Ксельянз 5 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства КСЕЛЬЯНЗ

действующее вещество: тофацитиниб; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит тофацитиниба цитрат в пересчете на тофацитиниб 5 мг; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, натрия кроскармеллоза, магния стеарат, Opadry® II White 33G28523.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: белые, круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «Pfizer» с одной стороны и «JKI 5» – с другой. Фармакотерапевтическая группа Иммуносупрессанты. Ингибиторы янус-ассоциированной киназы (JAK). Код АТХ L04A F 01 . Фармакологические свойства Фармакодинамика Механизм действия Тофацитиниб является мощным селективным ингибитором семейства янус-киназ (JAK). В ферментных анализах было показано, что тофацитиниб с высокой степенью селективности ингибирует киназы JAK1, JAK2, JAK3 и в меньшей степени TyK2. В отличие от них, другие киназы в геноме человека не подвергаются воздействию тофацитиниба. В клетках человека тофацитиниб преимущественно подавляет передачу сигналов гетеродимерными рецепторами цитокинов, которые ассоциируются с JAK3 и/или JAK1, с функциональной селективностью в отношении рецепторов цитокинов, которые передают сигналы через пары киназ JAK2. Ингибирование JAK1 и JAK3 тофацитинибом ослабляет передачу сигналов интерлейкинов (IL-2, -4, -6, -7, -9, -15, -21) и интерферонов типа I и II, что приводит к модуляции иммунного и воспалительного ответа. Фармакодинамическое действие У пациентов с ревматоидным артритом лечение тофацитинибом в течение периода до 6 месяцев было ассоциировано с дозозависимым снижением количества циркулирующих клеток естественных киллеров, положительных по рецепторам CD16/56+, причем, по оценкам, максимальное снижение количества этих клеток происходило примерно через 8–10 недель после начала терапии. Эти изменения обычно исчезали в течение 2–6 недель после прекращения терапии. Терапия тофацитинибом была ассоциирована с дозозависимым увеличением количества B-клеток. Изменения в количестве циркулирующих Т-лимфоцитов и subpopulations Т-лимфоцитов (CD3+, CD4+ и CD8+) были незначительными и непостоянными. После долгосрочной терапии (медианная продолжительность лечения тофацитинибом составляет примерно 5 лет) количество CD4+ и CD8+ клеток, как было показано, снижалось в среднем на 28 и 27 % соответственно от исходного уровня. В отличие от наблюдаемого снижения после кратковременного дозирования, количество естественных клеток-киллеров CD16/56+ увеличивалось на 73 % (медианное значение) от исходного уровня. Количество CD19+ В-клеток не продемонстрировало дальнейшего увеличения после длительного лечения тофацитинибом. Все эти изменённые показатели в подгруппах лимфоцитов возвращались к исходному уровню после временной приостановки терапии. Нет никаких доказательств причинно-следственной связи между количеством подгрупп лимфоцитов и возникновением серьёзных или оппортунистических инфекций или опоясывающего герпеса (информацию о мониторинге абсолютного количества лимфоцитов см. в разделе «Способ применения и дозы»). Изменения общих уровней иммуноглобулинов IgG, IgM и IgA в сыворотке крови в течение 6-месячного применения тофацитиниба у пациентов с ревматоидным артритом (РА) были небольшими, не зависели от дозы и были сходными с таковыми при применении плацебо, что указывает на отсутствие системной супрессии гуморального иммунитета. После лечения тофацитинибом у пациентов с РА наблюдалось быстрое снижение уровня С‑реактивного белка (СРБ) в сыворотке крови, которое сохранялось в течение всего периода лечения. Показатели уровня СРБ, изменения в которых отмечались в ходе лечения препаратом Ксельянз, не возвращались полностью к исходному уровню в течение 2 недель после прекращения терапии, что указывает на большую продолжительность фармакодинамической активности по сравнению с периодом полувыведения. Фармакокинетика Фармакокинетический профиль тофацитиниба характеризуется быстрым всасыванием (максимальная концентрация в плазме достигается в течение 0,5–1 часа), быстрым выведением (период полувыведения составляет ~ 3 часа) и пропорциональным дозе увеличением системной экспозиции. Равновесные концентрации достигаются в течение 24–48 часов при незначительной кумуляции препарата после применения два раза в сутки. Абсорбция и распределение Тофацитиниб хорошо всасывается, его биодоступность при пероральном применении составляет 74 %. Применение тофацитиниба вместе с пищей с высоким содержанием жира не приводило к изменениям значений AUC, тогда как значения C max снижались на 32 %. В клинических исследованиях тофацитиниб применяли независимо от приёма пищи. После внутривенного введения препарата объём распределения составляет 87 л. Примерно 40 % циркулирующего тофацитиниба связывается с белками плазмы крови. Тофацитиниб связывается преимущественно с альбумином и, вероятно, не связывается с a 1-кислым гликопротеином. Тофацитиниб равномерно распределяется между эритроцитами и плазмой. Биотрансформация и выведение Механизмы клиренса тофацитиниба таковы: примерно 70 % принятой дозы препарата метаболизируется в печени и 30 % выводится почками в неизменённом виде. Метаболизм тофацитиниба опосредуется преимущественно изоферментом CYP3A4 при незначительном участии изофермента CYP2C19. В исследовании тофацитиниба, меченного радиоактивной меткой, у человека более 65 % общей циркулирующей радиоактивности приходилось на неизменённый тофацитиниб, а остальные 35 % были отнесены на счёт 8 метаболитов, на каждый из которых приходится менее 8 % общей радиоактивности. Все метаболиты наблюдались у животных и, по прогнозам, будут иметь менее чем в 10 раз меньшую эффективность по сравнению с неизменённым тофацитинибом в отношении ингибирования JAK1/3. Никаких доказательств стереоконверсии в образцах у человека обнаружено не было. Фармакологическая активность тофацитиниба связана с исходной молекулой. In vitro тофацитиниб является субстратом для гена множественной лекарственной резистентности-1 (MDR1), но не для белка резистентности рака молочной железы (BCRP), транспортных полипептидов органических анионов (OATP1B1/1B3) или транспортеров органических катионов (OCT1/2). Фармакокинетика у пациентов Ферментативная активность изоферментов системы CYP у пациентов с РА снижается из-за хронического воспаления. У пациентов с РА клиренс тофацитиниба при пероральном применении не меняется со временем, что указывает на то, что терапия тофацитинибом не нормализует активность изоферментов системы CYP. Популяционный фармакокинетический (ФК) анализ у пациентов с РА продемонстрировал, что системная экспозиция (AUC) тофацитиниба при граничных значениях диапазона массы тела (40 кг; 140 кг) была аналогичной (с отклонениями в пределах 5 %) таковой у пациента с массой тела 70 кг. По оценкам, у пожилых пациентов в возрасте 80 лет значения AUC были менее чем на 5 % выше по сравнению с такими значениями у пациентов в возрасте в среднем 55 лет. У женщин оценочные значения AUC были на 7 % ниже по сравнению с соответствующими показателями у мужчин. Имеющиеся данные также указывают, что нет существенных различий в значениях AUC тофацитиниба у пациентов европеоидной, негроидной и монголоидной рас. Наблюдалась приблизительно линейная связь между массой тела и объёмом распределения, что приводило к более высоким значениям максимальной концентрации (C max ) и более низким значениям остаточной концентрации (C min ) у пациентов с небольшой массой тела. Однако такое различие не считается клинически значимым. Межиндивидуальная вариабельность (коэффициент вариации в процентах) для значений AUC тофацитиниба оценивалась приблизительно в 27 %. Результаты популяционного ФК анализа у пациентов с активным псориатическим артритом, а также с язвенным колитом или анкилозирующим спондилитом умеренной или тяжёлой степени соответствовали таковым у пациентов с РА. Почечная недостаточность У пациентов с лёгкой (клиренс креатинина 50–80 мл/мин), умеренной (клиренс креатинина 30–49 мл/мин) и тяжёлой (клиренс креатинина < 30 мл/мин) почечной недостаточностью значения AUC были соответственно на 37 %, 43 % и 123 % выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек (см. раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН) влияние диализа на общий клиренс тофацитиниба было относительно небольшим. После однократного применения дозы 10 мг среднее значение AUC у пациентов с ТСНН, определённое на основе концентраций, измеренных в день без диализа, было примерно на 40 % (90 % ДИ: 1,5–95 %) выше по сравнению с таковым у пациентов с нормальной функцией почек. В клинических исследованиях тофацитиниб не оценивали у пациентов с исходным значением клиренса креатинина (рассчитанным по формуле Кокрофта – Голта) менее 40 мл мл/мин (см. раздел «Способ применения и дозы»). Печёночная недостаточность У пациентов с легкой (класса А по классификации Чайлда – Пью) и умеренной (класса B по классификации Чайлда – Пью) печёночной недостаточностью значения AUC увеличивались соответственно на 3 % и 65 % по сравнению с таковыми у пациентов с нормальной функцией печени. В клинических исследованиях тофацитиниб не оценивали у пациентов с тяжёлой (класса C по классификации Чайлда – Пью) печёночной недостаточностью (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения») или у пациентов с положительным результатом теста на гепатит B или гепатит C при скрининге. Взаимодействия Тофацитиниб не является ингибитором или индуктором изоферментов системы CYP (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4) и не является ингибитором изоформ уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы (UGT) (UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 и UGT2B7). Тофацитиниб не является ингибитором MDR1, OATP1B1/1B3, OCT2, OAT1/3 или белка множественной лекарственной резистентности в клинически значимых концентрациях. Пациенты детского возраста Фармакокинетика у детей с ювенильным идиопатическим артритом Данные популяционного фармакокинетического анализа, основанного на результатах применения тофацитиниба в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, по 5 мг два раза в сутки и тофацитиниба в форме раствора для перорального применения в эквивалентной дозе, рассчитанной на основе массы тела, два раза в сутки, указывают на то, что у пациентов с ЮИА клиренс и объём распределения тофацитиниба уменьшаются с уменьшением массы тела. Имеющиеся данные свидетельствуют об отсутствии клинически значимых различий в экспозиции тофацитиниба (AUC) в зависимости от возраста, расовой принадлежности, пола, типа пациента или исходной степени тяжести заболевания. Межиндивидуальная вариабельность (коэффициент вариации, %) для значений AUC оценивалась примерно в 24 % .

