Ксарелто 2,5 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства КСАРЕЛТО® (XARELTO®)

действующее вещество: ривароксабан; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 2,5 мг ривароксабана; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, гидроксипропилцеллюлоза, лактозы моногидрат, магния стеарат, натрия лаурилсульфат, железа оксид желтый (Е 172), полиэтиленгликоль, титана диоксид (Е 171).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: круглые двояковыпуклые таблетки светло-желтого цвета с треугольником и цифрой 2,5 с одной стороны и крестообразным логотипом «Байер» — с другой.

Антитромботические средства. Прямые ингибиторы фактора Ха. Ривароксабан. Код АТХ B01A F01.

Механизм действия Ривароксабан — высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, обладающий высокой биодоступностью при пероральном применении. Блокирование активности фактора Ха прерывает внутренний и внешний пути коагуляционного каскада, вследствие чего подавляется формирование тромбина и образование тромба. Ривароксабан непосредственно не подавляет активность тромбина (активированного фактора II) и не влияет на тромбоциты. Фармакодинамические эффекты У людей наблюдается дозозависимое подавление активности фактора Ха. Ривароксабан проявляет дозозависимое влияние на протромбиновое время, которое достоверно коррелирует с концентрацией в плазме крови (r = 0,98), если для анализа используется набор Neoplastin. При использовании других реагентов результаты будут иными. Показатели протромбинового времени (ПВ) следует оценивать в секундах, поскольку МНО (международное нормализованное отношение) откалибровано и провалидировано только для кумаринов и не может применяться для других антикоагулянтов. В ходе клинико-фармакологического исследования подавления фармакодинамики ривароксабана у здоровых взрослых добровольцев (n = 22) проводилась оценка влияния однократных доз (50 МО/кг) концентратов протромбинового комплекса (PCC) двух различных типов: PCC из 3 факторов (факторы II, IX и X) и PCC из 4 факторов (факторы II, VII, IX и X). При применении PCC из 3 факторов наблюдалось снижение средних значений ПВ (Neoplastin) примерно на 1,0 секунду за 30 минут, а на фоне PCC из 4 факторов такие значения снизились примерно на 3,5 секунды. В то же время PCC из 3 факторов оказывал более мощное и быстрое общее влияние на подавление изменений в образовании эндогенного тромбина, чем PCC из 4 факторов (см. раздел «Передозировка»). Также ривароксабан дозозависимо увеличивает активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и результат HepTest; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана. При лечении ривароксабаном в рамках стандартной клинической практики мониторинг параметров свертывания крови не требуется. Однако при клинической необходимости уровень ривароксабана может быть измерен с помощью откалиброванных количественных антифактор-Ха-тестов (см. раздел «Фармакокинетика»). Клиническая эффективность и безопасность Острый коронарный синдром (ОКС) Клинические исследования ривароксабана были проведены с целью определения эффективности ривароксабана для предотвращения смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда или инсульта у пациентов, недавно перенесших ОКС (инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST [STEMI], инфаркт миокарда без подъема сегмента ST [NSTEMI] или нестабильная стенокардия [НС]). В ходе базового двойного слепого исследования ATLAS ACS 2 TIMI 51 15526 пациентов были рандомизированы в соотношении 1:1:1 для лечения в одной из трех групп: ривароксабан 2,5 мг перорально дважды в день, ривароксабан 5 мг перорально дважды в день или плацебо дважды в день, применявшиеся совместно только с ацетилсалициловой кислотой (АСК) или с АСК и тиенопиридином (клопидогрелем или тиклопидином). Пациенты с ОКС в возрасте до 55 лет имели либо сахарный диабет, либо инфаркт миокарда в анамнезе. Средняя продолжительность терапии составила 13 месяцев, а общая продолжительность терапии составила почти 3 года. 93,2 % пациентов получали АСК в качестве сопутствующей терапии плюс тиенопиридин, а 6,8 % — только АСК. Среди пациентов, получавших двойную антитромбоцитарную терапию, 98,8 % получали клопидогрел, 0,9 % — тиклопидин и 0,3 % — прасугрел. Пациенты получали первую дозу ривароксабана в период от 24 часов до 7 дней (в среднем 4,7 дня) после госпитализации, но как можно быстрее после стабилизации ОКС, включая процедуру реваскуляризации, и когда парентеральная антикоагулянтная терапия может быть прекращена. Оба режима приема ривароксабана (2,5 мг дважды в день и 5 мг дважды в день на фоне стандартной антитромбоцитарной терапии) были эффективны в отношении дальнейшего снижения частоты сердечно-сосудистых осложнений. Поскольку режим приема ривароксабана 2,5 мг дважды в день приводил к снижению летальности и были получены данные о меньшем риске кровотечений при применении ривароксабана в более низкой дозе, ривароксабан следует применять в дозе 2,5 мг дважды в день в комбинации с АСК или с АСК и клопидогрелем/тиклопидином для профилактики атеротромботических явлений у взрослых пациентов после ОКС с повышенным уровнем сердечных биомаркеров. По сравнению с плацебо ривароксабан значительно снижал частоту летальных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда или инсульта (первичная комбинированная конечная точка). Преимущество было обусловлено уменьшением количества летальных случаев от сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда и проявилось достаточно рано с сохранением стабильного лечебного эффекта на протяжении всего периода терапии (см. таблицу 1). Частота случаев массивного кровотечения, не связанного с аортокоронарным шунтированием, по определению TIMI (основной показатель безопасности) была выше у пациентов, получавших ривароксабан, чем у пациентов, которым было назначено плацебо (см. таблицу 1). Однако различие в частоте развития летальных кровотечений, артериальной гипотензии, требующей лечения внутривенными инотропными препаратами, и хирургического вмешательства для остановки кровотечения в группе ривароксабана и плацебо было статистически незначимым. Таблица 1. Показатели эффективности согласно исследованию III фазы ATLAS ACS 2 TIMI 51 Объект исследования Пациенты с недавно перенесенным ОКС a Лечебная доза Ривароксабан 2,5 мг 2 раза в сутки, N = 5114, n (%) Относительный риск (95 % ДИ [доверительный интервал]) значение p b Плацебо N = 5113 n (%) Смерть от сердечно-сосудистого заболевания, инфаркт миокарда или инсульт 313 (6,1 %) 0,84 (0,72; 0,97) p = 0,020* 376 (7,4 %) Смерть по любой причине, инфаркт миокарда или инсульт 320 (6,3 %) 0,83 (0,72; 0,97) p = 0,016* 386 (7,5 %) Смерть от сердечно-сосудистого заболевания 94 (1,8 %) 0,66 (0,51; 0,86) p = 0,002** 143 (2,8 %) Смерть по любой причине 103 (2,0 %) 0,68 (0,53; 0,87) p = 0,002** 153 (3,0 %) a Модифицированный анализ популяции всех рандомизированных пациентов. b По сравнению с плацебо; значение р для логрангового критерия. * Статистическое преимущество. ** Номинальная значимость. Таблица 2. Показатели безопасности по данным исследования III фазы ATLAS ACS 2 TIMI 51 Объект исследования Пациенты с недавно перенесенным ОКС a Лечебная доза Ривароксабан 2,5 мг 2 раза в сутки, N = 5115, n (%) Относительный риск (95 % ДИ) значение p b Плацебо N = 5125 n (%) Массивные кровотечения, не связанные с аортокоронарным шунтированием, по определению TIMI 65 (1,3 %) 3,46 (2,08; 5,77) p = <0,001* 19 (0,4 %) Летальные кровотечения 6 (0,1 %) 0,67 (0,24; 1,89) p = 0,450 9 (0,2 %) Симптомное внутричерепное кровоизлияние 14 (0,3 %) 2,83 (1,02; 7,86) p = 0,037 5 (0,1 %) Артериальная гипотензия, требовавшая лечения внутривенными инотропными препаратами 3 (0,1 %) 3 (0,1 %) Хирургическое вмешательство по поводу неостанавливающегося кровотечения 7 (0,1 %) 9 (0,2 %) Переливание более 4 единиц крови в течение 48 часов 19 (0,4 %) 6 (0,1 %) a Популяция пациентов, в которой проводится оценка безопасности и которая получает лечение. b По сравнению с плацебо; значение р для логрангового критерия. * Статистически значимый показатель. Ишемическая болезнь сердца (ИБС) / заболевание периферических артерий (ЗПА) В ходе исследования III фазы COMPASS (27395 пациентов) продемонстрированы эффективность и безопасность ривароксабана для профилактики сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда, инсульта у пациентов с ИБС или симптомным заболеванием периферических артерий (ЗПА) с высоким риском ишемических явлений. Пациенты наблюдались в среднем в течение 23 месяцев и максимум — 3,9 года. Все пациенты (78,0 % мужчины, 22,0 % женщины) были рандомизированы в соотношении 1:1:1 для лечения в одной из трех групп: ривароксабан 2,5 мг 2 раза в день в комбинации с АСК 100 мг 1 раз в день, ривароксабан 5 мг 2 раза в день или только АСК 100 мг 1 раз в день и их соответствующие плацебо. Пациенты без необходимости длительного лечения ингибиторами протонной помпы были рандомизированы для получения пантопразола или плацебо. Пациенты с ИБС имели ИБС с многососудистым поражением и/или перенесенный инфаркт миокарда. Для пациентов в возрасте до 65 лет необходимыми критериями включения в исследование были атеросклероз с вовлечением как минимум двух сосудистых бассейнов или как минимум с двумя дополнительными факторами риска. Пациенты с заболеванием периферических артерий имели либо перенесенные хирургические вмешательства, такие как коронарное шунтирование или чрескожная транслюминальная ангиопластика, либо ампутацию стопы в связи с заболеванием артериальных сосудов, либо перемежающуюся хромоту с соотношением артериального давления нижних конечностей к артериальному давлению верхних конечностей < 0,90, либо значимый стеноз периферической артерии, либо перенесенную каротидную реваскуляризацию, либо бессимптомный стеноз сонной артерии ≥ 50 %. Критериями исключения были, в частности, необходимость назначения двойной антиагрегантной терапии или других не-АСК-антиагрегантов, либо пероральных антикоагулянтов. Также исключались пациенты с высоким риском развития кровотечений или сердечной недостаточностью с фракцией выброса < 30 %, либо III или IV функциональным классом по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов, либо любым перенесенным в течение последнего месяца ишемическим нелакунарным инсультом, либо геморрагическим или лакунарным инсультом в анамнезе. Ривароксабан 2,5 мг 2 раза в день в комбинации с АСК 100 мг 1 раз в день превосходил АСК 100 мг в снижении риска комбинации явлений сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда, инсульта (см. таблицу 3). У пациентов, которые лечились ривароксабаном 2,5 мг 2 раза в день в комбинации с АСК 100 мг 1 раз в день по сравнению с АСК 100 мг, отмечалась достоверно более высокая частота явлений первичного показателя безопасности (массивное кровотечение по модифицированному определению ISTH) (см. таблицу 4). Преимущество ривароксабана 2,5 мг 2 раза в день в комбинации с АСК 100 мг 1 раз в день по сравнению с АСК 100 мг наблюдалось для первичного показателя эффективности ОР [относительный риск] = 0,89 (95 % ДИ 0,7–1,1) у пациентов ≥ 75 лет (частота явлений 6,3 % по сравнению с 7,0 %) и ОР = 0,70 (95 % ДИ 0,6–0,8) у пациентов < 75 лет (3,6 % по сравнению с 5,0 %). Повышение риска случаев массивного кровотечения по модифицированному определению ISTH составило ОР = 2,12 (95 % ДИ 1,5–3,0) у пациентов ≥ 75 лет (5,2 % по сравнению с 2,5 %) и ОР = 1,53 (95 % ДИ 1,2–1,9) у пациентов < 75 лет (2,6 % по сравнению с 1,7 %). Применение пантопразола в дозе 40 мг один раз в сутки в дополнение к антитромботическому препарату у пациентов, не имевших клинической потребности в ингибиторах протонной помпы, не выявило преимуществ в профилактике поражений верхних отделов желудочно-кишечного тракта (а именно совокупности явлений кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, язвы верхних отделов желудочно-кишечного тракта или обструкции либо перфорации верхних отделов желудочно-кишечного тракта); частота нарушений со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта составила 0,39 на 100 пациенто-лет в группе применения пантопразола в дозе 40 мг один раз в сутки и 0,44 на 100 пациенто-лет в группе применения плацебо один раз в сутки. Таблица 3. Показатели эффективности по данным исследования III фазы COMPASS Объект исследования Пациенты с ИБС/ЗПА a Лечебная доза Ривароксабан 2,5 мг 2 раза в сутки в комбинации с АСК 100 мг 1 раз в сутки N = 9152 АСК 100 мг 1 раз в сутки N = 9126 Относительный риск (95 % ДИ) значение p b) Пациенты с нарушениями KM % Пациенты с нарушениями KM % ОР (95 % ДИ) значение p b) Инсульт, инфаркт миокарда или смерть от сердечно-сосудистого заболевания 379 (4,1 %) 5,20 % 496 (5,4 %) 7,17 % 0,76 (0,66; 0,86) p = 0,00004* Инсульт 83 (0,9 %) 1,17 % 142 (1,6 %) 2,23 % 0,58 (0,44; 0,76) p = 0,00006 Инфаркт миокарда 178 (1,9 %) 2,46 % 205 (2,2 %) 2,94 % 0,86 (0,70; 1,05) p = 0,14458 Смерть от сердечно-сосудистого заболевания 160 (1,7 %) 2,19 % 203 (2,2 %) 2,88 % 0,78 (0,64; 0,96) p = 0,02053 Смерть по любой причине 313 (3,4 %) 4,50 % 378 (4,1 %) 5,57 % 0,82 (0,71; 0,96) Острая ишемия конечности 22 (0,2 %) 0,27 % 40 (0,4 %) 0,60 % 0,55 (0,32; 0,92) a Статистический анализ всех рандомизированных пациентов, первичный анализ. b По сравнению с АСК 100 мг; значение р для логрангового критерия. * Статистически значимое снижение частоты явлений первичного показателя эффективности. ДИ — доверительный интервал. KM % — оценка кумулятивного риска, рассчитанная на 900-й день по Каплану — Майеру. Таблица 4. Показатели безопасности по данным исследования III фазы COMPASS Объект исследования Пациенты