин оценочные значения AUC были на 7 % ниже по сравнению с мужчинами. Имеющиеся данные также указывают на то, что нет существенных различий в значениях AUC тофацитиниба между пациентами европеоидной, негроидной и монголоидной расы. Наблюдалась приблизительно линейная связь между массой тела пациента и объемом распределения тофацитиниба, что приводило к более высоким значениям максимальной концентрации (C max ) и более низким значениям остаточной концентрации (C min ) у пациентов с небольшой массой тела. Однако такое различие не считается клинически значимым. Межиндивидуальная вариабельность (коэффициент вариации в процентах) для значений AUC тофацитиниба определялась приблизительно как 27 %. Результаты популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с активным ПсА или анкилозирующим спондилитом (АС) согласовывались с таковыми у пациентов с РА. Нарушение функции почек У пациентов с нарушением функции почек легкой (клиренс креатинина 50–80 мл мл/мин), умеренной (клиренс креатинина 30–49 мл мл/мин) и тяжелой степени (клиренс креатинина < 30 мл мл/мин) значения AUC были соответственно на 37 %, 43 % и 123 % выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек (см. раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН) вклад диализа в общий клиренс тофацитиниба был относительно небольшим. После однократного применения дозы 10 мг среднее значение AUC у пациентов с ТСПН, определенное на основе концентраций, измеренных в день без диализа, было примерно на 40 % (90 % ДИ: 1,5–95 %) выше по сравнению с таковым у пациентов с нормальной функцией почек. В клинических исследованиях тофацитиниб не оценивали у пациентов с исходным значением клиренса креатинина (рассчитанным по формуле Кокрофта – Голта) менее чем 40 мл мл/мин (см. раздел «Способ применения и дозы»). Нарушение функции печени У пациентов с нарушением функции печени легкой (класс A по классификации Чайлда – Пью) и умеренной степени (класс B по классификации Чайлда – Пью) значения AUC увеличивались на 3 % и 65 % соответственно по сравнению с этими значениями у пациентов с нормальной функцией печени. В клинических исследованиях тофацитиниб не оценивали у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс C по классификации Чайлда – Пью) (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения») и у пациентов с положительным результатом теста на гепатит B или гепатит C во время скрининга. Взаимодействия Тофацитиниб не является ингибитором или индуктором изоферментов системы CYP (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4) и не является ингибитором изоформ уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы (UGT) (UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 и UGT2B7). Тофацитиниб не является ингибитором MDR1, OATP1B1/1B3, OCT2, OAT1/3 или белка множественной лекарственной резистентности (MRP) в клинически значимых концентрациях. Сравнение фармакокинетики тофацитиниба в форме таблеток пролонгированного действия и таблеток, покрытых пленочной оболочкой Была продемонстрирована эквивалентность фармакокинетики (по значениям AUC и C max ) тофацитиниба в форме таблеток пролонгированного действия по 11 мг, который применялся один раз в сутки, и тофацитиниба в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, по 5 мг, который применялся два раза в сутки. Клинические характеристики.

Ревматоидный артрит Тофацитиниб в комбинации с метотрексатом показан для лечения активного ревматоидного артрита средней и тяжелой степени у взрослых пациентов с неадекватным ответом на лечение одним или несколькими противоревматическими препаратами, модифицирующими течение заболевания, или при наличии непереносимости этих препаратов. Тофацитиниб можно назначать в качестве монотерапии в случае непереносимости метотрексата или нецелесообразности лечения метотрексатом (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Псориатический артрит Тофацитиниб в комбинации с метотрексатом показан для лечения активного псориатического артрита (ПсА) у взрослых пациентов с неадекватным ответом на предыдущую терапию противоревматическими препаратами, модифицирующими течение заболевания, или при непереносимости этих препаратов.

Анкилозирующий спондилит Тофацитиниб показан для лечения взрослых пациентов с активным анкилозирующим спондилитом (АС), у которых не был достигнут адекватный ответ на стандартную терапию.

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата, указанных в разделе «Состав». Активная форма туберкулеза, серьезные инфекции, в том числе сепсис, или оппортунистические инфекции (см. раздел «Особенности применения»). Тяжелая печеночная недостаточность (см. раздел «Способ применения и дозы»). Беременность и лактация (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Потенциальная способность других лекарственных средств влиять на фармакокинетику (ФК) тофацитиниба

Поскольку тофацитиниб метаболизируется изоферментом CYP3A4, вероятно возникновение взаимодействий с лекарственными средствами, которые ингибируют или индуцируют CYP3A4. Экспозиция тофацитиниба увеличивается при одновременном применении с мощными ингибиторами CYP3A4 (например, с кетоконазолом) или когда одновременное применение одного или нескольких лекарственных средств (например, флуконазола) приводит как к умеренному ингибированию CYP3A4, так и к мощному ингибированию CYP2C19 (см. раздел «Способ применения и дозы»). Экспозиция тофацитиниба уменьшается при одновременном применении с мощными индукторами изоферментов системы CYP (например, с рифампицином). Маловероятно, что по отдельности ингибиторы CYP2C19 или Р-гликопротеина существенно изменят ФК тофацитиниба. Одновременное применение с кетоконазолом (мощным ингибитором CYP3A4), флуконазолом (умеренным ингибитором CYP3A4 и мощным ингибитором CYP2C19), такролимусом (слабым ингибитором CYP3A4) и циклоспорином (умеренным ингибитором CYP3A4) повышало значения AUC тофацитиниба, тогда как рифампицин (мощный индуктор изоферментов системы CYP) снижал значения AUC тофацитиниба. Одновременное применение тофацитиниба с мощными индукторами изоферментов системы CYP (например, с рифампицином) может привести к потере или снижению клинического ответа (см. рисунок). Одновременное применение мощных индукторов CYP3A4 с тофацитинибом не рекомендуется. Одновременное применение с кетоконазолом и флуконазолом приводило к повышению значений C max тофацитиниба, тогда как такролимус, циклоспорин и рифампицин снижали значения C max тофацитиниба. Одновременное применение с метотрексатом в дозе 15–25 мг один раз в неделю не влияло на ФК тофацитиниба у пациентов с РА (см. рисунок). 0 0,5 1 1,5 2 2,5 C max AUC C max AUC C max AUC C max AUC C max AUC C max AUC Ингибитор CYP3A Кетоконазол Ингибитор CYP3A и CYP2C19 Флуконазол Индуктор CYP Рифампицин Метотрексат Такролимус Циклоспорин Дозу тофацитиниба следует уменьшить а Дозу тофацитиниба следует уменьшить а Эффективность может снизиться Коррекция дозы не требуется Одновременного применения тофацитиниба с такролимусом следует избегать Одновременного применения тофацитиниба с циклоспорином следует избегать Отношение по отношению к контрольной группе Сопутствующий лекарственный препарат ФК Отношение и 90 % ДИ Рекомендации Примечание. Под контрольной группой подразумеваются пациенты, получавшие только тофацитиниб. а Дозу тофацитиниба следует уменьшить до 5 мг (в форме таблетки, покрытой пленочной оболочкой) один раз в сутки ежедневно пациентам, получающим дозу 11 мг (в форме таблетки пролонгированного действия) один раз в сутки ежедневно (см. раздел «Способ применения и дозы»). Рис. Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику тофацитиниба

Потенциальная способность тофацитиниба влиять на ФК других лекарственных средств

Одновременное применение тофацитиниба не влияло на ФК пероральных контрацептивов – левоноргестрела и этинилэстрадиола – у здоровых женщин-добровольцев. У пациентов с РА одновременное применение тофацитиниба с метотрексатом в дозе 15–25 мг один раз в неделю снижало значения AUC и C max метотрексата на 10 % и 13 % соответственно. Степень снижения экспозиции метотрексата не требует изменения индивидуально подобранной дозы метотрексата.