Клинические характеристики

Показания

Ревматоидный артрит

Тофацитиниб в комбинации с метотрексатом показан для лечения активного ревматоидного артрита (РА) средней и тяжелой степени у взрослых пациентов, которые имели недостаточный ответ на один или несколько противоревматических препаратов, модифицирующих течение заболевания, или у которых наблюдается непереносимость этих препаратов. Тофацитиниб можно назначать как монотерапию в случае непереносимости метотрексата или нецелесообразности лечения метотрексатом (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Псориатический артрит

Тофацитиниб в комбинации с метотрексатом показан для лечения активного псориатического артрита (ПсА) у взрослых пациентов, которые имели недостаточный ответ на предшествующую терапию противоревматическими препаратами, модифицирующими течение заболевания, или непереносимость.

Анкилозирующий спондилит

Тофацитиниб показан для лечения взрослых пациентов с активным анкилозирующим спондилитом (АС), у которых не была достигнута надлежащая реакция на стандартную терапию.

Язвенный колит

Тофацитиниб показан для лечения взрослых пациентов с активным язвенным колитом (ЯК) средней или тяжелой степени, у которых наблюдался недостаточный ответ на стандартную терапию или терапию биологическими препаратами, утрата ответа на лечение этими препаратами или их непереносимость. Ювенильный идиопатический артрит (ЮИА) Тофацитиниб показан для лечения активного полиартикулярного ювенильного идиопатического артрита (полиартрита с положительным [RF+] или отрицательным [RF-] результатом теста на ревматоидный фактор и распространённого олигоартрита) у пациентов детского возраста с массой тела ≥ 40 кг, которые имели недостаточный ответ на предыдущую терапию противоревматическими препаратами, модифицирующими течение заболевания. Тофацитиниб можно применять в комбинации с метотрексатом или как монотерапию в случае непереносимости метотрексата или если продолжение применения метотрексата нецелесообразно. Противопоказания Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата, указанных в разделе «Состав». Активная форма туберкулёза (ТБ), серьёзные инфекции, такие как сепсис, или оппортунистические инфекции (см. раздел «Особенности применения»). Тяжёлая печёночная недостаточность (см. раздел «Способ применения и дозы»). Беременность и лактация (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий Потенциальная способность других лекарственных средств влиять на фармакокинетику (ФК) тофацитиниба Поскольку тофацитиниб метаболизируется изоферментом CYP3A4, вероятно возникновение взаимодействий с лекарственными средствами, которые подавляют или индуцируют CYP3A4. Экспозиция тофацитиниба увеличивается при одновременном применении с мощными ингибиторами CYP3A4 (например, с кетоконазолом) или когда одновременное применение одного или нескольких лекарственных средств (например, флуконазола) приводит как к умеренному подавлению CYP3A4, так и к мощному подавлению CYP2C19 (см. раздел «Способ применения и дозы»). Экспозиция тофацитиниба уменьшается при одновременном применении с мощными индукторами изоферментов системы CYP (например, с рифампицином). Маловероятно, что ингибиторы CYP2C19 отдельно или Р-гликопротеина существенно изменят ФК тофацитиниба. Одновременное применение с кетоконазолом (мощным ингибитором CYP3A4), флуконазолом (умеренным ингибитором CYP3A4 и мощным ингибитором CYP2C19), такролимусом (умеренным ингибитором CYP3A4) и циклоспорином (умеренным ингибитором CYP3A4) повышало значения AUC тофацитиниба, тогда как рифампицин (мощный индуктор изоферментов системы CYP) снижал значения AUC тофацитиниба. Одновременное применение тофацитиниба с мощными индукторами изоферментов системы CYP (например, с рифампицином) может привести к потере или снижению клинического ответа. Одновременное применение мощных индукторов CYP3A4 с тофацитинибом не рекомендуется. Одновременное применение с кетоконазолом и флуконазолом приводило к повышению значений C max тофацитиниба, тогда как такролимус, циклоспорин и рифампицин снижали значения C max тофацитиниба. Одновременное применение с метотрексатом в дозе 15–25 мг один раз в неделю не влияло на ФК тофацитиниба у пациентов с РА (см. рисунок). 0 0,5 1 1,5 2 2,5 Cmax AUC Cmax AUC Cmax AUC Cmax AUC Cmax AUC Cmax AUC Ингибитор CYP3A Кетоконазол Ингибитор CYP3A и CYP2C19 Флуконазол Индуктор CYP Рифампицин Метотрексат Такролимус Циклоспорин Дозу тофацитиниба следует уменьшить а Дозу тофацитиниба следует уменьшить а Эффективность может снизиться Коррекция дозы не требуется Одновременного применения тофацитиниба с такролимусом следует избегать Одновременного применения тофацитиниба с циклоспорином следует избегать Отношение по отношению к контрольной группе Сопутствующий лекарственный препарат ФК Отношение и 90%-й ДИ Рекомендации Примечание: Под контрольной группой подразумеваются пациенты, получавшие только тофацитиниб. · а Дозу тофацитиниба следует уменьшить до 5 мг два раза в сутки пациентам, получавшим дозу 10 мг два раза в сутки. Дозу тофацитиниба следует уменьшить до 5 мг один раз в сутки пациентам, получавшим дозу 5 мг два раза в сутки (см. раздел «Способ применения и дозы»). Рисунок. Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику тофацитиниба Потенциальная способность тофацитиниба влиять на ФК других лекарственных средств Одновременное применение тофацитиниба не влияло на ФК пероральных контрацептивов – левоноргестрела и этинилэстрадиола – у здоровых женщин-добровольцев. У пациентов с РА одновременное применение тофацитиниба с метотрексатом в дозе 15–25 мг один раз в неделю снижало значения AUC и C max метотрексата на 10 и 13 % соответственно. Степень снижения экспозиции метотрексата не требует изменения индивидуально подобранной дозы метотрексата. Пациенты детского возраста Исследования взаимодействия лекарственных средств проводились только с участием взрослых пациентов. Особенности применения Перечисленным ниже группам пациентов тофацитиниб следует применять только при отсутствии соответствующих альтернативных методов лечения: - пациенты в возрасте от 65 лет; - пациенты с атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе или другими факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний (например, курение в настоящее время или курение в течение длительного времени в анамнезе); - пациенты с факторами риска развития злокачественных новообразований (например, наличие злокачественного новообразования в настоящее время или в анамнезе). Применение пациентам в возрасте от 65 лет Учитывая повышенный риск возникновения серьезных инфекций, инфаркта миокарда, злокачественных новообразований и смерти по любой причине при применении тофацитиниба пациентам в возрасте от 65 лет, тофацитиниб следует применять таким пациентам только при отсутствии соответствующих альтернативных методов лечения (см. дополнительную информацию ниже). Применение в комбинации с другими лекарственными средствами Применение тофацитиниба в комбинации с биологическими препаратами, такими как антагонисты фактора некроза опухоли (ФНО), антагонисты интерлейкина (IL)-1R, антагонисты IL-6R, моноклональные антитела к CD20, антагонисты IL‑17, антагонисты IL‑12/IL‑23, антиинтегрины, селективные модуляторы костимуляции и мощные иммунодепрессанты, такие как азатиоприн, 6-меркаптопурин, циклоспорин и такролимус, не изучалось, поэтому следует избегать таких комбинаций в связи с возможностью усиления иммуносупрессии и повышенным риском развития инфекций. В клинических исследованиях по показанию РА наблюдалась более высокая частота возникновения побочных реакций при применении комбинации тофацитиниба с метотрексатом по сравнению с монотерапией тофацитинибом. Применение тофацитиниба в комбинации с ингибиторами фосфодиэстеразы 4 не изучалось в клинических исследованиях с применением тофацитиниба. Венозная тромбоэмболия (ВТЭ) У пациентов, получавших тофацитиниб, наблюдались серьёзные осложнения в виде ВТЭ, включая тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА), некоторые случаи которой были летальными, и тромбоз глубоких вен (ТГВ). В рандомизированном пострегистрационном исследовании безопасности с участием пациентов с ревматоидным артритом в возрасте от 50 лет с по меньшей мере одним дополнительным фактором риска сердечно‑сосудистых осложнений наблюдался дозозависимый повышенный риск развития ВТЭ при применении тофацитиниба по сравнению с ингибиторами ФНО (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакологические свойства»). В рамках ретроспективного поисково-аналитического исследования с участием пациентов с известными факторами риска ВТЭ случаи последующего развития ВТЭ наблюдались чаще у пациентов, получавших тофацитиниб, и у которых через 12 месяцев терапии уровень D-димера был в два раза выше верхней границы нормы (≥ 2 × ВГН), по сравнению с пациентами с уровнем D-димера < 2 × ВГН; эта тенденция не наблюдалась у пациентов, получавших ингибиторы ФНО. Интерпретация ограничивается небольшим количеством событий ВТЭ и ограниченными результатами анализов на D‑димер (который оценивался только на исходном уровне, через 12 месяцев и в конце исследования). У пациентов, не имевших ВТЭ во время исследования, средние уровни D-димера были значимо снижены на 12-м месяце по сравнению с исходным уровнем во всех группах терапии. Однако уровни D-димера ≥ 2 × ВГН на 12-м месяце наблюдались примерно у 30 % пациентов без последующих событий ВТЭ, что указывает на ограниченную специфичность анализа на D‑димер в данном исследовании. Тофацитиниб в дозе 10 мг два раза в сутки для поддерживающей терапии не рекомендуется применять пациентам с ЯК, у которых имеются известные факторы риска ВТЭ, серьёзных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и факторы риска развития злокачественных новообразований, за исключением случаев, когда нет альтернативных методов лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»). Пациентам с факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний или факторами риска развития злокачественных новообразований (см. также ниже «Серьёзные неблагоприятные сердечно-сосудистые события (включая инфаркт миокарда)» и «Злокачественные новообразования и лимфопролиферативные заболевания») тофацитиниб следует применять только при отсутствии соответствующих альтернативных методов лечения. Пациентам с факторами риска ВТЭ, отличными от серьёзных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий или факторов риска злокачественных новообразований, тофацитиниб следует применять с осторожностью. Факторы риска ВТЭ, отличные от серьёзных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий или факторов риска злокачественных новообразований, включают предшествующие события ВТЭ; к группам риска относятся пациенты, перенёсшие серьёзную операцию, иммобилизацию; пациенты, применяющие комбинированные гормональные контрацептивы или заместительную гормональную терапию; пациенты с наследственными нарушениями свёртывания крови. Во время терапии тофацитинибом следует периодически проводить повторное обследование пациентов для оценки риска ВТЭ. Пациентам с РА и с известными факторами риска ВТЭ следует провести анализ для определения уровня D-димера примерно через 12 месяцев после начала терапии. Если результат теста на D-димер составляет ≥ 2 × ВГН, то, прежде чем принять решение о продолжении терапии тофацитинибом, следует убедиться, что клиническая польза такой терапии превышает её риски. Пациентам с признаками и симптомами ВТЭ следует немедленно провести обследование и в случае подозрения на ВТЭ прекратить применение тофацитиниба независимо от дозы или показания, по которому он применялся. Тромбоз вен сетчатки Сообщалось о тромбозе вен сетчатки (ТВС) у пациентов, получавших тофацитиниб (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентам следует рекомендовать незамедлительно обратиться за медицинской помощью в случае возникновения симптомов, которые могут указывать на ТВС. Серьёзные инфекции Сообщалось о серьёзных и иногда летальных инфекциях, вызванных бактериальными, микобактериальными, инвазивными грибковыми, вирусными или другими условно-патогенными (оппортунистическими) микроорганизмами, у пациентов, получавших терапию тофацитинибом (см. раздел «Побочные реакции»). Риск оппортунистических инфекций выше в азиатском географическом регионе (см. раздел «Побочные реакции»). Пациенты с ревматоидным артритом, получающие кортикостероиды, могут быть склонны к возникновению инфекций. Не следует начинать терапию тофацитинибом пациентам с активными инфекциями, в том числе локализованными. Перед началом терапии следует тщательно взвесить риски и пользу от применения лекарственного средства пациентам: · с рецидивирующими инфекциями; · с наличием в анамнезе серьёзных или оппортунистических инфекций; · которые проживали в районах эндемичных микозов или путешествовали в них; · которые имеют сопутствующие заболевания, которые могут делать пациентов более склонными к развитию инфекций. Во время и после терапии тофацитинибом следует тщательно наблюдать за состоянием пациентов для раннего выявления признаков и симптомов инфекции. Если у пациента развивается серьёзная инфекция, оппортунистическая инфекция или сепсис, терапию этим препаратом следует временно приостановить. Пациенту, у которого во время терапии тофацитинибом развивается новая инфекция, нужно немедленно выполнить полное диагностическое обследование, подходящее для пациентов с ослабленным иммунитетом, начать соответствующую антимикробную терапию и тщательно наблюдать за состоянием такого пациента. Поскольку у людей пожилого возраста и в популяции больных сахарным диабетом в целом частота случаев возникновения инфекций повышается, следует с осторожностью применять препарат при лечении людей пожилого возраста и больных сахарным диабетом (см. раздел «Побочные реакции»). Возможность применения тофацитиниба пациентам в возрасте от 65 лет следует рассматривать только в случае отсутствия надлежащих альтернативных методов терапии. Риск инфицирования может повышаться с увеличением степени лимфопении, поэтому при оценке индивидуального риска возникновения инфекции у пациента следует учитывать данные о количестве лимфоцитов. Критерии прекращения терапии и проведения мониторинга при лимфопении приведены в разделе «Способ применения и дозы». Туберкулез Перед началом терапии следует тщательно взвесить риски и пользу от применения препарата пациентам: · которые были в контакте с больным туберкулёзом; · которые проживали в районах эндемичного туберкулёза или путешествовали в них. Перед началом применения тофацитиниба и во время его применения (с интервалами, указанными в соответствующих рекомендациях) пациентам следует проводить обследования и анализы для выявления латентной или активной инфекции. Пациенты с латентным туберкулезом, у которых был получен положительный результат анализа, перед началом применения тофацитиниба должны пройти курс стандартной антимикобактериальной терапии. Целесообразность противотуберкулезной терапии перед применением тофацитиниба также следует рассмотреть для пациентов с отрицательным результатом теста на туберкулез, но с наличием в анамнезе латентного или активного туберкулеза и отсутствием подтверждения получения пациентом надлежащего курса лечения, или для пациентов, у которых результат теста отрицательный, но присутствуют факторы риска заражения туберкулезом. Рекомендуется проконсультироваться с медицинским работником, имеющим опыт лечения туберкулеза, чтобы помочь принять решение о целесообразности начала противотуберкулезной терапии для каждого конкретного пациента. Необходимо тщательно отслеживать признаки и симптомы развития туберкулеза, в том числе у пациентов, у которых до начала терапии был получен отрицательный результат теста на латентную туберкулезную инфекцию.