с ИБС/ЗПА a Лечебная доза Ривароксабан 2,5 мг 2 раза в сутки в комбинации с АСК 100 мг 1 раз в сутки, N = 9152 n (кумулятивный риск, %) АСК 100 мг 1 раз в сутки N = 9126 n (кумулятивный риск, %) Относительный риск (95 % ДИ) значение p b) Массивные кровотечения (модифицированное определение, ISTH) 288 (3,9 %) 170 (2,5 %) 1,70 (1,40;2,05) p < 0,00001 Летальные кровотечения 15 (0,2 %) 10 (0,2 %) 1,49 (0,67;3,33) p = 0,32164 Симптомное кровотечение в критический орган (нелетальное) 63 (0,9 %) 49 (0,7 %) 1,28 (0,88;1,86) p = 0,19679 Кровотечение в месте хирургического вмешательства, требующее повторного оперативного вмешательства (нелетальное, не в критический орган) 10 (0,1 %) 8 (0,1 %) 1,24 (0,49;3,14) p = 0,65119 Кровотечение, приведшее к госпитализации (нелетальное, не в критический орган, не требующее повторного оперативного вмешательства) 208 (2,9 %) 109 (1,6 %) 1,91 (1,51;2,41) p < 0,00001 С пребыванием в стационаре ночью 172 (2,3 %) 90 (1,3 %) 1,91 (1,48;2,46) p < 0,00001 Без пребывания в стационаре ночью 36 (0,5 %) 21 (0,3 %) 1,70 (0,99;2,92) p = 0,04983 Массивное желудочно-кишечное кровотечение 140 (2,0 %) 65 (1,1 %) 2,15 (1,60;2,89) p < 0,00001 Массивное внутричерепное кровотечение 28 (0,4 %) 24 (0,3 %) 1,16 (0,67;2,00) p = 0,59858 a Статистический анализ всех рандомизированных пациентов, первичный анализ. b По сравнению с АСК 100 мг; значение р для логрангового критерия. ДИ — доверительный интервал. Кумулятивный риск — оценка по Каплану — Майеру на 30-м месяце. ISTH — Международное общество по изучению тромбоза и гемостаза. Пациенты после недавно перенесенной процедуры реваскуляризации нижней конечности по поводу симптомного ЗПА В ключевом двойном слепом исследовании фазы III VOYAGER PAD 6564 пациентов после недавно перенесенной успешной процедуры реваскуляризации нижней конечности (хирургической или эндоваскулярной, включая гибридные процедуры) по поводу симптомного ЗПА были рандомизированы в одну из двух групп антитромботической терапии: 2,5 мг ривароксабана 2 раза в день в сочетании с 100 мг АСК 1 раз в день или 100 мг АСК 1 раз в день в соотношении 1:1. Пациентам разрешалось дополнительно получать стандартную дозу клопидогрела один раз в день в течение 6 месяцев. Целью исследования было продемонстрировать эффективность и безопасность применения ривароксабана в комбинации с АСК для предотвращения инфаркта миокарда, ишемического инсульта, смерти от сердечно-сосудистого заболевания, острой ишемии конечности и большой ампутации сосудистой этиологии у пациентов после недавних успешных процедур реваскуляризации нижних конечностей по поводу симптомного ЗПА. В исследовании участвовали пациенты в возрасте ≥ 50 лет с задокументированным симптомным атеросклеротическим ЗПА нижних конечностей средней и тяжелой степени, подтвержденным: клинически (то есть функциональные ограничения), анатомически (то есть визуализация признаков ЗПА дистальнее наружной подвздошной артерии) и гемодинамически (лодыжечно-плечевой индекс [ABI] ≤ 0,80 или пальцево-плечевой индекс [TBI] ≤ 0,60 для пациентов без анамнеза реваскуляризации конечностей или ABI ≤ 0,85 или TBI ≤ 0,65 для пациентов с реваскуляризацией конечности в анамнезе). Исключались пациенты, которым требовалась двойная антитромбоцитарная терапия в течение > 6 месяцев или любая дополнительная антитромбоцитарная терапия, кроме АСК и клопидогрела, или пероральная антикоагулянтная терапия, а также пациенты с внутричерепным кровотечением, инсультом или ТИА в анамнезе и пациенты с расчетной скоростью клубочковой фильтрации < 15 мл/мин. Средняя продолжительность наблюдения составила 24 месяцев, а максимальный период наблюдения — 4,1 года. Средний возраст зачисленных пациентов составил 67 лет, а 17 % пациентов были в возрасте > 75 лет. Среднее время от индексной процедуры реваскуляризации до начала исследуемого лечения составило 5 дней в общей популяции (6 дней после операции и 4 дня после эндоваскулярной реваскуляризации, включая гибридные процедуры). В целом 53,0 % пациентов получали краткосрочную фоновую терапию клопидогрелом со средней продолжительностью 31 день. Согласно протоколу исследования, лечение можно было начать как можно быстрее, но не позднее чем через 10 дней после успешной соответствующей процедуры реваскуляризации и после обеспечения гемостаза. Ривароксабан в дозе 2,5 мг 2 раза в день в сочетании с АСК 100 мг 1 раз в день был лучше в снижении частоты явлений первичной комбинированной конечной точки (инфаркта миокарда, ишемического инсульта, смерти от сердечно-сосудистого заболевания, острой ишемии конечности и большой ампутации сосудистой этиологии) по сравнению с одной лишь АСК (см. таблицу 5). Частота явлений первичного показателя безопасности (массивных кровотечений по определению TIMI) была выше у пациентов, получавших ривароксабан и АСК, без увеличения частоты летальных или внутричерепных кровотечений (см. таблицу 6). Вторичные показатели эффективности проверяли в заранее определенном иерархическом порядке (см. таблицу 5). Таблица 5. Показатели эффективности по данным исследования III фазы VOYAGER PAD Объект исследования Пациенты после недавно перенесенной процедуры реваскуляризации нижней конечности по поводу симптомного ЗПА a) Лечебная доза Ривароксабан 2,5 мг 2 раза в сутки в комбинации с АСК 100 мг 1 раз в сутки N = 3286 n (кумулятивный риск, %) c) АСК 100 мг 1 раз в сутки N = 3278 n (кумулятивный риск, %) c) Относительный риск (95 % ДИ) значение p d) Первичный показатель эффективности b) 508 (15,5 %) 584 (17,8 %) 0,85 (0,76;0,96) p = 0,0043 e) * Инфаркт миокарда 131 (4,0 %) 148 (4,5 %) 0,88 (0,70;1,12) Смерть от сердечно-сосудистого заболевания 71 (2,2 %) 82 (2,5 %) 0,87 (0,63;1,19) Смерть по любой причине 199 (6,1 %) 174 (5,3 %) 1,14 (0,93;1,40) Острая ишемия конечности f 155 (4,7 %) 227 (6,9 %) 0,67 (0,55;0,82) Большая ампутация сосудистой этиологии 103 (3,1 %) 115 (3,5 %) 0,89 (0,68;1,16) Вторичные показатели эффективности Незапланированная реваскуляризация индексной конечности при рецидивирующей ишемии конечности 584 (17,8 %) 655 (20,0 %) 0,88 (0,79;0,99) p = 0,0140 e) * Госпитализация по поводу коронарного или периферического осложнения (той или иной нижней конечности) тромботической этиологии 262 (8,0 %) 356 (10,9 %) 0,72 (0,62;0,85) p < 0,0001 e) * Смерть по любой причине 321 (9,8 %) 297 (9,1 %) 1,08 (0,92;1,27) Явления ВТЭ 25 (0,8 %) 41 (1,3 %) 0,61 (0,37;1,00) a) Статистический анализ всех рандомизированных пациентов, первичный анализ; оценка Независимым комитетом по решению клинических вопросов. b) Комбинированная конечная точка — случаи инфаркта миокарда, ишемического инсульта, смерти от сердечно-сосудистых заболеваний (смерть от сердечно-сосудистых заболеваний и неизвестная причина смерти), острой ишемии конечности и большой ампутации сосудистой этиологии. c) Учитывается