Ксарелто 1 мг/мл, гранулы

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства КСАРЕЛТО® (XARELTO®)

действующее вещество: ривароксабан; гранулы содержат 19,7 мг ривароксабана на 1 грамм; 1 флакон содержит 51,7 или 103,4 мг ривароксабана; после растворения суспензия для приёма внутрь содержит 1 мг ривароксабана на 1 мл; вспомогательные вещества: кислота лимонная безводная, гипромеллоза 5 сР, маннитол (Е 421), целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, натрия бензоат (Е 211), сукралоза, ксантановая камедь, ароматизатор сладко-сливочный: вкусовые вещества, мальтодекстрин (кукурузный), пропиленгликоль (Е 1520), камедь акации (Е 414).

Гранулы для приготовления суспензии для приёма внутрь. Основные физико-химические свойства: гранулят от белого до почти белого цвета.

Антитромботические средства. Прямые ингибиторы фактора Ха. Код АТХ B01A F01.

Механизм действия: Ривароксабан – высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, обладающий достаточно высокой биодоступностью при пероральном применении. Блокирование активности фактора Ха прерывает внутренний и внешний пути коагуляционного каскада и, как следствие, подавляется формирование тромбина и образование тромба. Ривароксабан непосредственно не ингибирует активность тромбина (активированного фактора II) и не влияет на тромбоциты.

Фармакодинамические эффекты: При применении у людей отмечено дозозависимое ингибирование активности фактора Ха. При использовании теста Neoplastin ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время, которое достоверно коррелирует с концентрациями в плазме крови (r = 0,98). При использовании других тестов/наборов результаты будут иными. Показания прибора следует снимать в секундах, поскольку МНО (международное нормализованное отношение) откалибровано и провалидировано только для кумаринов и его нельзя применять для других антикоагулянтов. У пациентов, получающих ривароксабан для лечения ТГВ (тромбоза глубоких вен), ТЭЛА (тромбоэмболии легочной артерии) и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА, 5/95 процентилей для протромбина (Neoplastin) через 2–4 часа после приема таблетки (то есть при достижении максимального эффекта) колеблются от 17 до 32 с для таблеток по 15 мг 2 раза в сутки или от 15 до 30 с для таблеток по 20 мг 1 раз в сутки соответственно. При минимальной концентрации ривароксабана (через 8–16 часов после приема таблетки) 5/95 процентилей на фоне дозы 15 мг ривароксабана два раза в сутки колеблются от 14 до 24 с, а для дозы 20 мг ривароксабана 1 раз в сутки (через 18–30 часов после приема таблетки) – от 13 до 20 с. У пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, получающих ривароксабан для профилактики инсульта и системной эмболии, 5/95 процентилей для протромбина (Neoplastin) через 1–4 часа после приема таблетки (то есть при достижении максимального эффекта) колеблются от 14 до 40 с у пациентов, получавших по 20 мг 1 раз в сутки, или от 10 до 50 с у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести, применявших по 15 мг 1 раз в сутки. При минимальной концентрации (через 16–36 часов после приема таблетки) 5/95 процентилей у пациентов, получающих лекарственное средство в дозе 20 мг 1 раз в сутки, колеблются от 12 до 26 с, у больных с почечной недостаточностью средней степени тяжести, получающих лекарственное средство в дозе 15 мг 1 раз в сутки, – от 12 до 26 с.

В ходе клинико-фармакологического исследования подавления фармакодинамики ривароксабана у здоровых взрослых добровольцев (n = 22) проводилась оценка влияния однократных доз (50 МО/кг) концентратов протромбинового комплекса (ККП) двух различных типов: ККП из 3 факторов (факторы II, IX и X) и ККП из 4 факторов (факторы II, VII, IX и X). При применении ККП из 3 факторов наблюдалось снижение средних значений ПВ (протромбинового времени) (Neoplastin) примерно на 1,0 с за 30 минут, а на фоне ККП из 4 факторов такие значения снизились примерно на 3,5 с. Напротив, ККП из 3 факторов оказывал более мощное и быстрое общее влияние на подавление изменений в образовании эндогенного тромбина, чем ККП из 4 факторов (см. раздел «Передозировка»). Также ривароксабан дозозависимо повышает активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и результат HepTest; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана. В период лечения ривароксабаном проводить мониторинг параметров свертывания крови не требуется. Однако при клинической необходимости уровень ривароксабана может быть измерен с помощью калиброванных количественных антифактор Ха тестов (см. раздел «Фармакокинетика»).

Педиатрические пациенты: ПВ (при использовании теста Neoplastin), ККП и антифактор Ха тест (калиброванный количественный) демонстрируют тесную корреляцию с концентрациями ривароксабана в плазме у детей. Корреляция между анти-Ха и концентрациями в плазме является линейной с наклоном, близким к 1. Могут возникать отдельные расхождения с более высокими или более низкими значениями анти-Ха по сравнению с соответствующими концентрациями в плазме. Нет необходимости в рутинном мониторинге параметров свертывания крови во время клинического лечения ривароксабаном. Однако, если есть клинические показания, концентрации ривароксабана можно измерить с помощью калиброванных количественных антифактор Ха тестов в мкг/л (см. таблицу 3 в разделе «Фармакокинетика» для диапазонов наблюдаемых концентраций ривароксабана в плазме у детей). Нижний предел количественного определения необходимо учитывать, когда анти-Ха тест используется для количественной оценки концентрации ривароксабана в плазме крови у детей. Пороговых показателей эффективности или безопасности не установлено.

Клиническая эффективность и безопасность: Лечение ТГВ и профилактика рецидивов ТГВ у педиатрических пациентов. Всего 727 детей с подтвержденной острой ВТЭ, из которых 528 получали ривароксабан, были исследованы в 6 открытых многоцентровых педиатрических исследованиях. При дозировании с учетом массы тела у пациентов от рождения до 18 лет экспозиция ривароксабана была сходной с наблюдавшейся у взрослых пациентов с ТГВ, получавших ривароксабан в дозе 20 мг 1 раз в сутки, как подтверждено в исследовании III фазы (см. раздел «Фармакокинетика»).

Исследование III фазы EINSTEIN Junior – это рандомизированное открытое многоцентровое клиническое исследование с активным контролем с участием 500 педиатрических пациентов (в возрасте от рождения до < 18 лет) с подтвержденной острой ВТЭ. В исследование были включены 276 детей в возрасте от 12 до < 18 лет, 101 ребенок в возрасте от 6 до < 12 лет, 69 детей в возрасте от 2 до < 6 лет и 54 ребенок в возрасте < 2 лет. Событие ВТЭ классифицировалось как: ВТЭ, связанная с применением центрального венозного катетера (ЦВК-ВТЭ; 90/335 пациентов в группе ривароксабана, 37/165 пациентов в группе сравнения); тромбоз церебральных вен и синусов (ТЦВС; 74/335 пациентов в группе ривароксабана, 43/165 пациентов в группе сравнения) и все остальные, включая ТГВ и ТЭЛА (не-ЦВК-ВТЭ; 171/335 пациентов в группе ривароксабана, 85/165 пациентов в группе сравнения). Наиболее частым проявлением тромбоза у детей в возрасте от 12 до < 18 лет была не-ЦВК-ВТЭ: у 211 (76,4 %); у детей в возрасте от 6 до < 12 лет и от 2 до < 6 лет был ТЦВС: у 48 (47,5 %) и 35 (50,7 %) соответственно; а у детей в возрасте < 2 лет была ЦВК-ВТЭ: у 37 (68,5 %). В группе ривароксабана не было детей в возрасте до 6 месяцев с ТЦВС. У 22 пациентов с ТЦВС была инфекция ЦНС (13 пациентов в группе ривароксабана и 9 пациентов в группе сравнения). У 438 (87,6 %) детей ВТЭ были спровоцированы устойчивыми, транзиторными или одновременно устойчивыми и транзиторными факторами риска. Пациенты получали начальное лечение терапевтическими дозами НФГ, НМГ или фондапаринукса в течение не менее 5 дней и были рандомизированы в соотношении 2:1 для получения либо ривароксабана в дозировке в соответствии с массой тела, либо группы сравнения (получали гепарины, АВК) в течение 3 месяцев основного периода лечения в исследовании (в течение 1 месяца для детей < 2 лет с ЦВК-ВТЭ). В конце основного периода лечения в исследовании диагностическое визуализационное обследование, проводившееся при включении пациента в исследование, повторяли, если это было клинически возможно. Исследуемую терапию можно было прекратить на этом этапе или по усмотрению исследователя продолжить на срок до 12 месяцев (для детей < 2 лет с ЦВК-ВТЭ – до 3 месяцев). Основным показателем эффективности было событие симптомного рецидива ВТЭ. Основным показателем безопасности была совокупность событий большого кровотечения и клинически значимого небольшого кровотечения (КЗНК). Все результаты по эффективности и безопасности централизованно оценивались независимым комитетом, не назначавшим лечение. Результаты по эффективности и безопасности показаны в таблицах 1 и 2 ниже. Повторные ВТЭ возникли в группе ривароксабана у 4 из 335 пациентов и в группе сравнения у 5 из 165 пациентов. Совокупность событий большого кровотечения и КЗНК была зарегистрирована у 10 из 329 пациентов (3 %), получавших ривароксабан, и у 3 из 162 пациентов (1,9 %), получавших препарат сравнения. События, составляющие показатель чистой клинической пользы (совокупность событий симптомного рецидива ВТЭ и серьезного кровотечения), зарегистрированы в группе ривароксабана у 4 из 335 пациентов и у 7 из 165 пациентов в группе сравнения. Степень реканализации тромба, классифицированная как «нормализация», при повторной визуализации наблюдалась у 128 из 335 пациентов, получавших лечение ривароксабаном, и у 43 из 165 пациентов в группе сравнения. Эти результаты в целом были сходными в возрастных группах. С любыми кровотечениями, возникшими во время лечения, было 119 (36,2 %) детей в группе ривароксабана и 45 (27,8 %) детей в группе сравнения.

Таблица 1. Результаты эффективности в конце основного периода лечения Явление | Ривароксабан N = 335* | Препарат сравнения N = 165* Рецидив ВТЭ (основной показатель эффективности) | 4 (1,2 %; 95 % ДИ 0,4–3,0 %) | 5 (3,0 %; 95 % ДИ 1,2–6,6 %) Совокупность событий симптомного рецидива ВТЭ + бессимптомного ухудшения при повторном визуализационном обследовании | 5 (1,5 %; 95 % ДИ 0,6–3,4 %) | 6 (3,6 %; 95 % ДИ 1,6–7,6 %) Совокупность событий симптомного рецидива ВТЭ + бессимптомного ухудшения + отсутствие изменений при повторном визуализационном обследовании | 21 (6,3 %; 95 % ДИ 4,0–9,2 %) | 19 (11,5 %; 95 % ДИ 7,3–17,4 %) Нормализация при повторном визуализационном обследовании | 128 (38,2 %; 95 % ДИ 33,0–43,5 %) | 43 (26,1 %; 95 % ДИ 19,8–33,0 %) Совокупность событий симптомного рецидива ВТЭ + большое кровотечение (чистая клиническая польза) | 4 (1,2 %; 95 % ДИ 0,4–3,0 %) | 7 (4,2 %; 95 % ДИ 2,0–8,4 %) Летальная или нелетальная легочная эмболия | 1 (0,3 %; 95 % ДИ 0,0–1,6 %) | 1 (0,6 %; 95 % ДИ 0,0–3,1 %)

* Полная совокупность пациентов для анализа, все дети, которые были рандомизированы.