Реактивация вирусной инфекции

У пациентов, получавших тофацитиниб, наблюдались случаи реактивации вирусных инфекций и случаи реактивации вируса герпеса (в том числе опоясывающего герпеса) (см. раздел «Побочные реакции»). Среди пациентов, получавших терапию тофацитинибом, заболеваемость опоясывающим герпесом повышается в следующих подгруппах: · пациенты из Японии или Кореи; · пациенты с абсолютным количеством лейкоцитов менее 1000 клеток/мм 3 (см. раздел «Способ применения и дозы»); · пациенты с длительным ревматоидным артритом, ранее получавшие два или более биологических противоревматических препарата, модифицирующих течение заболевания; · пациенты, получавшие этот препарат в дозе 10 мг два раза в сутки. Влияние тофацитиниба на реактивацию хронического вирусного гепатита неизвестно. Пациенты с положительным результатом скринингового теста на гепатит B или C не допускались к участию в клинических исследованиях. Перед началом и во время терапии тофацитинибом следует проводить скрининговое обследование на вирусный гепатит в соответствии с клиническими рекомендациями. Сообщалось о нескольких подтвержденных случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) у пациентов с ревматоидным артритом, получавших тофацитиниб в постмаркетинговых условиях. ПМЛ может быть смертельной, и это следует учитывать при дифференциальной диагностике у иммунодепрессивных пациентов с новым появлением или ухудшением имеющихся неврологических симптомов.

Серьезные нежелательные сердечно-сосудистые события (включая инфаркт миокарда) У пациентов, получавших тофацитиниб, наблюдались серьезные нежелательные сердечно-сосудистые события. В рандомизированном пострегистрационном исследовании безопасности с участием пациентов с ревматоидным артритом в возрасте от 50 лет с по меньшей мере одним дополнительным фактором риска сердечно-сосудистых осложнений наблюдалось повышение частоты возникновения инфаркта миокарда при применении тофацитиниба по сравнению с ингибиторами ФНО (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентам в возрасте от 65 лет, пациентам, которые курят или курили в течение длительного времени в прошлом, а также пациентам с атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе или другими факторами риска сердечно-сосудистых осложнений тофацитиниб следует назначать только при отсутствии соответствующих альтернативных методов лечения.

Злокачественные новообразования и лимфопролиферативные заболевания Тофацитиниб может влиять на способность организма препятствовать развитию злокачественных новообразований. В рандомизированном пострегистрационном исследовании безопасности с участием пациентов с ревматоидным артритом в возрасте от 50 лет и с по меньшей мере одним дополнительным фактором риска сердечно-сосудистых осложнений наблюдалось повышение частоты возникновения злокачественных новообразований, особенно НМРКЖ, рака легких и лимфомы, при применении тофацитиниба по сравнению с ингибиторами ФНО (см. раздел «Побочные реакции»). НМРКЖ, рак легких и лимфома у пациентов, получавших тофацитиниб, также наблюдались в других клинических исследованиях и в пострегистрационный период. У пациентов, получавших тофацитиниб, наблюдались и другие злокачественные новообразования в клинических исследованиях и в пострегистрационный период, в том числе рак молочной железы, меланома, рак предстательной железы и рак поджелудочной железы. Пациентам в возрасте от 65 лет, пациентам, которые курят или курили длительное время в прошлом, а также пациентам с другими факторами риска злокачественных новообразований (например, с имеющимися злокачественными новообразованиями или злокачественными новообразованиями в анамнезе, кроме успешно вылеченного немеланомного рака кожи) тофацитиниб следует применять только при отсутствии соответствующих альтернативных методов лечения. Всем пациентам, особенно тем, у кого повышен риск развития рака кожи, рекомендуется периодически проводить осмотр кожи (см. раздел «Побочные реакции»). Интерстициальная болезнь легких Также рекомендуется с осторожностью применять данный лекарственный препарат пациентам с хроническими заболеваниями легких в анамнезе, поскольку они могут быть более склонны к развитию инфекций. Сообщалось о случаях интерстициальной болезни легких (некоторые из них имели летальный исход) у пациентов, получавших тофацитиниб в клинических исследованиях по показанию РА и в пострегистрационный период, хотя роль ингибирования янус-киназ (JAK) в этих случаях неизвестна. Известно, что пациенты азиатского происхождения с РА имеют повышенный риск развития интерстициальной болезни легких, поэтому применять этот препарат таким пациентам следует с осторожностью. Перфорация стенок желудочно-кишечного тракта В клинических исследованиях сообщалось о случаях перфорации стенок желудочно-кишечного тракта, хотя роль ингибирования JAK в этих случаях неизвестна. Тофацитиниб следует применять с осторожностью пациентам, у которых может быть повышенный риск перфорации стенок желудочно-кишечного тракта (например, пациентам с дивертикулитом в анамнезе; пациентам, одновременно получающим кортикостероиды и/или нестероидные противовоспалительные препараты). Пациентам, у которых появились новые признаки и симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта, следует немедленно провести обследование для раннего выявления перфорации стенок желудочно-кишечного тракта. Переломы У пациентов, получавших тофацитиниб, наблюдались переломы. Тофацитиниб следует с осторожностью применять пациентам с известными факторами риска переломов, такими как лица пожилого возраста, женщины и пациенты, применяющие кортикостероиды, независимо от показания к применению и дозы препарата. Печеночные ферменты Терапия тофацитинибом была ассоциирована с увеличением частоты случаев повышения уровня печеночных ферментов у некоторых пациентов (см. раздел «Побочные реакции»). Следует с осторожностью рассматривать вопрос о начале терапии тофацитинибом у пациентов с повышенными уровнями аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (АСТ), особенно на фоне одновременного применения потенциально гепатотоксичных лекарственных средств, таких как метотрексат. После начала терапии рекомендуется проводить рутинный мониторинг биохимических показателей функции печени и как можно быстрее выяснить причины любого наблюдаемого повышения уровня печеночных ферментов для выявления возможного лекарственного поражения печени. Если есть подозрение на лекарственное поражение печени, применение тофацитиниба следует прекратить, пока этот диагноз не будет исключен. Гиперчувствительность После регистрации сообщалось о случаях реакций гиперчувствительности, связанных с применением тофацитиниба. Аллергические реакции включали ангионевротический отек и крапивницу; возникали серьезные реакции. В случае возникновения любой серьезной аллергической или анафилактической реакции применение тофацитиниба следует немедленно прекратить. Лабораторные показатели Лимфоциты Терапия тофацитинибом была ассоциирована с увеличением частоты возникновения лимфопении по сравнению с плацебо. Количество лимфоцитов менее 750 клеток/мм 3 было ассоциировано с повышенной частотой возникновения серьезных инфекций. Рекомендуется не начинать и не продолжать терапию тофацитинибом пациентам, у которых подтверждено, что абсолютное количество лимфоцитов составляет менее 750 клеток/мм 3. Количество лимфоцитов следует контролировать на исходном уровне и каждые 3 месяцев после этого. Рекомендации по коррекции дозы в зависимости от количества лимфоцитов см. в разделе «Способ применения и дозы». Нейтрофилы Терапия тофацитинибом была ассоциирована с увеличением частоты возникновения нейтропении (количество нейтрофилов менее 2000 клеток/мм 3) по сравнению с плацебо. Не рекомендуется начинать терапию тофацитинибом взрослым пациентам с абсолютным количеством нейтрофилов (АКН) менее 1000 клеток/мм 3 и пациентам детского возраста с АКН менее 1200 клеток/мм 3. АКН следует контролировать на исходном уровне, после 4–8 недель терапии и каждые 3 месяцев после этого. Рекомендации по коррекции дозы в зависимости от уровня АКН (см. раздел «Способ применения и дозы»). Гемоглобин Терапия тофацитинибом была ассоциирована со снижением уровня гемоглобина. Не рекомендуется начинать терапию тофацитинибом взрослым пациентам с уровнем гемоглобина менее 9 г/дл и пациентам детского возраста с уровнем гемоглобина менее 10 г/дл. Уровень гемоглобина следует контролировать на исходном уровне, после 4–8 недель терапии и каждые 3 месяцев после этого. Рекомендации по коррекции дозы в зависимости от уровня гемоглобина см. в разделе «Способ применения и дозы». Мониторинг уровня липидов Терапия тофацитинибом была ассоциирована с повышением уровней липидов, в том числе общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). Максимальный эффект обычно наблюдался в течение 6 недель после начала терапии. Оценку липидного профиля необходимо проводить через 8 недель после начала терапии тофацитинибом. Лечение гиперлипидемии следует проводить в соответствии с клиническими рекомендациями. Повышенные уровни общего холестерина и холестерина ЛПНП, ассоциированные с тофацитинибом, можно снизить до уровня, который был до начала терапии препаратом Ксельянз, с помощью применения статинов. Гипогликемия у пациентов, получающих лечение сахарного диабета Сообщалось о случаях гипогликемии после начала терапии тофацитинибом у пациентов, которые получали препараты для лечения сахарного диабета. В случае развития гипогликемии может потребоваться коррекция дозы противодиабетического препарата. Вакцинация Перед началом терапии тофацитинибом всем пациентам, особенно пациентам с полиартикулярной формой ювенильного идиопатического артрита, рекомендуется провести все прививки в соответствии с действующими рекомендациями по иммунизации. Есть рекомендации не применять живые вакцины одновременно с тофацитинибом. При принятии решения о применении живых вакцин перед началом терапии тофацитинибом следует учитывать имеющуюся ранее иммуносупрессию у пациента. Целесообразность профилактической прививки против опоясывающего герпеса следует рассматривать в соответствии с рекомендациями по вакцинации. Особое внимание следует уделять пациентам с длительно текущим ревматоидным артритом, которые ранее получали два или более биологических препарата, модифицирующих течение заболевания. Если принято решение о применении живой вакцины против опоясывающего герпеса, её следует назначать только пациентам с известным наличием ветряной оспы в анамнезе или пациентам, серопозитивным в отношении вируса ветряной оспы (varicella zoster virus (VZV)). Если анамнез ветряной оспы считается сомнительным или недостоверным, рекомендуется провести тест на антитела к VZV. Вакцинацию живыми вакцинами следует проводить не менее чем за 2 недель, но желательно за 4 недель до начала терапии тофацитинибом или в соответствии с действующими рекомендациями по вакцинации и совместимости вакцин с иммуномодулирующими лекарственными средствами. В настоящее время нет данных о вторичной передаче инфекции через живые вакцины пациентам, получающим тофацитиниб.

