Ксарелто 15 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства КСАРЕЛТО® (XARELTO®)

активное вещество: ривароксабан; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 15 мг ривароксабана; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 20 мг ривароксабана; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза 5 cp, гипромеллоза 15 cp, лактозы моногидрат, магния стеарат, натрия лаурилсульфат, макрогол 3350, титана диоксид (Е 171), железа оксид красный (Е 172).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые оболочкой по 15 мг: круглые двояковыпуклые таблетки красного цвета с треугольником и цифрой 15 с одной стороны и крестообразной надписью BAYER – с другой; таблетки, покрытые оболочкой по 20 мг: круглые двояковыпуклые таблетки коричнево-красного цвета с треугольником и цифрой 20 с одной стороны и крестообразной надписью BAYER – с другой.

Антитромботические средства. Код АТХ B01A F01.

Механизм действия Ривароксабан – высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, обладающий достаточно высокой биодоступностью при пероральном применении. Блокирование активности фактора Ха прерывает внутренний и внешний пути коагуляционного каскада и, как следствие, подавляется формирование тромбина и образование тромба. Ривароксабан непосредственно не подавляет активность тромбина (активированного фактора II) и не влияет на тромбоциты. Фармакодинамические эффекты При применении у людей отмечено дозозависимое ингибирование активности фактора Ха. При использовании теста Neoplastin ривароксабан оказывает дозозависимое воздействие на протромбиновое время, которое достоверно коррелирует с концентрациями в плазме крови (r=0,98). При использовании других тестов/наборов результаты будут иными. Показания прибора следует снимать в секундах, поскольку МНО (международное нормализованное отношение) откалибровано и провалидировано только для кумаринов и не может применяться для других антикоагулянтов. У пациентов, получающих ривароксабан для лечения ТГВ (тромбоза глубоких вен), ТЭЛА (тромбоэмболии легочной артерии) и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА, 5/95-процентили для протромбина (Neoplastin) через 2–4 часа после приема таблетки (то есть при достижении максимального эффекта) колеблются от 17 до 32 с для таблеток по 15 мг 2 раза в сутки или от 15 до 30 с – для таблеток по 20 мг 1 раз в сутки соответственно. При минимальной концентрации ривароксабана (через 8 – 16 часов после приема таблетки) 5/95 процентили на фоне дозы 15 мг ривароксабана два раза в сутки колеблются от 14 до 24 сек, а для дозы 20 мг ривароксабана раз в сутки (через 18 – 30 часов после приема таблетки) – от 13 до 20 с. У пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, получающих ривароксабан для профилактики инсульта и системной эмболии, 5/95-процентили для протромбина (Neoplastin) через 1–4 часа после приёма таблетки (то есть при достижении максимального эффекта) колеблются от 14 до 40 с у пациентов, получавших по 20 мг 1 раз в сутки, или от 10 до 50 с у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести, принимавших по 15 мг 1 раз в сутки. При минимальной концентрации (через 16-36 часов после приёма таблетки) 5/95 процентилей у пациентов, получающих лекарственное средство в дозе 20 мг 1 раз в сутки, колеблются от 12 до 26 с, у больных с почечной недостаточностью средней степени тяжести, получающих лекарственное средство в дозе 15 мг 1 раз в сутки – от 12 до 26 с. В ходе клинико-фармакологического исследования по изучению подавления фармакодинамики ривароксабана у здоровых взрослых добровольцев (n=22) проводилась оценка влияния однократных доз (50 МО/кг) концентратов протромбинового комплекса (ККП) двух различных типов: ККП из 3 факторов (факторы II, IX и X) и ККП из 4 факторов (факторы II, VII, IX и X). При применении ККП из 3 факторов наблюдалось снижение средних значений ПВ (протромбинового времени) (Neoplastin) примерно на 1,0 с за 30 минут, а на фоне ККП из 4 факторов такие значения снизились примерно на 3,5 с. Напротив, ККП из 3 факторов оказывал более мощное и быстрое общее влияние на подавление изменений в образовании эндогенного тромбина, чем ККП из 4 факторов (см. раздел «Передозировка»). Также ривароксабан дозозависимо повышает активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и результат HepTest; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана. В период лечения ривароксабаном мониторинг параметров свёртываемости крови не требуется. Однако в случае клинической необходимости уровень ривароксабана может быть измерен с помощью калиброванных количественных тестов на антифактор Ха (см. Фармакокинетика (раздел) — ну, точнее, перевод фрагмента:

Педиатрические пациенты: ПВ (при использовании теста Neoplastin), РСС и анти-фактор Xa тест (калиброванный количественный) демонстрируют тесную корреляцию с концентрациями ривароксабана в плазме у детей. Корреляция между анти-Xa и концентрациями в плазме является линейной с наклоном, близким к 1. Могут возникать отдельные расхождения с более высокими или более низкими значениями анти-Xa по сравнению с соответствующими концентрациями в плазме. Нет необходимости в рутинном мониторинге параметров свертывания крови во время клинического лечения ривароксабаном. Однако, если есть клинические показания, концентрации ривароксабана можно измерить с помощью калиброванных количественных анти-фактор Xa тестов в мкг/л (см. таблицу 10 в разделе «Фармакокинетика» для диапазонов наблюдаемых концентраций ривароксабана в плазме у детей). Нижний предел количественного определения необходимо учитывать, когда анти-Xa тест используется для количественной оценки концентрации ривароксабана в плазме крови у детей. Пороговых показателей эффективности или безопасности не установлено.

Клиническая эффективность и безопасность Профилактика инсульта и системной эмболии при неклапанной фибрилляции предсердий Клиническая программа исследований ривароксабана была разработана с целью демонстрации эффективности применения ривароксабана для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий. В базовом двойном слепом исследовании ROCKET AF приняли участие 14 264 пациентов, часть из которых получала ривароксабан в дозе 20 мг 1 раз в сутки (пациенты с клиренсом креатинина 30–49 мл/мин – 15 мг один раз в сутки), другая часть – варфарин с титрованием до целевого уровня международного нормализованного отношения (МНО) 2,5 (терапевтический диапазон 2,0–3,0). Средняя продолжительность лечения составила 19 месяцев, а самая длительная продолжительность лечения – до 41 месяца. 34,9% пациентов получали сопутствующую терапию ацетилсалициловой кислотой, и 11,4% принимали антиаритмические средства III класса, в том числе амиодарон. Ривароксабан не уступает варфарину по эффективности в первичной совокупной конечной точке (инсульт и системная эмболия за пределами центральной нервной системы). Среди пациентов, получавших лечение согласно протоколу в период приёма препаратов, 188 первичных случаев инсульта и системной эмболии (1,71 % в год) развились на ривароксабане и 241 (2,16 % в год) – на варфарине (отношение рисков (ОР) 0,79; 95 % доверительный интервал (ДИ), 0,66–0,96; Р<0,001 по показателю «не уступает»). Среди всех пациентов первичные явления определялись у 269 пациентов, принимавших ривароксабан (2,12 % в год), и 306 пациентов, принимавших варфарин (2,42 % в год) (ОР 0,88; 95 % ДИ, 0,74–1,03; Р<0,001 по показателю «не уступает»; р = 0,117 по показателю «превосходит»). Результаты по вторичным конечным точкам, исследовавшимся в иерархическом порядке during ITT-анализа, приведены в таблице 1. Среди пациентов группы, получавшей варфарин, показатель МНО находился в пределах терапевтического диапазона (2,0 – 3,0) в среднем 55 % времени (медиана 58 %; интерквартильный диапазон: от 43 до 71). Эффективность ривароксабана не отличалась в зависимости от показателя периода в терапевтическом диапазоне в центре (время поддержания целевого диапазона значений МНО 2,0–3,0) в квартилях одинакового размера (Р = 0,74 для взаимодействия). В пределах наивысшего квартиля в соответствии со значениями в центре отношение рисков для ривароксабана по сравнению с варфарином составило 0,74 (95 % ДИ; 0,49–1,12). Частота событий основного показателя безопасности (массивные и немассивные клинически значимые кровотечения) была сходной в обеих группах лечения (см. таблицу 2). Таблица 1. Показатели эффективности по результатам исследования фазы III ROCKET AF

Популяция исследования

Анализ эффективности у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий в зависимости от назначенного лечения

Терапевтическая доза Ривароксабан 20 мг 1 раз в сутки (для пациентов с умеренной почечной недостаточностью – 15 мг 1 раз в сутки)

Частота событий (на 100 пациенто-лет) Варфарин, титрованный до целевого значения МНО 2,5 (терапевтический диапазон 2,0–3,0)

Частота событий (на 100 пациенто-лет) Отношение рисков (95% ДИ) р-значение, анализ по показателю «превосходит»

Инсульт и системная эмболия за пределами ЦНС 269 (2,12) 306 (2,42) 0,88 (0,74–1,03) 0,117

Инсульт, системная эмболия за пределами ЦНС и смерть от сосудистых заболеваний 572 (4,51) 609 (4,81) 0,94 (0,84–1,05) 0,265

Инсульт, системная эмболия за пределами ЦНС, смерть от сосудистых заболеваний и инфаркт миокарда 659 (5,24) 709 (5,65) 0,93 (0,83–1,03) 0,158