Пациентам из перечисленных ниже групп тофацитиниб следует применять только при отсутствии соответствующих альтернативных методов лечения: - пациенты в возрасте от 65 лет; - пациенты с атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе или другими факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний (например, курение в настоящее время или курение в течение длительного времени в анамнезе); - пациенты с факторами риска развития злокачественных новообразований (например, наличие злокачественного новообразования в настоящее время или в анамнезе). Применение у пациентов в возрасте от 65 лет Учитывая повышенный риск возникновения серьезных инфекций, инфаркта миокарда, злокачественных новообразований и смерти от любой причины при применении тофацитиниба пациентам в возрасте от 65 лет, тофацитиниб следует применять таким пациентам только при отсутствии соответствующих альтернативных методов лечения (см. дополнительную информацию ниже). Применение в комбинации с другими лекарственными средствами Применение тофацитиниба в комбинации с биологическими препаратами, такими как антагонисты ФНО, антагонисты интерлейкина (IL)-1R, антагонисты IL-6R, моноклональные антитела к CD20, антагонисты IL‑17, антагонисты IL‑12/IL‑23, антиинтегрины, селективные модуляторы костимуляции и мощные иммунодепрессанты, такие как азатиоприн, 6-меркаптопурин, циклоспорин и такролимус, не изучалось, поэтому следует избегать таких комбинаций в связи с возможностью усиления иммуносупрессии и повышенным риском развития инфекций. В клинических исследованиях РА наблюдалась более высокая частота возникновения побочных реакций при применении комбинации тофацитиниба с метотрексатом по сравнению с таковой при монотерапии тофацитинибом. Применение тофацитиниба в комбинации с ингибиторами фосфодиэстеразы 4 в клинических исследованиях не изучалось. Венозная тромбоэмболия (ВТЭ) У пациентов, получавших тофацитиниб, наблюдались серьезные осложнения в виде ВТЭ, включая тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА), некоторые из которых были летальными, и тромбоз глубоких вен (ТГВ). В рандомизированном пострегистрационном исследовании безопасности с участием пациентов с РА в возрасте от 50 лет с по меньшей мере одним дополнительным фактором риска сердечно‑сосудистых осложнений наблюдался дозозависимый повышенный риск развития ВТЭ при применении тофацитиниба по сравнению с таковым при применении ингибиторов ФНО (см. раздел «Побочные реакции» и «Фармакологические свойства»). В поисковом апостериорном анализе в рамках этого исследования, проведенном с участием пациентов с известными факторами риска ВТЭ, случаи возникновения ВТЭ в дальнейшем наблюдались чаще у пациентов, получавших тофацитиниб и у которых через 12 месяцев терапии уровень D-димера составлял ≥ 2 ×верхней границы нормы (ВГН), по сравнению с пациентами с уровнем D-димера < 2 × ВГН; эта тенденция не наблюдалась у пациентов, получавших иФНО. Интерпретация ограничивается низким количеством событий ВТЭ и ограниченными результатами анализов на D‑димер (который оценивался только на исходном уровне, через 12 месяцев и в конце исследования). У пациентов, которые не имели ВТЭ во время исследования, средние уровни D-димера были значимо снижены на 12-м месяце по сравнению с исходным уровнем во всех группах терапии. Однако уровни D-димера ≥ 2 × ВГН на 12-м месяце наблюдались примерно у 30 % пациентов без последующих событий ВТЭ, что указывает на ограниченную специфичность анализа на D‑димер в этом исследовании. Пациентам с серьезными нежелательными сердечно-сосудистыми событиями или факторами риска развития злокачественных новообразований (см. также ниже «Серьезные нежелательные сердечно-сосудистые события (включая инфаркт миокарда)» и «Злокачественные новообразования и лимфопролиферативные заболевания») тофацитиниб следует применять только при отсутствии соответствующих альтернативных методов лечения. Пациентам с факторами риска ВТЭ, отличными от серьезных нежелательных сердечно-сосудистых событий или факторов риска злокачественных новообразований, тофацитиниб следует применять с осторожностью. Факторы риска ВТЭ, отличные от серьезных нежелательных сердечно-сосудистых событий или факторов риска злокачественных новообразований, включают предшествующие события ВТЭ; к группам риска относятся пациенты, перенесшие серьезную операцию, иммобилизацию; пациенты, применяющие комбинированные гормональные контрацептивы или заместительную гормональную терапию; пациенты с наследственными нарушениями свертывания крови. Во время терапии тофацитинибом следует периодически проводить повторное обследование пациентов для оценки риска ВТЭ. Пациентам с РА и с известными факторами риска ВТЭ следует выполнить анализ для определения уровня D-димера примерно через 12 месяцев после начала терапии. Если результат теста на D-димер составляет ≥ 2 × ВГН, то, прежде чем принять решение о продолжении терапии тофацитинибом, следует убедиться, что клиническая польза от такой терапии превышает связанные с ней риски. Пациентам с признаками и симптомами ВТЭ следует незамедлительно провести обследование и при подозрении на ВТЭ прекратить применение тофацитиниба независимо от дозы или показания, по которым он применялся. Тромбоз вен сетчатки Сообщалось о тромбозе вен сетчатки у пациентов, получавших тофацитиниб (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентам следует рекомендовать незамедлительно обратиться за медицинской помощью в случае возникновения симптомов, которые могут указывать на тромбоз вен сетчатки. Серьезные инфекции Сообщалось о серьезных и иногда летальных инфекциях, вызванных бактериальными, микобактериальными, инвазивными грибковыми, вирусными или другими условно-патогенными (оппортунистическими) микроорганизмами, у пациентов, получавших терапию тофацитинибом (см. раздел «Побочные реакции»). Риск оппортунистических инфекций выше в азиатском географическом регионе (см. раздел «Побочные реакции»). Пациенты с ревматоидным артритом, получающие кортикостероиды, могут быть склонны к возникновению инфекций. Не следует начинать терапию тофацитинибом пациентам с активными инфекциями, в том числе локализованными. Перед началом терапии следует тщательно взвесить риски и пользу от применения препарата пациентам: • с рецидивирующими инфекциями; • с наличием в анамнезе серьезных или оппортунистических инфекций; • которые проживали в районах эндемичных микозов или путешествовали в них; • которые имеют сопутствующие заболевания, которые могут делать пациентов более склонными к развитию инфекций. Во время и после терапии тофацитинибом следует тщательно наблюдать за состоянием пациента для раннего выявления признаков и симптомов инфекции. Если у пациента развивается серьезная инфекция, оппортунистическая инфекция или сепсис, терапию этим препаратом следует временно приостановить. Пациенту, у которого во время терапии тофацитинибом развивается новая инфекция, необходимо незамедлительно провести полное диагностическое обследование, подходящее для пациентов с ослабленным иммунитетом, начать соответствующую антимикробную терапию и тщательно наблюдать за состоянием такого пациента. Поскольку у пожилых людей и в популяции больных сахарным диабетом в целом частота случаев возникновения инфекций повышается, следует с осторожностью применять препарат при лечении пожилых людей и пациентов с диабетом (см. раздел «Побочные реакции»). Возможность применения тофацитиниба пациентам в возрасте от 65 лет следует рассматривать только при отсутствии надлежащих альтернативных методов терапии. Риск инфицирования может повышаться с увеличением степени лимфопении, поэтому при оценке индивидуального риска возникновения инфекции у пациента следует учитывать данные о количестве лимфоцитов. Критерии прекращения терапии и проведения мониторинга при лимфопении приведены в разделе «Способ применения и дозы». Туберкулез Перед началом терапии следует тщательно взвесить риски и пользу от применения препарата пациентам: • которые были в контакте с больным туберкулезом; • которые проживали в районах эндемичного туберкулеза или путешествовали в них. Перед началом применения тофацитиниба и во время его применения пациентам следует проводить обследование и анализы для выявления латентной или активной инфекции. Пациенты с латентным туберкулезом, у которых был получен положительный результат анализа, перед началом применения тофацитиниба должны пройти курс стандартной антимикобактериальной терапии. Целесообразность противотуберкулезной терапии перед применением тофацитиниба также следует рассмотреть для пациентов с отрицательным результатом теста на туберкулез, но у которых в анамнезе был латентный или активный туберкулез и нет подтверждения того, что пациент прошел надлежащий курс лечения, или для пациентов, у которых результат теста отрицательный, но присутствуют факторы риска инфицирования туберкулезом. Рекомендуется проконсультироваться с медицинским работником, имеющим опыт лечения туберкулеза, чтобы помочь принять решение о целесообразности начала противотуберкулезной терапии для каждого конкретного пациента. Необходимо тщательно отслеживать признаки и симптомы развития туберкулеза, в том числе у пациентов, у которых до начала терапии был получен отрицательный результат теста на латентную туберкулезную инфекцию. Реактивация вирусной инфекции У пациентов, получавших тофацитиниб, наблюдались случаи реактивации вирусных инфекций и случаи реактивации вируса герпеса (в том числе опоясывающего герпеса) (см. раздел « Побочные реакции »). Среди пациентов, получавших терапию тофацитинибом, заболеваемость опоясывающим герпесом повышается в следующих подгруппах: • пациенты из Японии или Кореи; • пациенты с абсолютным количеством лейкоцитов менее 1000 клеток/мм 3 (см. раздел «Способ применения и дозы»); • пациенты с длительным ревматоидным артритом, ранее получавшие два или более биологических противоревматических препарата, модифицирующих течение заболевания; • пациенты, получавшие данный препарат в дозе 10 мг два раза в сутки. Влияние тофацитиниба на реактивацию хронического вирусного гепатита неизвестно. Пациенты с положительным результатом скринингового теста на гепатит B или C не допускались к участию в клинических исследованиях. Перед началом и во время терапии тофацитинибом следует проводить скрининговое обследование на вирусный гепатит в соответствии с клиническими рекомендациями. Сообщалось о случае подтвержденной прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) у пациентов с ревматоидным артритом, получавших тофацитиниб в постмаркетинговый период. ПМЛ может быть летальной, что следует учитывать при дифференциальной