Таблица 2. Результаты безопасности в конце основного периода лечения Явление | Ривароксабан N = 329* | Препарат сравнения N = 162* Совокупность событий большого кровотечения + КЗНК (основной показатель безопасности) | 10 (3,0 %; 95 % ДИ 1,6–5,5 %) | 3 (1,9 %; 95 % ДИ 0,5–5,3 %) Большое кровотечение | 0 (0,0 %, 95 % ДИ 0,0–1,1 %) | 2 (1,2 %; 95 % ДИ 0,2–4,3 %) Любые кровотечения, вызванные лечением | 119 (36,2 %) | 45 (27,8 %)

* Популяция пациентов для анализа безопасности, все дети, которые были рандомизированы и получили не менее 1 дозы исследуемого лекарственного средства.

Профиль эффективности и безопасности ривароксабана был в значительной мере сходным в педиатрической популяции с ВТЭ и во взрослой популяции с ТГВ/ТЭЛА, однако доля субъектов с любым кровотечением была выше в педиатрической популяции с ВТЭ по сравнению с взрослой популяцией с ТГВ/ТЭ.

Тромбопрофилактика у детей с врожденным пороком сердца после операции Фонтена. В проспективном открытом исследовании UNIVERSE из 2 частей (часть B, активный контроль) оценивали эффективность и безопасность применения ривароксабана для тромбопрофилактики в сравнении с ацетилсалициловой кислотой в течение 12 месяцев у 110 детей в возрасте от 2 до 8 лет с врожденными пороками сердца с однажелудочковой гемодинамикой, которым выполнена операция Фонтена в течение 4 месяцев до включения. Пациенты получали либо дозы ривароксабана, скорректированные по массе тела ([n = 76], экспозиция соответствовала суточной дозе 10 мг для взрослых), либо ацетилсалициловую кислоту ([n = 34] примерно 5 мг/кг). Дозирование, исследованное в UNIVERSE для тромбопрофилактики, таким образом, было ниже и не может быть выведено из утвержденной педиатрической дозы для лечения ВТЭ. В исследовании UNIVERSE наблюдалось несколько тромбоэмболических явлений: 1 (1,6 %) в группе применения ривароксабана против 3 (8,8 %) в группе применения ацетилсалициловой кислоты. Количество кровотечений было сходным в группах исследования: 5 (7,8 %) клинически значимых кровотечений (включая 1 серьезное) в группе применения ривароксабана против 3 (8,8 %; ни одного серьезного) в группе применения ацетилсалициловой кислоты.

Пациенты с положительными результатами теста на три антифосфолипидных антитела. Ривароксабан сравнивали с варфарином у пациентов с тромбозом в анамнезе с диагностированным антифосфолипидным синдромом (АФС) с высоким риском тромбоэмболических явлений (положительные результаты для всех трех антифосфолипидных антител: волчаночный антикоагулянт, антикардиолипиновые антитела, анти-бета-2-гликопротеин I антитела) в рандомизированном открытом мультицентровом спонсируемом исследователями клиническом испытании с «ослепленной» оценкой конечной точки. Исследование было прекращено досрочно после включения 120 пациентов вследствие роста частоты тромбоэмболических явлений у пациентов, принимавших ривароксабан. Средний период наблюдения составил 569 дней, 59 пациентов было рандомизировано в группу применения ривароксабана в дозе 20 мг (15 мг для пациентов с клиренсом креатинина < 50 мл/мин) и 61 – варфарина (МНО 2,0–3,0). Тромботические явления были у 12 % пациентов, рандомизированных в группу применения ривароксабана (4 ишемических инсультов и 3 инфаркты миокарда). Не было зарегистрировано тромбоэмболических явлений у пациентов, рандомизированных в группу применения варфарина. Большие кровотечения наблюдались у 4 пациентов (7 %) группы ривароксабана и 2 пациентов (3 %) группы варфарина.

Всасывание

Приведённая ниже информация основана на данных, полученных у взрослых пациентов. Ривароксабан быстро всасывается; максимальная концентрация (С max ) достигается через 2–4 часа после приёма таблетки. Абсолютная биодоступность ривароксабана высокая и составляет 80–100 % после применения дозы в лекарственной форме таблеток по 2,5 мг и 10 мг независимо от приёма пищи. При приёме натощак в связи со снижением всасывания для ривароксабана в лекарственной форме таблеток по 20 мг была определена биодоступность 66 %. При применении ривароксабана в лекарственной форме таблеток по 20 мг вместе с пищей было установлено, что средний показатель AUC увеличивается на 39 % по сравнению с приёмом таблеток натощак, что указывает на почти полное всасывание и высокую биодоступность при пероральном приёме. Фармакокинетика ривароксабана приближается к линейной при применении в дозах до 15 мг 1 раз в сутки натощак. При приёме во время употребления пищи фармакокинетика ривароксабана в лекарственной форме таблеток по 10 мг, 15 мг и 20 мг является пропорционально зависимой от дозы. При использовании более высоких доз абсорбция ривароксабана ограничивается параметрами растворимости, при этом на фоне более высоких доз отмечается снижение биодоступности и степени всасывания. Биоэквивалентность была продемонстрирована для гранул для приготовления суспензии для перорального применения по сравнению с таблеткой в дозе 10 мг, принимаемой натощак, а также в дозе 20 мг, принимаемой во время еды. Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной изменчивостью; индивидуальная вариабельность (коэффициент вариации) составляет от 30 до 40 %. Всасывание ривароксабана зависит от места высвобождения лекарственного средства в желудочно-кишечном тракте. Отмечается снижение AUC и C max на 29 % и 56 % при применении гранулята ривароксабана с высвобождением действующего вещества в проксимальном отделе тонкого кишечника по сравнению с таблетированной формой. Экспозиция уменьшается ещё больше при высвобождении действующего вещества в дистальном отделе тонкого кишечника или восходящей части толстой кишки. Необходимо избегать введения ривароксабана дистальнее желудка, поскольку это может привести к снижению всасывания и соответствующему влиянию на экспозицию. Биодоступность (AUC и C max ) при применении 20 мг ривароксабана перорально в виде измельчённой таблетки, смешанной с яблочным пюре или водой, введённой через желудочный зонд сразу после жидкой пищи, и при приёме целой таблетки была сопоставимой. Учитывая предсказуемый дозопропорциональный фармакокинетический профиль ривароксабана, результаты этого исследования биодоступности, вероятно, могут относиться и к более низким дозам ривароксабана. Педиатрические пациенты Дети получали таблетку ривароксабана или суспензию для перорального применения во время или непосредственно после кормления или приёма пищи и с типичной порцией жидкости для обеспечения надёжного дозирования детям. Как и у взрослых, у детей ривароксабан легко всасывается после перорального приёма в виде таблеток или гранул для приготовления суспензии для перорального применения. Различий в скорости или степени всасывания между ривароксабаном в лекарственной форме таблеток и ривароксабаном в лекарственной форме гранул для приготовления суспензии для перорального применения не наблюдалось. Данных о ФК после внутривенного введения детям нет, поэтому абсолютная биодоступность ривароксабана у детей неизвестна. Было выявлено снижение относительной биодоступности при увеличении доз (в мг/кг массы тела), что свидетельствует об ограничении всасывания при более высоких дозах, даже при одновременном приёме с пищей. Ривароксабан, суспензию для перорального применения, следует принимать во время кормления или во время приёма пищи (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение

Связывание с белками плазмы у человека является высоким и составляет около 92–95 %, при этом основным связывающим компонентом является сывороточный альбумин. Объём распределения умеренный, показатель Vss (объём распределения в равновесном состоянии) составляет почти 50 л. Педиатрические пациенты Данных о связывании ривароксабана с белками плазмы крови, характерного для детей, нет. Данных о ФК после внутривенного введения ривароксабана детям нет. Показатель Vss, оценённый с помощью популяционного моделирования фармакокинетики у детей (диапазон возраста от 0 до < 18 лет) после перорального применения ривароксабана, зависит от массы тела и может быть описан алometрической функцией со средним значением 113 л для субъекта с массой тела 82,8 кг.

Метаболизм и выведение из организма

Почти 2/3 принятой дозы ривароксабана метаболизируется с последующим выведением половины метаболитов почками, а другой половины – с калом. Остальные (1/3) принятой дозы выводятся непосредственно почками в виде неизменённого действующего вещества с мочой преимущественно путём активной почечной секреции. Метаболизм ривароксабана обеспечивается изоферментами CYP3A4, CYP2J2 и механизмами, независимыми от системы цитохрома CYP. Основными участками биотрансформации являются морфолиновая группа, подвергающаяся окислительному распаду, и амидные группы, подлежащие гидролизу. Учитывая полученные in vitro данные, ривароксабан является субстратом транспортных белков Р-gp (Р-гликопротеин) и Bcrp (белок резистентности к раку молочной железы). Наиболее важным соединением в плазме крови человека является неизменённый ривароксабан, при этом значительные или активные циркулирующие метаболиты не выявлены. Ривароксабан, системный клиренс которого составляет около 10 л/ч, может быть отнесён к лекарственным средствам с низким уровнем клиренса. После внутривенного применения дозы 1 мг период полувыведения составляет около 4,5 часа. При пероральном применении выведение ограничивается скоростью абсорбции. При выведении ривароксабана из плазмы терминальный период полувыведения составляет от 5 до 9 часов у молодых пациентов и от 11 до 13 часов у лиц пожилого возраста. Педиатрические пациенты Данные in vitro не указывают на существенные различия в связывании ривароксабана с белками плазмы крови у детей разных возрастных групп и по сравнению со взрослыми. Данных о фармакокинетике после внутривенного введения ривароксабана детям нет. Клиренс, оценённый с помощью популяционного моделирования фармакокинетики у детей (диапазон возраста от 0 до < 18 лет) после перорального применения ривароксабана, зависит от массы тела и может быть описан с помощью алometрической функции со средним показателем 8 л/ч для субъекта с массой тела 82,8 кг. Средние геометрические значения периодов полувыведения (t 1/2 ), оценённые с помощью популяционного моделирования фармакокинетики, уменьшаются со снижением возраста пациента и составляют от 4,2 ч у подростков до примерно 3 ч у детей в возрасте от 2 до 12 лет, до 1,9 и 1,6 ч у детей в возрасте 0,5–< 2 лет и менее 0,5 года соответственно.