Инсульт 253 (1,99) 281 (2,22) 0,90 (0,76–1,07) 0,221

Системная эмболия за пределами ЦНС 20 (0,16) 27 (0,21) 0,74 (0,42–1,32) 0,308

Инфаркт миокарда 130 (1,02) 142 (1,11) 0,91 (0,72–1,16) 0,464

Таблица 2. Показатели безопасности по результатам исследования фазы III ROCKET AF Популяция исследования Пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердий а) Терапевтическая доза Ривароксабан 20 мг 1 раз в сутки (для пациентов с умеренной почечной недостаточностью – 15 мг 1 раз в сутки) Частота событий (на 100 пациенто-лет) Варфарин, титрованный до целевого значения МНО 2,5 (терапевтический диапазон 2,0–3,0) Частота событий (на 100 пациенто-лет) Отношение рисков (95% ДИ) р-значение Массивные и немассивные клинически значимые кровотечения 1,475 (14,91) 1,449 (14,52) 1,03 (0,96–1,11) 0,442 Массивные кровотечения 395 (3,60) 386 (3,45) 1,04 (0,90–1,20) 0,576 Летальные случаи вследствие кровотечения* 27 (0,24) 55 (0,48) 0,50 (0,31–0,79) 0,003 Кровоизлияние в критический орган* 91 (0,82) 133 (1,18) 0,69 (0,53–0,91) 0,007 Внутричерепное кровоизлияние* 55 (0,49) 84 (0,74) 0,67 (0,47–0,93) 0,019 Снижение уровня гемоглобина* 305 (2,77) 254 (2,26) 1,22 (1,03–1,44) 0,019 Гемотрансфузия 2 или более единиц эритроцитарной массы или цельной крови* 183 (1,65) 149 (1,32) 1,25 (1,01–1,55) 0,044 Немассивное клинически значимое кровотечение 1,185 (11,80) 1,151 (11,37) 1,04 (0,96–1,13) 0,345 Летальные случаи по любым причинам 208 (1,87) 250 (2,21) 0,85 (0,70–1,02) 0,073 а) Популяция для изучения безопасности (во время лечения). * Условно значимое явление. Дополнительно к исследованию III фазы ROCKET AF было проведено проспективное неконтролируемое пострегистрационное нейтервенционное открытое когортное исследование (XANTUS) с централизованной оценкой конечных точек, включая тромбоэмболические явления и серьёзные кровотечения. Для изучения клинической практики профилактики инсульта и системной эмболии за пределами центральной нервной системы (ЦНС) в исследование было включено 6704 пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий. В исследовании XANTUS средний балл по шкале оценки риска инсульта (CHADS2) составил 1,9, средний балл по шкале оценки риска кровотечений (HAS-BLED) составил 2,0, тогда как в исследовании ROCKET AF средние баллы по CHADS2 и HAS-BLED составляли соответственно 3,5 и 2,8. Серьёзные кровотечения в исследовании XANTUS наблюдались в 2,1 случае на 100 пациенто-лет. Летальные кровотечения наблюдались в 0,2 случае на 100 пациенто-лет, а внутричерепные кровотечения – в 0,4 случае на 100 пациенто-лет. Инсульт или системная эмболия (ЦНС) были зафиксированы в 0,8 случае на 100 пациенто-лет. Такие наблюдения в клинической практике соответствуют установленному профилю безопасности для данного показания. В пострегистрационном неинтервенционном исследовании с участием более 162000 пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий из четырёх стран ривароксабан назначали для профилактики инсульта и системной эмболии. Частота случаев ишемического инсульта составила 0,70 (95% ДИ 0,44–1,13) на 100 пациенто-лет. Кровотечения, приводившие к госпитализации, возникали с частотой 0,43 (95% ДИ 0,31–0,59) событий на 100 пациенто-лет для внутричерепного кровотечения, 1,04 (95% ДИ 0,65–1,66) для желудочно-кишечного кровотечения, 0,41 (95% ДИ 0,31–0,53) для урогенитального кровотечения и 0,40 (95% ДИ 0,25–0,65) для других кровотечений. Пациенты, проходящие процедуру кардиоверсии. Проводилось проспективное рандомизированное открытое многоцентровое поисковое исследование с маскированием критериев оценки (X-VERT), в котором приняли участие 1504 пациентов (ранее лечившихся пероральными антикоагулянтами или не получавших такой терапии в прошлом) с неклапанной фибрилляцией предсердий и запланированной процедурой кардиоверсии, в котором сравнивалась эффективность ривароксабана и скорректированной дозы антагониста витамина К (рандомизация в соотношении 2:1) для предотвращения сердечно-сосудистых осложнений. Применялась кардиоверсия под контролем чреспищеводной эхокардиографии (ЧПЭхо-КГ) (1–5 дней предшествующего лечения) или традиционная кардиоверсия (не менее трех недель предшествующего лечения). Наступление первичной конечной точки эффективности (комбинация инсульта, транзиторной ишемической атаки, системной эмболии за пределами ЦНС, инфаркта миокарда и смерти вследствие сердечно-сосудистой патологии) отмечалось у 5 (0,5 %) пациентов из группы, получавшей ривароксабан (n=978), и у 5 (1,0 %) пациентов из группы, леченной антагонистом витамина К (n=492; относительный риск 0,50; 95% ДИ 0,15–1,73; модифицированная популяция пациентов, которым было назначено лечение). Явления первичной точки безопасности (массивные кровотечения) наблюдались у 6 (0,6 %) и 4 (0,8 %) пациентов соответственно в группах лечения ривароксабаном (n=988) и антагонистом витамина К (n=499) (относительный риск 0,76; 95 % ДИ 0,21–2,67; выборка для оценки безопасности). В этом поисковом исследовании при проведении кардиоверсии эффективность и безопасность оказались сопоставимыми в группах лечения ривароксабаном и антагонистами витамина К. Пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердий, перенесшие чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) с установкой стента. Было проведено рандомизированное открытое мультицентровое исследование (PIONEER AF-PCI) с участием 2124 пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, перенесших ЧКВ с установкой стента при первичном атеросклеротическом заболевании, с целью сравнения безопасности применения двух режимов ривароксабана и одного режима АВК. Пациенты были рандомизированно распределены по группам в соотношении режимов терапии 1:1:1 с общей продолжительностью терапии 12 месяцев. Пациенты с инсультом или транзиторной ишемической атакой (ТИА) в анамнезе исключались из исследования. Группа 1 применяла ривароксабан в дозе 15 мг 1 раз в сутки (10 мг 1 раз в сутки для пациентов с клиренсом креатинина 30–49 мл/мин) в комбинации с ингибитором рецепторов P2Y12. Группа 2 применяла ривароксабан в дозе 2,5 мг 2 раз в сутки в комбинации с ДАТТ [двойная антитромбоцитарная терапия, например клопидогрел в дозе 75 мг (или альтернативный ингибитор рецепторов P2Y12) с низкой дозой acetилсалициловой кислоты (АСК)] в течение 1 или 6, или 12 месяцев с последующим применением ривароксабана 15 мг (или 10 мг для пациентов с клиренсом креатинина 30–49 мл мл/мин) 1 раз в сутки в комбинации с низкой дозой АСК. Группа 3 применяла индивидуально подобранную дозу АВК в комбинации с ДАТТ в течение 1 или 6, или 12 месяцев с последующим применением индивидуально подобранной дозы АВК в комбинации с низкой дозой АСК. Первичная конечная точка безопасности – клинически значимое кровотечение наблюдалось у 109 (15,7 %), 117 (16,6 %) и 167 (24,0 %) пациентов соответственно в группе 1, группе 2 и группе 3 (ОР 0,59; 95 % ДИ 0,47-0,76; p<0,001 и ОР 0,63; 95 % ДИ 0,50-0,80; p<0,001 соответственно). Вторичная конечная точка (комбинация сердечно-сосудистых событий, сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда или инсульта) наблюдалась у 41 пациента (5,9 %), 36 (5,1 %) и 36 (5,2 %) в группе 1, группе 2 и группе 3 соответственно. Каждый из режимов применения ривароксабана ассоциировался со значительным снижением риска клинически значимых кровотечений по сравнению с режимом АВК у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, перенёсших ЧКВ с установкой стента. Основной целью исследования PIONEER AF-PCI была оценка безопасности. Данные по эффективности (включая тромбоэмболические явления) для этой популяции ограничены. Лечение ТГВ, ТЭЛА и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА Программа клинических исследований ривароксабана была разработана с целью демонстрации эффективности ривароксабана как лекарственного средства для первичной и длительной терапии острого ТГВ и ТЭЛА и предотвращения их рецидивов. В ходе четырёх рандомизированных контролируемых клинических исследований фазы III были изучены более 12800 пациентов (исследования EINSTEIN DVT, EINSTEIN PE, EINSTEIN Extension и EINSTEIN CHOICE), и дополнительно проведён сводный анализ по заданным параметрам исследований EINSTEIN DVT и EINSTEIN PE. Общая продолжительность комплексного лечения во всех исследованиях составляла максимум 21 месяц. В исследовании EINSTEIN DVT изучались 3449 пациентов с острым ТГВ с целью лечения ТГВ и предотвращения повторного развития ТГВ и ТЭЛА (пациенты с клиническими проявлениями ТЭЛА в это исследование не включались). Продолжительность лечения составляла 3, 6 и 12 месяцев, в зависимости от клинической оценки врача. В течение первых 3 недель терапии для лечения ТГВ применялся ривароксабан в дозе 15 мг дважды в сутки. После окончания этого периода пациенты получали ривароксабан в дозе 20 мг 1 раз в сутки. В исследовании EINSTEIN PE изучались 4832 пациентов с острой ТЭЛА с целью лечения ТЭЛА и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА. Продолжительность лечения составляла 3, 6 и 12 месяцев, в зависимости от клинической оценки врача. В качестве первичной терапии острой ТЭЛА применяли ривароксабан в дозе 15 мг дважды в сутки в течение трёх недель. Далее лечение продолжалось ривароксабаном в дозе 20 мг 1 раз в сутки. В обоих исследованиях, EINSTEIN DVT и EINSTEIN PE, сравнительные режимы лечения состояли из терапии эноксапарином в течение не менее 5 дней в сочетании с антагонистом витамина К до достижения терапевтического диапазона ПИ/МНО (≥2,0). Далее лечение продолжалось антагонистом витамина К в дозе, необходимой для поддержания значения ПИ/МНО в пределах терапевтического диапазона 2,0–3,0. В исследовании EINSTEIN Extension изучались 1197 пациентов с ТГВ или ТЭЛА с целью профилактики повторного возникновения ТГВ и ТЭЛА. Продолжительность лечения дополнительно составляла 6 или 12 месяцев у пациентов, завершивших 6 или 12-месячный курс терапии венозной тромбоэмболии, в зависимости от клинической оценки врача. Ривароксабан в дозе 20 мг 1 раз в сутки сравнивали с плацебо. В исследованиях EINSTEIN DVT, EINSTEIN PE и EINSTEIN Extension применялись одинаковые предопределённые первичные и вторичные показатели эффективности. Первичным показателем эффективности были рецидивы ВТЭ (венозной тромбоэмболии), с клиническими проявлениями, определёнными как совокупность повторного ТГВ или летальной либо нелетальной ТЭЛА. Вторичный показатель эффективности определялся как совокупность рецидивов ТГВ, нелетальной ТЭЛА и летальных случаев от всех причин. В исследовании EINSTEIN CHOICE изучались 3396 пациентов с подтверждённым симптомным ТГВ и/или ТЭЛА с целью профилактики летальной ТЭЛА или нелетального симптомного повторного возникновения ТГВ или ТЭЛА, которые завершили курс антикоагулянтной терапии продолжительностью 6–12 месяцев. Пациенты с показанием для длительной антикоагулянтной терапии в терапевтических дозах были исключены из исследования. Продолжительность лечения составляла до 12 месяцев в зависимости от индивидуальной даты рандомизации (медиана: 351 день). Ривароксабан в дозе 20 мг 1 раз в сутки и в дозе 10 мг 1 раз в сутки сравнивали с 100 мг ацетилсалициловой кислоты 1 раз в сутки. Первичным показателем эффективности был симптомный рецидив ВТЭ, определённый как совокупность повторного ТГВ или летальной либо нелетальной ТЭЛА. В исследовании EINSTEIN DVT (см. таблицу 3) ривароксабан продемонстрировал не меньшую эффективность, чем эноксапарин/антагонист витамина К, по первичному показателю эффективности (р<0,0001) (по показателю «не уступает»); отношение рисков: 0,680 (0,443–1,042), р=0,076 (по показателю «превосходит»). Отношение рисков по предварительно заданной чистой клинической пользе (первичный показатель эффективности плюс массивные кровотечения) составило 0,67 [ (95% ДИ: 0,47–0,95), номинальное значение р=0,024 ] в пользу ривароксабана. Значения МНО находились в пределах терапевтического диапазона в среднем 60,3% времени при средней продолжительности лечения 189 дней и 55,4%, 60,1% и 62,8% времени в группах с запланированной продолжительностью лечения 3, 6 и 12 месяцев соответственно. В группе, получавшей эноксапарин/антагонист витамина К, не отмечено четкой зависимости между уровнем среднего периода в терапевтическом диапазоне (ПТД) в центре (время поддержания целевого диапазона значений МНО 2,0–3,0) в терцилях одинакового размера и частотой рецидивов ВТЭ (р =0,932 для взаимодействия). В пределах наивысшего терцидя соотношение рисков в центре при приеме ривароксабана по сравнению с варфарином составило 0,69 (95% ДИ: 0,35–1,35). Частота возникновения явлений основного показателя безопасности (массивные или клинически значимые немассивные кровотечения) и вторичного показателя безопасности (массивные кровотечения) была одинаковой в обеих терапевтических группах. Таблица 3. Показатели эффективности и безопасности по данным исследования фазы III EINSTEIN DVT Популяция исследования 3449 пациентов с симптомным острым тромбозом глубоких вен Терапевтические дозы и продолжительность Ривароксабан а 3, 6 или 12 месяцев N=1 731 Эноксапарин/антагонист витамина К b 3, 6 или 12 месяцев N=1 718 Симптомная рецидивирующая ВТЭ* 36 (2,1%) 51 (3,0%) Симптомная рецидивирующая ТЭЛА 20 (1,2%) 18 (1,0%) Симптомный рецидивирующий ТГВ 14 (0,8%) 28 (1,6%) Симптомные ТЭЛА и ТГВ 1 (0,1%) 0 Летальная ТЭЛА/смертельные случаи, когда наличие ТЭЛА нельзя исключить 4 (0,2%) 6 (0,3%) Массивное или клинически значимое немассивное кровотечение 139 (8,1%) 138 (8,1%) Массивные кровотечения 14 (0,8%) 20 (1,2%) а Ривароксабан 15 мг дважды в сутки в течение 3 недель с последующим применением дозы 20 мг один раз в сутки. b Эноксапарин не менее 5 дней, после этого – антагонист витамина К, применение которого начинается в период приема эноксапарина. * р < 0,0001 (не меньшая эффективность по заранее определенному соотношению рисков 2,0); соотношение рисков: 0,680 (0,443–1,042), р = 0,076 («превосходит»). В исследовании EINSTEIN PE (см. таблицу 4) ривароксабан продемонстрировал не меньшую эффективность, чем эноксапарин/антагонист витамина К по первичному показателю эффективности (р = 0,0026 (показатель «не уступает»); отношение рисков: 1,123 (0,749–1,684)). Отношение рисков по предварительно заданной чистой клинической пользе (первичный показатель эффективности плюс массивные кровотечения) составило 0,849 [ (95 % ДИ: 0,633–1,139), номинальное значение р = 0,0275 ] . Значения МНО находились в пределах терапевтического диапазона в среднем в течение 63 % времени при средней продолжительности лечения 215 дней и 57 %, 62 % и 65 % времени в группах с запланированной продолжительностью лечения 3, 6 и 12 месяцев соответственно. В группе, получавшей эноксапарин/антагонист витамина К, не отмечено четкой зависимости между уровнем среднего ПТИ в центре (время поддержания целевого диапазона значений МНО 2,0–3,0) в терцилях одинакового размера и частотой рецидивов ВТЭ (р = 0,082 для взаимодействия). В пределах наивысшего терцили в соответствии с центром отношение рисков при приеме ривароксабана по сравнению с варфарином составило 0,642 (95 % ДИ: 0,277–1,484). Частота возникновения явлений основного показателя безопасности (массивные или клинически значимые немассивные кровотечения) была несколько ниже в группе, получавшей ривароксабан (10,3 % (249/2412)), чем в группе, получавшей эноксапарин/антагонист витамина К [11,4 % (274/2405)]. Частота явлений вторичного показателя безопасности (массивные кровотечения) была ниже в группе, получавшей ривароксабан [1,1 % (26/2412)], чем в группе эноксапарина/антагониста витамина К [2,2 % (52/2405)] с отношением рисков 0,493 (95 % ДИ: 0,308–0,789). Таблица 4. Показатели эффективности и безопасности по данным исследования фазы III EINSTEIN PE

Популяция исследования 4 832 пациенты с острой симптомной ТЭЛА

Терапевтические дозы и продолжительность

Ривароксабан а 3, 6 или 12 месяцев N = 2419

Эноксапарин/ антагонист витамина К b 3, 6 или 12 месяцев N = 2413

Симптомная рецидивирующая ВТЭ* 50 (2,1 %) 44 (1,8 %)

Симптомная рецидивирующая ТЭЛА 23 (1,0 %) 20 (0,8 %)

Симптомный рецидивирующий ТГВ 18 (0,7 %) 17 (0,7 %)

Симптомные ТЭЛА и ТГВ 0 2 (<0,1 %)

Летальная ТЭЛА/смертельные случаи, когда наличие ТЭЛА нельзя исключить 11 (0,5 %) 7 (0,3 %)

Массивное или клинически значимое немассивное кровотечение 249 (10,3 %) 274 (11,4 %)

Массивные кровотечения 26 (1,1 %) 52 (2,2 %)

а Ривароксабан 15 мг раз в сутки в течение 3 недель с последующим применением дозы 20 мг один раз в сутки.

b Эноксапарин не менее 5 дней, после этого – антагонист витамина К, применение которого начинается в период приёма эноксапарина.

* р < 0,0026 (не меньшая эффективность по предварительно определённому соотношению рисков 2,0); соотношение рисков: 1,123 (0,749–1,684).