только первое возникновение анализируемого явления в пределах объема данных от субъекта. d) ОР (95 % ДИ) основан на модели пропорциональных рисков Кокса, стратифицированной по типу процедуры и применению клопидогрела, с лечением в качестве единственного ковариата. e) Одностороннее значение p основано на логарифмическом тесте, стратифицированном по типу процедуры и применению клопидогрела, с лечением в качестве фактора. f) Острая ишемия конечности определяется как внезапное значительное ухудшение перфузии конечности, либо с новым дефицитом пульса, либо как требующее терапевтического вмешательства (то есть тромболизиса или тромбэктомии, или срочной реваскуляризации) и требующее госпитализации. * Снижение показателя эффективности было статистически достоверно большим. Таблица 6. Показатели безопасности по данным исследования III фазы VOYAGER PAD Объект исследования Пациенты после недавно перенесенной процедуры реваскуляризации нижней конечности по поводу симптомного ЗПА a) Лечебная доза Ривароксабан 2,5 мг 2 раза в сутки в комбинации с АСК 100 мг 1 раз в сутки N = 3256 n (кумулятивный риск, %) b) АСК 100 мг 1 раз в сутки N = 3248 n (кумулятивный риск, %) b) Относительный риск (95 % ДИ) c) значение p d) Массивное кровотечение по определению TIMI (связанное с шунтированием коронарной артерии / не связанное с шунтированием коронарной артерии) 62 (1,9 %) 44 (1,4 %) 1,43 (0,97;2,10) p = 0,0695 Смертельное кровотечение 6 (0,2 %) 6 (0,2 %) 1,02 (0,33;3,15) Внутричерепное кровотечение 13 (0,4 %) 17 (0,5 %) 0,78 (0,38;1,61) Очевидное кровотечение, связанное с падением гемоглобина на ≥ 50 г/л / гематокрита на ≥ 15 % 46 (1,4 %) 24 (0,7 %) 1,94 (1,18;3,17) ISTH большое кровотечение 140 (4,3 %) 100 (3,1 %) 1,42 (1,10;1,84) p = 0,0068 Летальное кровотечение 6 (0,2 %) 8 (0,2 %) 0,76 (0,26;2,19) Нелетальное кровотечение в критический орган 29 (0,9 %) 26 (0,8 %) 1,14 (0,67;1,93) ISTH клинически значимое малое кровотечение 246 (7,6 %) 139 (4,3 %) 1,81 (1,47;2,23) a) Статистический анализ (всех рандомизированных пациентов, получивших по меньшей мере одну дозу исследуемого препарата); оценка Независимым комитетом по решению клинических вопросов. b) n = количество пациентов с осложнениями, N = количество пациентов с риском, % = 100 * n/N, n/100 пациенто-лет = отношение количества субъектов со случаями осложнений к совокупному времени риска. c) ОР (95 % ДИ) основан на модели пропорциональных рисков Кокса, стратифицированной по типу процедуры и применению клопидогрела, с лечением в качестве единственного ковариата. d) Двустороннее значение p основано на логарифмическом тесте, стратифицированном по типу процедуры и применению клопидогрела, с лечением в качестве фактора. ИБС с сердечной недостаточностью Исследование COMMANDER HF включало 5022 пациентов с сердечной недостаточностью и выраженной ишемической болезнью сердца после госпитализации по поводу декомпенсации сердечной недостаточности (СН), которые были рандомизированы в группу, получавшую ривароксабан 2,5 мг дважды в день (N = 2507), и группу, получавшую плацебо (N = 2515). Общая медиана продолжительности лечения составила 504 дней. У пациентов должна была быть симптомная СН в течение по меньшей мере 3 месяцев с фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≤ 40 %, задокументированной в течение года, предшествующего включению в исследование. В начале исследования медиана фракции выброса составила 34 % (IQR: 28–38 %); 53 % пациентов имели СН III или IV функционального класса по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (NYHA). Первичный анализ эффективности (то есть совокупность случаев смерти от всех причин, ИМ или инсульта) не показал статистически значимой разницы между группой ривароксабана 2,5 мг 2 раза в день и группой плацебо с ОР = 0,94 (95 % ДИ 0,84–1,05), р = 0,270. Показатель смертности от всех причин не отличался в группах ривароксабана и плацебо по количеству случаев (частота случаев на 100 пациенто-лет; 11,41 против 11,63, ОР: 0,98; 95 % ДИ: 0,87 до 1,10; р = 0,743). Частота случаев ИМ на 100 пациенто-лет в группах ривароксабана и плацебо составила 2,08 и 2,52 (ОР 0,83; 95 % ДИ: 0,63 до 1,08; р = 0,165), а частота случаев инсульта на 100 пациенто-лет — 1,08 и 1,62 (ОР: 0,66; 95 % ДИ: 0,47 до 0,95; р = 0,023) соответственно. Основной показатель безопасности (то есть совокупность летальных кровотечений или кровотечений в критический орган, которые могут привести к стойкой утрате трудоспособности) наблюдался у 18 (0,7 %) пациентов в группе лечения ривароксабаном 2,5 мг дважды в день и у 23 (0,9 %) пациентов в группе плацебо (ОР = 0,80; 95 % ДИ 0,43–1,49; р = 0,484). В группе ривароксабана наблюдалось статистически значимое повышение частоты случаев массивного кровотечения по определению ISTH по сравнению с плацебо (частота случаев на 100 пациенто-лет: 2,04 и 1,21 (ОР 1,68; 95 % ДИ: 1,18–2,39; р = 0,003) соответственно). В подгруппе пациентов с легкой и умеренной сердечной недостаточностью эффекты лечения ривароксабаном в исследовании COMPASS были аналогичны эффектам, наблюдавшимся во всей популяции исследования (см. раздел «Ишемическая болезнь сердца (ИБС) / заболевание периферических артерий (ЗПА)» выше). Пациенты с положительными результатами теста на три антифосфолипидных антитела Ривароксабан сравнивали с варфарином у пациентов с тромбозом в анамнезе с диагностированным антифосфолипидным синдромом (АФС) с высоким риском тромбоэмболических явлений (положительные результаты по всем трем антифосфолипидным антителам: волчаночный антикоагулянт, антикардиолипиновые антитела, анти-бета-2-гликопротеин-I-антитела) в рандомизированном открытом мультицентровом спонсируемом исследователями клиническом испытании с «ослепленной» оценкой конечной точки. Исследование было прекращено досрочно после включения 120 пациентов вследствие роста частоты тромбоэмболических явлений у пациентов, принимавших ривароксабан. Средний период наблюдения составил 569 дней, 59 пациентов были рандомизированы в группу применения ривароксабана в дозе 20 мг (15 мг для пациентов с клиренсом креатинина < 50 мл/мин) и 61 — варфарина (МНО 2,0–3,0). Тромботические явления были у 12 % пациентов, рандомизированных в группу применения ривароксабана (4 ишемических инсульта и 3 инфаркта миокарда). Не было зарегистрировано тромбоэмболических явлений у пациентов, рандомизированных в группу применения варфарина. Крупные кровотечения наблюдались у 4 пациентов (7 %) группы ривароксабана и 2 пациентов (3 %) группы варфарина. Применение у детей Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от права требовать выполнения обязательства по представлению результатов исследований с применением лекарственного средства Ксарелто® всем подгруппам детей для предупреждения тромбоэмболических осложнений (см. также раздел «Способ применения и дозы»).