Особые группы пациентов

Печёночная недостаточность. У пациентов с циррозом печени с лёгкой печёночной недостаточностью (класс А по классификации Чайлд – Пью) фармакокинетика ривароксабана лишь незначительно отличалась от соответствующих показателей (в среднем 1,2-кратное увеличение AUC ривароксабана) в контрольной группе здоровых добровольцев. У пациентов с циррозом печени с умеренной печёночной недостаточностью (класс В по классификации Чайлд – Пью) средняя AUC ривароксабана была значительно повышена (в 2,3 раза) по сравнению с таковой у здоровых добровольцев. AUC несвязанного вещества повышалась в 2,6 раза. У этих пациентов также зарегистрировано снижение выведения ривароксабана с мочой, аналогичное тому, что характерно для пациентов с почечной недостаточностью умеренной степени. Данных о пациентах с тяжёлым нарушением функции печени нет. Подавление активности фактора Ха было выражено сильнее (2,6-кратное различие) у пациентов с умеренным нарушением функции печени, чем у здоровых добровольцев; ПВ также (2,1-кратно) удлинялось. Пациенты с умеренным нарушением функции печени были более чувствительны к ривароксабану, что приводило к более крутой кривой зависимости ФК/ФД между концентрацией и ПВ. Ривароксабан противопоказан пациентам с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией с клинически значимым риском возникновения кровотечения, в том числе больным с циррозом печени класса В и С по классификации Чайлд – Пью (см. раздел «Противопоказания»). Почечная недостаточность. Отсутствуют клинические данные о применении детям в возрасте от 1 года с почечной недостаточностью умеренной или тяжёлой степени (скорость клубочковой фильтрации < 50 мл/мин/1,73 м 2 ) и детям в возрасте до 1 года со значениями сывороточного креатинина выше 97,5 перцентиля (см. раздел «Особенности применения»). У взрослых отмечалось увеличение экспозиции ривароксабана, которое обратно пропорционально коррелирует со снижением функции почек, определяемой по клиренсу креатинина. У лиц с лёгким (клиренс креатинина 50–80 мл/мин), умеренным (клиренс креатинина 30–49 мл/мин) или тяжёлым (клиренс креатинина 15–29 мл/мин) нарушением функции почек концентрации ривароксабана в плазме (AUC) были в 1,4, 1,5 и 1,6 раза больше по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев. Соответственно наблюдалось увеличение фармакодинамических эффектов. У лиц с лёгким, умеренным или тяжёлым нарушением функции почек общее подавление активности фактора Ха было соответственно в 1,5, 1,9 и 2 раза больше по сравнению с таковым у здоровых добровольцев; ПВ аналогичным образом возрастало в 1,3, 2,2 и 2,4 раза соответственно. Данных о пациентах с клиренсом креатинина < 15 мл/мин нет. Учитывая высокое связывание с белками плазмы, ожидается, что ривароксабан не выводится из организма путём диализа. Пол. У взрослых мужчин и женщин клинически значимых различий фармакокинетики не выявлено. Поисковый анализ не выявил релевантных различий между экспозициями ривароксабана у детей мужского и женского пола. Различные весовые категории. У взрослых слишком малая или большая масса тела (менее 50 кг и более 120 кг) лишь незначительно влияет на концентрации ривароксабана в плазме (отклонения менее 25 %). Детям дозы ривароксабана назначают в зависимости от массы тела. Поисковый анализ у детей не выявил релевантного влияния недостаточной массы тела или ожирения на экспозицию ривароксабана. Межэтнические особенности. Клинически значимых различий фармакокинетики (ФК) и фармакодинамики (ФД) у взрослых пациентов европеоидной, афроамериканской, латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдалось. Поисковый анализ не выявил релевантных межэтнических различий в экспозиции ривароксабана у детей японской, китайской или азиатской этнической принадлежности за пределами Японии и Китая по сравнению с соответствующей общей педиатрической популяцией. Фармакокинетические данные, отмеченные у пациентов. У педиатрических пациентов с острой ВТЭ, получающих ривароксабан (в дозе, скорректированной по массе тела, приводящей к экспозиции, сходной с экспозицией у взрослых пациентов с ТГВ, получающих дозу 20 мг один раз в сутки), средние геометрические концентрации (90 % интервал) на момент отбора образцов, который приблизительно отражает достижение максимальной и минимальной концентрации в промежутках между приёмами доз, обобщены в таблице 3. Таблица 3. Суммарная статистика (среднее геометрическое (90 % интервал)) равновесных концентраций ривароксабана в плазме (мкг/л) по режиму дозирования и возрасту Интервалы времени Один раз в сутки N 12 – < 18 лет N 6 – < 12 лет 2,5 – 4 часа после 171 241,5 (105 – 484) 24 229,7 (91,5 – 777) 20 – 24 часа после 151 20,6 (5,69 – 66,5) 24 15,9 (3,42 – 45,5) Два раза в сутки N 6 – < 12 лет N 2 – < 6 лет N 0,5 – < 2 лет 2,5 – 4 часа после 36 145,4 (46,0 – 343) 38 171,8 (70,7 – 438) 2 н. р. 10 – 16 часов после 33 26,0 (7,99 – 94,9) 37 22,2 (0,25 – 127) 3 10,7 (н. р. – н. р.) Три раза в сутки N 2 – < 6 лет N рождения – < 2 лет N 0,5 – < 2 лет N рождения – < 0,5 года 0,5 – 3 часа после 5 164,7 (108 – 283) 25 111,2 (22,9 – 320) 13 114,3 (22,9 – 346) 12 108,0 (19,2 – 320) 7 – 8 часов после 5 33,2 (18,7 – 99,7) 23 18,7 (10,1 – 36,5) 12 21,4 (10,5 – 65,6) 11 16,1 (1,03 – 33,6) н. р. – не рассчитано. Значения, ниже нижней границы количественного определения (НГКО), были заменены на ½ НГКО для расчёта статистики (НГКО = 0,5 мкг/л). Фармакокинетические/фармакодинамические взаимосвязи. Оценка фармакокинетической/фармакодинамической (ФК/ФД) взаимосвязи между концентрацией ривароксабана в плазме крови и некоторыми фармакодинамическими конечными точками (подавление фактора Ха, ПВ, АЧТВ, HepTest) проводилась на фоне применения широкого диапазона доз (5–30 мг два раза в сутки). Взаимосвязь между концентрацией ривароксабана и активностью фактора Ха наилучшим образом определяется с помощью Е max модели. Что касается ПВ, наиболее достоверные данные получают путём применения линейной модели пересечения отрезков. В зависимости от различных реагентов для определения ПВ угловой коэффициент может иметь существенно отличающиеся значения. При применении реагента Neoplastin для измерения ПВ исходный ПВ составлял около 13 с, а угловой коэффициент – от 3 до 4 с/(100 мкг/л). Результаты ФК/ФД анализов в исследованиях II и III фаз соответствовали данным, полученным у здоровых добровольцев.

Доклинические данные по безопасности

Имеющиеся доклинические данные, полученные в ходе традиционных исследований фармакологической безопасности, токсичности однократной дозы, фототоксичности, генотоксичности, канцерогенного потенциала и репродуктивной токсичности, указывают на отсутствие каких-либо специфических рисков для человека. Реакции, отмеченные во время исследований токсичности многократных доз, были преимущественно обусловлены чрезмерной фармакологической активностью ривароксабана. Не отмечено никакого влияния на фертильность самцов или самок животных. В ходе исследований на животных наблюдалась репродуктивная токсичность, связанная с фармакологическим механизмом действия ривароксабана (в частности геморрагические поражения). При клинически значимых плазменных концентрациях наблюдалась эмбриофетальная токсичность (постимплантационные потери, задержка/прогрессирование окостенения, рассеянные светлоокрашенные пятна), а также повышенная частота общих мальформаций и плацентарных изменений. В ходе пренатальных и постнатальных исследований на крысах наблюдалась сниженная жизнеспособность потомства при дозировании, которое было токсичным для самок. Изучение ривароксабана на молодых крысах при применении в течение 3 месяцев, начиная с 4-го дня постнатального периода, показало не зависящее от дозы увеличение частоты перивентрикулярных кровотечений. Не выявлено доказательств токсичности для органов-мишеней. Клинические характеристики.

Для лечения венозной тромбоэмболии (ВТЭ) и профилактики рецидива ВТЭ у доношенных новорождённых, грудных детей и детей раннего возраста, детей и подростков (возрастом до 18 лет) после не менее чем 5 дней начальной парентеральной антикоагулянтной терапии.