Был проведён сводный анализ результатов исследований EINSTEIN DVT и РЕ по предварительно определённым параметрам (см. таблицу 5). Таблица 5. Показатели эффективности и безопасности по данным сводного анализа результатов исследований фазы III EINSTEIN DVT и EINSTEIN РЕ

Популяция исследования 8 281 пациент с острым симптомным ТГВ или ТЭЛА

Терапевтические дозы и продолжительность

Ривароксабан а 3, 6 или 12 месяцев N = 4150

Эноксапарин/ антагонист витамина К b 3, 6 или 12 месяцев N = 4131

Симптомная рецидивирующая ВТЭ* 86 (2,1 %) 95 (2,3 %)

Симптомная рецидивирующая ТЭЛА 43 (1,0 %) 38 (0,9 %)

Симптомный рецидивирующий ТГВ 32 (0,8 %) 45 (1,1 %)

Симптомные ТЭЛА и ТГВ 1 (<0,1 %) 2 (<0,1 %)

Летальная ТЭЛА/смертельные случаи, когда наличие ТЭЛА нельзя исключить 15 (0,4 %) 13 (0,3 %)

Массивное или клинически значимое немассивное кровотечение 388 (9,4 %) 412 (10,0 %)

Массивные кровотечения 40 (1,0 %) 72 (1,7 %)

а Ривароксабан 15 мг дважды в сутки в течение 3 недель с последующим применением дозы 20 мг один раз в сутки.

b Эноксапарин не менее 5 дней, после чего – антагонист витамина К, применение которого начинается в период приёма эноксапарина.

* р < 0,0001 (не меньшая эффективность по предварительно определённому соотношению рисков 1,75); соотношение рисков: 0,886 (0,661–1,186).

Соотношение рисков по предварительно заданной чистой клинической пользе (первичный показатель эффективности плюс массивные кровотечения) по данным сводного анализа составило 0,771 [ (95% ДИ: 0,614–0,967), номинальное значение р = 0,0244 ].

В исследовании EINSTEIN Extension (см. таблицу 6) ривароксабан продемонстрировал преимущество над плацебо в отношении первичных и вторичных показателей эффективности. Частота явлений основного показателя безопасности (массивные кровотечения) у пациентов, получавших ривароксабан по 20 мг 1 раз в сутки, была количественно незначительно выше, чем у пациентов, получавших плацебо. Частота возникновения явлений вторичного показателя безопасности (массивные или клинически значимые немассивные кровотечения) была выше у пациентов, получавших ривароксабан по 20 мг в сутки, чем у пациентов, получавших плацебо. Таблица 6. Показатели эффективности и безопасности по данным исследования фазы III EINSTEIN Extension

Популяция исследования: 1197 пациентов, у которых продолжалось лечение или профилактика рецидивов венозной тромбоэмболии

Терапевтические дозы и продолжительность Ривароксабан^а 6 или 12 месяцев N = 602 Плацебо 6 или 12 месяцев N = 594

Симптомная рецидивирующая ВТЭ* 8 (1,3 %) 42 (7,1 %) Симптомная рецидивирующая ТЭЛА 2 (0,3 %) 13 (2,2 %) Симптомный рецидивирующий ТГВ 5 (0,8 %) 31 (5,2 %) Летальная ТЭЛА/Смертельные случаи, когда наличие ТЭЛА нельзя исключить 1 (0,2 %) 1 (0,2 %) Массивные кровотечения 4 (0,7 %) 0 (0,0 %) Клинически значимые немассивные кровотечения 32 (5,4 %) 7 (1,2 %)

^а Ривароксабан 20 мг один раз в сутки. * р < 0,0001 («превосходит»); отношение рисков: 0,185 (0,087–0,393).

В исследовании EINSTEN CHOICE (см. таблицу 7) ривароксабан в дозах 20 мг и 10 мг продемонстрировал превосходство над ацетилсалициловой кислотой в дозе 100 мг в отношении первичных и вторичных показателей эффективности. Основной показатель безопасности (массивные кровотечения) был схожим у пациентов, получавших ривароксабан в дозе 20 мг или 10 мг, по сравнению с ацетилсалициловой кислотой в дозе 100 мг.

Таблица 7. Показатели эффективности и безопасности по данным исследования фазы III EINSTEIN CHOICE

Популяция исследования 3396 пациентов с длительной профилактикой повторного возникновения ТГВ

Терапевтические дозы Ривароксабан 20 мг 1 раз в сутки N = 1107 Ривароксабан 10 мг 1 раз в сутки N = 1127 АСК 100 мг 1 раз в сутки N = 1131

Медиана продолжительности терапии [интерквартильный диапазон] 349 [189–362] дней 353 [190–362] дня 350 [186–362] дней

Симптомная рецидивирующая ВТЭ* 17 (1,5 %)* 13 (1,2 %)** 50 (4,4 %)

Симптомная рецидивирующая ТЭЛА 6 (0,5 %) 6 (0,5 %) 19 (1,7 %)

Симптомный рецидивирующий ТГВ 9 (0,8 %) 8 (0,7 %) 30 (2,7 %)

Летальная ТЭЛА/смертельные случаи, когда наличие ТЭЛА нельзя исключить 2 (0,2%) 0 2 (0,2%)

Симптомная рецидивирующая ВТЭ, инфаркт миокарда, инсульт или системная эмболия вне ЦНС 19 (1,7 %) 18 (1,6 %) 56 (5,0 %)

Массивные кровотечения 6 (0,5 %) 5 (0,4 %) 3 (0,3 %)

Клинически значимые немассивные кровотечения 30 (2,7) 22 (2,0) 20 (1,8)

Симптомная рецидивирующая ВТЭ или массивное кровотечение (чистая клиническая польза) 23 (2,1 %) + 17 (1,5 %) ++ 53 (4,7 %)

*р < 0,0001 («превосходит») ривароксабан 20 мг 1 раз в сутки по сравнению с АСК 100 мг 1 раз в сутки; отношение рисков = 0,34 (0,20–0,59). **р < 0,0001 («превосходит») ривароксабан 10 мг 1 раз в сутки по сравнению с АСК 100 мг 1 раз в сутки; отношение рисков = 0,26 (0,14–0,47). + Ривароксабан 20 мг 1 раз в сутки по сравнению с АСК 100 мг 1 раз в сутки; отношение рисков = 0,44 (0,27–0,71), p = 0,0009 (номинальное). ++ Ривароксабан 10 мг 1 раз в сутки по сравнению с АСК 100 мг 1 раз в сутки; отношение рисков = 0,32 (0,18–0,55), p < 0,0001 (номинальное).

Дополнительно к исследованиям III фазы программы EINSTEIN было проведено проспективное неинтервенционное открытое когортное исследование (XALIA) с централизованной оценкой конечных точек, включая рецидивы ВТЭ, серьёзные кровотечения и летальные случаи. Для изучения безопасности длительного применения ривароксабана в клинической практике по сравнению с традиционной антикоагулянтной терапией в исследование было включено 5142 пациентов с острым ТГВ. В группе ривароксабана частота серьёзных кровотечений составила 0,7 %, рецидивирующей ВТЭ – 1,4 %, летальных случаев от всех причин – 0,5 %. В исходных характеристиках пациентов были различия, включая возраст, онкологические заболевания и почечную недостаточность. Для корректировки различий в исходных характеристиках был применён предварительно запланированный стратифицированный анализ по коэффициенту склонности, но, несмотря на это, остаточное отклонение может влиять на результат. При применении ривароксабана по сравнению с традиционной терапией скорректированные отношения рисков серьёзных кровотечений, рецидивирующей ВТЭ и летальных случаев от всех причин составляют соответственно 0,77 (95 % ДИ 0,40‑1,50), 0,91 (95 % ДИ 0,54–1,54) и 0,51 (95 % ДИ 0,24–1,07). Эти результаты в клинической практике соответствуют установленному профилю безопасности для данного показания. В пострегистрационном неинтервенционном исследовании с участием более 40000 пациентов без онкологических заболеваний в анамнезе из четырёх стран ривароксабан назначали для лечения или профилактики ТГВ и ТЭЛА. Частота событий на 100 пациенто-лет для симптомных/клинически выраженных ВТЭ/тромбоэмболических событий, приведших к госпитализации, колебалась от 0,64 (95 % ДИ 0,40–0,97) в Великобритании до 2,30 (95 % ДИ 2,11–2,51) в Германии. Кровотечения, приведшие к госпитализации, возникали с частотой событий 0,31 (95 % ДИ 0,23–0,42) на 100 пациенто-лет для внутричерепного кровотечения, 0,89 (95 % ДИ 0,67–1,17) для желудочно-кишечного кровотечения, 0,44 (95 % ДИ 0,26–0,74) для урогенитального кровотечения и 0,41 (95 % ДИ 0,31–0,54) для других кровотечений. Лечение ТГВ и профилактика рецидивов ТГВ у педиатрических пациентов Всего 727 детей с подтверждённой острой ВТЭ, из которых 528 получали ривароксабан, были исследованы в 6 открытых многоцентровых педиатрических исследованиях. Дозирование с учётом массы тела у пациентов от рождения до 18 лет приводило к экспозиции ривароксабана, подобной той, что наблюдалась у взрослых пациентов с ТГВ, которые получали ривароксабан в дозе 20 мг 1 раз в сутки, как подтверждено в исследовании III фазы (см. раздел «Фармакокинетика»). Исследование III фазы EINSTEIN Junior – это рандомизированное, активно-контролируемое открытое многоцентровое клиническое исследование с участием 500 пациентов педиатрической группы (в возрасте от рождения до < 18 лет) с подтверждённой острой ВТЭ. Было включено 276 детей в возрасте от 12 до < 18 лет, 101 ребёнок в возрасте от 6 до < 12 лет, 69 детей в возрасте от 2 до < 6 лет и 54 ребёнок в возрасте < 2 лет. Событие ВТЭ классифицировалось как: ВТЭ, связанная с применением центрального венозного катетера (ЦВК-ВТЭ; 90/335 пациентов в группе ривароксабана, 37/165 пациентов в группе сравнения); тромбоз церебральных вен и синусов (ТЦВС; 74/335 пациентов в группе ривароксабана, 43/165 пациентов в группе сравнения); и все остальные, включая ТГВ и ТЭЛА (не-ЦВК-ВТЭ; 171/335 пациентов в группе ривароксабана, 85/165 пациентов в группе сравнения). Наиболее частым проявлением тромбоза у детей в возрасте от 12 до < 18 лет была не-ЦВК-ВТЭ у 211 (76,4%); у детей в возрасте от 6 до < 12 лет и в возрасте от 2 до < 6 лет был ТЦВС: у 48 (47,5%) и 35 (50,7%) соответственно; а у детей в возрасте < 2 лет была ЦВК-ВТЭ: у 37 (68,5%). В группе ривароксабана не было детей в возрасте до 6 месяцев с ТЦВС. У 22 пациентов с ТЦВС была инфекция ЦНС (13 пациентов в группе ривароксабана и 9 пациентов в группе сравнения). У 438 (87,6%) детей ВТЭ были спровоцированы постоянными, транзиторными или одновременно постоянными и транзиторными факторами риска. Пациенты получали начальное лечение терапевтическими дозами НФГ, НМГ или фондапаринукса в течение как минимум 5 дней и были рандомизированы в соотношении 2:1 для получения либо ривароксабана в дозировке, соответствующей массе тела, либо в группу сравнения (получали гепарины, АВК) в течение 3 месяцев основного периода лечения в исследовании (в течение 1 месяца для детей < 2 лет с ЦВК-ВТЭ). В конце основного периода лечения в исследовании диагностическое визуализирующее обследование, которое проводилось при включении пациента в исследование, повторяли, если это было клинически возможно. Исследуемую терапию можно было прекратить на этом этапе или по усмотрению исследователя продолжить на срок до 12 месяцев (для детей < 2 лет с ЦВК-ВТЭ – до 3 месяцев). Основным показателем эффективности было событие симптомного рецидива ВТЭ. Основным показателем безопасности была совокупность событий большого кровотечения и клинически значимого небольшого кровотечения (КЗНК). Все результаты по эффективности и безопасности были централизованно оценены независимым комитетом, который не назначал лечение. Результаты по эффективности и безопасности представлены в таблицах 1 и 2 ниже. Повторные ВТЭ возникли в группе ривароксабана у 4 из 335 пациентов и в группе сравнения у 5 из 165 пациентов. Совокупность событий большого кровотечения и КЗНК была зарегистрирована у 10 из 329 пациентов (3%), получавших ривароксабан, и у 3 из 162 пациентов (1,9%), получавших препарат сравнения. События, составляющие показатель чистой клинической пользы (совокупность событий симптомного рецидива ВТЭ и серьёзного кровотечения), зарегистрированы в группе ривароксабана у 4 из 335 пациентов и у 7 из 165 пациентов в группе сравнения. Степень реканализации тромба, классифицированная как «нормализация» при повторной визуализации, наблюдалась у 128 из 335 пациентов, получавших лечение ривароксабаном, и у 43 из 165 пациентов в группе сравнения. Эти результаты были в целом схожими среди возрастных групп. У группе ривароксабана было 119 (36,2%) детей с любыми кровотечениями, возникшими во время лечения, и 45 (27,8%) детей — в группе сравнения. Таблица 8. Результаты эффективности в конце основного периода лечения Явление Ривароксабан N=335* Препарат сравнения N=165* Рецидив ВТЭ (основной показатель эффективности) 4 (1,2%; 95% ДИ 0,4% – 3,0%) 5 (3,0%; 95% ДИ 1,2% - 6,6%) Совокупность событий симптомного рецидива ВТЭ + бессимптомное ухудшение при повторном визуализационном обследовании 5 (1,5%; 95% ДИ 0,6% – 3,4%) 6 (3,6%; 95% ДИ 1,6% – 7,6%) Совокупность событий симптомного рецидива ВТЭ + бессимптомное ухудшение + отсутствие изменений при повторном визуализационном обследовании 21 (6,3%; 95% ДИ 4,0% – 9,2%) 19 (11,5%; 95% ДИ 7,3% – 17,4%) Нормализация при повторном визуализационном обследовании 128 (38,2%; 95% ДИ 33,0% - 43,5%) 43 (26,1%; 95% ДИ 19,8% - 33,0%) Совокупность событий симптомного рецидива ВТЭ + большое кровотечение (чистая клиническая польза) 4 (1,2%; 95% ДИ 0,4% - 3,0%) 7 (4,2%; 95% ДИ 2,0% - 8,4%) Летальная или нелетальная легочная эмболия 1 (0,3%; 95% ДИ 0,0% – 1,6%) 1 (0,6%; 95% ДИ 0,0% – 3,1%) * Полная совокупность пациентов для анализа, все дети, которые были рандомизированы. Таблица 9. Результаты безопасности в конце основного периода лечения Ривароксабан N=329* Препарат сравнения N=162* Совокупность событий большого кровотечения + КНКНМ (основной показатель безопасности) 10 (3,0%; 95% ДИ 1,6% - 5,5%) 3 (1,9%; 95% ДИ 0.5% - 5.3%) Большое кровотечение 0 (0,0%, 95% ДИ 0,0% - 1,1%) 2 (1,2%; 95% ДИ 0,2% - 4,3%) Любые кровотечения, вызванные лечением 119 (36,2%) 45 (27,8%) * Популяция пациентов для анализа безопасности, все дети, которые были рандомизированы и получили по меньшей мере 1 дозу исследуемого лекарственного средства. Профиль эффективности и безопасности ривароксабана в значительной мере был схожим между педиатрической популяцией с ВТЭ и взрослой популяцией с ТГВ/ТЭЛА, однако доля субъектов с любым кровотечением была выше в педиатрической популяции ВТЭ по сравнению со взрослой популяцией ТГВ/ТЭ. Пациенты с положительными результатами теста на три антифосфолипидных антитела Ривароксабан сравнивали с варфарином у пациентов с тромбозом в анамнезе и диагностированным антифосфолипидным синдромом (АФС) с высоким риском тромбоэмболических явлений (положительные результаты для всех трёх антифосфолипидных антител: волчаночный антикоагулянт, антикардиолипиновые антитела, анти-бета-2-гликопротеин I антитела) в рандомизированном открытом мультицентровом спонсируемом исследователями клиническом испытании с «ослеплённой» оценкой конечной точки. Исследование было прекращено досрочно после включения 120 пациентов вследствие роста частоты тромбоэмболических явлений у пациентов, принимавших ривароксабан. Средний период наблюдения составил 569 дней, 59 пациентов были рандомизированы в группу применения ривароксабана в дозе 20 мг (15 мг для пациентов с клиренсом креатинина < 50 мл/мин) и 61 – варфарина (МНО 2,0–3,0). Тромботические явления были у 12 % пациентов, рандомизированных в группу применения ривароксабана (4 ишемических инсульта и 3 инфаркта миокарда). Не было зарегистрировано тромбоэмболических явлений у пациентов, рандомизированных в группу применения варфарина. Крупные кровотечения наблюдались у 4 пациентов (7 %) группы ривароксабана и 2 пациентов (3 %) группы варфарина.