Всасывание Ривароксабан быстро всасывается; максимальная концентрация (С max) достигается через 2 - 4 часа после приёма таблетки. При пероральном применении ривароксабан почти полностью всасывается, и его биодоступность после приёма доз 2,5 мг и 10 мг высокая и составляет 80 - 100 % независимо от приёма пищи. Применение таблеток ривароксабана 2,5 мг, 10 мг во время приёма пищи не влияет на AUC и C max ривароксабана. Таблетки ривароксабана 2,5 мг и 10 мг можно принимать независимо от приёма пищи. Фармакокинетика ривароксабана приближается к линейной при применении его в дозах до 15 мг 1 раз в сутки. Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной вариабельностью; индивидуальная вариабельность (коэффициент вариации) составляет от 30 до 40 %. Всасывание ривароксабана зависит от места его высвобождения в желудочно-кишечном тракте. Исследования показали снижение AUC на 29 % и C max на 56 % при применении гранулята ривароксабана с высвобождением действующего вещества в проксимальном отделе тонкого кишечника по сравнению с таблетированной формой. Экспозиция снижается ещё больше при высвобождении действующего вещества в дистальном отделе тонкого кишечника или восходящей части ободочной кишки. Таким образом, следует избегать введения ривароксабана дистальнее желудка из-за возможного снижения абсорбции и соответствующего влияния на экспозицию. Биодоступность (AUC и C max) ривароксабана 20 мг, назначенного перорально в виде измельчённой таблетки, смешанной с яблочным пюре или водой и введённой через желудочный зонд непосредственно перед приёмом жидкой пищи, аналогична биодоступности ривароксабана, принятого в виде целой таблетки. Учитывая предсказуемый дозопропорциональный фармакокинетический профиль ривароксабана, данные о биодоступности, полученные в этом исследовании, вероятно, относятся и к более низким дозам ривароксабана. Распределение В организме человека большая часть ривароксабана (92 - 95 %) связана с белками плазмы, основным связывающим компонентом является сывороточный альбумин. Объём распределения — средний, Vss составляет приблизительно 50 л. Метаболизм и выведение из организма Ривароксабан выводится преимущественно в форме метаболитов (примерно ⅔ принятой дозы), причём половина из них выводится почками, а другая половина — с калом. ⅓ дозы подвергается прямой почечной экскреции с мочой в виде неизменённого активного вещества, главным образом за счёт активной почечной секреции. Метаболизм ривароксабана осуществляют изоферменты CYP 3A4, CYP 2J2, а также ферменты, не зависимые от системы цитохрома Р. Основными участками биотрансформации являются морфолиновая группа, подвергающаяся окислительному разложению, и амидные группы, подвергающиеся гидролизу. Согласно данным in vitro, ривароксабан является субстратом для белков-переносчиков Р-gp (Р-гликопротеина) и Bcrp (белка резистентности к раку молочной железы). Неизменённый ривароксабан играет наиболее важную роль в плазме крови человека, значимых или активных циркулирующих метаболитов в плазме не обнаружено. Ривароксабан, системный клиренс которого составляет приблизительно 10 л/ч, может быть отнесён к лекарственным веществам с низким уровнем клиренса. После внутривенного введения дозы 1 мг период полувыведения составляет около 4,5 часа. При пероральном применении элиминация ограничивается скоростью абсорбции. Терминальный период полувыведения ривароксабана из плазмы крови составляет от 5 до 9 часов у молодых пациентов и от 11 до 13 часов — у пациентов пожилого возраста. Особые категории Пол У мужчин и женщин клинически значимых различий фармакокинетики и фармакодинамики не выявлено. Пациенты пожилого возраста У пациентов пожилого возраста концентрации ривароксабана в плазме крови выше, чем у молодых пациентов; среднее значение AUC примерно в 1,5 раза превышает соответствующие значения у молодых пациентов, главным образом вследствие сниженного (кажущегося) общего почечного клиренса. Коррекция дозы не требуется. Масса тела пациента Слишком малая или большая масса тела (менее 50 кг или более 120 кг) лишь незначительно влияет на концентрацию ривароксабана в плазме крови (расхождение составляет менее 25 %). Коррекция дозы не требуется. Этнические особенности Клинически значимых расхождений фармакокинетики (ФК) и фармакодинамики (ФД) ривароксабана у пациентов европейской, афроамериканской, латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдали. Печёночная недостаточность У больных циррозом печени с легкой печёночной недостаточностью (класс А по классификации Чайлд—Пью) наблюдали лишь незначительные отличия фармакокинетики ривароксабана (в среднем 1,2-кратное увеличение показателей AUC), почти совпадавшие с параметрами, отмеченными в контрольной группе здоровых добровольцев. У больных циррозом печени с печёночной недостаточностью средней тяжести (класс В по классификации Чайлд—Пью) средняя AUC ривароксабана была значительно повышена (2,3 раза) по сравнению с таковой у здоровых добровольцев. AUC несвязанного вещества повышалась в 2,6 раза. У этих пациентов также отмечали сниженное выведение ривароксабана с мочой, характерное для пациентов с почечной недостаточностью средней тяжести. Нет данных о пациентах с тяжёлым нарушением функции печени. У пациентов с печёночной недостаточностью средней тяжести подавление активности фактора Ха было выражено сильнее (2,6-кратное различие), чем у здоровых добровольцев. ПТИ также (2,1-кратно) превышал показатели здоровых добровольцев. Пациенты с нарушением функции печени средней тяжести были более чувствительны к ривароксабану, что приводило к более крутой кривой ФК/ФД зависимости между концентрацией и ПТИ. Ривароксабан противопоказан к применению пациентам с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией и клинически значимым риском развития кровотечения, в том числе больным циррозом печени класса В и С (см. раздел «Противопоказания»). Почечная недостаточность Отмечалось увеличение экспозиции ривароксабана, коррелирующее со снижением функции почек, определяемой по клиренсу креатинина. У лиц с лёгким (клиренс креатинина 50 - 80 мл/мин), средней тяжести (клиренс креатинина 30 - 49 мл/мин) или тяжёлым (клиренс креатинина 15 - 29 мл/мин) нарушением функции почек концентрации ривароксабана в плазме крови (AUC) были в 1,4, 1,5 и 1,6 раза выше по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев. Соответственно наблюдалось увеличение фармакодинамических эффектов. У лиц с лёгким, средней тяжести или тяжёлым нарушением функции почек общее подавление активности фактора Ха было больше в 1,5, 1,9 и 2 раза соответственно по сравнению с таковым у здоровых добровольцев; ПТИ аналогичным образом возрастал в 1,3, 2,2 и 2,4 раза соответственно. Данные о пациентах с клиренсом креатинина < 15 мл/мин отсутствуют. Ввиду высокого связывания с белками плазмы крови выведение ривароксабана из организма при диализе маловероятно. Не рекомендуется применять препарат пациентам с клиренсом креатинина < 15 мл/мин. Ривароксабан следует применять с осторожностью пациентам с тяжёлой почечной недостаточностью с клиренсом креатинина 15 - 29 мл/мин (см. раздел «Особенности применения»). Фармакокинетические данные, отмеченные у больных У пациентов с ОКС, получавших ривароксабан в дозе 2,5 мг 2 раза в сутки с целью профилактики атеротромботических явлений, среднее геометрическое значение концентрации (90 % прогностический интервал) через 2–4 часа и примерно через 12 часов после приёма препарата (время, приблизительно отражающее достижение максимальной и минимальной концентраций в промежутках между приёмами доз) составило 47 (13–123) и 9,2 (4,4–18) мкг/л соответственно. Фармакокинетические/фармакодинамические взаимосвязи Оценку фармакокинетической/фармакодинамической (ФК/ФД) взаимосвязи между концентрацией ривароксабана в плазме крови и несколькими фармакодинамическими конечными точками (подавление фактора Ха, ПТИ, АЧТВ, Heptest) проводили после применения широкого диапазона доз (от 5 до 30 мг 2 раз в сутки). Взаимосвязь между концентрацией ривароксабана и активностью фактора Ха лучше всего описывается с помощью Emax-модели. Что касается ПТИ, линейная модель пересечения отрезков обычно позволяет получить наиболее достоверные данные. В зависимости от различных реагентов для определения ПТИ угловой коэффициент может существенно различаться. При применении реагента Neoplastin для измерения ПТИ исходный ПТИ составлял примерно 13 секунд, а угловой коэффициент — 3 - 4 секунды/(100 мкг/л). Результаты анализов ФК/ФД взаимосвязей в исследованиях II и III фазы соответствовали данным, полученным у здоровых добровольцев. Применение детям Эффективность и безопасность применения препарата по показанию ОКС и ИБС/ПФА детям не изучали. Доклинические данные по безопасности Существующие доклинические данные, полученные в ходе традиционных исследований фармакологической безопасности, токсичности однократной дозы, фототоксичности, генотоксичности, канцерогенного потенциала и репродуктивной токсичности, указывают на отсутствие каких-либо специфических рисков для человека. Реакции, отмеченные при исследованиях токсичности многократных доз, были преимущественно обусловлены чрезмерной фармакологической активностью ривароксабана. Не отмечено никакого влияния на фертильность самцов или самок животных. В ходе исследований на животных наблюдалась репродуктивная токсичность, связанная с фармакологическим механизмом действия ривароксабана (в частности, геморрагические поражения). При клинически значимых плазменных концентрациях наблюдалась эмбриофетальная токсичность (постимплантационные потери, задержка/прогрессирование окостенения, рассеянные светлоокрашенные пятна), а также повышенная частота общих мальформаций и плацентарных изменений. В ходе пренатальных и постнатальных исследований на крысах наблюдалась сниженная жизнеспособность потомства при дозировании, которое было токсичным для самок. Клинические характеристики.