Вспомогательные вещества

Данный лекарственный препарат содержит лактозу. Пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, тотальная лактазная недостаточность или синдром мальабсорбции глюкозы и галактозы, не следует применять этот препарат.

Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на одну таблетку, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или грудного вскармливания

Беременность

Стандартных и должным образом контролируемых исследований применения тофацитиниба беременным женщинам не проводилось. Было показано, что тофацитиниб вызывает тератогенные эффекты у крыс и кроликов и влияет на роды, а также на пери- и постнатальное развитие потомства. В качестве меры предосторожности применение тофацитиниба во время беременности противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Женщины репродуктивного возраста / контрацепция для женщин

Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать использовать надлежащие средства контрацепции во время терапии тофацитинибом и в течение не менее 4 недель после приёма последней дозы.

Грудное вскармливание

Неизвестно, выделяется ли тофацитиниб с грудным молоком у женщин. Нельзя исключить риск для грудного ребёнка. Тофацитиниб выделялся с молоком у крыс в период лактации. Как меры предосторожности применение тофацитиниба при грудном вскармливании противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Репродуктивная функция Формальных исследований потенциала влияния этого лекарственного средства на фертильность у человека не проводилось. У крыс тофацитиниб вызывал нарушения фертильности у самок, но не у самцов. Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами Тофацитиниб не влияет или почти не влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Способ применения и дозы Начинать и проводить терапию следует под контролем медицинского работника с опытом диагностирования и лечения заболеваний, для лечения которых назначен тофацитиниб. Дозы Ревматоидный артрит и псориатический артрит Рекомендуемая доза — по одной таблетке, покрытой пленочной оболочкой, 5 мг, два раза в сутки ежедневно; эту дозу нельзя превышать. При применении в комбинации с метотрексатом коррекция дозы не требуется. Анкилозирующий спондилит Рекомендуемая доза тофацитиниба составляет 5 мг два раза в сутки. Язвенный колит Индукционная терапия Для индукции ответа рекомендуемая доза составляет 10 мг перорально два раза в сутки в течение 8 недель. Пациентам, у которых не наблюдается надлежащий терапевтический ответ к 8-й неделе, индукционную дозу 10 мг два раза в сутки можно продлить ещё на 8 недель (то есть всего 16 недель), а затем применяют дозу 5 мг два раза в сутки в качестве поддерживающей терапии. Любому пациенту, у которого к неделе 16 не появились признаки положительного терапевтического эффекта, индукционную терапию тофацитинибом следует прекратить. Поддерживающая терапия Рекомендуемая доза тофацитиниба в качестве поддерживающей терапии составляет 5 мг перорально два раза в сутки. Тофацитиниб в дозе 10 мг два раза в сутки для поддерживающей терапии не рекомендуется применять пациентам с ЯК, у которых имеются известные факторы риска венозной тромбоэмболии (ВТЭ), серьёзных нежелательных сердечно-сосудистых событий и факторы риска развития злокачественных новообразований, за исключением случаев, когда нет альтернативных методов лечения (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Для пациентов с ЯК, у которых нет повышенного риска развития ВТЭ, серьёзных нежелательных сердечно-сосудистых событий и злокачественных новообразований (см. раздел «Особенности применения»), можно рассмотреть возможность применения тофацитиниба в дозе 10 мг перорально два раза в сутки, если у пациента наблюдалось снижение ответа на тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в сутки и не было ответа на альтернативные препараты для лечения язвенного колита, такие как ингибиторы фактора некроза опухоли (ингибиторы ФНО). Тофацитиниб в дозе 10 мг два раза в сутки в качестве поддерживающей терапии следует применять в течение кратчайшего возможного периода. Следует применять наименьшую эффективную дозу, необходимую для поддержания ответа. Пациентам, ответившим на терапию тофацитинибом, дозу кортикостероидов можно уменьшить и/или прекратить применение кортикостероидов в соответствии со стандартами лечения.

Возобновление терапии при ЯК

Если терапия была прервана, можно рассмотреть возможность возобновления лечения тофацитинибом. Если наблюдалась потеря ответа, можно рассмотреть целесообразность повторного курса индукционной терапии тофацитинибом в дозе 10 мг два раза в сутки. Период, на который приостанавливали терапию в клинических исследованиях, длился до 1 года. Эффективность может быть восстановлена через 8 недель терапии в дозе 10 мг два раза в сутки.

Полиартикулярный ЮИА (дети с массой тела ≥ 40 кг)

Тофацитиниб можно применять как монотерапию или в комбинации с метотрексатом. Рекомендуемая доза тофацитиниба в лекарственной форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, для пациентов детского возраста с массой тела ≥ 40 кг составляет 5 мг два раза в сутки. Пациентам детского возраста с массой тела < 40 кг следует применять другие лекарственные формы тофацитиниба (раствор для приема внутрь). Временная приостановка и полное прекращение применения препарата взрослым и детям Если у пациента развилась серьезная инфекция, терапию тофацитинибом следует временно приостановить, пока не будет достигнут контроль инфекции. Приостановка дозирования может потребоваться для лечения дозозависимых отклонений от нормы по результатам лабораторных анализов, в том числе лимфопении, нейтропении и анемии. Как показано в таблицах 1, 2 и 3 ниже, рекомендации по временной приостановке применения лекарственного средства или окончательному прекращению терапии зависят от степени тяжести отклонений от нормы по результатам лабораторных анализов (см. раздел «Особенности применения»). Рекомендуется не начинать применение препарата пациентам, у которых абсолютное количество лимфоцитов (АКЛ) составляет менее 750 клеток/мм 3 . Таблица 1 Низкое абсолютное количество лимфоцитов (АКЛ) (см. раздел «Особенности применения») Лабораторное значение (клеток/мм 3 ) Рекомендации АКЛ больше или равно 750 Дозу следует оставить на текущем уровне. АКЛ 500–750 При устойчивом снижении показателя в указанном диапазоне (2 раза подряд при рутинном тестировании) следует уменьшить дозу или приостановить терапию. Пациентам, получающим тофацитиниб в дозе 10 мг два раза в сутки, дозу следует уменьшить до 5 мг тофацитиниба два раза в сутки. Пациентам, получающим тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в сутки, применение препарата следует приостановить. Когда АКЛ превысит значение 750 клеток, терапию следует возобновить с учетом клинической картины. Ниже ANC менее 500 Если такое лабораторное значение подтверждается повторным тестированием, выполненным в течение 7 дней после предыдущего анализа, терапию препаратом Ксельянз следует прекратить. Рекомендуется не начинать терапию взрослым пациентам, у которых абсолютное количество нейтрофилов (АКН) составляет менее 1000 клеток/мм 3. Рекомендуется не начинать терапию детям, у которых АКН составляет менее 1200 клеток/мм 3. Таблица 2. Низкое абсолютное количество нейтрофилов (АКН) (см. раздел «Особенности применения») Лабораторное значение (клеток/мм 3) Рекомендации АКН выше 1000 Дозу следует оставить на текущем уровне. АКН 500–1000 При устойчивом снижении показателя в указанном диапазоне (2 раза подряд при рутинном тестировании) следует уменьшить дозу или приостановить терапию. Пациентам, получающим тофацитиниб в дозе 10 мг два раза в сутки, дозу следует уменьшить до 5 мг тофацитиниба два раза в сутки. Пациентам, получающим тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в сутки, применение препарата следует приостановить. Когда АКН превысит значение 1000 клеток, терапию следует возобновить с учетом клинической картины. АКН менее 500 Если такое лабораторное значение подтверждается повторным тестированием, выполненным в течение 7 дней после предыдущего анализа, терапию препаратом Ксельянз следует прекратить. Рекомендуется не начинать терапию взрослым пациентам, у которых уровень гемоглобина ниже 9 г/дл. Рекомендуется не начинать терапию детям, у которых уровень гемоглобина ниже 10 г/дл. Таблица 3. Низкий уровень гемоглобина (см. раздел «Особенности применения») Лабораторное значение (г/дл) Рекомендации Уровень снижается не более чем на 2 г/дл и составляет не менее 9,0 г/дл Дозу следует оставить на текущем уровне. Уровень снижается более чем на 2 г/дл или составляет менее 8,0 г/дл (что подтверждается повторным тестированием) Дозирование следует приостановить, пока уровень гемоглобина не нормализуется. Взаимодействия