диагностике у иммунодепрессивных пациентов при появлении новых или ухудшении уже имеющихся неврологических симптомов. Серьезные нежелательные сердечно-сосудистые события (включая инфаркт миокарда) У пациентов, получавших тофацитиниб, наблюдались серьезные нежелательные сердечно-сосудистые события. В рандомизированном пострегистрационном исследовании безопасности с участием пациентов с РА в возрасте от 50 лет с по меньшей мере одним дополнительным фактором риска сердечно‑сосудистых осложнений наблюдалось повышение частоты возникновения инфаркта миокарда при применении тофацитиниба по сравнению с иФНО (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентам в возрасте от 65 лет, пациентам, которые курят в настоящее время или курили в течение длительного времени в прошлом, а также пациентам с атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе или другими факторами риска сердечно-сосудистых осложнений, тофацитиниб следует применять только при отсутствии соответствующих альтернативных методов лечения. Злокачественные новообразования и лимфопролиферативные заболевания Тофацитиниб может влиять на способность организма препятствовать развитию злокачественных новообразований. В рандомизированном пострегистрационном исследовании безопасности с участием пациентов с РА в возрасте от 50 лет с по меньшей мере одним дополнительным фактором риска сердечно‑сосудистых осложнений наблюдалось повышение частоты возникновения злокачественных новообразований, особенно НМРКШ, рака легких и лимфомы, при применении тофацитиниба по сравнению с иФНО (см. раздел «Побочные реакции»). НМРКШ, рак легких и лимфома у пациентов, получавших тофацитиниб, также наблюдались в других клинических исследованиях и в пострегистрационный период. У пациентов, получавших тофацитиниб, наблюдались другие злокачественные новообразования в клинических исследованиях и в пострегистрационный период, в том числе рак молочной железы, меланома, рак предстательной железы и рак поджелудочной железы. Пациентам в возрасте от 65 лет, пациентам, которые курят в настоящее время или курили в течение длительного времени в прошлом, а также пациентам с другими факторами риска злокачественных новообразований (например, с имеющимися злокачественными новообразованиями или злокачественными новообразованиями в анамнезе, кроме успешно вылеченного немеланомного рака кожи) тофацитиниб следует применять только при отсутствии соответствующих альтернативных методов лечения. Всем пациентам, особенно тем, кто имеет повышенный риск развития рака кожи, рекомендуется периодически проводить осмотр кожи (см. раздел «Побочные реакции»). Интерстициальная болезнь легких Также рекомендуется с осторожностью применять данный лекарственный препарат пациентам с хроническими заболеваниями легких в анамнезе, поскольку они могут быть более склонны к развитию инфекций. Сообщалось о случаях интерстициальной болезни легких (некоторые из них имели летальные последствия) у пациентов, получавших тофацитиниб в клинических исследованиях по показанию РА и в пострегистрационный период, хотя роль ингибирования янус-киназ (JAK) в этих случаях неизвестна. Известно, что пациенты азиатского происхождения с РА имеют более высокий риск развития интерстициальной болезни легких, поэтому применять этот препарат таким пациентам следует с осторожностью. Перфорация стенок желудочно-кишечного тракта В клинических исследованиях сообщалось о случаях перфорации стенок желудочно-кишечного тракта, хотя роль ингибирования JAK в этих случаях неизвестна. Тофацитиниб следует применять с осторожностью пациентам, у которых может быть повышенный риск перфорации стенок желудочно-кишечного тракта (например, пациентам с дивертикулитом в анамнезе; пациентам, одновременно получающим кортикостероиды и/или нестероидные противовоспалительные препараты). Пациентам, у которых появились новые признаки и симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта, следует незамедлительно провести обследование для раннего выявления перфорации стенок желудочно-кишечного тракта. Переломы У пациентов, получавших тофацитиниб, наблюдались переломы. Тофацитиниб следует с осторожностью применять пациентам с известными факторами риска переломов, таким как лица пожилого возраста, женщины и пациенты, применяющие кортикостероиды, независимо от показания к применению и дозы препарата. Печеночные ферменты Терапия тофацитинибом была ассоциирована с увеличением частоты случаев повышения уровня печеночных ферментов у некоторых пациентов (см. раздел «Побочные реакции»). Следует с осторожностью рассматривать вопрос о начале терапии тофацитинибом у пациентов с повышенными уровнями аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (АСТ), особенно на фоне одновременного применения потенциально гепатотоксичных лекарственных средств, таких как метотрексат. После начала терапии рекомендуется проводить рутинный мониторинг биохимических показателей функции печени и как можно скорее выяснить причины любого наблюдаемого повышения уровня печеночных ферментов для выявления возможных случаев лекарственного поражения печени. При подозрении на лекарственное поражение печени применение тофацитиниба следует прекратить, пока этот диагноз не будет исключен. Гиперчувствительность В пострегистрационный период сообщалось о случаях возникновения реакций гиперчувствительности, связанных с применением тофацитиниба. Аллергические реакции включали ангионевротический отек и крапивницу; возникали серьезные реакции. В случае возникновения любой серьезной аллергической или анафилактической реакции применение тофацитиниба следует незамедлительно прекратить. Лабораторные параметры Лимфоциты Терапия тофацитинибом была ассоциирована с увеличением частоты возникновения лимфопении по сравнению с плацебо. Количество лимфоцитов менее 750 клеток/мм 3 было ассоциировано с повышенной частотой возникновения серьезных инфекций. Рекомендуется не начинать и не продолжать терапию тофацитинибом пациентам, у которых подтвержденное абсолютное количество лимфоцитов составляет менее 750 клеток/мм 3 . Количество лимфоцитов следует контролировать на исходном уровне и каждые 3 месяцев после этого. Рекомендации по коррекции дозы в зависимости от количества лимфоцитов см. в разделе «Способ применения и дозы». Нейтрофилы Терапия тофацитинибом была ассоциирована с увеличением частоты возникновения нейтропении (количество нейтрофилов менее 2000 клеток/мм 3 ) по сравнению с плацебо. Не рекомендуется начинать терапию тофацитинибом пациентам с абсолютным количеством нейтрофилов (АКН) менее 1000 клеток/мм 3 . АКН следует контролировать на исходном уровне, после 4–8 недель терапии и каждые 3 месяцы после этого. Рекомендации по коррекции дозы в зависимости от АКН см. в разделе «Способ применения и дозы». Гемоглобин Терапия тофацитинибом была ассоциирована со снижением уровня гемоглобина. Не рекомендуется начинать терапию тофацитинибом пациентам с уровнем гемоглобина менее 9 г/дл. Уровень гемоглобина следует контролировать на исходном уровне, после 4–8 недель терапии и каждые 3 месяцы после этого. Рекомендации по коррекции дозы в зависимости от уровня гемоглобина см. в разделе «Способ применения и дозы». Мониторинг уровня липидов Терапия тофацитинибом была ассоциирована с повышением уровней липидов, например, общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). Максимальный эффект обычно наблюдался в течение 6 недель после начала терапии. Оценку липидного профиля следует проводить через 8 недель после начала терапии тофацитинибом. Лечение гиперлипидемии следует проводить в соответствии с клиническими рекомендациями. Повышенные уровни общего холестерина и холестерина ЛПНП, ассоциированные с тофацитинибом, можно снизить до уровня, который был до начала терапии, с помощью применения статинов. Гипогликемия у пациентов, получающих лечение сахарного диабета Сообщалось о случаях гипогликемии после начала терапии тофацитинибом у пациентов, получавших препараты для лечения сахарного диабета. В случае развития гипогликемии может потребоваться коррекция дозы сахароснижающего препарата. Вакцинация Перед началом терапии тофацитинибом всем пациентам рекомендуется провести все прививки в соответствии с действующими рекомендациями по иммунизации. Есть рекомендации не применять живые вакцины одновременно с тофацитинибом. При принятии решения о применении живых вакцин перед началом терапии тофацитинибом следует учитывать имеющуюся ранее иммуносупрессию у пациента. Целесообразность профилактической прививки против опоясывающего герпеса следует рассматривать в соответствии с рекомендациями по вакцинации. Особое внимание следует уделять пациентам с длительным РА, ранее получавшим два или более биологических противоревматических препарата, модифицирующих течение заболевания. Если принято решение о применении живой вакцины против опоясывающего герпеса, ее следует назначать только пациентам с известным наличием ветряной оспы в анамнезе или пациентам, которые серопозитивны по вирусу ветряной оспы. Если анамнез ветряной оспы считается сомнительным или недостоверным, рекомендуется провести тест на антитела к вирусу ветряной оспы. Вакцинацию живыми вакцинами следует проводить не менее чем за 2 недель, но желательно за 4 недель до начала терапии тофацитинибом или в соответствии с действующими рекомендациями по вакцинации и совместимости вакцин с иммуномодулирующими лекарственными средствами. В настоящее время нет данных о вторичной передаче инфекции через живые вакцины пациентам, получающим тофацитиниб. Желудочно-кишечная непроходимость при применении лекарственной формы пролонгированного действия, не деформирующейся Следует с осторожностью применять тофацитиниб в форме таблеток пролонгированного действия пациентам с имеющимся тяжелым сужением желудочно-кишечного тракта (обусловленным заболеваниями или ятрогенным). Поступали единичные сообщения о симптомах обструкции у пациентов с известными стриктурами в связи с применением других лекарственных средств в лекарственной форме пролонгированного действия, не деформирующейся. Вспомогательные вещества Этот лекарственный препарат содержит сорбит. Следует учитывать аддитивный эффект от одновременного применения препаратов, содержащих сорбит (или фруктозу), и потребления сорбита (или фруктозы) с пищей. Содержание сорбита в лекарственных средствах для перорального применения может влиять на биодоступность других препаратов для перорального применения, применяемых одновременно. Каждая таблетка пролонгированного действия содержит 152,23 мг сорбита. Если у Вас установлена непереносимость некоторых сахаров, проконсультируйтесь с врачом, прежде чем принимать этот лекарственный препарат.