Лекарственный препарат Ксарелто® назначать в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК) или в комбинации с АСК и клопидогрелем или тиклопидином для профилактики атеротромботических явлений у взрослых пациентов после перенесенного острого коронарного синдрома (ОКС) с повышенным уровнем сердечных биомаркеров (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения», «Фармакодинамика»). Лекарственный препарат Ксарелто® назначать в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК) для профилактики атеротромботических явлений у взрослых пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) или симптомным заболеванием периферических артерий (ЗПА) с высоким риском ишемических явлений.

- Повышенная чувствительность к ривароксабану или к вспомогательным веществам лекарственного средства. - Клинически значимое активное кровотечение. - Повреждения или состояния, сопровождающиеся значительным риском развития кровотечений. Они могут включать имеющиеся на данный момент или недавно выявленные язвы желудочно-кишечного тракта, злокачественные новообразования с высоким риском кровотечений, недавно перенесенную травму головного или спинного мозга, недавно перенесенное оперативное вмешательство на головном, спинном мозге или глазах, недавнее внутричерепное кровоизлияние, выявленное или подозреваемое варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные мальформации, аневризмы сосудов или значительные внутриспинальные или внутрицеребральные сосудистые аномалии. - Одновременное применение с любыми другими антикоагулянтами, например с нефракционированным гепарином, низкомолекулярными гепаринами (эноксапарин, дальтепарин), производными гепарина (фондапаринукс), пероральными антикоагулянтами (варфарин, дабигатрана этексилат, апиксабан), кроме специфических обстоятельств перехода на антикоагулянтную терапию (см. раздел «Способ применения и дозы») или случаев, когда нефракционированный гепарин назначают в дозах, необходимых для обеспечения функционирования катетера центральных вен или артерий (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). - Сопутствующая терапия ГКС с использованием антиагрегантных средств у пациентов с инсультом или транзиторной ишемической атакой (ТИА) в анамнезе (см. раздел «Особенности применения»). - Сопутствующая терапия ИБС/ЗПА с использованием АСК у пациентов с геморрагическим или лакунарным инсультом в анамнезе или с любым инсультом, перенесенным в течение последнего месяца (см. раздел «Особенности применения»). - Заболевания печени, ассоциированные с коагулопатией и клинически значимым риском развития кровотечений, в том числе цирроз печени класса В и С по классификации Чайлда — Пью (см. раздел «Фармакокинетика»). - Период беременности или грудного вскармливания (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»). Особые меры безопасности. Измельчение таблеток Таблетки ривароксабана можно измельчить и суспендировать в 50 мл воды и ввести с помощью назогастрального зонда или желудочного зонда для кормления после проверки правильности его расположения в желудке (после чего зонд следует промыть водой). Поскольку всасывание ривароксабана зависит от места высвобождения активного вещества, следует избегать введения ривароксабана дистально в желудок, поскольку это может привести к уменьшению абсорбции и, следовательно, к уменьшению воздействия активного вещества. После введения таблеток по 2,5 мг нет необходимости сразу вводить энтеральное кормление. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Ингибиторы CYP3A4 и P‑gp Сопутствующее применение ривароксабана с кетоконазолом (400 мг 1 раз в день) или ритонавиром (600 мг 2 раза в день) приводило к 2,6-кратному/2,5-кратному повышению средней равновесной AUC ривароксабана и 1,7-кратному/1,6-кратному увеличению средней С max ривароксабана, которое сопровождалось значительным усилением фармакодинамических эффектов препарата, что может повышать риск кровотечения. Учитывая это, применение лекарственного средства Ксарелто® не рекомендуется пациентам, получающим сопутствующее системное лечение противогрибковыми препаратами азольной группы, такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол, или ингибиторами ВИЧ-протеазы. Эти препараты являются мощными ингибиторами CYP3A4 и P-gp (см. раздел «Особенности применения»). Вещества, которые активно ингибируют только один из путей выведения ривароксабана из организма, CYP3A4 или P-gp, как ожидается, увеличивают концентрацию ривароксабана в плазме крови в меньшей степени. Например, кларитромицин (500 мг 2 раза в день), являющийся мощным ингибитором CYP3A4 и ингибитором P-gp средней интенсивности, вызывал 1,5-кратное увеличение средних значений AUC и 1,4-кратное увеличение С max ривароксабана. Взаимодействие с кларитромицином, вероятно, не является клинически значимым для большинства пациентов, но может быть потенциально значимым для пациентов группы высокого риска (о применении пациентам с почечной недостаточностью см. раздел «Особенности применения»). Эритромицин (500 мг 3 раза в день), умеренно ингибирующий изофермент CYP3A4 и P-gp, вызывал 1,3-кратное увеличение средних равновесных значений AUC и С max ривароксабана. Взаимодействие с эритромицином, вероятно, не является клинически значимым для большинства пациентов, но может быть потенциально значимым для пациентов группы высокого риска. У пациентов с почечной недостаточностью легкой степени, в отличие от пациентов с нормальной функцией почек, при применении эритромицина (500 мг 3 раза в день) отмечали 1,8-кратный рост среднего значения AUC и 1,6-кратное увеличение С max ривароксабана. У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести на фоне применения эритромицина наблюдали увеличение среднего значения AUC ривароксабана в 2 раза и повышение C max ривароксабана в 1,6 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Влияние эритромицина аддитивно к явлениям почечной недостаточности (см. раздел «Особенности применения»). Флуконазол (400 мг 1 раз в день) считается ингибитором CYP3A4 средней интенсивности, и его применение вызывало 1,4-кратное увеличение средних значений AUC и 1,3-кратное увеличение С max ривароксабана. Взаимодействие с флуконазолом, вероятно, не является клинически значимым для большинства пациентов, но может быть потенциально значимым для пациентов группы высокого риска (о применении пациентам с почечной недостаточностью см. раздел «Особенности применения»). Учитывая ограниченные клинические данные о дронедароне, следует избегать одновременного его применения с ривароксабаном. Антикоагулянты После комбинированного назначения эноксапарина (разовой дозы 40 мг) и ривароксабана (разовой дозы 10 мг) наблюдался аддитивный эффект относительно активности антифактора-Ха, который не сопровождался дополнительными изменениями результатов анализов на свертывание крови (ПВ [протромбиновое время], АЧТВ [активированное частичное тромбопластиновое время]). Эноксапарин не изменял фармакокинетику ривароксабана. Учитывая повышение риска кровотечений, следует соблюдать осторожность пациентам, одновременно получающим другие антикоагулянты (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения»). Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) / ингибиторы агрегации тромбоцитов После одновременного применения 15 мг ривароксабана и 500 мг напроксена клинически релевантного удлинения времени кровотечения не наблюдали. Однако у отдельных лиц возможна более выраженная фармакодинамическая реакция. При одновременном применении ривароксабана с ацетилсалициловой кислотой (500 мг) не наблюдалось никакого клинически значимого фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия. Не выявлено фармакокинетического взаимодействия между ривароксабаном 15 мг и клопидогрелем (ударная доза 300 мг с последующим назначением поддерживающих доз 75 мг), но в одной подгруппе пациентов выявлено релевантное увеличение времени кровотечения, которое не коррелировало с агрегацией тромбоцитов и уровнями Р-селектина или GPIIb/IIIa-рецепторов. Необходимо соблюдать осторожность пациентам, одновременно получающим НПВП (в том числе ацетилсалициловую кислоту) и ингибиторы агрегации тромбоцитов, поскольку эти лекарственные средства обычно повышают риск развития кровотечений (см. раздел «Особенности применения»). Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) / ингибиторы обратного захвата серотонина-норадреналина (ИОЗСН) Как и при применении других антикоагулянтов, существует вероятность повышения риска развития кровотечений у пациентов, одновременно применяющих СИОЗС или ИОЗСН вследствие влияния последних на тромбоциты. При одновременном применении с ривароксабаном в ходе клинических исследований наблюдался количественно более высокий уровень крупных и незначительных клинически значимых кровотечений во всех группах терапии. Варфарин При переходе пациентов с варфарина (МНО 2,0–3,0) на ривароксабан (20 мг) или с ривароксабана (20 мг) на варфарин (МНО 2,0–3,0) увеличивалось протромбиновое время / МНО (тест Neoplastin) более чем аддитивно (индивидуальные значения международного нормализованного отношения (МНО) достигали 12), тогда как влияние на АЧТВ, ингибирование активности фактора Xa и эндогенный тромбиновый потенциал (ЭТП) были аддитивными. Если необходимо оценить фармакодинамические эффекты ривароксабана в период перехода, можно определить подавление активности фактора Xa, PiCT и HepTest, поскольку варфарин не влияет на результаты этих тестов. Начиная с 4 суток после отмены варфарина все тесты (включая ПТ, АЧТВ, ингибирование активности фактора Xa и ЭТП) отражают лишь эффект ривароксабана. Если необходимо определять фармакодинамические эффекты варфарина в период перехода, можно использовать тест МНО при минимальной плазменной концентрации ривароксабана (через 24 часов после приема предыдущей дозы ривароксабана), поскольку в этот момент ривароксабан наименее влияет на результаты теста МНО. Между варфарином и ривароксабаном не отмечено фармакокинетического взаимодействия. Индукторы CYP3A4 Одновременное применение ривароксабана и рифампицина, сильного индуктора CYP3A4, приводило к примерно 50 % снижению средней AUC ривароксабана и параллельному уменьшению его фармакодинамических эффектов. Одновременное применение ривароксабана с другими сильнодействующими индукторами CYP3A4 (например, с фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или средствами на основе зверобоя) также может привести к снижению концентраций ривароксабана в плазме крови. Поэтому следует избегать одновременного назначения с препаратом мощных индукторов CYP3A4, кроме случаев, когда обеспечено тщательное наблюдение за пациентом с целью выявления симптомов тромбоза. Другие препараты сопутствующей терапии Не отмечалось клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий при одновременном применении ривароксабана с мидазоламом (субстрат CYP3A4), дигоксином (субстрат P-gp), аторвастатином (субстрат CYP3A4 и P-gp) или омепразолом (ингибитор протонной помпы). Ривароксабан не ингибирует и не индуцирует ни одну из основных изоформ CYP, например CYP3A4. Не отмечено никаких клинически значимых взаимодействий с пищей (см. раздел «Способ применения и дозы»). Влияние на лабораторные параметры Влияние на результаты проб свертывания (ПВ, АЧТВ, Hep Test) предсказуемо с учетом механизма действия ривароксабана (см. раздел «Фармакологические свойства»).