Повышенная чувствительность к ривароксабану или к любым вспомогательным веществам лекарственного средства. · Клинически значимое активное кровотечение. · Повреждения или состояния, сопровождающиеся значительным риском развития кровотечений, к которым относятся имеющиеся в настоящее время или недавно диагностированные язвы желудочно-кишечного тракта, злокачественные опухоли с высоким риском кровотечений, недавно перенесенная травма головного или спинного мозга, недавно перенесенное оперативное вмешательство на головном, спинном мозге или глазах, недавнее внутричерепное кровоизлияние, варикозное расширение вен пищевода (выявленное или подозреваемое), артериовенозные мальформации, аневризма сосудов или значительные по размеру внутриспинальные или внутрицеребральные сосудистые аномалии. · Одновременное применение с любыми другими антикоагулянтами, в том числе с нефракционированным гепарином, низкомолекулярными гепаринами (эноксапарин, дальтепарин и т. п.), производными гепарина (фондапаринукс и т. п.), пероральными антикоагулянтами (варфарин, дабигатрана этексилат, апиксабан и т. п.), кроме специфических обстоятельств перехода на альтернативную антикоагулянтную терапию (см. раздел «Способ применения и дозы») или случаев, когда нефракционированный гепарин назначается в дозах, необходимых для функционирования открытого катетера центральных вен или артерий (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). · Заболевания печени, которые ассоциируются с коагулопатией и клинически значимым риском развития кровотечения, в том числе цирроз печени класса В и С (по классификации Чайлда – Пью) (см. раздел «Фармакокинетика»). · Период беременности или грудного вскармливания (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»). Особые меры безопасности. Любой неиспользованный лекарственный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями. Суспензия Перед применением гранулы необходимо суспендировать в гомогенную суспензию с негазированной водой с конечной концентрацией 1 мг на 1 мл. Количество воды, которое необходимо использовать, составляет: - 50 мл для флакона, содержащего 2,625 г гранул (51,7 мг ривароксабана), в результате чего общий объем после растворения составляет 51,7 мл; - 100 мл для флакона, содержащего 5,25 г гранул (103,4 мг ривароксабана), в результате чего общий объем после растворения составляет 103,4 мл. Флакон необходимо встряхивать после разведения в течение 60 секунд и перед каждым применением в течение 10 секунд. После разведения лекарственное средство представляет собой суспензию от белого до почти белого цвета. Для дозирования суспензии предоставляются шприцы (1 мл, 5 мл или 10 мл) (см. раздел «Способ применения и дозы», таблица 4). Полную информацию о приготовлении и применении суспензии для перорального применения можно найти в разделе «Способ применения и дозы». Суспензию можно вводить через назогастральный или желудочный зонд. Расположение желудочного зонда следует подтвердить перед введением Ксарелто®. Поскольку абсорбция ривароксабана зависит от места высвобождения действующего вещества, следует избегать введения ривароксабана дистальнее желудка, поскольку это может привести к снижению абсорбции и, следовательно, к снижению экспозиции действующего вещества. После введения зонд для кормления следует промыть водой. Сразу после этого следует провести назогастральное или желудочное кормление. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Степень взаимодействия в педиатрической популяции неизвестна. Приведенные ниже данные о взаимодействии были получены для взрослых, для педиатрической популяции следует принимать во внимание предостережения, приведенные в разделе «Особенности применения». Ингибиторы CYP3A4 и P-gp Одновременное применение ривароксабана и кетоконазола (400 мг 1 раз в сутки) или ритонавира (600 мг дважды в сутки) приводило к 2,6-кратному/2,5-кратному повышению средней равновесной AUC ривароксабана и 1,7-кратному/1,6-кратному увеличению средней Cmax ривароксабана, которое сопровождалось значительным усилением фармакодинамических эффектов лекарственного средства, повышающего риск кровотечения. Учитывая это, применение Ксарелто® не рекомендуется пациентам, получающим сопутствующее системное лечение противогрибковыми препаратами азольной группы, такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол, или ингибиторами ВИЧ-протеазы. Эти препараты являются мощными ингибиторами CYP3A4 и одновременно P-gp (см. раздел «Особенности применения»). Вещества, которые активно подавляют только один из путей выведения ривароксабана из организма, CYP 3A4 или P-gp, как ожидается, увеличивают концентрацию ривароксабана в плазме крови в меньшей степени. Например, кларитромицин (500 мг дважды в сутки), значительно подавляющий активность изофермента CYP 3A4 и умеренно – P-gp, вызывал 1,5-кратное увеличение средних значений AUC и 1,4-кратное увеличение Cmax ривароксабана. Взаимодействие с кларитромицином, вероятно, не является клинически значимым для большинства пациентов, но потенциально может быть значимым для пациентов группы высокого риска (о применении пациентам с почечной недостаточностью см. раздел «Особенности применения»). Эритромицин (500 мг три раза в сутки), умеренно подавляющий активность изофермента CYP 3A4 и P-gp, вызывал 1,3-кратное увеличение средних равновесных значений AUC и Cmax ривароксабана. Взаимодействие с эритромицином, вероятно, не является клинически значимым для большинства пациентов, но потенциально может быть значимым для пациентов группы высокого риска. У пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести, в отличие от пациентов с нормальной функцией почек, при применении эритромицина (500 мг 3 раза в сутки) отмечали 1,8-кратное возрастание среднего значения AUC и 1,6-кратное увеличение Cmax ривароксабана. У пациентов с почечной недостаточностью умеренной степени тяжести на фоне эритромицина наблюдали увеличение среднего значения AUC ривароксабана в 2 раза и повышение Cmax ривароксабана в 1,6 раза по сравнению с пациентами без нарушений функции почек. Влияние эритромицина аддитивно к явлениям почечной недостаточности (см. раздел «Особенности применения»). Флуконазол (400 мг 1 раз в сутки) считается ингибитором CYP 3A4 средней интенсивности, и его применение приводило к 1,4-кратному увеличению средних значений AUC и 1,3-кратному увеличению Cmax ривароксабана. Взаимодействие с флуконазолом, вероятно, не является клинически значимым для большинства пациентов, но потенциально может быть значимым для пациентов группы высокого риска (о применении пациентам с почечной недостаточностью см. раздел «Особенности применения»). Учитывая ограниченные клинические данные о дронедароне, следует избегать его одновременного применения с ривароксабаном. Антикоагулянты После комбинированного применения эноксапарина (разовой дозы 40 мг) и ривароксабана (разовой дозы 10 мг) наблюдался аддитивный эффект в отношении подавления активности фактора Ха, что не сопровождалось дополнительными изменениями проб на свертывание крови [ПВ (протромбиновое время), АЧТВ (активированное частичное тромбопластиновое время)]. Эноксапарин не изменял фармакокинетику ривароксабана. Из-за увеличения риска развития кровотечений следует с осторожностью относиться к одновременному применению с другими антикоагулянтами (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения»). Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)/ ингибиторы агрегации тромбоцитов После одновременного применения ривароксабана (15 мг) и 500 мг напроксена клинически релевантного удлинения времени кровотечения не наблюдалось. Однако у отдельных лиц возможен более выраженный фармакодинамический ответ. Не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий при одновременном применении Ксарелто® и 500 мг ацетилсалициловой кислоты. Не выявлено фармакокинетического взаимодействия между ривароксабаном (15 мг) и клопидогрелем (нагрузочная доза 300 мг с последующим назначением поддерживающих доз 75 мг), но в подгруппе пациентов отмечено релевантное увеличение продолжительности кровотечения, которое не коррелировало с агрегацией тромбоцитов и уровнями Р-селектина или GPIIb/IIIa-рецептора. Необходимо соблюдать осторожность при назначении ривароксабана пациентам, одновременно применяющим НПВС (включая ацетилсалициловую кислоту) и ингибиторы агрегации тромбоцитов, поскольку эти лекарственные средства обычно повышают риск кровотечений (см. раздел «Особенности применения»). Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) / ингибиторы обратного захвата серотонина-норадреналина (ИОЗСН) Как и при применении других антикоагулянтов, повышается риск развития кровотечений у пациентов, одновременно применяющих СИОЗС или ИОЗСН, вследствие влияния последних на тромбоциты. При одновременном применении с ривароксабаном в ходе клинических исследований наблюдалось большее количество клинически значимых кровотечений во всех группах терапии. Варфарин При переходе пациентов с антагониста витамина К варфарина (МНО 2–3) на ривароксабан (20 мг) или с ривароксабана (20 мг) на варфарин (МНО 2,0–3,0) протромбиновое время и МНО (Neoplastin) увеличивались более чем аддитивно (отмечались отдельные значения МНО до 12), тогда как влияние на АЧТВ, ингибирование активности фактора Xa и эндогенный тромбиновый потенциал (ЭТП) было аддитивным. Если желательно проверить фармакодинамические эффекты ривароксабана во время периода перехода, могут быть использованы тесты на определение активности анти-Ха, PiCT и HepTest, поскольку варфарин не влияет на результаты этих тестов. Начиная с 4 суток после отмены варфарина и в дальнейшем все тесты (включая ПТ, АЧТВ, ингибирование активности фактора Xa и ЭТП) отображают лишь эффект ривароксабана. Если желательно проверить фармакодинамические эффекты варфарина во время периода перехода, можно использовать определение МНО при достижении Cmin ривароксабана (через 24 часа после приема предыдущей дозы ривароксабана), поскольку в этот момент ривароксабан наименее влияет на результаты теста МНО. Между варфарином и ривароксабаном не отмечено фармакокинетического взаимодействия. Индукторы CYP3А4 Одновременное применение ривароксабана и рифампицина, являющегося сильным индуктором CYP3A4 и P-gp, приводило к приблизительно 50 % снижению средней AUC ривароксабана и параллельному уменьшению его фармакодинамических эффектов. Одновременное применение ривароксабана с другими сильнодействующими индукторами CYP3A4 (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или средствами на основе зверобоя) также может вызвать снижение концентраций ривароксабана в плазме крови. Поэтому следует избегать одновременного назначения с препаратом мощных индукторов CYP3A4, за исключением случаев, когда обеспечен тщательный надзор за состоянием пациента с целью выявления признаков и симптомов тромбоза. Другие сопутствующие лекарственные средства Не отмечалось клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий при одновременном применении ривароксабана с мидазоламом (субстрат CYP3A4), дигоксином (субстрат Р-гликопротеина), аторвастатином (субстрат CYP3A4 и P-gp) или омепразолом (ингибитор протонной помпы). Ривароксабан не подавляет и не индуцирует какие-либо важные изоформы цитохрома CYP, такие как CYP3A4. Влияние на лабораторные параметры Влияние на показатели свертывания крови (ПВ, АЧТВ, HepTest) предсказуемо с учетом механизма действия ривароксабана (см. раздел «Фармакологические свойства»).

В течение периода лечения рекомендуется проводить клинический надзор, соответствующий практике применения антикоагулянтов. Дозирование ривароксабана не может быть достоверно определено для нижеуказанных категорий пациентов и не изучалось, поэтому не рекомендуется детям в возрасте до 6 месяцев, которые: · родились на сроке беременности менее 37 недель или · имеют массу тела менее 2,6 кг, или · находились менее 10 дней на пероральном кормлении. Риск развития кровотечения Как и при применении других антикоагулянтов, пациенты, принимающие Ксарелто®, должны находиться под тщательным наблюдением для выявления признаков кровотечения. Рекомендуется с осторожностью применять лекарственное средство при заболеваниях, сопровождающихся повышенным риском развития кровотечений. В случае серьезного кровотечения применение Ксарелто® следует прекратить (см. раздел «Передозировка»). В клинических исследованиях кровотечения из слизистых оболочек (например, носовые кровотечения, кровотечения из десен, желудочно-кишечные кровотечения, кровотечения из органов мочеполовой системы, включая аномальное вагинальное кровотечение или усиление менструального кровотечения) и анемия встречались чаще на фоне длительной терапии ривароксабаном, чем при лечении антагонистами витамина К. Учитывая это, дополнительно к надлежащему клиническому наблюдению в соответствующих случаях целесообразно проводить лабораторную проверку показателей гемоглобина/гематокрита с целью выявления внутренних кровотечений для определения клинической значимости явных кровотечений. Определенные категории пациентов, как указано ниже, имеют повышенный риск развития кровотечения. Такие пациенты после начала лечения должны находиться под тщательным наблюдением для выявления симптомов геморрагических осложнений и анемии (см. раздел «Побочные реакции»). При любом снижении уровня гемоглобина или артериального давления неясной этиологии необходимо выявить источник кровотечения. Несмотря на то, что лечение ривароксабаном не требует проведения стандартного мониторинга его экспозиции, определение уровня ривароксабана с помощью откалиброванных количественных тестов на антифактор Ха может оказаться полезным в исключительных ситуациях, когда сведения об экспозиции ривароксабана способны повлиять на принятие клинических решений, в частности при передозировке и экстренных хирургических вмешательствах (см. раздел «Фармакологические свойства»). Имеются ограниченные данные о детях с тромбозом церебральных вен и синусов, имеющих инфекцию ЦНС (см. «Фармакодинамика»). Риск кровотечения следует тщательно оценивать до и во время терапии ривароксабаном. Почечная недостаточность Не рекомендуется применение Ксарелто® детям в возрасте от 1 года с почечной недостаточностью умеренной или тяжелой степени (скорость клубочковой фильтрации < 50 мл/мин/1,73 м 2), поскольку клинические данные отсутствуют. Не рекомендуется применение Ксарелто® детям в возрасте до 1 года со значениями сывороточного креатинина выше 97,5 перцентиля, поскольку клинические данные отсутствуют. Взаимодействие с другими лекарственными средствами Отсутствуют клинические данные о детях, получающих сопутствующее системное лечение сильными ингибиторами CYP3A4 и P‑gp. Не рекомендуется применение Ксарелто® пациентам, получающим сопутствующее системное лечение противогрибковыми препаратами азольной группы (например, кетоконазолом, итраконазолом, вориконазолом и позаконазолом) или ингибиторами ВИЧ-протеазы (например, ритонавиром). Эти препараты являются мощными ингибиторами одновременно изоферментов CYP 3A4 и P‑gp, поэтому они могут повышать концентрации ривароксабана в плазме крови до клинически значимого уровня (в среднем в 2,6 раза), что может приводить к повышению риска развития кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Необходимо соблюдать осторожность при назначении ривароксабана пациентам, применяющим лекарственные средства, влияющие на гемостаз, например нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), ацетилсалициловую кислоту и ингибиторы агрегации тромбоцитов, или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторы обратного захвата серотонина-норэпинефрина (ИОЗСН). Если существует риск развития язвенной болезни желудочно-кишечного тракта, следует рассмотреть вопрос о проведении соответствующего профилактического лечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Другие факторы риска развития кровотечений Как и другие антитромботические лекарственные средства, ривароксабан не рекомендуется применять пациентам с повышенным риском кровотечения, в том числе при наличии: · врожденной или приобретенной патологии свертывания крови; · неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензии; · другого желудочно-кишечного заболевания без язв в активной стадии, которое может потенциально приводить к геморрагическим осложнениям (например, воспалительное заболевание кишечника, эзофагит, гастрит и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь); · сосудистой ретинопатии; · бронхоэктаза или легочного кровотечения в анамнезе. Пациенты с онкологическим заболеванием Пациенты со злокачественными заболеваниями одновременно могут иметь повышенный риск кровотечения и тромбоза. Индивидуальную пользу антитромботического лечения следует сопоставить с риском кровотечений у пациентов с активным онкологическим заболеванием в зависимости от локализации опухоли, противоопухолевой терапии и стадии заболевания. Опухоли, расположенные в желудочно-кишечном тракте или мочеполовом тракте, были связаны с повышенным риском кровотечения при лечении ривароксабаном. Применение ривароксабана противопоказано пациентам со злокачественными новообразованиями с высоким риском кровотечений (см. раздел «Противопоказания»). Пациенты с искусственными клапанами сердца Ривароксабан не следует применять для тромбопрофилактики пациентам, недавно перенесшим транскатетерную замену аортального клапана (ТЗАК). Не изучались безопасность и эффективность применения Ксарелто® пациентам с искусственными клапанами сердца, поэтому отсутствуют данные, подтверждающие, что Ксарелто® обеспечивает достаточную антикоагуляцию у этой группы пациентов. Не рекомендуется применять Ксарелто® для лечения таких пациентов. Пациенты с антифосфолипидным синдромом Не рекомендуется применение прямых пероральных антикоагулянтов, включая ривароксабан, пациентам с тромбозом в анамнезе и диагностированным антифосфолипидным синдромом. В частности, у пациентов, имеющих подтвержденные положительные результаты теста для всех трех антифосфолипидных антител (волчаночный антикоагулянт, антикардиолипиновые антитела, анти-бета-2-гликопротеин I антитела), терапия прямыми пероральными антикоагулянтами может быть связана с повышенным риском повторных тромботических явлений по сравнению с терапией антагонистами витамина К. Пациенты с ТЭЛА и нестабильными гемодинамическими параметрами или больные, которым необходим тромболизис или легочная эмболэктомия Не рекомендуется применять Ксарелто® как альтернативу нефракционированному гепарину пациентам с легочной эмболией, имеющим нестабильные гемодинамические параметры или которые могут проходить процедуру тромболизиса или легочной эмболэктомии, поскольку безопасность и эффективность использования Ксарелто® в этих клинических ситуациях не установлены. Спинномозговая (эпидуральная/спинальная) анестезия или пункция При нейроаксиальной анестезии (эпидуральной/спинальной анестезии) или выполнении спинальной/эпидуральной пункции существует риск развития эпидуральной или спинномозговой гематомы, что может привести к длительному или необратимому параличу у пациентов, применяющих антитромботические средства для профилактики тромбоэмболических осложнений. Риск этих осложнений повышается при использовании постоянных эпидуральных катетеров или при сопутствующем применении лекарственных препаратов, влияющих на гемостаз. Травматическая или повторная эпидуральная или спинномозговая пункции также повышают риск указанных осложнений. Пациенты должны находиться под наблюдением для выявления симптомов неврологических нарушений (например, онемение или чувство слабости в ногах, дисфункция кишечника или мочевого пузыря). При выявлении неврологического дефицита необходимы срочная диагностика и лечение. Врач должен оценить потенциальную пользу и риск перед проведением такого вмешательства у пациентов, применяющих антикоагулянты или готовящихся к применению антикоагулянтов с целью профилактики тромбоза. Отсутствует клинический опыт применения ривароксабана в таких ситуациях. Для снижения потенциального риска кровотечения, ассоциированного с одновременным применением ривароксабана и спинномозговой (эпидуральной/спинальной) анестезией или пункцией, необходимо учитывать фармакокинетический профиль ривароксабана. Установка или извлечение эпидурального катетера или люмбальная пункция лучше всего проводятся, когда ожидается слабый антикоагулянтный эффект ривароксабана. Однако точное время достижения достаточного снижения антикоагулянтного эффекта у каждого пациента различно и его следует взвесить относительно срочности диагностической процедуры. Нет данных о сроках установки или удаления нейроаксиального катетера у детей при лечении препаратом Ксарелто®. В таких случаях следует прекратить прием ривароксабана и рассмотреть возможность применения парентерального антикоагулянта короткого действия. Рекомендации по дозированию лекарственного средства до и после инвазивных процедур и хирургического вмешательства При необходимости инвазивных процедур или хирургических вмешательств применение Ксарелто® следует прекратить не менее чем за 24 часа до вмешательства, если это возможно, и на основе клинического решения врача. Если процедуру нельзя отложить, следует оценить наличие повышенного риска возникновения кровотечения и срочность вмешательства. Применение Ксарелто® нужно возобновить после проведения инвазивной процедуры или хирургического вмешательства так быстро, как только достигнут адекватный гемостаз, и если применение лекарственного средства позволяет клиническая ситуация в целом, что установлено врачом (см. «Фармакокинетика»). Дерматологические реакции Серьезные кожные реакции, включая синдром Стивенса – Джонсона / токсический эпидермальный некролиз и DRESS-синдром (реакция на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами), в связи с применением ривароксабана зарегистрированы в пострегистрационный период (см. раздел «Побочные реакции»). Риск этих реакций у пациентов, вероятно, является наивысшим в начале терапии: появление реакций в большинстве случаев происходило в течение первых недель лечения. При первых проявлениях тяжелых кожных высыпаний (например, генерализация, интенсификация и/или образование пузырей) или при появлении любых других признаков гиперчувствительности в сочетании с поражением слизистой оболочки следует прекратить применение ривароксабана. Информация о вспомогательных веществах Ксарелто®, гранулы для приготовления суспензии для перорального применения, содержит 1,8 мг бензоата натрия (E 211) в каждом миллилитре суспензии для перорального применения. Бензоат натрия может усилить желтуху (пожелтение кожи и глаз) у новорожденных (до 4 недель). Увеличение билирубинемии после его вытеснения из альбумина может привести к усилению неонатальной желтухи, которая может перерасти в ядерную желтуху (неконьюгированные отложения билирубина в тканях мозга). Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на миллилитр, то есть практически не содержит натрия.