Беременность

Стандартных и надлежащим образом контролируемых исследований применения тофацитиниба беременными женщинами не проводилось. Было показано, что тофацитиниб вызывает тератогенные эффекты у крыс и кроликов и влияет на роды, а также пери- и постнатальное развитие потомства. В качестве меры предосторожности применение тофацитиниба во время беременности противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Женщины репродуктивного возраста / контрацепция для женщин

Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать использовать надлежащие средства контрацепции во время терапии тофацитинибом и в течение не менее 4 недель после приема последней дозы.

Грудное вскармливание

Неизвестно, выделяется ли тофацитиниб с грудным молоком у человека. Нельзя исключить риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Тофацитиниб выделялся с молоком у крыс в период лактации. В качестве меры предосторожности применение тофацитиниба во время грудного вскармливания противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Репродуктивная функция

Формальных исследований влияния данного лекарственного средства на фертильность человека не проводилось. У крыс тофацитиниб вызывал нарушение фертильности у самок, но не у самцов.

Тофацитиниб не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Начинать и проводить терапию следует под контролем медицинского работника, имеющего опыт диагностирования и лечения заболеваний, требующих назначения тофацитиниба. Дозы Ревматоидный артрит (РА), псориатический артрит (ПсА) и анкилозирующий спондилит (АС) Рекомендуемая доза – одна таблетка пролонгированного действия дозировкой 11 мг, которую принимают один раз в сутки ежедневно; эту дозу нельзя превышать. При применении в комбинации с метотрексатом коррекция дозы не требуется. Допускается переходить с тофацитиниба в лекарственной форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, по 5 мг с применением два раза в сутки на тофацитиниб в лекарственной форме таблеток пролонгированного действия по 11 мг с применением один раз в сутки и наоборот на следующий день после последней дозы того или иного лекарственного средства. Сравнение фармакокинетики тофацитиниба в лекарственных формах таблеток пролонгированного действия и таблеток, покрытых пленочной оболочкой, см. в разделе «Фармакологические свойства». Временная приостановка и полное прекращение применения препарата Если у пациента возникла серьезная инфекция, терапию тофацитинибом следует временно приостановить, пока не будет достигнут контроль инфекции. Приостановка применения тофацитиниба может потребоваться для лечения дозозависимых отклонений от нормы по результатам лабораторных анализов, в том числе лимфопении, нейтропении и анемии. Как показано в таблицах 1, 2 и 3 ниже, рекомендации по временной приостановке применения препарата или окончательному прекращению терапии зависят от степени тяжести отклонений от нормы по результатам лабораторных анализов (см. раздел «Особенности применения»). Рекомендуется не начинать лечение препаратом пациентам, у которых абсолютное количество лимфоцитов (АКЛ) составляет менее 750 клеток/мм 3. Таблица 1 Низкое абсолютное количество лимфоцитов (см. раздел «Особенности применения») Лабораторное значение (клеток/мм 3) Рекомендации АКЛ больше или равно 750 Дозу следует оставить на текущем уровне. АКЛ 500–750 При устойчивом снижении показателя в указанном диапазоне (2 раза подряд при рутинном тестировании) следует приостановить применение тофацитиниба в лекарственной форме таблеток пролонгированного действия по 11 мг. Когда АКЛ превысит значение 750 клеток/мм 3, терапию следует возобновить с учетом клинической картины. АКЛ менее 500 Если такое лабораторное значение подтверждается повторным тестированием, выполненным в течение 7 дней после предыдущего анализа, терапию этим препаратом следует прекратить. Рекомендуется не начинать терапию пациентам, у которых абсолютное количество нейтрофилов (АКН) составляет менее 1000 клеток/мм 3. Таблица 2 Низкое абсолютное количество нейтрофилов (см. раздел «Особенности применения») Лабораторное значение (клеток/мм 3) Рекомендации АКН более 1000 Дозу следует оставить на текущем уровне. АКН 500–1000 При устойчивом снижении показателя в указанном диапазоне (2 раза подряд при рутинном тестировании) следует приостановить применение тофацитиниба в лекарственной форме таблеток пролонгированного действия по 11 мг. Когда АКН превысит значение 1000 клеток/мм 3, терапию следует возобновить с учетом клинической картины. АКН менее 500 Если такое лабораторное значение подтверждается повторным тестированием, выполненным в течение 7 дней после предыдущего анализа, терапию этим препаратом следует прекратить. Рекомендуется не начинать терапию пациентам, у которых уровень гемоглобина ниже 9 г/дл. Таблица 3 Низкий уровень гемоглобина (раздел «Особенности применения») Лабораторное значение (г/дл) Рекомендации Уровень снижается не более чем на 2 г/дл и составляет не менее 9,0 г/дл Дозу следует оставить на текущем уровне. Уровень снижается более чем на 2 г/дл или составляет менее 8,0 г/дл (что подтверждается повторным тестированием) Дозирование следует приостановить, пока уровень гемоглобина не нормализуется. Взаимодействия Общую суточную дозу тофацитиниба следует уменьшить вдвое пациентам, получающим мощные ингибиторы изофермента 3A4 системы цитохрома P450 (CYP) (например, кетоконазол), а также пациентам, одновременно получающим один или несколько лекарственных средств, вызывающих как умеренное ингибирование CYP3A4, так и мощное ингибирование CYP2C19 (например, флуконазол) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), а именно: • дозу тофацитиниба следует уменьшить до одной таблетки, покрытой пленочной оболочкой, по 5 мг один раз в сутки ежедневно пациентам, получающим таблетку пролонгированного действия по 11 мг один раз в сутки. Прекращение терапии при АС Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что клиническое улучшение при АС наблюдается в течение 16 недель после начала терапии тофацитинибом. Для пациентов, у которых в течение этого периода не наблюдается клинического улучшения, следует рассмотреть целесообразность продолжения терапии. Особые группы пациентов Пациенты пожилого возраста Пациентам в возрасте от 65 лет коррекция дозы не требуется. Данные по применению препарата пациентам в возрасте старше 75 лет в настоящее время ограничены. Рекомендации по применению пациентам в возрасте старше 65 лет см. в разделе «Особенности применения». Печеночная недостаточность При легком нарушении функции печени (класс A по шкале Чайлда – Пью) коррекция дозы не требуется. При умеренном нарушении функции печени (класс В по шкале Чайлда – Пью) дозу следует уменьшить до одной таблетки, покрытой пленочной оболочкой, по 5 мг один раз в сутки ежедневно, если при нормальной функции печени рекомендуемая доза составляет одну таблетку пролонгированного действия по 11 мг один раз в сутки (см. раздел «Фармакологические свойства»). При тяжелом нарушении функции печени (класс С по шкале Чайлда – Пью) применение тофацитиниба противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Почечная недостаточность При легком (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) или умеренном (клиренс креатинина 30–49 мл/мин) нарушении функции почек коррекция дозы не требуется. При тяжелом (клиренс креатинина < 30 мл/мин) нарушении функции почек (включая пациентов, находящихся на гемодиализе) дозу следует уменьшить до одной таблетки, покрытой пленочной оболочкой, по 5 мг один раз в сутки ежедневно, если при нормальной функции почек рекомендуемая доза составляет одну таблетку пролонгированного действия по 11 мг один раз в сутки (см. раздел «Фармакологические свойства»). Пациенты с тяжелым нарушением функции почек должны получать сниженную дозу даже после завершения гемодиализа (см. раздел «Фармакологические свойства»). Способ применения Для перорального применения. Тофацитиниб применяют перорально во время еды или независимо от приема пищи. Тофацитиниб, таблетки пролонгированного действия по 11 мг, следует глотать целыми, чтобы обеспечить правильную доставку в организм полной дозы. Нельзя раздавливать, разламывать или жевать таблетки. Дети Безопасность и эффективность применения тофацитиниба в форме таблеток пролонгированного действия детям (в возрасте от 0 до 18 лет) не установлены. Данные отсутствуют.