У пациентов с ОКС изучались эффективность и безопасность применения лекарственного средства Ксарелто® 2,5 мг 2 раза в день вместе с антитромбоцитарным средством АСК или АСК с клопидогрелем/тиклопидином. У пациентов с высоким риском ишемических явлений с ИБС/ПАДА эффективность и безопасность лекарственного средства Ксарелто® 2,5 мг 2 раза в день исследовались при применении в комбинации с АСК. У пациентов после недавно перенесенной процедуры реваскуляризации нижней конечности из-за симптомной ПАДА эффективность и безопасность применения лекарственного средства Ксарелто®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 2,5 мг 2 раза в день исследовали в сочетании с антиагрегантами АСК или АСК + клопидогрел краткосрочно. При необходимости двойная антитромбоцитарная терапия клопидогрелем должна быть краткосрочной. Следует избегать длительной двойной антитромбоцитарной терапии (см. раздел «Фармакологические свойства»). Лечение в комбинации с другими антитромбоцитарными средствами, например прасугрелем или тикагрелором, не изучалось и не рекомендуется. В течение периода лечения рекомендуется клинический надзор, соответствующий практике применения антикоагулянтов. Риск развития кровотечений Как и при применении других антикоагулянтов, пациенты, принимающие лекарственное средство Ксарелто®, должны находиться под тщательным наблюдением для выявления признаков кровотечения. Рекомендуется с осторожностью применять препарат при заболеваниях, сопровождающихся повышенным риском развития кровотечений. В случае серьезного кровотечения применение лекарственного средства Ксарелто® следует прекратить (см. раздел «Передозировка»). В ходе клинических исследований кровотечения из слизистых оболочек (например, носовые кровотечения, кровотечения из десен, желудочно-кишечные кровотечения, кровотечения из органов мочеполовой системы, включая аномальное вагинальное кровотечение или усиление менструального кровотечения) и анемия встречались чаще при длительной терапии ривароксабаном на фоне одно- или двухкомпонентной антиагрегантной терапии. Поэтому дополнительно к надлежащему клиническому наблюдению в соответствующих случаях целесообразно проведение лабораторного контроля показателей гемоглобина/гематокрита с целью выявления скрытых кровотечений и определения клинической значимости явных кровотечений. У определенных категорий пациентов, согласно указанному ниже, наблюдается повышенный риск развития кровотечений. Ввиду этого целесообразность применения лекарственного средства Ксарелто® в комбинации с двухкомпонентной антиагрегантной терапией пациентам с повышенным риском возникновения кровотечения должна быть тщательно взвешена с учетом пользы в предотвращении атеротромботических явлений. Кроме того, такие пациенты после начала лечения должны находиться под пристальным наблюдением для выявления симптомов геморрагических осложнений и анемии (см. раздел «Побочные реакции»). При любом снижении уровня гемоглобина или артериального давления неясной этиологии необходимо выявить источник кровотечения. Несмотря на то, что лечение ривароксабаном не требует мониторинга его экспозиции, определение уровня ривароксабана с помощью откалиброванных количественных тестов анти-фактора Ха может оказаться полезным в исключительных ситуациях, когда сведения об экспозиции ривароксабана могут повлиять на принятие клинических решений, в частности при передозировке и экстренных хирургических вмешательствах (см. раздел «Фармакологические свойства»). Почечная недостаточность У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) концентрация ривароксабана в плазме крови может существенно повышаться (в среднем в 1,6 раза), увеличивая риск кровотечения. Следует с осторожностью применять лекарственное средство Ксарелто® пациентам с клиренсом креатинина 15–29 мл/мин. Не рекомендуется назначать препарат пациентам с клиренсом креатинина < 15 мл/мин (см. разделы «Способ применения и дозы», «Фармакологические свойства»). Лекарственное средство Ксарелто® необходимо применять с осторожностью пациентам с почечной недостаточностью средней степени тяжести (клиренс креатинина 30–49 мл/мин), которые одновременно применяют препараты, приводящие к повышению концентрации ривароксабана в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Взаимодействие с другими лекарственными средствами Назначение лекарственного средства Ксарелто® пациентам, получающим системное лечение противогрибковыми препаратами азольной группы (например, кетоконазолом, итраконазолом, вориконазолом и позаконазолом) или ингибиторами ВИЧ-протеазы (например, ритонавиром), не рекомендуется. Эти лекарственные средства являются активными ингибиторами одновременно изоферментов CYP 3A4 и P-gp. Вследствие этого указанные лекарственные средства могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме до клинически значимого уровня (в среднем в 2,6 раза), что повышает риск кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Необходимо с осторожностью назначать ривароксабан пациентам, одновременно применяющим лекарственные средства, влияющие на гемостаз, например НПВП, АСК и ингибиторы агрегации тромбоцитов, или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторы обратного захвата серотонина-норадреналина (ИОЗСН). При назначении пациентам с риском язвенной болезни желудочно-кишечного тракта следует рассмотреть вопрос о проведении соответствующего профилактического лечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенты, получавшие Ксарелто® и антитромбоцитарные лекарственные средства, должны продолжать ранее начатую сопутствующую терапию НПВП только в том случае, если польза от его применения превышает риск кровотечения. Другие факторы риска развития кровотечений Лекарственное средство Ксарелто®, как и другие антитромботические препараты, не рекомендуется применять при лечении пациентов с повышенным риском кровотечения, в том числе при наличии: • врожденной или приобретенной патологии свертывания крови; • неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензии; • другого желудочно-кишечного заболевания без язв в активной стадии, которое может потенциально приводить к геморрагическим осложнениям (например, воспалительное заболевание кишечника, эзофагит, гастрит и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь); • сосудистой ретинопатии; • бронхоэктаза или легочного кровотечения в анамнезе. Следует с осторожностью назначать препарат пациентам с ОКС и ИБС/ПАДА, которые имеют: • возраст ³ 75 лет и одновременно получают АСК или АСК с клопидогрелем или тиклопидином. Необходимо регулярно проводить оценку пользы/риска проводимого лечения у каждого отдельного пациента; • низкую массу тела (< 60 кг) и одновременно получают АСК или АСК с клопидогрелем или тиклопидином; • ИБС с тяжелой симптомной сердечной недостаточностью. Данные исследований свидетельствуют о том, что такие пациенты могут получить меньшую пользу от лечения ривароксабаном (см. раздел «Фармакодинамика»). Пациенты с онкологическим заболеванием Пациенты со злокачественными заболеваниями одновременно могут иметь повышенный риск кровотечения и тромбоза. Индивидуальную пользу антитромботического лечения следует оценивать в сравнении с риском кровотечений у пациентов с активным онкологическим заболеванием в зависимости от локализации опухоли, противоопухолевой терапии и стадии заболевания. Опухоли, расположенные в желудочно-кишечном тракте или мочеполовом тракте, были связаны с повышенным риском кровотечения при лечении ривароксабаном. Применение ривароксабана противопоказано пациентам со злокачественными новообразованиями с высоким риском кровотечений (см. раздел «Противопоказания»). Пациенты с искусственными клапанами сердца Ривароксабан не следует применять для тромбопрофилактики пациентам, недавно перенесшим транскатетерную замену аортального клапана (ТЗАК). Безопасность и эффективность лекарственного средства Ксарелто® не изучались у пациентов с искусственными клапанами сердца, поэтому отсутствуют данные, подтверждающие, что препарат обеспечивает достаточную антикоагуляцию в этой группе пациентов. Не рекомендуется применять Ксарелто® для лечения таких пациентов. Пациенты с антифосфолипидным синдромом Не рекомендуется применение прямых пероральных антикоагулянтов, включая ривароксабан, пациентам с тромбозом в анамнезе и диагностированным антифосфолипидным синдромом. В частности, у пациентов, имеющих подтвержденные положительные результаты теста на все три антифосфолипидных антитела (волчаночный антикоагулянт, антикардиолипиновые антитела, анти-бета-2-гликопротеин-I-антитела), терапия прямыми пероральными антикоагулянтами может повысить риск повторных тромботических явлений по сравнению с таковыми при терапии антагонистами витамина К. Пациенты с инсультом и/или ТИА в анамнезе Пациенты с острым коронарным синдромом Лекарственное средство Ксарелто® 2,5 мг противопоказано пациентам с ОКС и инсультом или ТИА в анамнезе (см. раздел «Противопоказания»). Изучались единичные случаи применения препарата у пациентов с ОКС и инсультом или ТИА в анамнезе, но имеющиеся ограниченные данные об эффективности указывают на отсутствие преимуществ такого лечения в указанной подгруппе пациентов. Пациенты с ишемической болезнью сердца / заболеванием периферических артерий Пациенты с ишемической болезнью сердца / заболеванием периферических артерий с геморрагическим или лакунарным инсультом в анамнезе или с ишемическим нелакунарным инсультом, перенесенным в течение последнего месяца, не изучались (см. раздел «Противопоказания»). Пациенты после недавно перенесенной процедуры реваскуляризации нижней конечности по поводу симптомной ПАДА с предшествующим инсультом или ТИА не изучались. Если пациент получает двойную антитромбоцитарную терапию, следует избегать применения лекарственного средства Ксарелто®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 2,5 мг. Спинномозговая (эпидуральная/спинальная) анестезия или пункция При нейроаксиальной анестезии (эпидуральной/спинальной анестезии) или выполнении спинальной/эпидуральной пункции существует риск развития эпидуральной или спинномозговой гематомы, что может привести к длительному или необратимому параличу у пациентов, применяющих антитромботические средства для профилактики тромбоэмболических осложнений. Риск этих осложнений повышается при использовании постоянных эпидуральных катетеров или одновременном применении лекарственных средств, влияющих на гемостаз. Травматичная или повторная эпидуральная или спинномозговая пункция также может повышать риск указанных осложнений. Пациенты должны находиться под наблюдением для выявления симптомов неврологических расстройств (таких как онемение или ощущение слабости в ногах, дисфункция кишечника или мочевого пузыря). При выявлении неврологического дефицита необходимы срочная диагностика и лечение. Врач должен оценить потенциальную пользу и риск перед проведением такого вмешательства у пациентов, применяющих антикоагулянты или готовящихся к применению антикоагулянтов с целью профилактики тромбоза. Отсутствует клинический опыт применения лекарственного средства Ксарелто® 2,5 мг и антитромбоцитарных лекарственных средств в таких ситуациях. Следует прекратить применение ингибитора агрегации тромбоцитов в соответствии с инструкцией по медицинскому применению соответствующего лекарственного средства. Для снижения потенциального риска кровотечения, связанного с одновременным применением ривароксабана и спинномозговой (эпидуральной/спинальной) анестезией или пункцией, необходимо учитывать фармакокинетический профиль ривароксабана. Установка или удаление эпидурального катетера или люмбальная пункция лучше всего проводятся, когда ожидается слабый антикоагулянтный эффект ривароксабана (см. раздел «Фармакокинетические свойства»). Однако точное время достижения достаточного снижения антикоагулянтного эффекта у отдельного пациента не известно. Рекомендации по дозированию препарата до и после инвазивных процедур и оперативного вмешательства При необходимости инвазивных процедур или хирургических вмешательств прием лекарственного средства Ксарелто® 2,5 мг следует прекратить как минимум за 12 часов до начала вмешательства, если это возможно и основано на клиническом решении врача. Если оперативное вмешательство можно отсрочить и антитромбоцитарный эффект не соответствует необходимому уровню, прием ингибиторов агрегации тромбоцитов необходимо прекратить в соответствии с инструкцией по медицинскому применению препарата. Если процедуру нельзя отложить, следует оценить повышение риска возникновения кровотечения в зависимости от срочности вмешательства. Применение лекарственного средства Ксарелто® необходимо возобновить как можно скорее после инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, как только достигнут адекватный гемостаз и если применение препарата позволяет клиническая ситуация в целом, что установлено врачом (см. раздел «Фармакокинетика»). Пациенты пожилого возраста Риск развития кровотечений может увеличиваться с возрастом (см. раздел «Фармакологические свойства»). Дерматологические реакции Серьезные кожные реакции, включая синдром Стивенса — Джонсона / токсический эпидермальный некролиз и DRESS-синдром (реакция на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами), в связи с применением ривароксабана зарегистрированы в пострегистрационный период (см. раздел «Побочные реакции»). Риск этих реакций у пациентов, вероятно, наиболее высок в начале терапии: появление реакций в большинстве случаев происходило в течение первых недель лечения. При первых проявлениях тяжелых кожных высыпаний (например, генерализация, интенсификация и/или образование пузырей) или любых других признаках гиперчувствительности в сочетании с поражением слизистой оболочки следует прекратить применение ривароксабана. Информация о вспомогательных веществах Лекарственное средство Ксарелто® содержит лактозу. Пациенты с редкими наследственными заболеваниями, сопровождающимися непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или мальабсорбцией глюкозы-галактозы, не должны применять этот препарат. Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в одной таблетке, то есть практически не содержит натрия. Женщины репродуктивного возраста / контрацепция Женщинам репродуктивного возраста следует применять лекарственное средство Ксарелто® только с эффективной контрацепцией.