Общую суточную дозу тофацитиниба следует уменьшить вдвое пациентам, получающим мощные ингибиторы изофермента 3A4 системы цитохрома P450 (CYP) (например, кетоконазол), а также пациентам, одновременно получающим 1 или несколько лекарственных средств, вызывающих как умеренное ингибирование CYP3A4, так и мощное ингибирование CYP2C19 (например, флуконазол) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), а именно:

· Дозу тофацитиниба следует уменьшить до 5 мг один раз в сутки пациентам, получающим дозу 5 мг два раза в сутки (это касается как взрослых, так и детей). · Дозу тофацитиниба следует уменьшить до 5 мг два раза в сутки пациентам, получающим дозу 10 мг два раза в сутки (взрослым пациентам).

Касается только детей: имеющиеся данные свидетельствуют о том, что клиническое улучшение наблюдается в течение 18 недель после начала терапии тофацитинибом. Для пациентов, у которых в течение этого периода не наблюдается клинического улучшения, следует рассмотреть целесообразность продолжения терапии, тщательно взвесив все преимущества и риски.

Прекращение терапии при анкилозирующем спондилите

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что клиническое улучшение при АС наблюдается в течение 16 недель после начала терапии тофацитинибом. Для пациентов, у которых в течение этого периода не наблюдается клинического улучшения, следует рассмотреть целесообразность продолжения терапии, тщательно взвесив все преимущества и риски.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Пациентам в возрасте от 65 лет коррекция дозы не требуется. Данные о применении препарата пациентам в возрасте старше 75 лет в настоящее время ограничены. Рекомендации по применению пациентам в возрасте от 65 лет см. в разделе «Особенности применения».

Печеночная недостаточность

Таблица 4. Коррекция дозы при печеночной недостаточности

Категория печеночной недостаточности | Классификация | Коррекция дозы таблеток при печеночной недостаточности Легкая степень | Класс A по шкале Чайлда – Пью | Коррекция дозы не требуется. Умеренная степень Класс B по шкале Чайлда – Пью Дозу следует уменьшить до 5 мг один раз в сутки, если при нормальной функции печени рекомендуемая доза составляет 5 мг два раза в сутки. Дозу следует уменьшить до 5 мг два раза в сутки, если при нормальной функции печени рекомендуемая доза составляет 10 мг два раза в сутки. Тяжелая степень Класс C по шкале Чайлда – Пью Тофацитиниб противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»). Почечная недостаточность Таблица 5. Коррекция дозы при почечной недостаточности Категория почечной недостаточности Клиренс креатинина Коррекция дозы таблеток при почечной недостаточности Легкая степень 50–80 мл/мин Коррекция дозы не требуется. Умеренная степень 30–49 мл/мин Коррекция дозы не требуется. Тяжелая степень (включая необходимость гемодиализа) < 30 мл/мин Дозу следует уменьшить до 5 мг один раз в сутки, если при нормальной функции почек рекомендуемая доза составляет 5 мг два раза в сутки. Дозу следует уменьшить до 5 мг два раза в сутки, если при нормальной функции почек рекомендуемая доза составляет 10 мг два раза в сутки. Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью должны получать уменьшенную дозу даже после завершения гемодиализа (см. раздел «Фармакокинетика»). Пациенты детского возраста Безопасность и эффективность применения тофацитиниба детям в возрасте до 2 лет с полиартикулярным ЮИА не оценивались. Данные отсутствуют. Безопасность и эффективность применения тофацитиниба детям в возрасте до 18 лет по другим показаниям (например, при язвенном колите) не оценивались. Данные отсутствуют. Способ применения Для перорального применения. Тофацитиниб применяют перорально во время еды или независимо от приема пищи. Для пациентов с нарушенным глотанием таблетки тофацитиниба можно измельчить и дать проглотить с водой. Дети Применение препарата Ксельянз в форме таблеток в дозировке 5 мг для лечения активного полиартикулярного ювенильного идиопатического артрита (полиартрита с положительным [RF+] или отрицательным [RF-] результатом теста на ревматоидный фактор и распространенного олигоартрита) возможно только для пациентов детского возраста с массой тела ≥ 40 кг. Безопасность и эффективность применения лекарственного средства пациентам детского возраста по другим показаниям, кроме активного полиартикулярного ювенильного идиопатического артрита (полиартрита с положительным [RF+] или отрицательным [RF-] результатом теста на ревматоидный фактор и распространенного олигоартрита), не установлены. Передозировка В случае передозировки рекомендуется наблюдать за состоянием пациента на предмет возникновения признаков и симптомов побочных реакций. Специфического антидота на случай передозировки тофацитиниба не существует. Показано симптоматическое и поддерживающее лечение. Данные фармакокинетики при однократном применении доз до 100 мг включительно у здоровых добровольцев указывают на то, что, вероятно, более 95 % введенной дозы будет выведено в течение 24 часов. Побочные реакции Резюме профиля безопасности Ревматоидный артрит Наиболее частыми серьезными побочными реакциями были серьезные инфекции (см. раздел «Особенности применения»). В исследовании долгосрочной безопасности у всей популяции пациентов, которым показан данный препарат, наиболее частыми серьезными инфекциями, о которых сообщалось при применении тофацитиниба, были пневмония (1,7 %), опоясывающий герпес (0,6 %), инфекции мочевыводящих путей (0,4 %), флегмона (0,4 %), дивертикулит (0,3 %) и аппендицит (0,2 %). Среди оппортунистических инфекций, зарегистрированных при применении тофацитиниба, были туберкулез и другие микобактериальные инфекции, криптококкоз, гистоплазмоз, кандидоз пищевода, мультидерматомный опоясывающий герпес, цитомегаловирусные инфекции, BK-вирусные инфекции и листериоз. Некоторые пациенты имели диссеминированные, а не локализованные формы заболевания. Также могут возникать другие серьёзные инфекции, о которых не сообщалось в клинических исследованиях (например, кокцидиоидомикоз). Наиболее частыми побочными реакциями, о которых сообщалось в течение первых 3 месяцев терапии в двойных слепых исследованиях, контролируемых с помощью плацебо или метотрексата, были головная боль (3,9 %), инфекции верхних дыхательных путей (3,8 %), вирусная инфекция верхних дыхательных путей (3,3 %), диарея (2,9 %), тошнота (2,7 %) и артериальная гипертензия (2,2 %). Доля пациентов, у которых терапия была прекращена из-за побочных реакций в течение первых 3 месяцев терапии в двойных слепых исследованиях, контролируемых с помощью плацебо или метотрексата, составила 3,8 % среди пациентов, получавших тофацитиниб. Наиболее частыми инфекциями, приводившими к прекращению терапии в течение первых 3 месяцев в контролируемых клинических исследованиях, были опоясывающий герпес (0,19 %) и пневмония (0,15 %). Псориатический артрит В целом профиль безопасности, наблюдавшийся у пациентов с активным ПсА, получавших тофацитиниб, соответствовал профилю безопасности, наблюдавшемуся у пациентов с РА, получавших тофацитиниб. Анкилозирующий спондилит В целом профиль безопасности, наблюдавшийся у пациентов с активным АС, получавших тофацитиниб, соответствовал профилю безопасности, наблюдавшемуся у пациентов с РА, получавших тофацитиниб. Язвенный колит Наиболее часто о побочных реакциях сообщалось у пациентов, получавших тофацитиниб в дозе 10 мг раз в сутки (два раза в день) в ходе исследований индукционной терапии; это были головная боль, назофарингит, тошнота и артралгия. В исследованиях индукционной и поддерживающей терапии в группах лечения тофацитинибом и плацебо наиболее частыми серьёзными побочными реакциями были нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта и инфекции, а наиболее частой серьёзной побочной реакцией было ухудшение течения ЯК. Общий профиль безопасности, наблюдавшийся у пациентов с ЯК, получавших тофацитиниб, соответствовал профилю безопасности при его применении по показанию РА. Список нежелательных реакций Нежелательные реакции, перечисленные ниже, были зарегистрированы в клинических исследованиях у пациентов с РА, ПсА, АС и ЯК. Реакции сгруппированы по классам систем органов и по следующим общепринятым категориям частоты возникновения: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10 000) или частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным). В каждой группе по частоте нежелательные реакции перечислены в порядке снижения их серьезности. Инфекционные и паразитарные заболевания: часто: пневмония, грипп, опоясывающий герпес, инфекции мочевыводящих путей, синусит, бронхит, назофарингит, фарингит; нечасто: туберкулез, дивертикулит, пиелонефрит, флегмона, простой герпес, вирусный гастроэнтерит, вирусная инфекция; редко: сепсис, урosepsis, диссеминированный туберкулез, бактериемия, пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii, пневмония пневмококковая, пневмония бактериальная, цитомегаловирусная инфекция, артрит бактериальный; очень редко: туберкулез центральной нервной системы, менингит криптококковый, некротизирующий фасциит, энцефалит, стафилококковая бактериемия, инфекция, вызванная комплексом Mycobacterium avium, атипичная микобактериальная инфекция. Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): нечасто: рак легких, немеланомный рак кожи; редко: лимфома. Нарушения со стороны кровеносной и лимфатической систем: часто: лимфопения, анемия; нечасто: лейкопения, нейтропения. Нарушения со стороны иммунной системы: частота неизвестна: гиперчувствительность*, ангионевротический отек*, крапивница*. Нарушения питания и обмена веществ: нечасто: дислипидемия, гиперлипидемия, обезвоживание. Психические расстройства: нечасто: бессонница. Нарушения со стороны нервной системы: часто: головная боль; нечасто: парестезия. Розлади со стороны сердца: нечасто: инфаркт миокарда. Сосудистые нарушения: часто: артериальная гипертензия; нечасто: венозная тромбоэмболия**. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто: кашель; нечасто: одышка, отёк придаточных пазух носа. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто: боль в животе, рвота, диарея, тошнота, гастрит, диспепсия. Нарушения со стороны гепатобилиарной системы: нечасто: стеатоз печени, повышение уровня печеночных ферментов, повышение уровня трансаминаз, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы; редко: отклонения от нормы результатов функциональной пробы печени. Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто: сыпь, акне; нечасто: эритема, зуд. Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: часто: артралгия; нечасто: отёк суставов, тендинит; редко: мышечно-скелетная боль. Общие нарушения и реакции в месте введения: часто: периферический отёк; нечасто: лихорадка, повышенная утомляемость. Обследования: часто: повышенный уровень креатинфосфокиназы в крови; нечасто: повышенный уровень креатинина в крови, повышенный уровень холестерина в крови, повышенный уровень холестерина липопротеинов низкой плотности, увеличение массы тела. Травмы, отравления и осложнения процедур: нечасто: растяжение связок, растяжение мышц. * Данные, полученные из спонтанных сообщений. ** Термин «венозная тромбоэмболия» охватывает тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА), тромбоз глубоких вен (ТГВ) и тромбоз вен сетчатки. Описание отдельных побочных реакций Венозная тромбоэмболия Ревматоидный артрит В большом ( N = 4362) рандомизированном пострегистрационном исследовании безопасности с участием пациентов с ревматоидным артритом в возрасте от 50 лет, имевших по меньшей мере один дополнительный фактор риска сердечно-сосудистых осложнений, венозная тромбоэмболия (ВТЭ) наблюдалась с повышенной частотой и дозозависимым образом у пациентов, получавших терапию тофацитинибом, по сравнению с пациентами, получавшими ингибиторы ФНО. Большинство из этих явлений были серьёзными, а некоторые имели летальные исходы. Частота возникновения (с 95 % ДИ) тромбоэмболии лёгочной артерии (ТЭЛА) в группах применения тофацитиниба 5 мг раз в сутки, тофацитиниба 10 мг раз в сутки и ингибиторов ФНО составила 0,17 (0,08–0,33), 0,50 (0,32–0,74) и 0,06 (0,01–0,17) случая на 100 пациенто-лет соответственно. По сравнению с ингибиторами ФНО коэффициент риска (HR) для ТЭЛА составил 2,93 (0,79–10,83) и 8,26 (2,49 – 27,43) при применении тофацитиниба 5 мг раз в сутки и тофацитиниба 10 мг раз в сутки соответственно. Большинство (97 %) пациентов, у которых во время лечения тофацитинибом наблюдалась ТЭЛА, имели факторы риска ВТЭ.