В случае передозировки рекомендуется отслеживать у пациента признаки и симптомы побочных реакций. Специфического антидота на случай передозировки тофацитиниба не существует. Показано симптоматическое и поддерживающее лечение. Данные фармакокинетики при однократном применении доз до 100 мг включительно у здоровых добровольцев указывают на то, что следует ожидать, что более 95 % введенной дозы будет выведено в течение 24 часов.

Резюме профиля безопасности Ревматоидный артрит Наиболее частыми серьёзными нежелательными реакциями были серьёзные инфекции (см. раздел «Особенности применения»). В исследовании долгосрочной безопасности у всей популяции пациентов, которым показан данный препарат, наиболее частыми серьёзными инфекциями, о которых сообщалось при применении тофацитиниба, были пневмония (1,7 %), опоясывающий герпес (0,6 %), инфекции мочевыводящих путей (0,4 %), флегмона (0,4 %), дивертикулит (0,3 %) и аппендицит (0,2 %). Среди оппортунистических инфекций, зарегистрированных при применении тофацитиниба, были туберкулёз и другие микобактериальные инфекции, криптококкоз, гистоплазмоз, кандидоз пищевода, мультидерматомный опоясывающий герпес, цитомегаловирусные инфекции, BK-вирусные инфекции и листериоз. У некоторых пациентов были disseminated, а не локализованные формы заболевания. Также могут возникать другие серьёзные инфекции, о которых не сообщалось в клинических исследованиях (например, кокцидиоидомикоз). Наиболее частыми нежелательными реакциями, о которых сообщалось в течение первых 3 месяцев терапии в двойных слепых исследованиях, контролируемых плацебо или метотрексатом, были головная боль (3,9 %), инфекции верхних дыхательных путей (3,8 %), вирусная инфекция верхних дыхательных путей (3,3 %), диарея (2,9 %), тошнота (2,7 %) и артериальная гипертензия (2,2 %). Доля пациентов, у которых терапию тофацитинибом прекратили из-за нежелательных реакций в течение первых 3 месяцев в двойных слепых исследованиях, контролируемых плацебо или метотрексатом, составила 3,8 %. Наиболее частыми инфекциями, приводившими к прекращению терапии в течение первых 3 месяцев в контролируемых клинических исследованиях, были опоясывающий герпес (0,19 %) и пневмония (0,15 %).

Псориатический артрит В целом профиль безопасности, наблюдавшийся у пациентов с активным ПсА, получавших тофацитиниб, соответствовал профилю безопасности, наблюдавшемуся у пациентов с РА, получавших тофацитиниб.

Анкилозирующий спондилит В целом профиль безопасности, наблюдавшийся у пациентов с активным АС, получавших тофацитиниб, соответствовал профилю безопасности, наблюдавшемуся у пациентов с РА, получавших тофацитиниб.

Список нежелательных реакций Нежелательные реакции, перечисленные ниже, были зарегистрированы в клинических исследованиях у пациентов с РА, ПсА, АС и язвенным колитом (ЯК). Реакции классифицированы по системно-органным классам и следующим общепринятым категориям частоты возникновения: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10 000) или частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным). В каждой группе по частоте нежелательные реакции перечислены в порядке снижения их серьёзности.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто: пневмония, грипп, опоясывающий герпес, инфекции мочевыводящих путей, синусит, бронхит, назофарингит, фарингит; нечасто: туберкулёз, дивертикулит, пиелонефрит, флегмона, простой герпес, вирусный гастроэнтерит, вирусная инфекция; редко: сепсис, уросепсис, disseminated туберкулёз, бактериемия, пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii, пневмония пневмококковая, пневмония бактериальная, цитомегаловирусная инфекция, артрит бактериальный; очень редко: туберкулёз центральной нервной системы, менингит криптококковый, некротизирующий фасциит, энцефалит, стафилококковая бактериемия, инфекция, вызванная комплексом Mycobacterium avium, атипичная микобактериальная инфекция.

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы): нечасто: рак лёгких, немеланомный рак кожи; редко: лимфома.

Нарушения со стороны кровеносной и лимфатической систем: часто: лимфопения, анемия; нечасто: лейкопения, нейтропения.

Нарушения со стороны иммунной системы: частота неизвестна: гиперчувствительность*, ангионевротический отёк*, крапивница*.

Нарушения питания и обмена веществ: нечасто: дислипидемия, гиперлипидемия, обезвоживание.

Психические расстройства: нечасто: бессонница.

Нарушения со стороны нервной системы: часто: головная боль; нечасто: парестезия.

Нарушения со стороны сердца: нечасто: инфаркт миокарда.

Сосудистые нарушения: часто: артериальная гипертензия; нечасто: венозная тромбоэмболия**.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто: кашель; нечасто: диспноэ, отёк придаточных пазух носа.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто: боль в животе, рвота, диарея, тошнота, гастрит, диспепсия.