Беременность. Эффективность и безопасность применения Ксарелто® беременными женщинами не изучались. Результаты исследований на животных указывают на репродуктивную токсичность (см. « Доклинические данные по безопасности »). Из-за потенциальной репродуктивной токсичности, значительного риска возникновения кровотечений и прохождения ривароксабана через плацентарный барьер применение Ксарелто® в период беременности противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Женщинам детородного возраста следует избегать беременности во время лечения ривароксабаном. Грудное вскармливание. Эффективность и безопасность применения Ксарелто® женщинами в период грудного вскармливания не изучались. В ходе исследований на животных установлено, что ривароксабан выделяется с грудным молоком. Соответственно, Ксарелто® противопоказан к применению в период грудного вскармливания (см. раздел «Противопоказания»). Необходимо принять решение относительно прекращения грудного вскармливания или прекращения/воздержания от терапии. Фертильность. Специальные исследования влияния ривароксабана на фертильность человека не проводились. В ходе исследования фертильности самцов и самок крыс никакого влияния выявлено не было (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»).

Ксарелто® оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Сообщалось о побочных реакциях, таких как случаи синкопального состояния (частота: нечасто) или головокружение (частота: часто) (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентам, у которых отмечаются побочные реакции такого типа, не следует управлять автомобилем или работать с другими механизмами.