Анкилозирующий спондилит

По объединённым данным рандомизированных контролируемых клинических исследований фазы 2 и фазы 3 случаев ВТЭ не наблюдалось у 420 пациентов (233 пациенто-лет наблюдения), получавших тофацитиниб в течение периода до 48 недель.

Язвенный колит

В продолжающемся удлинённом исследовании по показанию ЯК наблюдались случаи ТЭЛА и ТГВ у пациентов, получавших тофацитиниб в дозе 10 мг раз в сутки и имевших один или несколько сопутствующих факторов риска ВТЭ.

Инфекции в целом

Ревматоидный артрит

В контролируемых клинических исследованиях фазы 3 частота возникновения инфекций в течение периода 0–3 месяцев после начала терапии в группах монотерапии тофацитинибом в дозе 5 мг раз в сутки (всего 616 пациентов) и 10 мг раз в сутки (всего 642 пациентов) составила соответственно 16,2 % (100 пациентов) и 17,9 % (115 пациентов) по сравнению с 18,9 % (23 пациентов) в группе плацебо (всего 122 пациентов). В контролируемых клинических исследованиях фазы 3 при применении сопутствующей терапии противоревматическими препаратами, модифицирующими течение заболевания, частота возникновения инфекций в течение 0–3 месяцев после начала терапии в группах применения тофацитиниба в дозе 5 мг два раза в сутки (всего 973 пациентов) и 10 мг два раза в сутки (всего 969 пациентов) плюс противоревматические препараты, модифицирующие течение заболевания, составила соответственно 21,3 % (207 пациентов) и 21,8 % (211 пациентов), по сравнению с 18,4 % (103 пациенты) в группе плацебо плюс противоревматические препараты, модифицирующие течение заболевания (всего 559 пациентов). Наиболее частыми инфекциями были инфекции верхних дыхательных путей и назофарингит (3,7 и 3,2 % соответственно). Общая частота возникновения инфекций в популяции для оценки долгосрочной безопасности, в которую включали пациентов, получавших тофацитиниб по всем одобренным показаниям (всего 4867 пациентов), составила 46,1 пациента с соответствующими побочными реакциями на 100 пациенто-лет (43,8 и 47,2 пациента с соответствующими побочными реакциями для схем дозирования 5 мг и 10 мг два раза в сутки соответственно). У пациентов (всего 1750), получавших препарат в качестве монотерапии, показатели частоты возникновения инфекций составили 48,9 и 41,9 пациента с соответствующими реакциями на 100 пациенто-лет для схем дозирования 5 мг и 10 мг два раза в сутки соответственно. Для пациентов (всего 3117), получавших сопутствующую терапию противоревматическими препаратами, модифицирующими течение заболевания, показатели частоты возникновения инфекций составили 41,0 и 50,3 пациента с соответствующими реакциями на 100 пациенто-лет для схем дозирования 5 мг и 10 мг два раза в сутки соответственно. Анкилозирующий спондилит

По объединённым данным клинических исследований фазы 2 и фазы 3 в течение плацебо-контролируемого периода продолжительностью до 16 недель частота возникновения инфекций в группе, получавшей тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в сутки (185 пациентов), составила 27,6 %, а в группе плацебо (187 пациентов) данный показатель составлял 23,0 %. По объединённым данным клинических исследований фазы 2 и фазы 3 у 316 пациентов, получавших тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в сутки в течение 48 недель, частота возникновения инфекций составила 35,1 %.

Язвенный колит

В рандомизированных 8-недельных исследованиях фазы 2 и фазы 3 индукционной терапии доля пациентов, у которых возникали инфекции, составила 21,1 % (198 пациентов) в группе, получавшей тофацитиниб в дозе 10 мг два раза в сутки, по сравнению с 15,2 % (43 пациента) в группе плацебо. В рандомизированном 52-недельном исследовании фазы 3 поддерживающей терапии доля пациентов, у которых возникали инфекции, составила 35,9 % (71 пациент) в группе, получавшей тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в сутки, и 39,8 % (78 пациентов) в группе, получавшей тофацитиниб в дозе 10 мг два раза в сутки, по сравнению с 24,2 % (48 пациентов) в группе плацебо. За весь период терапии тофацитинибом чаще всего сообщалось о назофарингите, который был зарегистрирован у 18,2 % пациентов (211 пациентов). За весь период терапии тофацитинибом в этом исследовании общая частота возникновения инфекций составила 60,3 явлений на 100 пациенто-лет (у 49,4 % пациентов; всего у 572 пациентов).