Применение детям

Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от права требовать выполнения обязательства по предоставлению результатов исследований применения Ксарелто® во всех подгруппах детской популяции для лечения тромбоэмболических осложнений. Для ознакомления с информацией о применении лекарственного средства детям см. раздел «Дети».

Всасывание

Следующая информация основана на данных, полученных у взрослых. Ривароксабан быстро всасывается; максимальная концентрация (С max ) достигается через 2–4 часа после приёма таблетки. Абсолютная биодоступность ривароксабана после применения дозы высокая и составляет 80–100 % для таблеток по 2,5 мг и 10 мг, независимо от приёма пищи. Употребление пищи не влияет на показатели AUC (площадь под кривой зависимости концентрация – время) или C max ривароксабана в дозе 2,5 мг и 10 мг. При приёме натощак в связи со снижением всасывания для таблеток ривароксабана по 20 мг была определена биодоступность 66 %. При применении ривароксабана по 20 мг вместе с пищей было установлено, что средний показатель AUC увеличивается на 39 %, по сравнению с приёмом таблеток натощак, что указывает на почти полное всасывание и высокую биодоступность при пероральном приёме. Ривароксабан по 15 мг и 20 мг следует принимать во время приёма пищи (см. раздел «Способ применения и дозы»). Фармакокинетика ривароксабана приближается к линейной при применении в дозах до 15 мг 1 раз в сутки натощак. При приёме во время приёма пищи фармакокинетика таблеток ривароксабана 15 мг и 20 мг пропорционально зависит от дозы. При использовании более высоких доз абсорбция ривароксабана ограничивается параметрами растворимости, при этом на фоне более высоких доз отмечается снижение биодоступности и степени всасывания. Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной изменчивостью; индивидуальная вариабельность (коэффициент вариации) составляет от 30 % до 40 %. Всасывание ривароксабана зависит от места высвобождения лекарственного средства в желудочно-кишечном тракте. Отмечается 29 % и 56 % снижение AUC и C max при применении гранулята ривароксабана, с высвобождением действующего вещества в проксимальном отделе тонкого кишечника по сравнению с таблетированной формой. Экспозиция уменьшается ещё больше при высвобождении действующего вещества в дистальном отделе тонкого кишечника или восходящей части толстой кишки. Необходимо избегать введения ривароксабана дистальнее желудка, поскольку это может привести к снижению всасывания и соответствующему влиянию на экспозицию. Биодоступность (AUC и C max ) при применении ривароксабана 20 мг перорально в виде измельчённой таблетки, смешанной с яблочным пюре или водой, введённой через желудочный зонд сразу после жидкой пищи, и при приёме целой таблетки была сопоставимой. Учитывая предсказуемый дозопропорциональный фармакокинетический профиль ривароксабана, результаты данного исследования биодоступности, вероятно, могут относиться и к более низким дозам ривароксабана. Педиатрические пациенты Дети получали таблетку ривароксабана или суспензию для перорального применения во время или непосредственно после кормления или приёма пищи и с типичной порцией жидкости для обеспечения надёжного дозирования детям. Как и у взрослых, ривароксабан легко всасывается после perорального приёма в виде таблеток или гранул для приготовления суспензии для перорального применения у детей. Различий в скорости всасывания или в степени всасывания между таблеткой и гранулами для приготовления суспензии для перорального применения не наблюдалось. Данных о ФК после внутривенного введения детям нет, поэтому абсолютная биодоступность ривароксабана у детей неизвестна. Было выявлено снижение относительной биодоступности при увеличении доз (в мг/кг массы тела), что свидетельствует об ограничении всасывания при более высоких дозах, даже при одновременном приёме с пищей. Ривароксабан таблетки по 15 и 20 мг следует принимать во время кормления или во время приёма пищи (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение

Связывание с белками плазмы у взрослых высокое и составляет около 92–95 %, при этом основным связывающим компонентом является сывороточный альбумин. Объём распределения умеренный, показатель Vss (объём распределения в равновесном состоянии) составляет почти 50 л. Педиатрические пациенты Данные in vitro не указывают на существенные различия в связывании ривароксабана с белками плазмы крови у детей разных возрастных групп и по сравнению со взрослыми. Данных о ФК после внутривенного введения ривароксабана детям нет. Vss, оценённый с помощью популяционного моделирования фармакокинетики у детей (диапазон возраста от 0 до < 18 лет) после перорального применения ривароксабана, зависит от массы тела и может быть описан аллометрической функцией, со средним значением 113 л для субъекта с массой тела 82,8 кг.

Метаболизм и выведение из организма

У взрослых почти 2/3 принятой дозы ривароксабана метаболизируется с последующим выведением половины метаболитов почками, а другой половины – с калом. Остальные (1/3) принятой дозы выводятся непосредственно почками в виде неизменённого действующего вещества с мочой преимущественно путём активной почечной секреции. Метаболизм ривароксабана обеспечивается изоферментами CYP3A4, CYP2J2 и не зависящими от системы цитохрома CYP механизмами. Основными участками биотрансформации являются морфолиновая группа, подвергающаяся окислительному распаду, и амидные группы, подлежащие гидролизу. Исходя из полученных in vitro данных, ривароксабан является субстратом транспортных белков Р-gp (Р-гликопротеин) и Bcrp (белок резистентности к раку молочной железы). Важнейшим соединением в плазме крови человека является неизменённый ривароксабан, при этом значимые или активные циркулирующие метаболиты не выявлены. Ривароксабан, системный клиренс которого составляет около 10 л/ч, может быть отнесён к лекарственным средствам с низким уровнем клиренса. После внутривенного применения дозы 1 мг период полувыведения составляет около 4,5 часа. При пероральном применении выведение ограничивается скоростью абсорбции. При выведении ривароксабана из плазмы терминальный период полувыведения составляет от 5 до 9 часов у молодых пациентов и от 11 до 13 часов у пожилых людей. Педиатрические пациенты Данных о метаболизме, характерном для детей, нет. Данных о фармакокинетике после внутривенного введения ривароксабана детям нет. Клиренс, оценённый с помощью популяционного моделирования фармакокинетики у детей (диапазон возраста от 0 до < 18 лет) после перорального применения ривароксабана, зависит от массы тела и может быть описан с помощью аллометрической функции, со средним показателем 8 л/ч для субъекта с массой тела 82,8 кг. Средние геометрические значения периодов полувыведения (t 1/2 ), оценённые с помощью популяционного моделирования фармакокинетики, уменьшаются с уменьшением возраста и составляют от 4,2 ч у подростков до приблизительно 3 ч у детей в возрасте от 2 до 12 лет, до 1,9 и 1,6 ч у детей в возрасте 0,5‑< 2 лет и менее 0,5 года соответственно. Особые группы больных Пол. У взрослых мужчин и женщин клинически значимые различия фармакокинетики не выявлены (см. раздел «Способ применения и дозы»). Поисковый анализ не выявил релевантных различий в экспозиции ривароксабана между детьми мужского и женского пола. Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста концентрации ривароксабана в плазме выше, чем у молодых пациентов, среднее значение AUC примерно в 1,5 раза превышает соответствующие значения у молодых пациентов главным образом вследствие сниженного общего и почечного клиренса. Нет необходимости в коррекции дозы. Различные весовые категории. У взрослых слишком малая или большая масса тела (менее 50 кг и более 120 кг) лишь незначительно влияет на концентрации ривароксабана в плазме (менее 25 %). Нет необходимости в коррекции дозы. Детям ривароксабан назначают в зависимости от массы тела. Поисковый анализ у детей не выявил релевантного влияния недостаточного веса или ожирения на экспозицию ривароксабана. Межэтнические особенности. У взрослых клинически значимых различий фармакокинетики (ФК) и фармакодинамики (ФД) у пациентов европеоидной, афроамериканской, латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдалось. Поисковый анализ не выявил релевантных межэтнических различий в экспозиции ривароксабана среди детей японской, китайской или азиатской этнической принадлежности за пределами Японии и Китая по сравнению с соответствующей общей педиатрической популяцией. Печёночная недостаточность. У взрослых больных циррозом печени с легкой печёночной недостаточностью (класс А по классификации Чайлда – Пью) фармакокинетика ривароксабана лишь незначительно отличалась от соответствующих показателей (в среднем 1,2-кратное увеличение AUC ривароксабана) в контрольной группе здоровых добровольцев. У больных циррозом печени со среднетяжёлой печёночной недостаточностью (класс В по классификации Чайлда – Пью) средняя AUC ривароксабана была значительно повышена (в 2,3 раза) по сравнению с таковой у здоровых добровольцев. AUC несвязанного вещества повышалась в 2,6 раза. У этих пациентов также зарегистрировано снижение выведения ривароксабана с мочой, аналогичное тому, что характерно для пациентов с почечной недостаточностью умеренной степени. Данных о пациентах с тяжёлым нарушением функции печени нет. Подавление активности фактора Ха было выражено сильнее (2,6-кратное различие) у пациентов со среднетяжёлым нарушением функции печени, чем у здоровых добровольцев; ПВ также (2,1-кратно) удлинялось. Пациенты со среднетяжёлым нарушением функции печени были более чувствительны к ривароксабану, что приводило к более крутой кривой зависимости ФК/ФД между концентрацией и ПВ. Ривароксабан противопоказан пациентам с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией с клинически значимым риском возникновения кровотечения, в том числе больным циррозом печени класса В и С по классификации Чайлда – Пью (см. раздел «Противопоказания»). Клинических данных о детях с нарушением функции печени нет. Почечная недостаточность. У взрослых отмечалось увеличение экспозиции ривароксабана, которое обратно пропорционально коррелирует со снижением функции почек, определяемой по клиренсу креатинина. У лиц с лёгким (клиренс креатинина 50–80 мл/мин), среднетяжёлым (клиренс креатинина 30–49 мл/мин) или тяжёлым (клиренс креатинина 15–29 мл/мин) нарушением функции почек концентрации ривароксабана в плазме (AUC) были в 1,4, 1,5 и 1,6 раза больше по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев. Соответственно наблюдалось усиление фармакодинамических эффектов. У лиц с лёгким, среднетяжёлым или тяжёлым нарушением функции почек общее подавление активности фактора Ха было соответственно в 1,5, 1,9 и 2 раза больше по сравнению с таковым у здоровых добровольцев; ПВ аналогичным образом возрастало в 1,3, 2,2 и 2,4 раза соответственно. Данных о пациентах с клиренсом креатинина < 15 мл/мин нет. Учитывая высокое связывание с белками плазмы, ожидается, что ривароксабан не выводится из организма путём диализа. Не рекомендуется применять препарат пациентам с клиренсом креатинина < 15 мл/мин. Ривароксабан следует применять с осторожностью пациентам с клиренсом креатинина 15–29 мл/мин (см. раздел «Особенности применения»). Клинических данных о применении у детей в возрасте от 1 года с почечной недостаточностью умеренной или тяжёлой степени (скорость клубочковой фильтрации < 50 мл/мин/1,73 м 2 ) нет. Фармакокинетические данные, отмеченные у пациентов. У пациентов, получающих ривароксабан для профилактики ТГВ в дозе 20 мг 1 раз в сутки, среднее геометрическое значение концентрации (интервал прогнозирования – 90 %) через 2–4 часа и почти через 24 часа после применения (время, примерно отражающее достижение максимальной и минимальной концентрации в промежутках между приёмами доз) составило 215 (22–535) и 32 (6–239) мкг/л соответственно. У педиатрических пациентов с острой ВТЭ, получающих ривароксабан (в дозе, скорректированной по массе тела, что приводит к экспозиции, подобной экспозиции у взрослых пациентов с ТГВ, получающих дозу 20 мг один раз в сутки), средние геометрические концентрации (90% интервал) во время отбора образцов, примерно отражающее достижение максимальной и минимальной концентрации в промежутках между приёмами доз, обобщены в таблице 3. Таблица 10. Сводная статистика (среднее геометрическое (90% интервал)) равновесных концентраций ривароксабана в плазме (мкг/л) по режиму дозирования и возрасту Временные интервалы Один раз в сутки N 12 -< 18 лет N 6 -< 12 лет 2,5-4 часа после 171 241,5 (105-484) 24 229,7 (91,5-777) 20-24 часа после 151 20,6 (5,69-66,5) 24 15,9 (3,42-45,5) Два раза в сутки N 6 -< 12 лет N 2 -< 6 лет N 0,5 -< 2 лет 2,5-4 часа после 36 145,4 (46,0-343) 38 171,8 (70,7-438) 2 н.р. 10-16 часов после 33 26,0 (7,99-94,9) 37 22,2 (0,25-127) 3 10,7 (н.р.- н.р.) Три раза в сутки N 2 -< 6 лет N рождения -< 2 лет N 0,5 -< 2 лет N рождения -< 0,5 года 0,5-3 часа после 5 164,7 (108-283) 25 111,2 (22,9-320) 13 114,3 (22,9-346) 12 108,0 (19,2-320) 7-8 часов после 5 33,2 (18,7-99,7) 23 18,7 (10,1-36,5) 12 21,4 (10,5-65,6) 11 16,1 (1,03-33,6) н.р. = не рассчитано Значения ниже нижней границы количественного определения (НГКО) были заменены на ½ НГКО для расчёта статистики (НГКО = 0,5 мкг/л). Фармакокинетические/фармакодинамические взаимосвязи. Оценка фармакокинетического/фармакодинамического (ФК/ФД) взаимосвязи между концентрацией ривароксабана в плазме крови и некоторыми фармакодинамическими конечными точками (подавление фактора Ха, ПВ, АЧТВ, HepTest) проводилась на фоне применения большого диапазона доз (5–30 мг два раза в сутки). Взаимосвязь между концентрацией ривароксабана и активностью фактора Ха наилучшим образом определяется с помощью Е max модели. Что касается ПВ – наиболее достоверные данные получают путём применения линейной модели пересечения отрезков. В зависимости от различных реагентов для определения ПВ угловой коэффициент может иметь существенно отличающиеся значения. При применении реагента Neoplastin для измерения ПВ исходное ПВ составляло около 13 с, а угловой коэффициент – от 3 до 4 с/(100 мкг/л). Результаты ФК/ФД анализов в исследованиях фаз II и III соответствовали данным, полученным у здоровых добровольцев. Детский возраст. Эффективность и безопасность применения лекарственного средства при показании для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий у детей до 18 лет не изучались.