Дозирование Дозу и частоту введения определяют в зависимости от массы тела пациента (см. таблицу 4). Таблица 4. Рекомендуемая доза препарата Ксарелто® для детей в возрасте от рождения (доношенных новорожденных после по крайней мере 10 дней кормления через рот и с массой тела не менее 2,6 кг) до < 18 лет Масса тела [кг] Режим дозирования ривароксабана Общая суточная доза Подходящий синий шприц (1 мг ривароксабана соответствует 1 мл суспензии) Мин Макс один раз в сутки два раза в сутки три раза в сутки 2,6 < 3 0,8 мг 2,4 мг 1 мл 3 < 4 0,9 мг 2,7 мг 1 мл 4 < 5 1,4 мг 4,2 мг 5 мл 5 < 7 1,6 мг 4,8 мг 5 мл 7 < 8 1,8 мг 5,4 мг 5 мл 8 < 9 2,4 мг 7,2 мг 5 мл 9 < 10 2,8 мг 8,4 мг 5 мл 10 < 12 3,0 мг 9,0 мг 5 мл 12 < 30 5 мг 10 мг 5 мл или 10 мл 30 < 50 15 мг 15 мг 10 мл ≥ 50 20 мг 20 мг 10 мл Необходимо контролировать массу тела ребенка и регулярно пересматривать дозу, особенно для детей с массой тела до 12 кг. Это необходимо для того, чтобы поддерживать терапевтическую дозу. Коррекцию дозы следует проводить только на основании изменений массы тела. Частота дозирования: · Для режима один раз в сутки: дозы следует принимать с интервалом примерно 24 часов. · Для режима два раза в сутки: дозы следует принимать с интервалом примерно 12 часов. · Для режима три раза в сутки: дозы следует принимать с интервалом примерно 8 часов. Пациентам с массой тела от 2,6 кг до 30 кг следует применять только суспензию для приема внутрь. Не делите таблетки Ксарелто® и не применяйте таблетки Ксарелто® с меньшим дозированием, стремясь обеспечить дозы для детей с массой тела менее 30 кг. Пациентам с массой тела не менее 30 кг можно применять суспензию для приема внутрь или таблетки Ксарелто® по 15 или 20 мг один раз в сутки. Ксарелто®, суспензия для приема внутрь, поставляется вместе с синими шприцами объемом 1 мл или 5 мл и 10 мл (дозирующий шприц для приема внутрь) с адаптером. Для обеспечения точного дозирования рекомендуется использовать синие шприцы следующим образом (см. таблицу 4): · Синий шприц объемом 1 мл (с градуировкой 0,1 мл) следует использовать при применении препарата пациентам с массой тела менее 4 кг. · Синий шприц объемом 5 мл (с градуировкой 0,2 мл) можно использовать при применении препарата пациентам с массой тела от 4 до 30 кг. · Синий шприц объемом 10 мл (с градуировкой 0,5 мл) рекомендован только при применении препарата пациентам с массой тела 12 кг и более. Для пациентов с массой тела от 12 кг до 30 кг можно использовать синие шприцы объемом 5 или 10 мл. Рекомендуется, чтобы медицинский работник посоветовал пациенту или лицу, ухаживающему за пациентом, какой синий шприц использовать для обеспечения введения правильного объема. Начало лечения · Педиатрические пациенты от доношенных новорожденных до младенцев в возрасте до 6 месяцев Лечение педиатрических пациентов от доношенных новорожденных до младенцев в возрасте до 6 месяцев, которые при рождении имели по крайней мере 37 недель гестации, весили не менее 2,6 кг и были не менее 10 дней на пероральном кормлении, следует начинать после по крайней мере 5 дней начальной парентеральной антикоагулянтной терапии (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»). Ксарелто® дозируют в зависимости от массы тела с помощью суспензии для приема внутрь (см. таблицу 4). · Педиатрические пациенты в возрасте от 6 месяцев до 18 лет Лечение детей в возрасте от 6 месяцев до 18 лет следует начинать после по крайней мере 5 дней начальной парентеральной антикоагулянтной терапии (см. «Фармакодинамика»). Ксарелто® дозируют в зависимости от массы тела (см. таблицу 4). Продолжительность лечения · Все дети, за исключением детей в возрасте до 2 лет с тромбозом, связанным с катетером Терапию следует продолжать не менее 3 месяцев. При клинической необходимости лечение можно продлить до 12 месяцев. Нет данных о снижении дозы детям после 6 месяцев лечения. Соотношение польза/риск продолжения терапии через 3 месяцев следует оценивать индивидуально, учитывая риск повторного тромбоза по сравнению с потенциальным риском кровотечения. · Дети в возрасте до 2 лет с тромбозом, связанным с катетером Терапию следует продолжать не менее 1 месяца. При клинической необходимости лечение можно продлить до 3 месяцев. Соотношение польза/риск продолжения терапии более 1 месяца следует оценивать индивидуально, учитывая риск повторного тромбоза по сравнению с потенциальным риском кровотечения. Пропущенные дозы · Режим применения один раз в сутки При применении один раз в сутки пропущенную дозу следует принять как можно скорее после того, как это было замечено, но только в тот же день. Если это невозможно, пациент должен пропустить дозу и продолжить прием следующей дозы, как было назначено. Пациент не должен принимать две дозы, чтобы компенсировать пропущенную дозу. · Режим применения два раза в сутки При применении два раза в сутки пропущенную утреннюю дозу следует принять немедленно, когда это замечено, и ее можно принять вместе с вечерней дозой. Пропущенную вечернюю дозу можно принять только в тот же вечер, пациент не должен принимать две дозы на следующее утро. · Режим применения три раза в сутки При применении три раза в сутки схему применения три раза в сутки с примерно 8-часовыми интервалами следует просто возобновить после следующей запланированной дозы без компенсации пропущенной дозы. На следующий день ребенок должен продолжать обычный режим приема один, два или три раза в сутки. Переход с парентеральных антикоагулянтов на Ксарелто® Пациентам, получающим парентеральные антикоагулянты, применение Ксарелто® следует начинать за 0–2 часов до момента следующего планового введения парентерального препарата (например, низкомолекулярного гепарина) или в момент прекращения применения препарата для постоянного парентерального введения (например, нефракционированного гепарина для внутривенного введения). Переход с Ксарелто® на парентеральные антикоагулянты Первую дозу парентерального антикоагулянта вводить в то время, когда следовало бы применять следующую дозу Ксарелто®. Переход с антагонистов витамина К на Ксарелто® Терапию антагонистами витамина К следует прекратить, а применение Ксарелто® следует начинать при достижении показателя МНО ≤ 2,5. При переходе пациентов с антагонистов витамина К на Ксарелто® после применения Ксарелто® значения МНО могут быть ложно повышены. МНО не является валидированным методом для оценки антикоагулянтной активности Ксарелто®, поэтому его не следует использовать (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Переход с Ксарелто® на антагонисты витамина К Существует возможность недостаточной антикоагуляции в период перехода с Ксарелто® на антагонист витамина К. Так же, как и при любом переходе на альтернативный антикоагулянт, в этом случае должна быть обеспечена непрерывная адекватная антикоагуляция. Необходимо помнить о том, что на фоне применения Ксарелто® могут определяться ложно повышенные значения МНО. Детям, переходящим с приема Ксарелто® на применение антагониста витамина К, необходимо продолжать прием Ксарелто® в течение 48 часов после первой дозы антагониста витамина К. После двух дней одновременного применения следует определить значение МНО до следующей запланированной дозы Ксарелто®. До достижения значения МНО ≥ 2,0 рекомендуется продолжать одновременное применение Ксарелто® и антагониста витамина К. После прекращения применения Ксарелто® МНО можно достоверно определять не менее чем через 24 часов после приема последней дозы Ксарелто® (см. выше и раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Особые категории пациентов Пациенты с нарушением функции почек · Дети в возрасте от 1 года с почечной недостаточностью умеренной степени (скорость клубочковой фильтрации 50–80 мл/мин/1,73 м 2): коррекция дозы не требуется на основании данных о взрослых и ограниченных данных о педиатрических пациентах (см. раздел «Фармакокинетика»). · Дети в возрасте от 1 года с почечной недостаточностью тяжелой степени (скорость клубочковой фильтрации < 50 мл/мин/1,73 м 2): применение Ксарелто® не рекомендуется из-за отсутствия клинических данных (см. раздел «Особенности применения»). · Дети в возрасте до 1 года: функцию почек следует определять только с помощью сывороточного креатинина. Применение Ксарелто® не рекомендуется детям в возрасте до 1 года со значениями сывороточного креатинина, превышающими 97,5 перцентиль (см. таблицу 5) из-за отсутствия данных (см. раздел «Особенности применения»). Таблица 5. Референтные значения креатинина сыворотки у детей в возрасте до 1 года (Boer et al, 2010) Возраст 97,5-й процентиль креатинина (мкмоль/л) 97,5-й процентиль креатинина (мг/дл) 1 день 81 0,92 2 дня 69 0,78 3 дня 62 0,70 4 дня 58 0,66 5 дней 55 0,62 6 дней 53 0,60 7 дней 51 0,58 2 недели 46 0,52 3 недели 41 0,46 4 недели 37 0,42 2 месяца 33 0,37 3 месяца 30 0,34 4–6 месяцев 30 0,34 7–9 месяцев 30 0,34 10–12 месяцев 32 0,36 Пациенты с нарушением функции печени Отсутствуют клинические данные о детях с нарушением функции печени. Ксарелто® противопоказан пациентам с заболеваниями печени, связанными с коагулопатией и клинически значимым риском возникновения кровотечения, в том числе больным циррозом печени класса В и С по классификации Чайлд – Пью (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакокинетика»). Масса тела Для детей дозу определяют в зависимости от массы тела (см. выше). Пол Коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Способ применения Для приема внутрь. Суспензию для приема внутрь следует принимать во время кормления или с пищей (см. «Фармакокинетика»). Подробнее о приготовлении и применении суспензии для приема внутрь см. в разделе «Особые меры предосторожности». Суспензию для приема внутрь можно вводить через назогастральный или желудочный зонд (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особые меры предосторожности»). Сразу после каждой дозы следует выпить одну стандартную порцию жидкости. Эта типичная порция может включать объем жидкости, который используется для кормления. Если пациент сразу выплюнул дозу или вырвал в течение 30 минут после приема дозы, следует дать новую дозу. Однако, если пациент рвет более чем через 30 минут после приема дозы, дозу не следует вводить повторно, а следует принять следующую дозу по расписанию. Если суспензия для приема внутрь недоступна сразу, когда назначены дозы ривароксабана 15 мг или 20 мг, ее можно получить, измельчив таблетку 15 мг или 20 мг и смешав ее с водой или яблочным пюре непосредственно перед применением. Полученную смесь ввести перорально (см. «Фармакокинетика» и раздел «Особые меры предосторожности»). Приготовление пероральной суспензии Шаг 1.1. Приготовление Приготовление суспензии следует проводить один раз с каждой новой упаковкой. Перед приготовлением суспензии: a. Тщательно вымойте руки с мылом, а затем вытрите насухо. б. Проверьте срок годности на коробке. Не используйте лекарственное средство после окончания срока годности. c. Подготовьте следующие дополнительные предметы: · Емкость с не менее 150 мл воды: - свежая вода или негазированная минеральная вода; - вода должна быть комнатной температуры. · Салфетка для удаления лишней воды. Шаг 1.2. Набор необходимого объема воды Каждый раз, когда вы начинаете новую упаковку, используйте только новые материалы, содержащиеся в новой упаковке. Для упаковки с флаконом по 100 мл: а. Распакуйте шприц для воды. б. Опустите отверстие шприца для воды в емкость с водой. в. Наберите объем более 50 мл. Для этого потяните на себя поршень и убедитесь, что отверстие шприца для воды все время погружено в воду. Это позволит избежать появления пузырьков воздуха в шприце. г. Выньте шприц из воды. д. Поверните шприц с водой так, чтобы отверстие было направлено вверх. При удержании шприца вверх пузырьки воздуха будут двигаться вверх. Постучите пальцами, чтобы пузырьки воздуха поднялись вверх. е. Нажимайте на поршень, пока верхнее кольцо поршня не достигнет отметки 50 мл. При нажатии на поршень вода может вытекать из наконечника шприца для воды. Эту лишнюю воду можно вытереть салфеткой. Предупреждение. Для правильной концентрации суспензии верхнее кольцо черного поршня должно точно соответствовать отметке 50 мл. ж. Держа отверстие шприца для воды вверх, внимательно проверьте воду в шприце: · на правильность объема, · на наличие пузырьков воздуха. Мелкие пузырьки воздуха не представляют проблемы, тогда как большие имеют значение. Подробную информацию о том, что нужно делать, см. ниже. з. Если шприц наполнен неправильно или содержит слишком много воздуха: · опустошите шприц для воды; · повторите шаги б.–ж. Для упаковки с флаконом по 250 мл: а. Распакуйте шприц для воды. б. Опустите отверстие шприца для воды в емкость с водой. в. Наберите объем более 100 мл. Для этого потяните на себя поршень и убедитесь, что отверстие шприца для воды все время погружено в воду. Это позволит избежать появления пузырьков воздуха в шприце. г. Выньте шприц из воды. д. Поверните шприц с водой так, чтобы отверстие было направлено вверх. При удержании шприца вверх пузырьки воздуха будут двигаться вверх. Постучите пальцами, чтобы пузырьки воздуха поднялись вверх. е. Нажимайте на поршень, пока верхнее кольцо поршня не достигнет отметки 100 мл. При нажатии на поршень вода может вытекать из наконечника шприца для воды. Эту лишнюю воду можно вытереть салфеткой. Предупреждение. Для правильной концентрации суспензии верхнее кольцо черного поршня должно точно соответствовать отметке 100 мл. ж. Держа отверстие шприца для воды вверх, внимательно проверьте воду в шприце: · на правильность объема, · на наличие пузырьков воздуха. Мелкие пузырьки воздуха не представляют проблемы, тогда как большие имеют значение. Подробную информацию о том, что нужно делать, см. ниже. з. Если шприц наполнен неправильно или содержит слишком много воздуха: · опустошите шприц для воды; · повторите шаги б.–ж. Шаг 1.3. Добавление воды к гранулам а. Если гранулы во флаконе слиплись в комки: · слегка постучите флаконом по руке; · будьте осторожны, поскольку флакон изготовлен из стекла. б. Открутите защитную крышку флакона с защитой от открывания детьми (нажмите и поверните против часовой стрелки). в. Поместите шприц, наполненный водой, на верхний край отверстия флакона. г. Крепко держите флакон. д. Медленно нажмите на поршень вниз. Весь объем воды нужно перелить во флакон. е. Выбросьте шприц для воды в бытовые отходы. Шаг 1.4. Установка адаптера и смешивание пероральной суспензии Адаптер используется для заполнения синего шприца суспензией. а. Распакуйте адаптер для флакона. б. Вставьте адаптер до упора в горлышко флакона. в. Плотно закройте флакон крышкой. г. Слегка встряхивайте флакон в течение не менее 60 секунд. Это необходимо для получения хорошо смешанной суспензии. д. Убедитесь, что суспензия тщательно перемешана: · без комков; · без осадка. Предупреждение. Для обеспечения правильного дозирования суспензия не должна содержать никаких комков или осадка. е. Если вы заметили комки или осадок, повторите шаги г.–е. Если нет комков или осадка, суспензия готова к использованию. Не добавляйте больше воды во флакон. Срок годности суспензии составляет 14 дней при условии хранения при комнатной температуре. ж. Запишите срок годности только что приготовленной суспензии на этикетке флакона. Дата приготовления + 14 дней. Приведенная пиктограмма является лишь примером. 2. Установка назначенной дозы для каждого нового синего шприца Точная доза суспензии необходима для избежания передозировки или недостаточного дозирования. Прежде чем набрать первую дозу из флакона, синий шприц, входящий в комплект, следует настроить на дозу, назначенную врачом ребенку. Эту информацию можно найти в соответствующем поле на упаковке. Если в этом месте не указано никакой информации, обратитесь к врачу вашего ребенка или фармацевту. После установки дозы можно использовать один и тот же синий шприц для каждого применения суспензии из флакона, приготовленной на шаге 1. После того, как доза установлена на синем шприце, ее нельзя изменить. Для упаковки с флаконом по 100 мл Для упаковки с флаконом по 250 мл Синий шприц имеет градуировку (мл). Градуировка синего шприца объемом 1 мл начинается с 0,2 мл. Градуировка выполнена с шагом 0,1 мл. Примечание. Не удаляйте отрывную этикетку, пока это не указано в инструкции по применению. Синие шприцы имеют красную кнопку для установки объема. Сначала эта кнопка закрыта наклейкой, которая отклеивается. Объем шприца можно установить, нажав красную кнопку. Это можно сделать только один раз. Не нажимайте на красную кнопку, пока это не указано в инструкции по применению. После нажатия красной кнопки объем больше нельзя будет регулировать. а. Проверьте дозу, указанную в соответствующем поле на внешней стороне коробки. б. Если эта информация недоступна, спросите об этом фармацевта или врача. в. Держите синий шприц отверстием вверх. Шаг 2.1. Выбор правильного синего шприца В комплект входят дозирующие устройства разного объема: синие шприцы объемом 5 мл для дозирования суспензии от 1 мл до 5 мл; синие шприцы объемом 10 мл для дозирования суспензии от 5 мл до 10 мл. а. Выберите подходящий синий шприц в зависимости от дозы, назначенной врачом вашего ребенка. Другие синие шприцы не нужны. б. Распакуйте синий шприц. Примечание. Не удаляйте отрывную этикетку, пока это не указано в инструкции по применению. Синие шприцы имеют красную кнопку для установки объема. Сначала эта кнопка закрыта наклейкой, которая отклеивается. Объем шприца можно установить, нажав красную кнопку. Это можно сделать только один раз. Не нажимайте на красную кнопку, пока это не указано в инструкции по применению. После нажатия красной кнопки объем больше нельзя будет регулировать. Шаг 2.2. Установка необходимой дозы на новом синем шприце Синий шприц имеет градуировку (мл). Градуировка синего шприца объемом 5 мл начинается с 1 мл. Градуировка выполнена с шагом 0,2 мл. Градуировка синего шприца объемом 10 мл начинается с 2 мл. Градуировка выполнена с шагом 0,5 мл. а. Проверьте дозу, указанную в соответствующем поле на внешней стороне коробки. Примечание. Для назначенных доз более 10 мл синий шприц на 10 мл следует использовать следующим образом: - доза 15 мл: 2 × 7,5 мл синего шприца; - доза 20 мл: 2 × 10 мл синего шприца. б. Если эта информация недоступна, спросите об этом фармацевта или врача. в. Держите синий шприц отверстием вверх. г. Медленно потяните поршень, пока верхний край не достигнет отметки объема, который нужно применять. При движении поршня вы услышите щелчок на каждом регулируемом уровне объема. Предупреждение. Верхний край поршня должен точно совпадать с правильной отметкой объема для применения. Приведенная пиктограмма является лишь примером. Объем для конкретного пациента может быть другим. Будьте осторожны, чтобы не вытянуть поршень за пределы объема, который необходимо применить. Будьте осторожны и не нажимайте на этикетку, вытягивая поршень. д. Полностью снимите этикетку с синего шприца. Теперь будет видна красная кнопка для установки объема. е. Снова проверьте положение поршня. Убедитесь, что верхний край поршня находится на одной линии с отметкой правильного объема для применения. ж. Если положение синего поршня не соответствует необходимому объему, отрегулируйте его должным образом. з. Если положение синего поршня соответствует необходимому объему, нажмите красную кнопку для его установки. Теперь необходимая доза зафиксирована. Нажатие красной кнопки приведет к повторному щелчку. После этого щелчка больше не будет слышно. Предупреждение. Если вы заметили, что выбрана неправильная доза (вы нажали на красную кнопку, когда поршень находился в неправильном положении), используйте соответствующий запасной синий шприц. Повторите шаги а.–з., используя новый синий шприц. и. Нажмите на поршень синего шприца до упора. Синий шприц теперь можно использовать. 3. Применение пероральной суспензии Выполните действия, описанные ниже, для каждого необходимого применения. Шаг 3.1. Смешивание суспензии для приема внутрь Предупреждение. Подождите, пока суспензия достигнет комнатной температуры, если она хранилась в холодильнике. а. Слегка встряхивайте флакон не менее 10 секунд перед каждой дозой. Это необходимо для получения хорошо смешанной суспензии. б. Убедитесь, что суспензия тщательно перемешана, то есть: · без комков; · без осадка. в. Если вы заметили комки или осадок, повторите шаги а. и б. г. Встряхивание может привести к образованию пены. Оставьте флакон до исчезновения пены. д. Открутите крышку флакона, оставив адаптер в верхней части флакона. Примечание. Большее отверстие, видимое на адаптере, предназначено для установки синего шприца. Поверхность адаптера для флакона должна быть свободна от жидкости. е. Если на адаптере есть жидкость, удалите ее с помощью чистой салфетки. Шаг 3.2. Набор необходимой дозы а. Держите флакон в вертикальном положении. Полностью вставьте наконечник синего шприца в соответствующее большое отверстие адаптера. б. Переверните флакон вверх дном. в. Медленно тяните поршень до упора (то есть пока не достигнете установленной дозы). г. Внимательно проверьте, нет ли воздуха в синем шприце. Небольшие пузырьки воздуха не критичны. д. Если присутствуют большие пузырьки воздуха: · Залейте суспензию обратно во флакон, продвинув шток поршня назад в синий шприц как можно дальше. · Повторите шаги б.– д. е. Переверните флакон в вертикальное положение. ж. Осторожно выньте синий шприц из адаптера. з. Держите синий шприц вертикально и проверьте: · наполнен ли наконечник синего шприца; · заполнен ли синий шприц правильной дозой; · нет ли больших пузырьков воздуха. и. При наличии больших пузырьков воздуха или воздуха в наконечнике: · Вставьте наконечник синего шприца до упора в большое отверстие адаптера. · Залейте суспензию обратно во флакон, продвинув шток поршня назад в синий шприц как можно дальше. · Повторите шаги б.–з., пока не исчезнут большие пузырьки воздуха. к. Закройте флакон крышкой. Сразу после наполнения синего шприца примените суспензию (шаг 3.3). Шаг 3.3. Применение назначенной дозы Для упаковки с флаконом по 100 мл Для упаковки с флаконом по 250 мл а. Поместите синий шприц в рот пациента. б. Направьте его кончик к щеке, чтобы обеспечить естественное глотание. в. Медленно нажимайте на поршень вниз, пока поршень не перестанет двигаться (синий шприц полностью пуст). г. Убедитесь, что пациент проглотил всю дозу. Предупреждение. Пациент должен проглотить всю дозу лекарственного средства. Если доза неоднократно не проглатывается полностью или если у пациента рвота, свяжитесь с врачом для получения дальнейших инструкций. д. Пациенту следует предложить выпить одну стандартную дозу жидкости. · Например, для 6-месячного ребенка это может быть 20 мл. · Это также может быть грудное вскармливание. а. Поместите синий шприц в рот пациента. б. Направьте его кончик к щеке, чтобы обеспечить естественное глотание. в. Медленно нажимайте на поршень вниз, пока поршень не перестанет двигаться (синий шприц полностью пуст). г. Убедитесь, что пациент проглотил всю дозу. Предупреждение. Пациент должен проглотить всю дозу лекарственного средства. Если доза неоднократно не проглатывается полностью или если у пациента рвота, свяжитесь с врачом для получения дальнейших инструкций. д. Пациенту следует предложить выпить одну стандартную дозу жидкости. · Например, для 6-месячного ребенка это может быть 20 мл. · Это также может быть грудное вскармливание. · Для подростков объем может составлять до 240 мл. 4. Очистка и хранение шприца Синий шприц следует очищать после каждого использования. Выполните указанные ниже действия, чтобы очистить устройство. Для обеспечения надлежащей очистки потребуется в общей сложности три цикла очистки. Перед началом работы вам понадобятся следующие предметы для выполнения шага 4.1: Две емкости (например, чашка или миска) · одна емкость наполнена питьевой водой, · вторая емкость пуста. Шаг 4.1. Очистка шприца а. Погрузите кончик синего шприца в емкость с водой. б. Набирайте воду, пока шток поршня не остановится. в. Опустошите синий шприц в подготовленную пустую емкость. г. Повторите шаги а.–в. дополнительно два раза. д. После очистки потяните шток поршня назад до упора. е. Высушите внешнюю поверхность шприца с помощью чистой салфетки. Предупреждение: · Не мойте синий шприц в посудомоечной машине. · Никогда не кипятите синий шприц. Шаг 4.2. Хранение шприца Храните синий шприц до следующего использования в чистом и сухом месте, например в упаковке лекарственного средства Ксарелто®. Защищайте от воздействия солнечного света. Предупреждение. Синий шприц можно использовать в течение максимум 14 дней. Суспензию хранить при температуре ниже 30 °C. Не замораживайте суспензию. Приготовленная суспензия сохраняет свои свойства при комнатной температуре максимум 14 дней (дата приготовления плюс 14 дней). Храните Ксарелто® в недоступном для детей месте и вне поля их зрения. Хранить в вертикальном положении. 5. Утилизация Любое неиспользованное лекарственное средство или отходы, шприцы и адаптер следует утилизировать в соответствии с местными требованиями. 6. Повреждение / неисправность О любых серьезных инцидентах, связанных с продуктом, следует сообщать производителю и соответствующему органу в вашей стране.