Серьёзные инфекции

Ревматоидный артрит

В 6-месячных и 24-месячных контролируемых клинических исследованиях частота возникновения серьёзных инфекций в группе монотерапии тофацитинибом в дозе 5 мг два раза в сутки составила 1,7 пациента с соответствующими явлениями на 100 пациенто-лет. В группе монотерапии тофацитинибом в дозе 10 мг два раза в сутки частота возникновения соответствующих явлений составила 1,6 пациента на 100 пациенто-лет; в группе плацебо эта частота составила 0 явлений на 100 пациенто-лет, а в группе метотрексата – 1,9 пациента с соответствующими явлениями на 100 пациенто-лет. В исследованиях продолжительностью 6, 12 или 24 месяцев частота возникновения серьёзных инфекций в группах, получавших тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в сутки и 10 мг два раза в сутки плюс болезнь-модифицирующие противоревматические препараты, составила 3,6 и 3,4 пациента с соответствующими явлениями на 100 пациенто-лет соответственно по сравнению с 1,7 пациента с соответствующими явлениями на 100 пациенто-лет в группе плацебо плюс болезнь-модифицирующие противоревматические препараты. В популяции для оценки долгосрочной безопасности, в которую включали пациентов, получавших тофацитиниб по всем одобренным показаниям, общая частота возникновения серьёзных инфекций составила 2,4 и 3,0 пациента с соответствующими явлениями на 100 пациенто-лет для групп тофацитиниба в дозах 5 мг и 10 мг два раза в сутки соответственно. К наиболее частым серьёзным инфекциям относились пневмония, опоясывающий герпес, инфекции мочевыводящих путей, флегмона, гастроэнтерит и дивертикулит. Сообщалось о случаях возникновения оппортунистических инфекций (см. раздел «Особенности применения»). В большом (N = 4362) рандомизированном пострегистрационном исследовании безопасности с участием пациентов с РА в возрасте от 50 лет с по меньшей мере одним дополнительным фактором сердечно-сосудистого риска наблюдалось дозозависимое увеличение серьёзных инфекций при применении тофацитиниба по сравнению с соответствующим показателем при применении ингибиторов ФНО (см. раздел «Особенности применения»). Частота возникновения (с 95%-м ДИ) серьёзных инфекций в группах применения тофацитиниба 5 мг два раза в сутки, тофацитиниба 10 мг два раза в сутки и ингибиторов ФНО составила 2,86 (2,41; 3,37), 3,64 (3,11; 4,23) и 2,44 (2,02; 2,92) случая на 100 пациенто-лет соответственно. Отношение рисков серьёзных инфекций при применении тофацитиниба 10 мг два раза в сутки и тофацитиниба 5 мг два раза в сутки по сравнению с иФНО составило 1,17 (0,92; 1,50) и 1,48 (1,17; 1,87) соответственно. Анкилозирующий спондилит Согласно объединённым данным клинических исследований фазы 2 и фазы 3 на 316 пациентов, получавших тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в сутки в течение периода до 48 недель, был зарегистрирован один случай серьёзной инфекции (асептический менингит), то есть показатель частоты составил 0,43 пациента с соответствующими явлениями на 100 пациенто-лет. Язвенный колит Частота возникновения и виды серьёзных инфекций, зарегистрированных в клинических исследованиях по показанию ЯК, в целом были схожи с теми, о которых сообщалось в клинических исследованиях по показанию РА в группах монотерапии тофацитинибом. Серьёзные инфекции у пациентов пожилого возраста Из 4271 пациентов, участвовавших в исследованиях I–VI, всего 608 пациентов с РА были в возрасте от 65 лет, в том числе 85 пациентов в возрасте от 75 лет. Частота возникновения серьёзных инфекций у пациентов в возрасте от 65 лет, получавших тофацитиниб, была выше, чем у пациентов в возрасте до 65 лет (4,8 на 100 пациенто-лет по сравнению с 2,4 на 100 пациенто-лет соответственно). В крупном (N = 4362) рандомизированном пострегистрационном исследовании безопасности с участием пациентов с РА в возрасте от 50 лет с по меньшей мере одним дополнительным сердечно-сосудистым фактором риска наблюдалось увеличение серьёзных инфекций у пациентов в возрасте от 65 лет при применении тофацитиниба 10 мг два раза в сутки по сравнению с соответствующим показателем при применении ингибиторов ФНО или тофацитиниба 5 мг два раза в сутки (см. раздел «Особенности применения»). Частота возникновения (с 95 % ДИ) серьёзных инфекций у пациентов в возрасте от 65 лет в группах тофацитиниба 5 мг раз в сутки, тофацитиниба 10 мг раз в сутки и иФНО составила 4,03 (3,02; 5,27), 5,85 (4,64; 7,30) и 3,73 (2,81; 4,85) случая на 100 пациенто-лет соответственно. Отношение рисков серьёзных инфекций у пациентов в возрасте от 65 лет при применении тофацитиниба 5 мг раз в сутки и тофацитиниба 10 мг раз в сутки по сравнению с ингибиторами ФНО составило 1,08 (0,74, 1,58) и 1,55 (1,10, 2,19) соответственно. Серьёзные инфекции, наблюдавшиеся в пострегистрационных необinterventionных исследованиях безопасности. Данные пострегистрационного необinterventionного исследования безопасности, в котором оценивали применение тофацитиниба у пациентов с РА из регистра (US Corrona), указывают, что количественно более высокая частота возникновения серьёзных инфекций наблюдалась для схемы 11 мг, таблетки пролонгированного действия, один раз в сутки, чем 5 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, два раза в сутки. Приблизительная частота (95 % ДИ) (то есть без поправки на возраст или пол пациента) в зависимости от имеющейся каждой лекарственной формы препарата через 12 месяцев после начала терапии составила 3,45 (1,93; 5,69) и 2,78 (1,74; 4,21), а через 36 месяцев – 4,71 (3,08; 6,91) и 2,79 (2,01; 3,77) пациента с явлениями на 100 пациенто-лет в группах, получавших тофацитиниб 11 мг, таблетки пролонгированного действия, один раз в сутки, и тофацитиниб 5 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, два раза в сутки соответственно. Нескорректированный коэффициент риска составил 1,30 (95 % ДИ: 0,67; 2,50) через 12 месяцев и 1,93 (95 % ДИ: 1,15; 3,24) через 36 месяцев для тофацитиниба 11 мг, таблетки пролонгированного действия, один раз в сутки, по сравнению с тофацитинибом 5 мг, таблетками, покрытыми пленочной оболочкой, два раза в сутки. Эти утверждения основаны на данных для небольшого количества пациентов с явлениями, которые отмечались с относительно большими доверительными интервалами и в ограниченное время наблюдения. Реактивация вирусной инфекции Пациенты японского или корейского происхождения, получающие тофацитиниб, или пациенты с длительным РА, ранее получавшие два или более биологических противоревматических препарата, модифицирующих течение заболевания, или пациенты с АЛК менее 1000 клеток/мм 3, или пациенты, получающие тофацитиниб в дозе 10 мг два раза в сутки, могут иметь повышенный риск развития опоясывающего герпеса (см. раздел «Особенности применения»). В большом (N = 4362) рандомизированном пострегистрационном исследовании безопасности с участием пациентов с РА в возрасте от 50 лет с по меньшей мере одним дополнительным фактором риска сердечно-сосудистых осложнений наблюдалось повышение количества случаев опоясывающего герпеса в группе применения тофацитиниба по сравнению с таковыми в группе применения иФНО. Частота возникновения (95 % ДИ) опоясывающего герпеса в группах применения тофацитиниба в дозе 5 мг два раза в сутки, тофацитиниба 10 мг два раза в сутки и ингибиторов ФНО составила 3,75 (3,22; 4,34), 3,94 (3,38; 4,57) и 1,18 (0,90; 1,52) случая на 100 пациенто-лет соответственно. Лабораторные анализы Лимфоциты В контролируемых клинических исследованиях применения по показанию РА подтвержденное снижение АЛК менее 500 клеток/мм 3 наблюдалось у 0,3 % пациентов, а АЛК в диапазоне между 500 и 750 клеток/мм 3 – у 1,9 % пациентов из объединенной популяции пациентов, получавших дозы 5 мг два раза в сутки и 10 мг два раза в сутки. В популяции для оценки долгосрочной безопасности применения по показанию РА подтвержденное снижение АЛК до уровня менее 500 клеток/мм 3 наблюдалось у 1,3 % пациентов, а АЛК в диапазоне между 500 и 750 клеток/мм 3 – у 8,4 % пациентов из объединенной популяции пациентов, получавших дозы 5 мг два раза в сутки и 10 мг два раза в сутки. Подтвержденная АЛК менее 750 клеток/мм 3 была ассоциирована с повышенной частотой возникновения серьезных инфекций (см. раздел «Особенности применения»). В клинических исследованиях по показанию ЯК изменения в ОАК, наблюдавшиеся при лечении тофацитинибом, были аналогичны изменениям, отмечавшимся в клинических исследованиях по показанию РА. Нейтрофилы В контролируемых клинических исследованиях применения по показанию РА подтверждённое снижение АНК до значений менее 1000 клеток/мм 3 наблюдалось у 0,08 % пациентов из объединённой популяции пациентов, получавших дозы 5 мг два раза в сутки и 10 мг два раза в сутки. Подтверждённого снижения АНК до уровня менее 500 клеток/мм 3 не отмечалось ни в одной группе терапии. Чёткой связи между нейтропенией и возникновением серьёзных инфекций не было. В популяции для оценки долгосрочной безопасности применения у пациентов с РА характер и частота возникновения подтверждённого снижения АНК оставались на том же уровне, который наблюдался в контролируемых клинических исследованиях (см. раздел «Особенности применения»). В клинических исследованиях по показанию ЯК изменения в АНК, наблюдавшиеся при лечении тофацитинибом, были аналогичны изменениям, отмечавшимся в клинических исследованиях по показанию РА. Тромбоциты К участию в контролируемых клинических исследованиях фазы 3 (по показаниям РА, ПсА, АС, ЯК) допускались только пациенты с количеством тромбоцитов ≥ 100 000 клеток/мм 3, поэтому в настоящее время нет информации о применении тофацитиниба пациентам с количеством тромбоцитов < 100 000 клеток/мм 3 до начала терапии тофацитинибом. Печёночные ферменты Подтверждённые случаи повышения уровня печёночных ферментов в три раза выше верхней границы нормы (3 × ВГН) у пациентов с РА наблюдались редко. У пациентов, у которых наблюдалось повышение уровней печёночных ферментов, изменение схемы терапии (например, уменьшение дозы сопутствующего патогенетического противоревматического препарата, приостановка применения тофацитиниба или снижение дозы тофацитиниба) помогало уменьшить или нормализовать уровни печёночных ферментов. В контролируемой части исследования фазы 3 по изучению монотерапии при РА (0–3 месяца) (исследование I) повышение уровня АЛТ до значений выше 3 × ВГН наблюдалось у 1,65 %, 0,41 % и 0 % пациентов, получавших плацебо, тофацитиниб 5 мг и тофацитиниб 10 мг два раза в сутки соответственно. В этом исследовании повышение уровня АСТ до значений выше 3 × ВГН наблюдалось у 1,65 %, 0,41 % и 0 % пациентов, получавших плацебо, тофацитиниб 5 мг и тофацитиниб 10 мг два раза в сутки соответственно. В исследовании фазы 3 по изучению монотерапии при РА (0–24 месяцев) (исследование VI) повышение уровня АЛТ до значений выше 3 × ВГН отмечалось у 7,1 %, 3,0 % и 3,0 % пациентов, получавших метотрексат, тофацитиниб 5 мг и тофацитиниб 10 мг два раза в сутки соответственно. В этом исследовании повышение уровня АСТ до значений выше 3 × ВГН наблюдалось у 3,3 %, 1,6 % и 1,5 % пациентов, получавших метотрексат, тофацитиниб 5 мг и 10 мг два раза в сутки соответственно. В контролируемой части исследований фазы 3 у пациентов с РА, получавших сопутствующую терапию базисными противоревматическими препаратами (0–3 месяца) (исследования II–V), повышение уровня АЛТ до значений выше 3 × ВГН отмечалось у 0,9 %, 1,24 % и 1,14 % пациентов, получавших плацебо, тофацитиниб 5 мг и 10 мг два раза в сутки соответственно. В этих исследованиях повышение уровня АСТ до значений выше 3 × ВГН наблюдалось у 0,72 %, 0,5 % и 0,31 % пациентов, получавших плацебо, тофацитиниб 5 мг и тофацитиниб 10 мг два раза в сутки соответственно. В долгосрочных продленных исследованиях у пациентов с РА при монотерапии повышение уровня АЛТ до значений выше 3 × ВГН отмечалось у 1,1 % и 1,4 % пациентов, получавших тофацитиниб 5 мг и 10 мг два раза в сутки соответственно. Повышение уровня АСТ до значений выше 3 × ВГН наблюдалось у < 1,0 % пациентов в группах применения тофацитиниба 5 мг и 10 мг два раза в сутки. В долгосрочных продленных исследованиях у пациентов с РА, получавших сопутствующую терапию базисными противоревматическими препаратами, повышение уровня АЛТ выше 3 × ВГН наблюдалось у 1,8 % и 1,6 % пациентов, получавших тофацитиниб в дозах 5 мг и 10 мг два раза в сутки соответственно. Повышение уровня АСТ выше 3 × ВГН наблюдалось у < 1,0 % пациентов в группах применения тофацитиниба 5 мг и 10 мг два раза в сутки. В крупном (N = 4362) рандомизированном пострегистрационном исследовании безопасности с участием пациентов с РА в возрасте от 50 лет с минимум одним дополнительным фактором риска сердечно-сосудистых осложнений повышение активности АЛТ до значений 3 × ВГН или выше наблюдалось у 6,01 %, 6,54 % и 3,77 % пациентов, получавших тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в сутки, тофацитиниб в дозе 10 мг два раза в сутки или ингибиторы ФНО соответственно. Повышение активности АСТ до значений 3 × ВГН или выше наблюдалось у 3,21 %, 4,57 % и 2,38 % пациентов, получавших тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в сутки, тофацитиниб в дозе 10 мг два раза в сутки или ингибиторы ФНО соответственно. В клинических исследованиях по показанию ЯК изменения уровней печеночных ферментов, наблюдавшиеся при лечении тофацитинибом, были аналогичны изменениям, отмечавшимся в клинических исследованиях по показанию РА. Липиды В контролируемых двойных слепых клинических исследованиях применения при РА первый мониторинг повышения уровней липидов (общего холестерина, холестерина ЛПНП, холестерина ЛПВП, триглициридов) проводили через 1 месяц после начала терапии тофацитинибом. Повышение уровней наблюдалось в этой временной точке и оставалось стабильным после этого. Изменения липидного профиля от исходного уровня до завершения исследования (6–24 месяцы) в контролируемых клинических исследованиях у пациентов с РА суммированы ниже. Средний уровень холестерина ЛПНП увеличился на 15 % в группе применения тофацитиниба 5 мг два раза в сутки и на 20 % в группе применения тофацитиниба 10 мг два раза в сутки в течение 12 месяцев терапии, а через 24 месяца терапии этот уровень увеличился на 16 % в группе применения тофацитиниба 5 мг два раза в сутки и на 19 % в группе применения тофацитиниба 10 мг два раза в сутки. · Средний уровень холестерина ЛПВП увеличился на 17 % в группе применения тофацитиниба 5 мг два раза в сутки и на 18 % в группе применения тофацитиниба 10 мг два раза в сутки в течение 12 месяцев терапии, а через 24 месяца терапии этот уровень увеличился на 19 % в группе применения тофацитиниба 5 мг два раза в сутки и на 20 % в группе применения тофацитиниба 10 мг два раза в сутки. После прекращения терапии тофацитинибом уровни липидов возвращались к исходному уровню. Среднее соотношение холестерина ЛПНП / холестерина ЛПВП и соотношение аполипопротеина B (ApoB) / аполипопротеина A1 (ApoA1) практически не изменялось у пациентов, получавших тофацитиниб. В контролируемом клиническом исследовании применения при РА повышенные уровни холестерина ЛПНП и ApoB снизились до уровней, имевшихся перед началом лечения, в ответ на терапию статинами. В популяциях, в которых оценивали долгосрочную безопасность у пациентов с РА, повышение уровней липидов оставалось на том же уровне, который наблюдался в контролируемых клинических исследованиях. Ниже обобщены изменения липидного профиля от исходного уровня до завершения 24 месяцев, которые наблюдались в большом (N = 4362) рандомизированном пострегистрационном исследовании безопасности с участием пациентов с РА в возрасте от 50 лет с по меньшей мере одним дополнительным фактором риска сердечно-сосудистых осложнений. • Средний уровень холестерина ЛПНП на 12-й месяц увеличился на 13,80 %, 17,04 % и 5,50 % у пациентов, получавших тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в сутки, тофацитиниб в дозе 10 мг два раза в сутки или ИФНО соответственно. На 24-й месяц увеличение составило 12,71 %, 18,14 % и 3,64 % соответственно. • Средний уровень холестерина ЛПВП на 12-й месяц увеличился на 11,71 %, 13,63 % и 2,82 % у пациентов, получавших тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в сутки, тофацитиниб в дозе 10 мг два раза в сутки или иФНО соответственно. На 24-й месяц увеличение составило 11,58 %, 13,54 % и 1,42 % соответственно. В клинических исследованиях по показанию ЯК изменения уровней липидов, наблюдавшиеся при лечении тофацитинибом, были аналогичны изменениям, отмечавшимся в клинических исследованиях по показанию РА. Инфаркт миокарда Ревматоидный артрит В крупном (N = 4362) пострегистрационном рандомизированном исследовании безопасности с участием пациентов с РА в возрасте от 50 лет с по меньшей мере одним дополнительным фактором риска сердечно-сосудистых осложнений частота возникновения (95 % ДИ) нелетального инфаркта миокарда в группах применения тофацитиниба в дозе 5 мг два раза в сутки, тофацитиниба 10 мг два раза в сутки и ингибиторов ФНО составила 0,37 (0,22; 0,57), 0,33 (0,19; 0,53) и 0,16 (0,07; 0,31) пациента с соответствующими явлениями на 100 пациенто-лет соответственно. Сообщалось о нескольких случаях инфаркта миокарда с летальным исходом, причем частота их возникновения была аналогичной таковой у пациентов, получавших тофацитиниб, и у пациентов, получавших ингибиторы ФНО (см. раздел «Особенности применения»). Исследование требовало наблюдения по меньшей мере за 1500 пациентами в течение 3 лет. Злокачественные новообразования, за исключением НМРШ