Доклинические данные по безопасности

Существующие доклинические данные, полученные в ходе традиционных исследований фармакологической безопасности, токсичности однократной дозы, фототоксичности, генотоксичности, канцерогенного потенциала и репродуктивной токсичности указывают на отсутствие каких-либо специфических рисков для человека. В исследованиях токсичности многократных доз наблюдались эффекты, связанные, главным образом, с чрезмерно выраженным фармакодинамическим действием ривароксабана. Не зарегистрировано влияния на фертильность у самок и самцов крыс. В ходе исследований на животных была выявлена репродуктивная токсичность, связанная с фармакологическим механизмом действия ривароксабана (геморрагические осложнения). Изучение ривароксабана на молодых крысах при продолжительности лечения в течение 3 месяцев, начиная с 4-го дня постнатального периода, показало не зависящее от дозы увеличение частоты перивентрикулярных кровотечений. Не выявлено доказательств токсичности для органов-мишеней. Клинические характеристики.

Взрослые: Профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и одним или несколькими факторами риска, такими как застойная сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, возраст ≥ 75 лет, сахарный диабет, инсульт или транзиторная ишемическая атака в анамнезе. Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ), тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика рецидива ТГВ и ТЭЛА у взрослых (см. раздел «Особенности применения» в отношении пациентов с ТЭЛА, имеющих нестабильные гемодинамические показатели).

Дети: Лечение венозной тромбоэмболии (ВТЭ) и профилактика рецидива ВТЭ у детей в возрасте до 18 лет и массой тела от 30 до 50 кг после не менее чем 5 дней начальной парентеральной антикоагулянтной терапии.

Противопоказания: · Повышенная чувствительность к ривароксабану или к любым вспомогательным веществам лекарственного средства. · Клинически значимое активное кровотечение. · Повреждения или состояния, сопровождающиеся значительным риском развития кровотечений, к которым относятся имеющиеся на данный момент или недавно диагностированные язвы желудочно-кишечного тракта, злокачественные опухоли с высоким риском кровотечений, недавно перенесенная травма головного или спинного мозга, недавно перенесенное оперативное вмешательство на головном, спинном мозге или глазах, недавнее внутричерепное кровоизлияние, варикозное расширение вен пищевода (выявленное или подозреваемое), артериовенозные мальформации, аневризма сосудов или значительные по размеру внутрispинальные или внутрицеребральные сосудистые аномалии. · Одновременное применение с любыми другими антикоагулянтами, в том числе с нефракционированным гепарином, низкомолекулярными гепаринами (эноксапарин, дальтепарин и т. п.), производными гепарина (фондапаринукс и т. п.), пероральными антикоагулянтами (варфарин, дабигатрана этексилат, апиксабан и т. п.), кроме специфических обстоятельств перехода на альтернативную антикоагулянтную терапию (см. раздел «Способ применения и дозы») или случаи, когда нефракционированный гепарин назначается в дозах, необходимых для функционирования открытого катетера центральных вен или артерий (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). · Заболевания печени, которые ассоциируются с коагулопатией и клинически значимым риском развития кровотечения, в том числе цирроз печени класса В и С (по классификации Чайлд – Пью) (см. раздел «Фармакокинетика»). · Период беременности или кормления грудью (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Особые меры безопасности. Измельчение таблеток Таблетки ривароксабана можно измельчить и суспендировать в 50 мл воды с введением с помощью назогастрального зонда или желудочного зонда для кормления после проверки правильности его расположения в желудке. После этого зонд следует промыть водой. Поскольку всасывание ривароксабана зависит от места высвобождения активного вещества, следует избегать введения ривароксабана дистально в желудок, так как это может привести к уменьшению абсорбции и, следовательно, к уменьшению воздействия активного вещества. После введения измельченных таблеток ривароксабана через 15 или 20 мг следует сразу вводить энтеральное питание. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Степень взаимодействия в педиатрической популяции неизвестна. Приведенные ниже данные о взаимодействии были получены для взрослых, для педиатрической популяции следует принимать во внимание предостережения, приведенные в разделе «Особенности применения». Ингибиторы CYP3A4 и P-gp Одновременное применение ривароксабана и кетоконазола (400 мг 1 раз в сутки) или ритонавира (600 мг два раза в сутки) приводило к 2,6-кратному/2,5-кратному повышению средней равновесной AUC ривароксабана и 1,7-кратному/1,6-кратному увеличению средней Cmax ривароксабана, которое сопровождалось значительным усилением фармакодинамических эффектов лекарственного средства, повышающих риск кровотечения. Ввиду этого применение Ксарелто® не рекомендуется пациентам, получающим сопутствующее системное лечение противогрибковыми препаратами азольной группы, такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол, или ингибиторами ВИЧ-протеазы. Эти препараты являются мощными ингибиторами CYP3A4 и одновременно P-gp (см. раздел «Особенности применения»). Вещества, которые активно ингибируют только один из путей выведения ривароксабана из организма, CYP 3A4 или P-gp, как ожидается, в меньшей степени повышают концентрации ривароксабана в плазме крови. Например, кларитромицин (500 мг два раза в сутки), значительно ингибирующий активность изофермента CYP 3A4 и умеренно — P-gp, вызывал 1,5-кратное увеличение средних значений AUC и 1,4-кратное увеличение Cmax ривароксабана. Взаимодействие с кларитромицином, вероятно, не является клинически значимым для большинства пациентов, но потенциально может быть значимым для пациентов высокого риска (о применении у пациентов с почечной недостаточностью см. раздел «Особенности применения»). Эритромицин (500 мг три раза в сутки), умеренно ингибирующий активность изофермента CYP 3A4 и P-gp, вызывал 1,3-кратное увеличение средних равновесных значений AUC и Cmax ривароксабана. Взаимодействие с эритромицином, вероятно, не является клинически значимым для большинства пациентов, но потенциально может быть значимым для пациентов высокого риска. У пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести, в отличие от пациентов с нормальной функцией почек, при применении эритромицина (500 мг 3 раза в сутки) отмечали 1,8-кратное возрастание среднего значения AUC и 1,6-кратное увеличение Cmax ривароксабана. У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести на фоне эритромицина наблюдали увеличение среднего значения AUC ривароксабана в 2 раза и повышение Cmax ривароксабана в 1,6 раза по сравнению с пациентами без нарушений функции почек. Влияние эритромицина является аддитивным к явлениям почечной недостаточности (см. раздел «Особенности применения»). Флуконазол (400 мг 1 раз в сутки), считается ингибитором CYP 3A4 средней интенсивности, и его применение вызывало 1,4-кратное увеличение средних значений AUC и 1,3-кратное увеличение Cmax ривароксабана. Взаимодействие с флуконазолом, вероятно, не является клинически значимым для большинства пациентов, но потенциально может быть значимым для пациентов высокого риска (о применении пациентам с почечной недостаточностью см. раздел «Особенности применения»). Ввиду ограниченных клинических данных о дронедароне следует избегать его одновременного применения с ривароксабаном. Антикоагулянты После комбинированного назначения эноксапарина (разовой дозы 40 мг) и ривароксабана (разовой дозы 10 мг) наблюдался аддитивный эффект по ингибированию активности фактора Ха, не сопровождавшийся дополнительными изменениями проб на свертывание крови [ПВ (протромбиновое время), АЧТВ (активированное частичное тромбопластиновое время)]. Эноксапарин не изменял фармакокинетику ривароксабана. Вследствие повышения риска развития кровотечений следует с осторожностью относиться к одновременному применению с другими антикоагулянтами (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения»). Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)/ ингибиторы агрегации тромбоцитов После одновременного применения ривароксабана (15 мг) и 500 мг напроксена клинически релевантного удлинения времени кровотечения не наблюдалось. Однако у отдельных лиц возможен более выраженный фармакодинамический ответ. Не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий при одновременном применении Ксарелто® и 500 мг ацетилсалициловой кислоты. Не выявлено фармакокинетического взаимодействия между ривароксабаном (15 мг) и клопидогрелем (нагрузочная доза 300 мг с последующим назначением поддерживающих доз 75 мг), но в подгруппе пациентов отмечено релевантное увеличение продолжительности кровотечения, не коррелировавшее с агрегацией тромбоцитов и уровнями Р-селектина или GPIIb/IIIa-рецептора. Необходимо соблюдать осторожность при назначении ривароксабана пациентам, одновременно применяющим НПВС (включая ацетилсалициловую кислоту) и ингибиторы агрегации тромбоцитов, поскольку эти лекарственные средства обычно повышают риск кровотечений (см. раздел «Особенности применения»). Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) / ингибиторы обратного захвата серотонина-норадреналина (ИОЗСН) Как и при применении других антикоагулянтов, повышается риск развития кровотечений у пациентов, одновременно применяющих СИОЗС или ИОЗСН, вследствие влияния последних на тромбоциты. При одновременном применении с ривароксабаном в ходе клинических исследований наблюдалось большее количество клинически значимых кровотечений во всех группах терапии. Варфарин При переходе пациентов с антагониста витамина К варфарина (МНО 2–3) на ривароксабан (20 мг) или с ривароксабана (20 мг) на варфарин (МНО 2,0–3,0) протромбиновое время и МНО (Neoplastin) увеличивались более чем аддитивно (отмечались отдельные значения МНО до 12), в то время как влияние на АЧТВ, ингибирование активности фактора Xa и эндогенный тромбиновый потенциал (ЭТП) было аддитивным. Если желательно проверить фармакодинамические эффекты ривароксабана в период перехода, могут использоваться тесты на определение активности анти-Ха, PiCT и HepTest, поскольку варфарин не влияет на результаты этих тестов. Начиная с 4 суток после отмены варфарина и в дальнейшем все тесты (включая ПТ, АЧТВ, ингибирование активности фактора Xa и ЭТП) отражают только эффект ривароксабана. Если желательно проверить фармакодинамические эффекты варфарина в период перехода, можно использовать определение МНО при достижении Сmin ривароксабана (через 24 часов после приема предыдущей дозы ривароксабана), поскольку в этот момент ривароксабан наименее влияет на результаты теста МНО. Между варфарином и ривароксабаном не отмечено фармакокинетического взаимодействия. Индукторы CYP3А4 Одновременное применение ривароксабана и рифампицина, являющегося сильным индуктором CYP3A4 и P-gp, приводило к примерно 50 % снижению средней AUC ривароксабана и параллельному уменьшению его фармакодинамических эффектов. Одновременное применение ривароксабана с другими сильнодействующими индукторами CYP3A4 (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или средствами на основе зверобоя) также может вызвать снижение концентраций ривароксабана в плазме крови. Поэтому следует избегать одновременного назначения с препаратом мощных индукторов CYP3A4, за исключением случаев, когда обеспечено тщательное наблюдение за пациентом с целью выявления признаков и симптомов тромбоза. Другие лекарственные средства сопутствующей терапии Не отмечено клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий при одновременном применении ривароксабана с мидазоламом (субстрат CYP3A4), дигоксином (субстрат Р-гликопротеина), аторвастатином (субстрат CYP3A4 и P-gp) или омепразолом (ингибитор протонной помпы). Ривароксабан не ингибирует и не индуцирует какие-либо важные изоформы цитохрома CYP, такие как CYP3A4. Влияние на лабораторные показатели Влияние на показатели свертывания крови (ПВ, АЧТВ, HepTest) предсказуемо с учетом механизма действия ривароксабана (см. раздел «Фармакологические свойства»).