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Ксарелто® детям (в возрасте от 0 до 18 лет) не установлены, кроме показаний лечения венозной тромбоэмболии и профилактики рецидива венозной тромбоэмболии. Данные о других показаниях отсутствуют или недостаточны (см. также раздел «Фармакодинамика»). Поэтому не рекомендуется применение лекарственного средства Ксарелто® детям (в возрасте до 18 лет), кроме показаний лечения венозной тромбоэмболии (ВТЭ) и профилактики рецидива ВТЭ.

Зафиксированы единичные случаи передозировки до 1960 мг. В случае передозировки пациента следует тщательно осмотреть на предмет таких осложнений, как кровотечение, или других побочных реакций (см. ниже «Лечение кровотечений»). Вследствие ограниченной абсорбции при введении препарата в дозах, значительно превышающих терапевтические (50 мг или выше), ожидается эффект насыщения без дальнейшего роста среднего уровня в плазме крови. Имеется специфический нейтрализующий препарат (андексанет альфа), который противодействует фармакологическим эффектам ривароксабана (см. инструкцию по медицинскому применению препарата андексанет альфа). При передозировке препарата для уменьшения всасывания ривароксабана можно применять активированный уголь. Лечение кровотечений При возникновении у пациента, получающего ривароксабан, осложнений в виде кровотечения следует отложить приём следующей дозы ривароксабана или прекратить лечение в зависимости от ситуации. Период полувыведения ривароксабана составляет примерно 5–13 часов (см. раздел «Фармакокинетика»). Лечение следует назначать индивидуально, в зависимости от интенсивности и локализации кровотечения. При необходимости можно провести надлежащее симптоматическое лечение, например механическую компрессию при интенсивном кровотечении из носа, хирургический гемостаз с процедурами контроля кровотечения, восстановление водно-электролитного баланса и гемодинамическую поддержку, переливание препаратов крови (эритроцитарной массы или свежезамороженной плазмы в зависимости от ассоциированной анемии или коагулопатии) или тромбоцитов. Если после проведения указанных выше мероприятий кровотечение не прекратилось, следует рассмотреть возможность применения специфического нейтрализующего препарата (андексанета альфа), ингибитора фактора Xa, который противодействует фармакологическим эффектам ривароксабана, или специальных прокоагулянтных препаратов, таких как концентрат протромбинового комплекса (PCC), концентрат активированного протромбинового комплекса (APCC) или рекомбинантный фактор VIIa (rf VIIa). Однако клинический опыт применения этих лекарственных средств при передозировке ривароксабана ограничен. Рекомендации также основаны на ограниченных доклинических данных. Решение о коррекции дозы рекомбинантного фактора VIIa и титровании принимают с учётом степени контроля над кровотечением. В случае массивных кровотечений следует рассмотреть вопрос о консультации гематолога в зависимости от ситуации (см. раздел «Фармакологические свойства»). Сульфат протамина и витамин К не должны влиять на антикоагулянтную активность ривароксабана. Имеется ограниченный опыт применения транексамовой кислоты и отсутствует опыт применения аминокапроновой кислоты и апротинина у пациентов, получающих ривароксабан. Научного обоснования целесообразности или опыта применения системного гемостатического препарата десмопрессина для устранения симптомов передозировки ривароксабана нет. Учитывая высокое связывание с белками плазмы крови, ожидается, что ривароксабан не выводится из организма путём диализа.

Безопасность применения ривароксабана изучали в 13 ключевых исследованиях III фазы (см. таблицу 6). Всего 69 608 взрослых пациентов в девятнадцати исследованиях фазы III и 488 педиатрических пациентов в двух исследованиях фазы II и двух исследованиях фазы III подвергались воздействию ривароксабана.