Нарушения со стороны гепатобилиарной системы: нечасто: стеатоз печени, повышение уровней печёночных ферментов, повышение уровней трансаминаз, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы; редко: отклонения от нормы результатов функциональной пробы печени.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто: сыпь, акне; нечасто: эритема, зуд.

Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: часто: артралгия; нечасто: отёк суставов, тендинит; редко: мышечно-скелетная боль.

Общие нарушения и реакции в месте введения: часто: периферический отёк; нечасто: лихорадка, повышенная утомляемость.

Исследования: часто: повышенный уровень креатинфосфокиназы в крови; нечасто: повышенный уровень креатинина в крови, повышение уровня холестерина в крови, повышение уровня холестерина липопротеинов низкой плотности, увеличение массы тела.

Травмы, отравления и осложнения процедур: нечасто: растяжение связок, растяжение мышц.

* Данные, полученные из спонтанных сообщений. ** Термин «венозная тромбоэмболия» охватывает ТЭЛА, ТГВ и тромбоз вен сетчатки.

Описание отдельных нежелательных реакций

Венозная тромбоэмболия (ВТЭ) Ревматоидный артрит В большом (N = 4362) рандомизированном пострегистрационном исследовании безопасности с участием пациентов с РА в возрасте от 50 лет, имевших как минимум один дополнительный фактор риска сердечно-сосудистых осложнений, ВТЭ наблюдалась с повышенной частотой и дозозависимым образом у пациентов, получавших терапию тофацитинибом, по сравнению с пациентами, получавшими ингибиторы ФНО. Большинство этих явлений были серьёзными, а некоторые имели летальный исход. Частота возникновения (с 95 % ДИ) ТЭЛА в группах применения тофацитиниба 5 мг два раза в сутки, тофацитиниба 10 мг два раза в сутки и иФНО составила 0,17 (0,08–0,33), 0,50 (0,32–0,74) и 0,06 (0,01–0,17) случая на 100 пациенто-лет соответственно. По сравнению с иФНО коэффициент риска (HR) для ТЭЛА составил 2,93 (0,79–10,83) и 8,26 (2,49–27,43) для тофацитиниба 5 мг два раза в сутки и тофацитиниба 10 мг два раза в сутки соответственно. Большинство (97 %) пациентов, у которых при лечении тофацитинибом наблюдалась ТЭЛА, имели факторы риска ВТЭ.

Анкилозирующий спондилит Согласно объединённым данным рандомизированных контролируемых клинических исследований фазы 2 и фазы 3, не наблюдалось случаев ВТЭ у 420 пациентов (233 пациенто-лет наблюдения), получавших тофацитиниб в течение периода до 48 недель.

Инфекции в целом Ревматоидный артрит В контролируемых клинических исследованиях фазы 3 частота возникновения инфекций через 0–3 месяца после начала терапии в группах монотерапии тофацитинибом в дозе 5 мг два раза в сутки (всего 616 пациентов) и 10 мг два раза в сутки (всего 642 пациентов) составила 16,2 % (100 пациентов) и 17,9 % (115 пациентов) соответственно, по сравнению с 18,9 % (23 пациентов) в группе плацебо (всего 122 пациентов). В контролируемых клинических исследованиях фазы 3 с применением сопутствующей терапии базисными противоревматическими препаратами частота возникновения инфекций в течение 0–3 месяцев после начала терапии в группе тофацитиниба в дозе 5 мг два раза в сутки (всего 973 пациентов) или 10 мг два раза в сутки (всего 969 пациентов) плюс базисные противоревматические препараты составила 21,3 % (207 пациентов) и 21,8 % (211 пациентов) соответственно, по сравнению с 18,4 % (103 пациентов) в группе плацебо плюс базисные противоревматические препараты (всего 559 пациентов). Наиболее частыми инфекциями были инфекции верхних дыхательных путей и назофарингит (3,7 % и 3,2 % соответственно). Общая частота возникновения инфекций в популяции для оценки долгосрочной безопасности, в которую включали пациентов, получавших тофацитиниб по всем одобренным показаниям (всего 4867 пациентов), составила 46,1 пациента с соответствующими нежелательными реакциями на 100 пациенто-лет (43,8 и 47,2 пациента с соответствующими нежелательными реакциями для схем дозирования 5 мг и 10 мг два раза в сутки соответственно). У пациентов (всего 1750), получавших препарат в виде монотерапии, показатели частоты возникновения инфекций составили 48,9 и 41,9 пациента с соответствующими реакциями на 100 пациенто-лет для схем дозирования 5 мг и 10 мг два раза в сутки соответственно. Для пациентов (всего 3117), получавших сопутствующую терапию базисными противоревматическими препаратами, показатели частоты возникновения инфекций составили 41,0 и 50,3 пациента с соответствующими реакциями на 100 пациенто-лет для схем дозирования 5 мг и 10 мг два раза в сутки соответственно.

Анкилозирующий спондилит Согласно объединённым данным клинических исследований фазы 2 и фазы 3, в течение плацебо-контролируемого периода продолжительностью до 16 недель частота возникновения инфекций в группе, получавшей тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в сутки (185 пациентов), составила 27,6 %, а в группе плацебо (187 пациентов) этот показатель составил 23,0 %. Согласно объединённым данным клинических исследований фазы 2 и фазы 3, среди 316 пациентов, получавших тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в сутки в течение 48 недель, частота возникновения инфекций составила 35,1 %.

Серьёзные инфекции Ревматоидный артрит В 6-месячных и 24-месячных контролируемых клинических исследованиях частота возникновения серьёзных инфекций в группе монотерапии тофацитинибом в дозе 5 мг два раза в сутки составила 1,7 пациента с соответствующими явлениями на 100 пациенто-лет. В группе монотерапии тофацитинибом в дозе 10 мг два раза в сутки частота возникновения соответствующих явлений составила 1,6 пациента на 100 пациенто-лет; в группе плацебо эта частота составила 0 явлений на 100 пациенто-лет, а в группе метотрексата – 1,9 пациента с соответствующими явлениями на 100 пациенто-лет. В исследованиях продолжительностью 6, 12 или 24 месяцев частота возникновения серьёзных инфекций в группах, получавших тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в сутки или 10 мг два раза в сутки плюс базисные противоревматические препараты, составила 3,6 и 3,4 пациента с соответствующими явлениями на 100 пациенто-лет соответственно, по сравнению с 1,7 пациента с соответствующими явлениями на 100 пациенто-лет в группе плацебо плюс базисные противоревматические препараты. В популяции для оценки долгосрочной безопасности, в которую включали пациентов, получавших тофацитиниб по всем одобренным показаниям, общая частота возникновения серьёзных инфекций составила 2,4 и 3,0 пациента с соответствующими явлениями на 100 пациенто-лет для групп тофацитиниба в дозах 5 мг и 10 мг два раза в сутки соответственно. К наиболее частым серьёзным инфекциям относились пневмония, опоясывающий герпес, инфекции мочевыводящих путей, флегмона, гастроэнтерит и дивертикулит. Сообщалось о случаях возникновения оппортунистических инфекций (см. раздел «Особенности применения»).

В большом (N = 4362) рандомизированном пострегистрационном исследовании безопасности с участием пациентов с РА в возрасте от 50 лет с как минимум одним дополнительным сердечно-сосудистым фактором риска наблюдалось дозозависимое увеличение серьёзных инфекций при применении тофацитиниба по сравнению с соответствующим показателем при применении ингибиторов ФНО (см. раздел «Особенности применения»). Частота возникновения (с 95 % ДИ) серьёзных инфекций в группе тофацитиниба 5 мг два раза в сутки, тофацитиниба 10 мг два раза в сутки и ингибиторов ФНО составила 2,86 (2,41; 3,37), 3,64 (3,11; 4,23) и 2,44 (2,02; 2,92) случая на 100 пациенто-лет соответственно. Отношение рисков серьёзных инфекций при применении тофацитиниба 10 мг два раза в сутки и тофацитиниба 5 мг два раза в сутки по сравнению с иФНО составило 1,17 (0,92; 1,50) и 1,48 (1,17; 1,87) соответственно.