В течение периода лечения рекомендуется осуществлять клинический надзор, что соответствует практике применения антикоагулянтов. Риск развития кровотечения Как и при применении других антикоагулянтов, пациенты, принимающие Ксарелто®, должны находиться под тщательным наблюдением для выявления признаков кровотечения. Рекомендуется с осторожностью применять лекарственное средство при заболеваниях, сопровождающихся повышенным риском развития кровотечений. В случае серьезного кровотечения применение Ксарелто® следует прекратить (см. раздел «Передозировка»). В клинических исследованиях кровотечения из слизистых оболочек (например, носовые кровотечения, кровотечения из десен, желудочно-кишечные кровотечения, кровотечения из органов мочеполовой системы, включая аномальное вагинальное кровотечение или усиление менструального кровотечения) и анемия встречались чаще при длительной терапии ривароксабаном, чем при лечении антагонистами витамина К. Учитывая это, помимо надлежащего клинического наблюдения в соответствующих случаях целесообразно проводить лабораторную проверку показателей гемоглобина/гематокрита с целью выявления случаев внутренних кровотечений для определения клинической значимости явных кровотечений. Определенные категории пациентов, как указано ниже, имеют повышенный риск развития кровотечения. Такие пациенты после начала лечения должны находиться под тщательным наблюдением для выявления симптомов геморрагических осложнений и анемии (см. раздел «Побочные реакции»). При любом снижении уровня гемоглобина или артериального давления неясной этиологии необходимо выявить источник кровотечения. Несмотря на то что лечение ривароксабаном не требует проведения стандартного мониторинга его экспозиции, определение уровня ривароксабана с помощью откалиброванных количественных тестов на антифактор Ха может оказаться полезным в исключительных ситуациях, когда сведения об экспозиции ривароксабана способны повлиять на принятие клинических решений, в частности при передозировке и экстренных хирургических вмешательствах (см. раздел «Фармакологические свойства»). Имеются ограниченные данные о детях с тромбозом церебральных вен и синусов, имеющих инфекцию ЦНС (см. «Фармакодинамика»). Риск кровотечения следует тщательно оценивать до и во время терапии ривароксабаном. Почечная недостаточность У взрослых пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) концентрация ривароксабана в плазме крови может существенно повышаться (в среднем в 1,6 раза), что может привести к повышенному риску кровотечения. Следует с осторожностью применять Ксарелто® пациентам с клиренсом креатинина 15–29 мл/мин. Не рекомендуется применять лекарственное средство пациентам с клиренсом креатинина < 15 мл/мин (см. разделы «Способ применения и дозы», «Фармакологические свойства»). Следует с осторожностью применять Ксарелто® пациентам с почечной недостаточностью, которые одновременно получают другие лекарственные средства, приводящие к повышению концентрации ривароксабана в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Не рекомендуется применение лекарственного средства Ксарелто® детям с почечной недостаточностью умеренной или тяжелой степени (скорость клубочковой фильтрации < 50 мл/мин/1,73 м 2), поскольку клинические данные отсутствуют. Взаимодействие с другими лекарственными средствами Не рекомендуется применение Ксарелто® пациентам, получающим сопутствующее системное лечение противогрибковыми препаратами азольной группы (например, кетоконазолом, итраконазолом, вориконазолом и позаконазолом) или ингибиторами ВИЧ-протеазы (например, ритонавиром). Эти препараты являются мощными ингибиторами одновременно изоферментов CYP 3A4 и P‑gp, поэтому они могут повышать концентрации ривароксабана в плазме крови до клинически значимого уровня (в среднем в 2,6 раза), что может приводить к повышению риска возникновения кровотечения. Отсутствуют клинические данные о детях, получающих сопутствующее системное лечение сильными ингибиторами CYP3A4 и P‑gp (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Необходимо быть осторожными при назначении ривароксабана пациентам, применяющим лекарственные средства, влияющие на гемостаз, например нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), ацетилсалициловую кислоту и ингибиторы агрегации тромбоцитов, или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторы обратного захвата серотонина-норадреналина (ИОЗСН). Если существует риск развития язвенной болезни желудочно-кишечного тракта, следует рассмотреть вопрос о проведении соответствующего профилактического лечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Другие факторы риска развития кровотечений Как и другие антитромботические лекарственные средства, ривароксабан не рекомендуется применять пациентам с повышенным риском возникновения кровотечения, в том числе при наличии: · врожденной или приобретенной патологии свертывания крови; · неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензии; · другого желудочно-кишечного заболевания без язв в активной стадии, которое может потенциально приводить к геморрагическим осложнениям (например, воспалительное заболевание кишечника, эзофагит, гастрит и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь); · сосудистой ретинопатии; · бронхоэктазов или легочного кровотечения в анамнезе. Пациенты с онкологическим заболеванием Пациенты со злокачественными заболеваниями одновременно могут иметь повышенный риск кровотечения и тромбоза. Индивидуальную пользу антитромботического лечения следует сопоставить с риском кровотечений у пациентов с активным онкологическим заболеванием в зависимости от локализации опухоли, противоопухолевой терапии и стадии заболевания. Опухоли, расположенные в желудочно-кишечном или мочеполовом тракте, были связаны с повышенным риском кровотечения при лечении ривароксабаном. Применение ривароксабана противопоказано пациентам со злокачественными новообразованиями с высоким риском кровотечений (см. раздел «Противопоказания»). Пациенты с искусственными клапанами сердца Ривароксабан не следует применять для тромбопрофилактики пациентам, недавно перенесшим транскатетерную замену аортального клапана (ТЗАК). Безопасность и эффективность Ксарелто® не изучались у пациентов с искусственными сердечными клапанами, поэтому отсутствуют данные, подтверждающие, что Ксарелто® обеспечивает достаточную антикоагуляцию у этой группы пациентов. Не рекомендуется применять Ксарелто® для лечения таких пациентов. Пациенты с антифосфолипидным синдромом Не рекомендуется применение прямых пероральных антикоагулянтов, включая ривароксабан, пациентам с тромбозом в анамнезе и диагностированным антифосфолипидным синдромом. В частности, у пациентов, имеющих подтвержденные положительные результаты теста для всех трех антифосфолипидных антител (волчаночный антикоагулянт, антикардиолипиновые антитела, анти-бета-2-гликопротеин I антитела), терапия прямыми пероральными антикоагулянтами может быть связана с повышением риска повторных тромботических явлений по сравнению с таковыми при терапии антагонистами витамина К. Пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердий, перенесшие ЧКВ с установкой стента Имеются клинические данные интервенционного исследования с первичной целью оценки безопасности применения пациентам с неклапанной фибрилляцией предсердий, перенесшим ЧКВ с установкой стента. Данные по эффективности для указанной популяции ограничены (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакодинамика»). Отсутствуют данные о данной категории пациентов с инсультом/ТИА в анамнезе. Пациенты с ТЭЛА и нестабильными гемодинамическими параметрами или больные, которым необходим тромболизис или легочная эмболэктомия Не рекомендуется применять Ксарелто® как альтернативу нефракционированному гепарину для пациентов с легочной эмболией, имеющих нестабильные гемодинамические параметры или которым может проводиться процедура тромболизиса или легочной эмболэктомии, поскольку безопасность и эффективность использования Ксарелто® в этих клинических ситуациях не установлены. Спинномозговая (эпидуральная/спинальная) анестезия или пункция При нейроаксиальной анестезии (эпидуральной/спинальной анестезии) или выполнении спинальной/эпидуральной пункции существует риск развития эпидуральной или спинномозговой гематомы, что может привести к длительному или необратимому параличу у пациентов, применяющих антитромботические средства для профилактики тромбоэмболических осложнений. Риск этих осложнений повышается при использовании постоянных эпидуральных катетеров или при сопутствующем применении лекарственных препаратов, влияющих на гемостаз. Травматичная или повторная эпидуральная или спинномозговая пункция также повышают риск указанных осложнений. Пациенты должны находиться под наблюдением для выявления симптомов неврологических расстройств (например, онемение или ощущение слабости в ногах, дисфункция кишечника или мочевого пузыря). При выявлении неврологического дефицита необходимы срочная диагностика и лечение. Врач должен оценить потенциальную пользу и риск перед проведением такого вмешательства у пациентов, применяющих антикоагулянты или готовящихся к применению антикоагулянтов с целью профилактики тромбоза. Отсутствует клинический опыт применения 15 мг и 20 мг ривароксабана в таких ситуациях. Для снижения потенциального риска кровотечения, ассоциированного с одновременным применением ривароксабана и спинномозговой (эпидуральной/спинальной) анестезией или пункцией, необходимо учитывать фармакокинетический профиль ривароксабана. Установка или удаление эпидурального катетера или люмбальная пункция лучше всего проводятся, когда ожидается слабый антикоагулянтный эффект ривароксабана (см. раздел «Фармакокинетика»). Однако точное время достижения достаточного снижения антикоагулянтного эффекта у каждого пациента не известно, и его следует взвесить относительно срочности диагностической процедуры. Удалять эпидуральный катетер, на основании общих фармакокинетических характеристик, следует не менее чем через двойной период полувыведения, то есть не ранее чем через 18 часов для взрослых пациентов молодого возраста и 26 часов для пациентов пожилого возраста после назначения последней дозы ривароксабана (см. раздел «Фармакокинетика»). Ривароксабан не принимать в течение первых 6 часов после удаления эпидурального катетера. В случае травматичной пункции назначение ривароксабана следует отложить на 24 часы. Нет данных о сроках установки или удаления нейроаксиального катетера у детей при лечении лекарственным средством Ксарелто®. В таких случаях следует прекратить прием ривароксабана и рассмотреть возможность применения парентерального антикоагулянта короткого действия. Рекомендации по дозированию лекарственного средства до и после инвазивных процедур и хирургического вмешательства При необходимости инвазивных процедур или хирургических вмешательств применение Ксарелто® 15 мг и 20 мг следует прекратить не менее чем за 24 часов до вмешательства, если это возможно, и на основании клинического решения врача. Если процедуру нельзя отложить, следует оценить наличие повышенного риска возникновения кровотечения и срочность вмешательства. Применение Ксарелто® необходимо возобновить после проведения инвазивной процедуры или хирургического вмешательства так быстро, как только достигнут адекватный гемостаз, и если применение лекарственного средства позволяет клиническая ситуация в целом, что установлено врачом (см. раздел «Фармакокинетика»). Пациенты пожилого возраста Риск развития кровотечений увеличивается с возрастом (см. раздел «Фармакокинетика»). Дерматологические реакции Серьезные кожные реакции, включая синдром Стивенса – Джонсона / токсический эпидермальный некролиз и DRESS-синдром (реакция на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами), в связи с применением ривароксабана зарегистрированы в пострегистрационный период (см. раздел «Побочные реакции»). Риск этих реакций у пациентов, вероятно, является наивысшим в начале терапии: появление реакций в большинстве случаев происходило в течение первых недель лечения. При первых проявлениях тяжелых кожных высыпаний (например, генерализация, интенсификация и/или образование пузырей) или при появлении любых других признаков гиперчувствительности в сочетании с поражением слизистой оболочки следует прекратить применение ривароксабана. Информация о вспомогательных веществах Ксарелто® содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, сопровождающимися непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа и мальабсорбцией глюкозы-галактозы, не следует применять этот лекарственный препарат. Этот лекарственный препарат содержит менее чем 1 ммоль натрия (23 мг) в одной таблетке, то есть практически не содержит натрия.

Беременность. Эффективность и безопасность применения Ксарелто® беременными женщинами не изучались. Результаты исследований на животных указывают на репродуктивную токсичность (см. раздел «Фармакологические свойства»). Из-за потенциальной репродуктивной токсичности, значительного риска возникновения кровотечений и прохождения ривароксабана через плацентарный барьер применение Ксарелто® в период беременности противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Женщинам репродуктивного возраста следует избегать беременности во время лечения ривароксабаном. Кормление грудью. Эффективность и безопасность применения Ксарелто® женщинами в период кормления грудью не изучались. В ходе исследований на животных установлено, что ривароксабан выделяется с грудным молоком. Соответственно Ксарелто® противопоказан к применению в период кормления грудью (см. раздел «Противопоказания»). Необходимо принять решение относительно прекращения кормления грудью или прекращения/воздержания от терапии. Фертильность. Специальные исследования по оценке влияния ривароксабана на фертильность человека не проводились. В ходе исследования фертильности самцов и самок крыс не было выявлено никакого влияния (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Ксарелто® оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Сообщалось о побочных реакциях, таких как случаи синкопального состояния (частота: нечасто) или головокружение (частота: часто) (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентам, у которых наблюдаются побочные реакции такого типа, не следует управлять автомобилем или работать с другими механизмами.

Дозирование

Профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых Рекомендуется назначать по 1 таблетке Ксарелто® 20 мг 1 раз в сутки; эта доза также является максимальной рекомендуемой дозой. Лечение препаратом Ксарелто® следует проводить в течение длительного времени при условии, что польза от профилактики инсульта и системной эмболии превышает риск развития кровотечений (см. раздел «Особенности применения»). В случае пропуска приёма таблетки пациенту следует принять Ксарелто® немедленно, а на следующий день продолжить лечение с приёмом 1 раз в сутки согласно рекомендуемой дозировке. Не следует принимать двойную дозу в один и тот же день, чтобы компенсировать пропущенную таблетку.