Таблица 6. Количество пациентов, общая суточная доза и максимальная продолжительность лечения взрослых и педиатрических пациентов в ходе исследований III фазы

Показание | Количество пациентов* | Общая суточная доза | Максимальная продолжительность лечения Профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов, которым проводятся оперативные вмешательства по эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава | 6097 10 мг | 39 | дней Профилактика ВТЭ у соматических больных | 3997 10 мг | 39 | дней Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ), тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика рецидива | 6790 | 1–21 | день: 30 мг | 22 | день и далее: 20 мг | После не менее чем 6 месяцев: 10 мг или 20 мг | 21 месяц Лечение ВТЭ и профилактика рецидивов ВТЭ у новорожденных и детей (в возрасте до 18 лет) после начала стандартной антикоагулянтной терапии | 329 | Доза, скорректированная по массе тела, для достижения такой же экспозиции, как у взрослых, получавших 20 мг ривароксабана один раз в сутки для лечения ТГВ | 12 месяцев Профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий | 7750 20 мг | 41 месяц Профилактика атеротромботических явлений у пациентов после перенесенного ОКС | 10225 5 мг или 10 мг одновременно с АСК или с АСК и клопидогрелем или тиклопидином соответственно | 31 месяц Профилактика атеротромботических явлений у пациентов с ИБС/ЗПА | 18244 5 мг одновременно с АСК или 10 мг | 47 месяцев | 3256** | 5 мг одновременно с АСК | 42 месяцы

* Пациенты, получившие по меньшей мере одну дозу ривароксабана. ** Из исследования VOYAGER PAD.

Чаще всего у пациентов, получавших ривароксабан, сообщалось о таких отмеченных побочных реакциях, как кровотечения (см. раздел «Особенности применения» и подраздел «Информация по отдельным побочным реакциям» ниже) (см. таблицу 7). Наиболее частыми были сообщения о носовых кровотечениях (4,5 %) и кровотечениях желудочно-кишечного тракта (3,8 %).

Таблица 7. Частота развития кровотечений* и анемии у пациентов, получавших ривароксабан в ходе завершенных исследований III фазы с участием взрослых и педиатрических пациентов

Показание | Любое кровотечение | Анемия Профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов, которым проводятся оперативные вмешательства по эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава | 6,8 % пациентов | 5,9 % пациентов Профилактика венозной тромбоэмболии у соматических пациентов | 12,6 % пациентов | 2,1 % пациентов Лечение ТГВ, ТЭЛА и профилактика рецидива | 23 % пациентов | 1,6 % пациентов Лечение ВТЭ и профилактика рецидивов ВТЭ у новорожденных и детей (в возрасте до 18 лет) после начала стандартной антикоагулянтной терапии | 39,5 % пациентов | 4,6 % пациентов Профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий | 28 на 100 пациенто-лет | 2,5 на 100 пациенто-лет Профилактика атеротромботических явлений у пациентов после перенесенного ОКС | 22 на 100 пациенто-лет | 1,4 на 100 пациенто-лет Профилактика атеротромботических явлений у пациентов с ИБС/ЗПА | 6,7 на 100 пациенто-лет | 0,15 на 100 пациенто-лет** | 8,38 на 100 пациенто-лет # | 0,74 на 100 пациенто-лет*** #

* Для всех исследований ривароксабана все явления кровотечений собраны, зарегистрированы и рассмотрены. ** В исследовании COMPASS частота анемии была низкой при использовании выборочного подхода к сбору информации о нежелательных явлениях. *** Был применен выборочный подход к сбору информации о нежелательных явлениях. # Из исследования VOYAGER PAD.

Ниже в таблице 8 приведены побочные реакции, возникавшие при применении препарата Ксарелто® у взрослых и педиатрических пациентов. Побочные реакции распределены по классам систем органов (MedDRA) и частоте. Частота побочных реакций определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 – < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 – < 1/100); редко (≥ 1/10000 – < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Таблица 8. Все побочные реакции, отмечавшиеся у взрослых пациентов, участвовавших в исследованиях III фазы, или в пострегистрационный период* и у педиатрических пациентов в двух исследованиях фазы II и двух исследованиях фазы III

Часто | Нечасто | Редко | Очень редко | Частота неизвестна

Нарушения со стороны кроветворной и лимфатической системы Анемия (включая соответствующие лабораторные параметры) | Тромбоцитоз (включая увеличение количества тромбоцитов) A | Тромбоцитопения

Нарушения со стороны иммунной системы Аллергическая реакция, аллергический дерматит, ангионевротический и аллергический отек | Анафилактические реакции, включая анафилактический шок

Нарушения со стороны нервной системы Головокружение, головная боль | Мозговые и внутричерепные кровоизлияния, синкопальное состояние

Нарушения со стороны органа зрения Глазное кровоизлияние (включая кровоизлияние в конъюнктиву)

Сердечные нарушения Тахикардия

Сосудистые нарушения Артериальная гипотензия, гематома

Респираторные расстройства, патология органов средостения и грудной клетки Носовое кровотечение, кровохарканье | Эозинофильная пневмония

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Кровотечения из десен, желудочно-кишечные кровотечения (включая ректальное кровотечение), боль в желудочно-кишечном тракте и в области живота, диспепсия, тошнота, запор A , диарея, рвота A | Сухость во рту

Гепатобилиарные нарушения Повышение уровня трансаминаз | Печеночная недостаточность, повышение уровня билирубина, повышение активности щелочной фосфатазы крови A , повышение активности гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) A | Желтуха, повышение уровня конъюгированного билирубина (с или без одновременного повышения активности АЛТ), холестаз, гепатит (включая гепатоцеллюлярное поражение)

Нарушения со стороны кожи и подкожной ткани Зуд (включая нечастые случаи генерализованного зуда), сыпь, экхимоз, кожное и подкожное кровоизлияния | Крапивница | Синдром Стивенса – Джонсона/токсический эпидермальный некролиз, DRESS-синдром

Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата, соединительной и костной ткани Боль в конечностях A | Гемартроз | Кровоизлияния в мышцу | Компартмент-синдром вследствие кровотечения

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Урогенитальные кровотечения (включая гематурию и меноррагию B ), нарушения функции почек (включая повышение уровня креатинина в крови, повышение уровня мочевины в крови) | Почечная недостаточность/острая почечная недостаточность вследствие кровотечения, вызвавшего гипоперфузию, повреждение почек, ассоциированное с применением антикоагулянта

Общие нарушения Лихорадка A , периферический отек, общее ухудшение самочувствия и снижение активности (включая утомляемость и астению) | Плохое самочувствие (включая недомогание) | Локализованный отек A

Результаты анализов Повышение уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ) A , повышение уровня липазы A , повышение уровня амилазы A

Травмы, отравления, процедурные осложнения Послепроцедурное кровотечение (включая послеоперационную анемию и кровотечение из ран), синяки, секреция из раны A | Сосудистая псевдоаневризма C A

A Наблюдались при профилактике ВТЭ у взрослых пациентов, которым проводилось плановое оперативное вмешательство по эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава. B Наблюдались при лечении ТГВ, ТЭЛА и профилактике рецидивов очень часто у женщин в возрасте < 55 лет. C Определялись как нечастые при проведении профилактики атеротромботических явлений у пациентов, перенесших ОКС (после ЧКВ). * Был применен заранее определенный выборочный подход к сбору информации о побочных реакциях в отдельных исследованиях фазы III. Частота побочных реакций не увеличилась и не было идентифицировано новых побочных реакций после анализа этих исследований.

Информация по отдельным побочным реакциям Учитывая фармакологический механизм действия ривароксабана, применение препарата Ксарелто® может ассоциироваться с повышенным риском возникновения внутреннего или открытого кровотечения в любых тканях и органах, что может приводить к постгеморрагической анемии. Симптомы и степень тяжести (включая летальные исходы) зависят от локализации и выраженности кровотечения и/или анемии (см. раздел «Передозировка/Лечение кровотечения»). В ходе клинических исследований кровотечения из слизистых оболочек (например, носовые кровотечения, кровотечения из десен, желудочно-кишечные кровотечения, кровотечения из органов мочеполовой системы, включая аномальное вагинальное кровотечение или усиление менструального кровотечения) и анемия встречались чаще при длительном лечении ривароксабаном, чем при лечении антагонистами витамина К. Учитывая это, помимо надлежащего клинического наблюдения, в соответствующих случаях целесообразно проводить лабораторный контроль показателей гемоглобина/гематокрита с целью выявления скрытых кровотечений и определения клинической значимости явных кровотечений. Риск возникновения кровотечения может быть выше у определенных групп пациентов, например у пациентов с неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензией и/или у пациентов, одновременно принимающих препарат, влияющий на гемостаз (см. раздел «Особенности применения/Риск развития кровотечений»). Возможно увеличение интенсивности и/или продолжительности менструальных кровотечений. Проявлениями геморрагических осложнений могут быть слабость, бледность, головокружение, головная боль или отек неясной этиологии, одышка, шок неизвестной этиологии. В некоторых случаях в результате анемии наблюдались такие симптомы ишемии сердца, как боль в груди или стенокардия. При применении препарата Ксарелто® сообщалось о вторичных осложнениях, известных как результат тяжелого кровотечения, таких как компартмент-синдром и почечная недостаточность вследствие гипоперфузии или повреждение почек, ассоциированное с применением антикоагулянта. Поэтому при оценке состояния пациента, которому назначают антикоагулянты, следует взвешивать риск возникновения кровотечения.

Педиатрические пациенты Лечение ВТЭ и профилактика рецидивов ВТЭ Оценка безопасности применения детям и подросткам основана на данных по безопасности, полученных в двух открытых исследованиях с активным контролем II фазы и одном исследовании III фазы с участием детей в возрасте до 18 лет. Результаты безопасности были в целом сходными для ривароксабана и препарата сравнения в различных возрастных группах детей. В целом профиль безопасности у 412 детей и подростков, получавших ривароксабан, был сходным с профилем у взрослой популяции и не менялся в возрастных подгруппах, хотя оценка ограничена небольшим количеством пациентов. У педиатрических пациентов о головной боли (очень часто, 16,7 %), лихорадке (очень часто, 11,7 %), носовом кровотечении (очень часто, 11,2 %), рвоте (очень часто, 10,7 %), тахикардии (часто, 1,5 %), повышении уровня билирубина (часто, 1,5 %) и повышении конъюгированного билирубина (нечасто, 0,7 %) сообщалось чаще по сравнению со взрослыми. Как и во взрослой популяции, меноррагия наблюдалась у 6,6 % (часто) подростков женского пола после менархе. Тромбоцитопения, наблюдавшаяся в постмаркетинговый период у взрослых, была частой (4,6 %) в педиатрических клинических исследованиях. Побочные реакции у педиатрических пациентов имели легкую или умеренную степень тяжести.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua .

3 лет. После приготовления суспензия стабильна в течение 14 дней.

Хранить при температуре не выше 30 ° С. Не замораживать. Шприц с приготовленной суспензией хранить в вертикальном положении.

1 флакон по 100 мл, содержащий 2,625 г гранул; по 1 флакону в картонной упаковке вместе с 1 пластиковым шприцем объемом 50 мл с градуировкой по 1,0 мл, 2 пластиковыми дозирующими устройствами объемом 1 мл с градуировкой по 0,1 мл и 1 адаптером вместе с инструкцией по медицинскому применению или 1 флакон по 250 мл, содержащий 5,25 г гранул; по 1 флакону в картонной упаковке вместе с 1 пластиковым шприцем объемом 100 мл с градуировкой по 2,0 мл, 2 пластиковыми дозирующими устройствами объемом 5 мл с градуировкой по 0,2 мл, 2 пластиковыми дозирующими устройствами объемом 10 мл с градуировкой по 0,5 и 1 адаптером вместе с инструкцией по медицинскому применению.

По рецепту

Байер АГ. Местонахождение. Кайзер-Вильгельм-Алее, 51368, Леверкузен, Германия.