Ревматоидный артрит

В крупном (N = 4362) пострегистрационном рандомизированном исследовании безопасности с участием пациентов с РА в возрасте от 50 лет с по меньшей мере одним дополнительным фактором риска сердечно-сосудистых осложнений частота возникновения (95 % ДИ) рака легких в группах применения тофацитиниба в дозе 5 мг раз в сутки, тофацитиниба 10 мг раз в сутки и ингибиторов ФНО составила 0,23 (0,12; 0,40), 0,32 (0,18; 0,51) и 0,13 (0,05; 0,26) пациента с соответствующими явлениями на 100 пациенто-лет соответственно (см. раздел «Особенности применения»). Исследование требовало наблюдения по меньшей мере за 1500 пациентами в течение 3 лет. Частота возникновения (95%-й ДИ) лимфомы при применении тофацитиниба 5 мг раз в сутки, тофацитиниба 10 мг раз в сутки и ингибиторов ФНО составила 0,07 (0,02; 0,18), 0,11 (0,04; 0,24) и 0,02 (0,00; 0,10) пациентов с соответствующими явлениями на 100 пациенто-лет соответственно (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты детского возраста

Полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит

Побочные реакции у пациентов с ЮИА, зарегистрированные в ходе клинического исследования тофацитиниба, соответствовали по типу и частоте возникновения побочным реакциям, наблюдавшимся у взрослых пациентов с РА, за исключением некоторых инфекций (грипп, фарингит, синусит, вирусная инфекция) и нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта или общих нарушений (боль в животе, тошнота, рвота, пирексия, головная боль, кашель), которые чаще возникали у детей с ЮИА. Метотрексат был наиболее часто применяемым сопутствующим традиционным синтетическим противоревматическим препаратом, модифицирующим течение заболевания (на 1-й день исследования, 156 из 157 пациентов, получавших традиционные синтетические противоревматические препараты, модифицирующие течение заболевания, принимали метотрексат). Наразі недостаточно данных о профиле безопасности тофацитиниба при его применении одновременно с любыми другими традиционными синтетическими противоревматическими препаратами, модифицирующими течение заболевания.

Инфекции В двойном слепом части регистрационного исследования фазы 3 (исследование JIA-I) инфекции были наиболее часто сообщаемой побочной реакцией (44,3 %). Инфекции в основном были легкой или средней степени тяжести. В течение отчетного периода (максимум через 28 дней после приема последней дозы исследуемого препарата) в объединенной популяции для оценки безопасности сообщалось о 7 пациентах, у которых возникали серьезные инфекции во время терапии тофацитинибом, то есть показатель частоты составил 1,92 пациента с соответствующими явлениями на 100 пациенто-лет. К серьезным инфекциям относились: пневмония, эпидуральная эмпиема (с синуситом и субпериостальным абсцессом), пилонидальная киста, аппендицит; пиелонефрит, вызванный эшерихиями; абсцесс конечности и инфекции мочевыводящих путей. В объединенной популяции для оценки безопасности 3 пациентов имели несерьезные инфекции опоясывающего герпеса в пределах окна отчетности, то есть частота возникновения этих явлений составила 0,82 пациента с соответствующими явлениями на 100 пациенто-лет. Еще у одного (1) дополнительного пациента возникла серьезная инфекция опоясывающего герпеса за пределами окна отчетности.

Нарушения со стороны печени В регистрационном исследовании применение при ЮИА к участию допускались только пациенты, у которых уровни АСТ и АЛТ превышали верхнюю границу нормы менее чем в 1,5 раза. В объединенной популяции для оценки безопасности было 2 пациентов, у которых наблюдалось повышение уровня АЛТ ≥ 3 × ВГН в течение 2 последовательных визитов. Ни одно из этих явлений не соответствовало критериям закона Хая. Оба пациента получали сопутствующую терапию метотрексатом, и каждое из этих явлений исчезло после прекращения применения метотрексата и окончательного прекращения терапии тофацитинибом. Лабораторные анализы Изменения результатов лабораторных анализов у пациентов с ЮИА, зарегистрированные в программе клинических исследований, соответствовали изменениям, наблюдавшимся у взрослых пациентов с РА. В регистрационном исследовании к участию при ЮИА допускались только пациенты с количеством тромбоцитов ≥ 100 000 клеток/мм 3 , поэтому в настоящее время нет доступной информации о лечении пациентов с ЮИА, у которых до начала терапии тофацитинибом количество тромбоцитов составляет < 100 000 клеток/мм 3 . Сообщения о предполагаемых побочных реакциях Сообщение о предполагаемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях предполагаемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua .

3 лет. Условия хранения: Хранить при температуре ниже 30 °С. Упаковка: Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 5 мг, № 14: картонная коробка, содержащая 1 блистер; по 14 таблеток в блистере; таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 5 мг, № 56: картонная коробка, содержащая 4 блистеров; по 14 таблеток в блистере.

По рецепту. Производитель Пфайзер Мэнюфэкчуринг Дойчланд ГмбХ / Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH. Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности: Мусвальдаллее 1, 79108 Фрайбург Им Брайсгау, Германия / Mooswaldallee 1, 79 108 Freiburg Im Breisgau, Germany.