Лечение ТГВ, ТЭЛА и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА у взрослых В течение первых 3 недель для лечения острого ТГВ и ТЭЛА рекомендуется назначать по 1 таблетке Ксарелто® 15 мг дважды в сутки, после чего — по 20 мг Ксарелто® 1 раз в сутки для длительного лечения и профилактики рецидива ТГВ и ТЭЛА. Краткосрочную терапию (не менее 3 месяцев) следует назначать пациентам с ТГВ или ТЭЛА при наличии временных факторов риска (например, недавно перенесённая операция или травма). Долгосрочную терапию следует назначать пациентам с ТГВ или ТЭЛА, не связанными с временными факторами риска, идиопатическим ТГВ или ТЭЛА или наличием рецидивов ТГВ или ТЭЛА в анамнезе. Когда показано продление профилактики рецидивов ТГВ или ТЭЛА (после завершения терапии ТГВ и ТЭЛА продолжительностью не менее 6 месяцев), рекомендуемая доза составляет 10 мг один раз в сутки. Для пациентов с высоким риском рецидива ТГВ или ТЭЛА, с осложнёнными сопутствующими заболеваниями, а также для пациентов, перенёсших рецидив ТГВ или ТЭЛА на фоне применения лекарственного средства Ксарелто® 10 мг один раз в сутки, с целью профилактики может быть целесообразным применение лекарственного средства Ксарелто® 20 мг один раз в сутки. Продолжительность лечения определяется индивидуально после тщательной оценки пользы от применения и потенциального риска развития кровотечений (см. раздел «Особенности применения»).

Период | Режим дозирования | Общая суточная доза Лечение и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА | 1–21 день | 15 мг дважды в сутки | 30 мг | 22 день и далее | 20 мг один раз в сутки | 20 мг Профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА | После завершения терапии ТГВ и ТЭЛА продолжительностью не менее 6 месяцев | 10 мг один раз в сутки или 20 мг один раз в сутки | 10 мг или 20 мг

В случае пропуска приёма таблетки Ксарелто® по 15 мг при лечении по 15 мг лекарственного средства дважды в сутки (1–21 день) пациент должен немедленно принять дозу Ксарелто®, чтобы обеспечить приём 30 мг Ксарелто® в сутки. В этом случае можно принять одновременно 2 таблетки по 15 мг. На следующий день следует продолжить обычный режим по 15 мг дважды в сутки, как рекомендовано. В случае пропуска приёма таблетки при режиме лечения один раз в сутки пациенту следует принять Ксарелто® немедленно, а на следующий день продолжить лечение с приёмом 1 раз в сутки согласно рекомендуемой дозировке. Не следует принимать двойную дозу в один и тот же день, чтобы компенсировать пропущенную таблетку.

Лечение венозной тромбоэмболии (ВТЭ) и профилактика рецидива ВТЭ у детей Применение лекарственного средства Ксарелто® детям следует начинать после не менее чем 5 дней начальной парентеральной антикоагулянтной терапии (см. раздел «Фармакологические свойства»). Дозу рассчитывают в зависимости от массы тела. Масса тела от 30 до 50 кг: рекомендуемая доза 15 мг один раз в сутки. Это максимальная суточная доза. Масса тела от 50 кг или выше: рекомендуемая доза 20 мг один раз в сутки. Это максимальная суточная доза. Для пациентов с массой тела менее 30 кг см. инструкцию по медицинскому применению лекарственного средства Ксарелто®, гранулы для приготовления суспензии для приёма внутрь. Необходимо контролировать вес ребёнка и регулярно корректировать дозу. Это необходимо для обеспечения поддержания терапевтической дозы. Коррекцию дозы следует проводить только на основании изменения массы тела. Терапию следует продолжать не менее 3 месяцев. При клинической необходимости лечение можно продлить до 12 месяцев. Нет данных о снижении дозы у детей после 6 месяцев лечения. Соотношение пользы и риска продолжения терапии через 3 месяцев следует оценивать на индивидуальной основе, принимая во внимание риск повторного тромбоза по сравнению с потенциальным риском кровотечения. Если доза пропущена, её следует принять как можно скорее после того, как это было замечено, но только в тот же день. Если это невозможно, пациент должен пропустить дозу и продолжить приём следующей дозы, как было назначено. Пациент не должен принимать две дозы, чтобы компенсировать пропущенную дозу.

Переход с антагонистов витамина К на Ксарелто® - Профилактика инсульта и системной эмболии: необходимо прекратить терапию антагонистами витамина К и начинать применение Ксарелто®, когда показатель международного нормализованного отношения (МНО) составит ≤ 3. - Лечение ТГВ, ТЭЛА и профилактика их повторного возникновения у взрослых и лечение венозной тромбоэмболии (ВТЭ) и профилактика рецидива ВТЭ у детей: терапия антагонистами витамина К должна быть прекращена, а применение Ксарелто® следует начинать при достижении показателя МНО ≤ 2,5. При переходе пациентов с антагонистов витамина К на Ксарелто® после применения Ксарелто® значения МНО могут быть ложно повышены. МНО не является валидированным методом для оценки антикоагулянтной активности Ксарелто®, поэтому его не следует использовать (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Переход с Ксарелто® на антагонисты витамина К Существует возможность недостаточной антикоагуляции в период перехода с Ксарелто® на антагонист витамина К. Так же, как и при любом переходе на альтернативный антикоагулянт, в этом случае должна быть обеспечена непрерывная адекватная антикоагуляция. Необходимо помнить о том, что на фоне применения Ксарелто® могут определяться ложно повышенные значения МНО. При переходе с Ксарелто® на антагонист витамина К антагонист витамина К следует начинать принимать одновременно с Ксарелто® и продолжать одновременный приём, пока показатель МНО не составит ≥ 2. В течение первых двух дней периода перехода можно использовать стандартную дозировку антагониста витамина К. Далее дозировку антагониста витамина К корректируют в зависимости от значения МНО. Пока пациент одновременно применяет Ксарелто® и антагонист витамина К, МНО следует определять не ранее чем через 24 часов после приёма последней дозы Ксарелто® (перед приёмом следующей дозы Ксарелто®). После прекращения применения Ксарелто® МНО можно достоверно определять не менее чем через 24 часов после приёма последней дозы Ксарелто® (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакологические свойства»).

Дети Детям, перешедшим с применения Ксарелто® на применение антагониста витамина К, необходимо продолжать приём Ксарелто® в течение 48 часов после первой дозы антагониста витамина К. После двух дней одновременного применения следует определить значение МНО до следующей запланированной дозы Ксарелто®. Пока МНО не станет ≥ 2,0, рекомендуется продолжать одновременное применение Ксарелто® и антагониста витамина К. После прекращения применения Ксарелто® МНО можно достоверно определять не менее чем через 24 часов после приёма последней дозы Ксарелто® (см. выше и раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Переход с парентеральных антикоагулянтов на Ксарелто® Взрослым и педиатрическим пациентам, получающим парентеральные антикоагулянты, применение Ксарелто® следует начинать за 0–2 часов до момента следующего планового введения парентерального лекарственного средства (например, низкомолекулярного гепарина) или в момент прекращения применения лекарственного средства для постоянного парентерального введения (например, нефракционированного гепарина для внутривенного введения).

Переход с Ксарелто® на парентеральные антикоагулянты Прекратить применение Ксарелто® и ввести первую дозу парентерального антикоагулянта в то время, когда следовало бы применять следующую дозу Ксарелто®.

Особые категории пациентов Пациенты с нарушением функции почек Взрослые. Имеющиеся ограниченные клинические данные у пациентов с почечной недостаточностью тяжёлой степени (клиренс креатинина 15–29 мл мл/мин) свидетельствуют о значительном повышении концентрации ривароксабана в плазме крови. В связи с этим при лечении пациентов этой категории лекарственное средство Ксарелто® следует применять с осторожностью. Не рекомендуется применение лекарственного средства пациентам с клиренсом креатинина менее 15 мл мл/мин (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Пациентам с почечной недостаточностью средней степени тяжести (клиренс креатинина 30–49 мл мл/мин) или тяжёлой степени (клиренс креатинина 15–29 мл мл/мин) рекомендуются следующие схемы дозирования: - для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий рекомендуемая доза составляет 15 мг 1 раз в сутки (см. раздел «Фармакокинетика»); - для лечения ТГВ, ТЭЛА и профилактики повторного возникновения ТГВ и ТЭЛА: в течение первых 3 недель пациенты должны получать Ксарелто® по 15 мг дважды в сутки. После окончания этого периода рекомендуемая доза составляет 20 мг один раз в сутки. В случае, если риск развития кровотечения у пациента превышает риск рецидивов ТГВ и ТЭЛА, необходимо рассмотреть вопрос о снижении дозы с 20 мг 1 раз в сутки до 15 мг 1 раз в сутки. Рекомендация относительно применения дозы 15 мг основана на фармакокинетическом моделировании и не исследовалась в клинических условиях (см. разделы «Особенности применения», «Фармакологические свойства»). Если рекомендуемая доза составляет 10 мг один раз в сутки, коррекция дозы не требуется. Пациентам с почечной недостаточностью лёгкой степени (клиренс креатинина 50 – 80 мл мл/мин) коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

- Дети с почечной недостаточностью умеренной степени (скорость клубочковой фильтрации 50–80 мл/мин/1,73 м 2): коррекция дозы не требуется на основании данных у взрослых и ограниченных данных у детей-пациентов (см. «Фармакокинетика»). - Дети с почечной недостаточностью тяжелой степени (скорость клубочковой фильтрации < 50 мл/мин/1,73 м 2): применение Ксарелто® не рекомендуется из-за отсутствия клинических данных (см. раздел «Особенности применения»). Пациенты с нарушением функции печени Ксарелто® противопоказан пациентам с заболеваниями печени, ассоциированными с коагулопатией и клинически значимым риском возникновения кровотечения, в том числе больным циррозом печени класса B и C по классификации Чайлд–Пью (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакокинетика»). Отсутствуют клинические данные о детях с нарушением функции печени. Пациенты пожилого возраста Коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Масса тела Для взрослых коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Для детей дозу определяют в зависимости от массы тела. Пол Коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Применение у пациентов, проходящих процедуру кардиоверсии Разрешается начинать или продолжать применение Ксарелто® у пациентов, которым может потребоваться кардиоверсия. При проведении кардиоверсии под контролем чреспищеводной эхокардиографии (ЧПЭхоКГ) у пациентов, ранее не получавших антикоагулянты, применение Ксарелто® необходимо начинать не менее чем за 4 часа до кардиоверсии для обеспечения адекватного уровня антикоагуляции (см. разделы «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»). Всем пациентам перед проведением кардиоверсии необходимо получить подтверждение того, что они принимали Ксарелто® согласно назначению. При принятии решения о начале и продолжительности лечения необходимо учитывать рекомендации действующих руководств по антикоагулянтной терапии у больных, проходящих процедуру кардиоверсии. Пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердий, перенесшие ЧКВ с установкой стента Имеется ограниченный опыт применения сниженной дозы лекарственного средства Ксарелто® 15 мг 1 раз в сутки [или лекарственного средства Ксарелто® 10 мг 1 раз в сутки для пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (клиренс креатинина 30–49 мл/мин)] в комбинации с ингибитором рецепторов P2Y12 максимум до 12 месяцев пациентам с неклапанной фибрилляцией предсердий, которым требуется применение перорального антикоагулянта и которые перенесли ЧКВ с установкой стента (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»). Способ применения Взрослые Для перорального применения. Таблетки лекарственного средства Ксарелто® 15 мг и 20 мг следует принимать во время еды (см. раздел «Фармакокинетика»). Измельчение таблетки Для пациентов, которые не могут проглотить целую таблетку, ее можно измельчить и смешать с водой или пищей мягкой консистенции, такой как яблочное пюре, непосредственно перед приемом внутрь. После приема измельченных таблеток Ксарелто® 15 мг или 20 мг следует немедленно принять пищу. Измельченные таблетки можно вводить через желудочный зонд (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особые меры предосторожности»). Дети Дети с массой тела от 30 до 50 кг. Для перорального применения. Пациенту следует рекомендовать глотать таблетку, запивая ее жидкостью. Ее также следует принимать во время еды (см. «Фармакокинетика»). Таблетки следует принимать примерно с интервалом 24 часа. Если пациент сразу выплюнул дозу или вырвал в течение 30 минут после приема дозы, следует дать новую дозу. Однако если пациент рвет более чем через 30 минут после приема дозы, дозу не следует вводить повторно, а следует принять следующую дозу по расписанию. Таблетку нельзя делить, пытаясь получить часть дозы таблетки. Измельчение таблетки Для пациентов, которые не могут проглотить целую таблетку, следует применять Ксарелто®, гранулы для приготовления суспензии для перорального применения. Если суспензия для перорального применения недоступна сразу, когда назначены дозы ривароксабана 15 мг или 20 мг, ее можно получить, измельчив таблетку 15 мг или 20 мг и смешав ее с водой или яблочным пюре непосредственно перед применением и вводя перорально (см. «Фармакокинетика» и раздел «Особые меры предосторожности»).