Анкилозирующий спондилит Согласно объединённым данным клинических исследований фазы 2 и фазы 3, среди 316 пациентов, получавших тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в сутки в течение до 48 недель, был зарегистрирован один случай серьёзной инфекции (асептический менингит), то есть показатель частоты составил 0,43 пациента с соответствующими явлениями на 100 пациенто-лет.

Серьёзные инфекции у пациентов пожилого возраста Из 4271 пациентов, участвовавших в исследованиях РА I–VI, всего 608 пациентов с РА были в возрасте от 65 лет, в том числе 85 пациентов в возрасте от 75 лет. Частота возникновения серьёзных инфекций у пациентов в возрасте от 65 лет, получавших тофацитиниб, была выше, чем у пациентов в возрасте до 65 лет (4,8 на 100 пациенто-лет по сравнению с 2,4 на 100 пациенто-лет соответственно). В большом (N = 4362) рандомизированном пострегистрационном исследовании безопасности с участием пациентов с РА в возрасте от 50 лет с как минимум одним дополнительным фактором риска сердечно-сосудистых осложнений наблюдалось увеличение серьёзных инфекций у пациентов в возрасте от 65 лет при применении тофацитиниба 10 мг два раза в сутки по сравнению с соответствующим показателем при применении ингибиторов ФНО или тофацитиниба 5 мг два раза в сутки (см. раздел «Особенности применения»). Частота возникновения (с 95 % ДИ) серьёзных инфекций у пациентов в возрасте от 65 лет в группе применения тофацитиниба 5 мг два раза в сутки, тофацитиниба 10 мг два раза в сутки и иФНО составила 4,03 (3,02; 5,27), 5,85 (4,64; 7,30) и 3,73 (2,81; 4,85) случая на 100 пациенто-лет соответственно. Отношение рисков серьёзных инфекций у пациентов в возрасте от 65 лет при применении тофацитиниба 5 мг два раза в сутки и тофацитиниба 10 мг два раза в сутки по сравнению с ингибиторами ФНО составило 1,08 (0,74, 1,58) и 1,55 (1,10, 2,19) соответственно.

Серьёзные инфекции, наблюдавшиеся в пострегистрационных неинтервенционных исследованиях безопасности Данные пострегистрационного неинтервенционного исследования безопасности, в котором оценивали тофацитиниб у пациентов с РА из регистра (US Corrona), указывают, что количественно более высокая частота возникновения серьёзных инфекций наблюдалась для схемы 11 мг, таблетки пролонгированного действия, один раз в сутки, чем 5 мг, таблетки, покрытые плёночной оболочкой, два раза в сутки. Приблизительный показатель заболеваемости (95 % ДИ) (то есть без поправки на возраст или пол) в зависимости от применяемой лекарственной формы препарата через 12 месяцев после начала терапии составил 3,45 (1,93; 5,69) и 2,78 (1,74; 4,21), а через 36 месяцев – 4,71 (3,08; 6,91) и 2,79 (2,01; 3,77) случая на 100 пациенто-лет в группах, получавших 11 мг тофацитиниб в лекарственной форме таблеток пролонгированного действия один раз в сутки или 5 мг тофацитиниб в лекарственной форме таблеток, покрытых плёночной оболочкой, два раза в сутки соответственно. Нескорректированный коэффициент риска составил 1,30 (95 % ДИ: 0,67; 2,50) через 12 месяцев и 1,93 (95 % ДИ: 1,15; 3,24) через 36 месяцев при применении 11 мг тофацитиниба в лекарственной форме таблеток пролонгированного действия один раз в сутки по сравнению с 5 мг тофацитинибом в лекарственной форме таблеток, покрытых плёночной оболочкой, два раза в сутки. Эти утверждения основаны на данных, полученных у небольшого количества пациентов с явлениями, которые отмечались с относительно большими доверительными интервалами и в течение ограниченного времени наблюдения.

Реактивация вирусной инфекции Пациенты японского или корейского происхождения, получающие тофацитиниб, или пациенты с длительно текущим ревматоидным артритом, ранее получавшие два или более биологических базисных противоревматических препарата, или пациенты с АЛК менее 1000 клеток/мм 3, или пациенты, получающие тофацитиниб в дозе 10 мг два раза в сутки, могут иметь повышенный риск развития опоясывающего герпеса (см. раздел «Особенности применения»). В большом (N = 4362) рандомизированном пострегистрационном исследовании безопасности с участием пациентов с РА в возрасте от 50 лет с как минимум одним дополнительным фактором риска сердечно-сосудистых осложнений наблюдалось увеличение количества случаев опоясывающего герпеса в группе применения тофацитиниба по сравнению с группой применения иФНО. Частота возникновения (95 % ДИ) опоясывающего герпеса в группе применения тофацитиниба в дозе 5 мг два раза в сутки, тофацитиниба 10 мг два раза в сутки и ингибиторов ФНО составила 3,75 (3,22; 4,34), 3,94 (3,38; 4,57) и 1,18 (0,90; 1,52) случая на 100 пациенто-лет соответственно.

Лабораторные анализы Лимфоциты В контролируемых клинических исследованиях РА подтверждённое снижение АЛК менее 500 клеток/мм 3 наблюдалось у 0,3 % пациентов, а АЛК в диапазоне между 500 и 750 клеток/мм 3 – у 1,9 % пациентов из объединённой популяции пациентов, получавших дозы 5 мг два раза в сутки и 10 мг два раза в сутки. В популяции для оценки долгосрочной безопасности у пациентов с РА подтверждённое снижение АЛК до уровня менее 500 клеток/мм 3 наблюдалось у 1,3 % пациентов, а АЛК в диапазоне между 500 и 750 клеток/мм 3 – у 8,4 % пациентов из объединённой популяции пациентов, получавших дозы 5 мг два раза в сутки и 10 мг два раза в сутки. Подтверждённая АЛК менее 750 клеток/мм 3 была ассоциирована с повышенной частотой возникновения серьёзных инфекций (см. раздел «Особенности применения»).

Нейтрофилы В контролируемых клинических исследованиях РА подтверждённое снижение АНК до значений менее 1000 клеток/мм 3 наблюдалось у 0,08 % пациентов из объединённой популяции пациентов, получавших дозы 5 мг два раза в сутки и 10 мг два раза в сутки. Подтверждённого снижения АНК до уровня менее 500 клеток/мм 3 не отмечалось ни в одной группе терапии. Чёткой связи между нейтропенией и возникновением серьёзных инфекций не было. В популяции для оценки долгосрочной безопасности у пациентов с РА характер и частота возникновения подтверждённого снижения АНК оставались на том же уровне, который наблюдался в контролируемых клинических исследованиях (см. раздел «Особенности применения»).

Тромбоциты К участию в контролируемых клинических исследованиях фазы 3 (изучение показаний РА, ПсА, АС) допускались только пациенты с количеством тромбоцитов ≥ 100 000 клеток/мм 3, поэтому в настоящее время нет информации о применении тофацитиниба пациентам с количеством тромбоцитов менее 100 000 клеток/мм 3 до начала терапии тофацитинибом.

Печёночные ферменты Подтверждённые случаи повышения уровня печёночных ферментов в три раза выше верхней границы нормы (3 × ВГН) у пациентов с РА наблюдались нечасто. У пациентов, у которых наблюдалось повышение уровней печёночных ферментов, изменение схемы терапии (например, уменьшение дозы сопутствующего базисного противоревматического препарата, приостановка применения тофацитиниба или снижение дозы тофацитиниба) помогало уменьшить или нормализовать уровни печёночных ферментов. В контролируемой части исследования фазы 3 по изучению монотерапии при РА (0–3 месяцев) (исследование I) повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) до значений выше 3 × ВГН наблюдалось у 1,65 %, 0,41 % и 0 % пациентов, получавших плацебо, тофацитиниб 5 мг и тофацитиниб 10 мг два раза в сутки соответственно. В этом исследовании повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ) до значений выше 3 × ВГН наблюдалось у 1,65 %, 0,41 % и 0 % пациентов, получавших плацебо, тофацитиниб 5 мг и тофацитиниб 10 мг два раза в сутки соответственно. В исследовании фазы 3 по изучению монотерапии при РА (0–24 месяцы) (исследование VI) повышение уровня АЛТ до значений выше 3 × ВГН отмечалось у 7,1 %, 3,0 % и 3,0 % пациентов, получавших метотрексат, тофацитиниб 5 мг и тофацитиниб 10 мг два раза в сутки соответственно. В этом исследовании повышение уровня АСТ до значений выше 3 × ВГН наблюдалось у 3,3 %, 1,6 % и 1,5 % пациентов, получавших метотрексат, тофацитиниб 5 мг и 10 мг два раза в сутки соответственно. В контролируемой части исследований фазы 3 у пациентов с РА, получавших сопутствующую терапию базисными противоревматическими препаратами (0–3 месяцы) (исследования II–V), повышение уровня АЛТ до значений выше 3 × ВГН отмечалось у 0,9 %, 1,24 % и 1,14 % пациентов, получавших плацебо, тофацитиниб 5 мг и 10 мг два раза в сутки соответственно. В этих исследованиях повышение уровня АСТ до значений выше 3 × ВГН наблюдалось у 0,72 %, 0,5 % и 0,31 % пациентов, получавших плацебо, тофацитиниб 5 мг и тофацитиниб 10 мг два раза в сутки соответственно. В долгосрочных продлённых исследованиях у пациентов с РА при монотерапии повышение уровня АЛТ до значений выше 3 × ВГН отмечалось у 1,1 % и 1,4 % пациентов, получавших тофацитиниб 5 мг или 10 мг два раза в сутки соответственно. Повышение уровня АСТ до значений выше 3 × ВГН наблюдалось у < 1,0 % пациентов в группах тофацитиниба 5 мг и 10 мг два раза в сутки. В долгосрочных продлённых исследованиях у пациентов с РА, получавших сопутствующую терапию базисными противоревматическими препаратами, повышение уровня АЛТ до значений выше 3 × ВГН наблюдалось у 1,8 % и 1,6 % пациентов, получавших тофацитиниб в дозах 5 мг или 10 мг два раза в сутки соответственно. Повышение уровня АСТ до значений выше 3 × ВГН наблюдалось у < 1,0 % пациентов в группах тофацитиниба 5 мг и 10 мг два раза в сутки. В большом (N = 4362) рандомизированном пострегистрационном исследовании безопасности с участием пациентов с РА в возрасте от 50 лет с как минимум одним дополнительным фактором риска сердечно-сосудистых осложнений повышение активности АЛТ до значений 3 × ВГН или выше наблюдалось у 6,01 %, 6,54 % и 3,77 % пациентов, получавших тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в сутки, тофацитиниб в дозе 10 мг два раза в сутки или ингибиторы ФНО соответственно. Повышение активности АСТ до значений 3 × ВГН или выше наблюдалось у 3,21 %, 4,57 % и 2,38 % пациентов, получавших тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в сутки, тофацитиниб в дозе 10 мг два раза в сутки или ингибиторы ФНО соответственно.

Липиды В контролируемых двойных слепых клинических исследованиях РА первый мониторинг повышения уровней липидов (общего холестерина, холестерина ЛПНП, холестерина ЛПВП, триглицеридов) проводили через 1 месяц после начала терапии тофацитинибом. Повышение уровней наблюдалось в этой временной точке и оставалось стабильным после этого. Изменения липидного профиля от исходного уровня до завершения исследования (6–24 месяцы) в контролируемых клинических исследованиях у пациентов с РА суммированы ниже. · Средний уровень холестерина ЛПНП увеличился на 15 % в группе тофацитиниба 5 мг два раза в сутки и на 20 % в группе тофацитиниба 10 мг два раза в сутки в течение 12 месяцев терапии, а через 24 месяцев терапии этот уровень увеличился на 16 % в группе тофацитиниба 5 мг два раза в сутки и на 19 % в группе тофацитиниба 10 мг два раза в сутки. · Средний уровень холестерина ЛПВП увеличился на 17 % в группе тофацитиниба 5 мг два раза в сутки и на 18 % в группе тофацитиниба 10 мг два раза в сутки в течение 12 месяцев терапии, а через 24 месяцев терапии этот уровень увеличился на 19 % в группе тофацитиниба 5 мг два раза в сутки и на 20 % в группе тофацитиниба 10 мг два раза в сутки. После прекращения терапии тофацитинибом уровни липидов возвращались к исходному уровню. Среднее соотношение холестерина ЛПНП / холестерина ЛПВП и соотношение аполипопротеина B (ApoB) / аполипопротеина A1 (ApoA1) практически не менялись у пациентов, получавших тофацитиниб. В контролируемом клиническом исследовании РА повышенные уровни холестерина ЛПНП и ApoB снизились до уровней, существовавших до начала лечения, в ответ на терапию статинами. В популяциях для оценки долгосрочной безопасности у пациентов с РА повышение уровней липидов оставалось на том же уровне, который наблюдался в контролируемых клинических исследованиях. Ниже суммированы изменения липидного профиля от исходного уровня до завершения 24 месяцев, которые наблюдались в большом (N = 4362) рандомизированном пострегистрационном исследовании безопасности с участием пациентов с РА в возрасте от 50 лет с как минимум одним дополнительным фактором риска сердечно-сосудистых осложнений. • Средний уровень холестерина ЛПНП на 12-й месяц увеличился на 13,80 %, 17,04 % и 5,50 % у пациентов, получавших тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в сутки, тофацитиниб в дозе 10 мг два раза в сутки и иФНО соответственно. На 24-й месяц увеличение составило 12,71 %, 18,14 % и 3,64 % соответственно. • Средний уровень холестерина ЛПВП на 12-й месяц увеличился на 11,71 %, 13,63 % и 2,82 % у пациентов, получавших тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в сутки, тофацитиниб в дозе 10 мг два раза в сутки и иФНО соответственно. На 24-й месяц увеличение составило 11,58 %, 13,54 % и 1,42 % соответственно.

Инфаркт миокарда Ревматоидный артрит В большом (N = 4362) рандомизированном пострегистрационном исследовании безопасности с участием пациентов с РА в возрасте от 50 лет с как минимум одним дополнительным фактором риска сердечно-сосудистых осложнений частота возникновения (с 95 % ДИ) нелетального инфаркта миокарда у пациентов, получавших тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в сутки, тофацитиниб 10 мг два раза в сутки и иФНО, составила 0,37 (0,22; 0,57), 0,33 (0,19; 0,53) и 0,16 (0,07; 0,31) случая на 100 пациенто-лет соответственно. Сообщалось о нескольких случаях инфаркта миокарда с летальным исходом, причём частота их возникновения была аналогичной у пациентов, получавших тофацитиниб, и у пациентов, получавших иФНО (см. раздел «Особенности применения»). Исследование требовало наблюдения как минимум за 1500 пациентами в течение 3 лет.

Злокачественные новообразования, за исключением НМРК Ревматоидный артрит В большом (N = 4362) пострегистрационном рандомизированном исследовании безопасности с участием пациентов с РА в возрасте от 50 лет с как минимум одним дополнительным фактором риска сердечно-сосудистых осложнений частота возникновения (с 95 % ДИ) рака лёгких у пациентов, получавших тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в сутки, тофацитиниб 10 мг два раза в сутки и иФНО, составила 0,23 (0,12; 0,40), 0,32 (0,18; 0,51) и 0,13 (0,05; 0,26) случая на 100 пациенто-лет соответственно (см. раздел «Особенности применения»). Исследование требовало наблюдения как минимум за 1500 пациентами в течение 3 лет.

Частота возникновения (с 95 % ДИ) лимфомы при применении тофацитиниба 5 мг два раза в сутки, тофацитиниба 10 мг два раза в сутки и иФНО составила 0,07 (0,02; 0,18), 0,11 (0,04; 0,24) и 0,02 (0,00; 0,10) случая на 100 пациенто-лет соответственно (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых нежелательных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

3 лет.

Не требует специальных условий хранения. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги. Хранить в недоступном для детей месте.

По 7 таблеток пролонгированного действия в блистере, по 4 блистера в картонной коробке.

По рецепту

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH / Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH.

Мусвальдаллее 1, 79108 Фрайбург Им Брайсгау, Германия / Mooswaldallee 1, 79108 Freiburg Im Breisgau, Germany.