В случае редких случаев передозировки у взрослых до 1960 мг. При передозировке пациента следует тщательно осмотреть на предмет таких осложнений, как кровотечение или другие побочные реакции (см. ниже «Лечение кровотечений»). Данные о детях ограничены. Вследствие ограниченной абсорбции при введении лекарственного средства в дозах, значительно превышающих терапевтические (50 мг или выше), ожидается эффект насыщения без дальнейшего роста среднего уровня в плазме крови для взрослых, однако нет данных о сверхтерапевтических дозах у детей. Имеется специфический нейтрализующий агент (андексанет альфа), который противодействует фармакологическим эффектам ривароксабана для взрослых, но не установлен для детей (см. краткую характеристику препарата андексанет альфа). При передозировке лекарственного средства для уменьшения всасывания ривароксабана можно применять активированный уголь. Лечение кровотечений При возникновении осложнений в виде кровотечения следует отложить введение следующей дозы ривароксабана или прекратить лечение, в зависимости от ситуации. Период полувыведения ривароксабана составляет примерно 5-13 часов у взрослых. Период полувыведения у детей, оцененный с помощью подходов моделирования популяционной фармакокинетики, является более коротким (см. раздел «Фармакологические свойства»). Лечение следует назначать индивидуально, в зависимости от интенсивности и локализации кровотечения. При необходимости следует провести надлежащее симптоматическое лечение, например, механическую компрессию при интенсивном кровотечении из носа, хирургический гемостаз с процедурами контроля кровотечения, восстановление водно-электролитного баланса и гемодинамическую поддержку, переливание крови (эритроцитарной массы или свежезамороженной плазмы, в зависимости от возникшего состояния: анемии или коагулопатии) или тромбоцитов. Если после применения указанных выше мер кровотечение не прекратилось, следует рассмотреть возможность применения специфического нейтрализующего средства (андексанета альфа), ингибитора фактора Xa, который противодействует фармакологическим эффектам ривароксабана, или прокоагулянтных препаратов действия, таких как концентрат протромбинового комплекса (PCC), концентрат активированного протромбинового комплекса (APCC) или рекомбинантный фактор VIIa (r-FVIIa). Однако опыт применения этих лекарственных средств у взрослых и у детей при передозировке ривароксабана ограничен. Рекомендации также основаны на ограниченных неклинических данных. Коррекция дозы рекомбинантного фактора VIIa должна осуществляться, и титрование должно проводиться в зависимости от степени контроля над кровотечением. В случае массивных кровотечений следует рассмотреть вопрос о консультации гематолога, в зависимости от ситуации (см. раздел «Фармакологические свойства»). Сульфат протамина и витамин K не должны влиять на антикоагулянтную активность ривароксабана. Имеется ограниченный опыт применения транексамовой кислоты и отсутствует опыт применения аминокапроновой кислоты и апротинина у взрослых, получающих ривароксабан. Отсутствует опыт применения этих препаратов у детей, получающих ривароксабан. Научного обоснования целесообразности или опыта применения системного гемостатического лекарственного средства десмопрессина для устранения симптомов передозировки ривароксабана нет. Учитывая высокое связывание с белками плазмы крови, ожидается, что ривароксабан не выводится из организма путем диализа.

Оценку безопасности применения ривароксабана проводили в ходе 13 ключевых исследований фазы III (см. таблицу 11). Всего 69608 взрослых пациентов в девятнадцати исследованиях фазы III и 488 педиатрических пациентов в двух исследованиях фазы II и двух исследованиях фазы III подвергались воздействию ривароксабана.

Таблица 11. Количество пациентов, участвовавших в исследованиях, общая суточная доза и максимальная продолжительность лечения взрослых и педиатрических пациентов в исследованиях фазы III

Показание | Количество пациентов* | Общая суточная доза | Максимальная продолжительность лечения Предупреждение венозного тромбоэмболизма (ВТЭ) у взрослых пациентов, которым проводили плановую операцию по эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава | 6 097 10 мг | 39 | 3 997 10 мг дней Профилактика ВТЭ у терапевтических больных | 39 | 6 | 790 дней Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ), тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика рецидивов | 1–21 | День 30 мг: 22; День 20 мг и далее: 6 | После по меньшей мере 10 мг месяцев: 20 мг или 21 | 18 месяц Лечение ВТЭ и профилактика рецидивов ВТЭ у новорожденных и детей (возрастом до 329 лет) после начала стандартной антикоагулянтной терапии | 20 мг | Доза, скорректированная по массе тела, для достижения такой же экспозиции, как и у взрослых, получавших 12 ривароксабана один раз в день для лечения ТГВ | 7 750 20 мг месяцев Предупреждение инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий | 41 | 10 225 5 мг | 10 мг месяц Предупреждение атеротромботических явлений у пациентов после ОКС | 31 или 18 244 5 мг соответственно, в комбинации с АСК или в комбинации с АСК и клопидогрелем или тиклопидином | 10 мг месяц Профилактика атеротромботических явлений у пациентов с ИБС/ЗПА | 47 одновременно с АСК или 3256 | 5 мг месяцев 42** | 1 одновременно с АСК | 4,5 месяцы

* Пациенты, получившие как минимум 3,8 дозу ривароксабана. ** Из исследования VOYAGER PAD.

Чаще всего у пациентов, получавших ривароксабан, сообщалось о таких отмеченных побочных реакциях, как кровотечения (см. раздел «Особенности применения» и приведенный ниже подпункт «Информация относительно отдельных побочных реакций»). Наиболее частыми были сообщения о носовых кровотечениях (12 %) и кровотечениях желудочно-кишечного тракта (6,8 %).

Таблица 5,9. Частота развития кровотечений* и анемии у пациентов, получавших ривароксабан в ходе завершенных исследований фазы III с участием взрослых и педиатрических пациентов

Показание | Любое кровотечение | Анемия Профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов, которым проводят оперативные вмешательства по эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава | 12,6 % пациентов | 2,1 % пациентов Профилактика венозной тромбоэмболии у соматических пациентов | 23 % пациентов | 1,6 % пациентов Лечение ТГВ, ТЭЛА и профилактика рецидива | 18 % пациентов | 39,5 % пациентов Лечение ВТЭ и профилактика рецидивов ВТЭ у новорожденных и детей (возрастом до 4,6 лет) после начала стандартной антикоагулянтной терапии | 28 % пациентов | 100 % пациентов Профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий | 2,5 на 100 пациенто-лет | 22 на 100 пациенто-лет Профилактика атеротромботических явлений у взрослых пациентов после перенесенного острого коронарного синдрома (ОКС) | 1,4 на 100 пациенто-лет | 6,7 на 100 пациенто-лет Профилактика атеротромботических явлений у пациентов с ИБС/ЗПА | 0,15 на 100 пациенто-лет | 8,38 на 100 пациенто-лет** | 0,74 на 100 пациенто-лет*** #

* Для всех исследований ривароксабана все явления кровотечений собраны, зарегистрированы и рассмотрены. ** В исследовании COMPASS частота анемии была низкой при использовании выборочного подхода к сбору побочных явлений. *** Был применен выборочный подход к сбору информации о нежелательных явлениях. # Из исследования VOYAGER PAD.

Ниже в таблице 13 приведена частота побочных реакций, возникавших при применении лекарственного средства Ксарелто® у взрослых и педиатрических пациентов. Побочные реакции обобщены и описаны с использованием классификации систем органов (MedDRA). Внутри каждой группы побочные реакции представлены в порядке убывания их тяжести: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 – < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 – < 1/100); редко (≥ 1/10000 – < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Таблица 13. Все побочные реакции, отмеченные у взрослых пациентов после начала лечения в ходе исследований фазы III или в пострегистрационном периоде*, и у педиатрических пациентов в двух исследованиях фазы II и двух исследованиях фазы III

Часто | Нечасто | Редко | Очень редко | Частота неизвестна Нарушения со стороны кровеносной и лимфатической систем: Анемия (включая соответствующие лабораторные параметры), тромбоцитоз (включая увеличение количества тромбоцитов)А, тромбоцитопения Нарушения со стороны иммунной системы: Аллергическая реакция, аллергический дерматит, ангионевротический и аллергический отек | Анафилактические реакции, включая анафилактический шок Нарушения со стороны нервной системы: Головокружение, головная боль | Мозговые и внутричерепные кровоизлияния, синкопальное состояние Нарушения со стороны органов зрения: Глазное кровоизлияние (включая кровоизлияние в конъюнктиву) Сердечные нарушения: Тахикардия Сосудистые нарушения: Артериальная гипотензия, гематома Респираторные расстройства, патология средостения и грудной клетки: Носовое кровотечение, кровохаркание | Эозинофильная пневмония Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: Кровотечения из десен, желудочно-кишечные кровотечения (включая ректальное кровотечение), боль в желудочно-кишечном тракте и животе, диспепсия, тошнота, запор А, диарея, рвота А | Сухость во рту Гепатобилиарные нарушения: Повышение уровня трансаминаз | Печеночная недостаточность, повышение уровня билирубина, повышение уровня щелочной фосфатазы крови А, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) А | Желтуха, повышение уровня конъюгированного билирубина (с или без одновременного повышения уровня АЛТ), холестаз, гепатит (включая гепатоцеллюлярное повреждение) Нарушения со стороны кожи и подкожной ткани: Зуд (включая нечастые случаи генерализованного зуда), высыпания, экхимоз, кожное и подкожное кровоизлияния | Крапивница | Синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз, DRESS-синдром Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата, соединительной и костной ткани: Боль в конечностях А | Гемартроз | Кровоизлияния в мышцы | Компартмент-синдром вследствие кровотечения Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: Урогенитальные кровотечения (включая гематурию и менорагию В), почечная недостаточность (включая повышение уровня креатинина в крови, повышение уровня мочевины в крови) | Почечная недостаточность/острая почечная недостаточность вследствие кровотечения, вызвавшего гипоперфузию, повреждение почек, ассоциированное с применением антикоагулянта Общие нарушения и состояния, связанные с местом введения лекарственного средства: Лихорадка А, периферический отек, общее ухудшение самочувствия и снижение активности (включая утомляемость и астению) | Плохое самочувствие (включая недомогание) | Локализованный отек А Результаты анализов: Повышение уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ) А, повышение уровня липазы А, повышение уровня амилазы А Травмы, отравления и процедурные осложнения: Постпроцедурное кровотечение (включая послеоперационную анемию и кровотечение из ран), синяки, секреция из раны А | Сосудистая псевдоаневризма С

А Отмечено в ходе профилактики ВТЭ у взрослых пациентов, которым проводили плановую операцию по эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава. В Отмеченные в ходе лечения ТГВ, ТЭЛА и профилактики их рецидивов как очень частые у женщин младше 55 лет. С Отмечались как нечастые при проведении профилактики атеротромботических явлений у пациентов, перенесших ОКС (после чрескожного вмешательства). * Был применен заранее определенный выборочный подход к сбору информации о побочных реакциях в отдельных исследованиях фазы III. Частота побочных реакций не увеличилась, и не было идентифицировано новых побочных реакций после анализа этих исследований.

Информация относительно отдельных побочных реакций

Учитывая фармакологический механизм действия ривароксабана, применение Ксарелто® может сопровождаться повышением риска возникновения внутреннего или открытого кровотечения в любых тканях и органах, что может приводить к постгеморрагической анемии. Признаки, симптомы и степень тяжести (включая возможный летальный исход) различаются в зависимости от локализации и выраженности кровотечения и/или анемии (см. раздел «Передозировка. Лечение кровотечений»). В ходе клинических исследований кровотечения из слизистых оболочек (например, носовые кровотечения, кровотечения из десен, желудочно-кишечные кровотечения, кровотечения из органов мочеполовой системы, включая аномальное вагинальное кровотечение или усиление менструального кровотечения) и анемия встречались чаще при длительном лечении ривароксабаном, чем при лечении антагонистами витамина К. Учитывая это, помимо надлежащего клинического наблюдения, в соответствующих случаях рекомендуется проводить лабораторную проверку показателей гемоглобина/гематокрита с целью выявления случаев внутренних кровотечений для определения клинической значимости явных кровотечений. Риск возникновения кровотечения может быть выше у определенных групп пациентов, например у пациентов с неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензией и/или у пациентов, одновременно принимающих лекарственное средство, влияющее на гемостаз (см. раздел «Особенности применения. Риск развития кровотечений»). Может усиливаться интенсивность и/или продолжительность менструальных кровотечений. Проявлениями геморрагических осложнений могут быть слабость, бледность, головокружение, головная боль или отек неясной этиологии, диспноэ, шок неизвестной этиологии. В некоторых случаях в результате анемии наблюдались такие симптомы ишемии сердца, как боль в груди или стенокардия. Были сообщения о вторичных осложнениях, известных как следствие тяжелого кровотечения, таких как компартмент-синдром и почечная недостаточность вследствие гипоперфузии или повреждение почек, ассоциированное с применением антикоагулянта. Поэтому при оценке состояния пациента, которому назначают антикоагулянты, следует взвешивать риск возникновения кровотечения.

Педиатрические пациенты

Оценка безопасности применения у детей и подростков основана на данных безопасности, полученных в двух открытых активных контролируемых исследованиях фазы II и одном исследовании фазы III с участием детей возрастом до 18 лет. Результаты безопасности были в целом сходными между ривароксабаном и препаратом сравнения в различных педиатрических возрастных группах. В целом профиль безопасности у 412 детей и подростков, получавших ривароксабан, был сходным с профилем у взрослой популяции и неизменным в возрастных подгруппах, хотя оценка ограничена небольшим количеством пациентов. У педиатрических пациентов о головной боли (очень часто, 16,7 %), лихорадке (очень часто, 11,7 %), носовом кровотечении (очень часто, 11,2 %), рвоте (очень часто, 10,7 %), тахикардии (часто, 1,5 %), повышении уровня билирубина (часто, 1,5 %) и повышении конъюгированного билирубина (нечасто, 0,7 %) сообщалось чаще по сравнению со взрослыми. Как и во взрослой популяции, менорагия наблюдалась у 6,6 % (часто) девочек-подростков после менархе. Тромбоцитопения, наблюдавшаяся в постмаркетинговом периоде у взрослых, была частой (4,6 %) в педиатрических клинических исследованиях. Побочные реакции у педиатрических пациентов имели легкую или средней степени тяжесть.

Сообщения о нежелательных побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях предполагаемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua .

3 лет. Измельчённые таблетки. Измельчённые таблетки ривароксабана стабильны в воде и яблочном пюре в течение 4 часов.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30 ºС.

Таблетки, покрытые оболочкой, по 15 мг : по 14 таблеток в блистере, по 1 (14×1) или 3 (14×3) блистера в картонной пачке. Таблетки, покрытые оболочкой, по 20 мг : по 10 или 14 таблеток в блистере, по 2 (14×2) или 10 (10×10) блистеров в картонной пачке.

По рецепту

Байер АГ. Байер Биттерфельд ГмбХ. Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности. Кайзер-Вильгельм-Аллее, 51368, Леверкузен, Германия. Ортштайль Греппин, Зайлгастер Шоссе 1, 06803 Биттерфельд-Вольфен, Германия.