Беременность

Эффективность и безопасность применения лекарственного средства Ксарелто® беременным женщинам не установлены. Результаты исследований на животных указывают на репродуктивную токсичность (см. раздел «Фармакологические свойства»). Учитывая потенциальную репродуктивную токсичность, риск кровотечений и данные о прохождении ривароксабана через плаценту, применение лекарственного средства Ксарелто® во время беременности противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Женщинам репродуктивного возраста следует избегать беременности во время лечения ривароксабаном.

Грудное вскармливание

Эффективность и безопасность применения лекарственного средства Ксарелто® женщинам, которые кормят грудью, не установлены. В результате исследований на животных установлено, что ривароксабан выделяется с грудным молоком. Соответственно лекарственное средство Ксарелто® противопоказано к применению в период грудного вскармливания (см. раздел «Противопоказания»). Необходимо принять решение относительно прекращения грудного вскармливания или прекращения/приостановки терапии.

Фертильность

Специальные исследования влияния ривароксабана на фертильность у человека не проводились. При исследовании фертильности у самцов и самок животных не было отмечено никаких изменений (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Женщины репродуктивного возраста / контрацепция

Женщинам репродуктивного возраста следует применять лекарственное средство Ксарелто® только с эффективной контрацепцией.

Лекарственное средство Ксарелто® оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Сообщалось о таких побочных реакциях, как синкопальное состояние (нечасто) или головокружение (часто) (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентам, у которых отмечаются такие побочные реакции, не следует управлять автомобилем или работать с другими механизмами.

Дозирование Рекомендуемая доза 2,5 мг 2 раз в день. · Острый коронарный синдром Пациенты, принимающие лекарственный препарат Ксарелто® 2,5 мг 2 раз в сутки, также должны принимать АСК в суточной дозе 75–100 мг или АСК в суточной дозе 75–100 мг вместе с клопидогрелем в суточной дозе 75 мг или со стандартной суточной дозой тиклопидина. Необходимо регулярно проводить оценку лечения у каждого отдельного пациента, учитывая соотношение рисков развития ишемических нарушений и кровотечений. Учитывая ограниченный опыт применения препарата в течение периода до 24 месяцев, решение о продолжительности лечения свыше 12 месяцев принимается в индивидуальном порядке (см. раздел «Фармакологические свойства»). Применение лекарственного препарата Ксарелто® следует начинать сразу после стабилизации состояния, связанного с ОКС (включая реваскуляризационные процедуры). Лечение препаратом Ксарелто® следует начинать не ранее чем через 24 часов после госпитализации, тогда как терапию парентеральными антикоагулянтами обычно прекращают. · Ишемическая болезнь сердца / заболевание периферических артерий Пациенты, принимающие лекарственный препарат Ксарелто® 2,5 мг 2 раз в сутки, также должны принимать АСК в суточной дозе 75–100 мг. У пациентов после успешной процедуры реваскуляризации нижней конечности (хирургической или эндоваскулярной, включая гибридные процедуры) по поводу симптомной ЗПА лечение не следует начинать до достижения гемостаза (см. раздел «Фармакологические свойства»). Продолжительность лечения следует определять для каждого отдельного пациента на основе регулярной оценки состояния, принимая во внимание соотношение рисков развития ишемических нарушений и кровотечений. · ОКС, ИБС/ЗПА Одновременное применение с антиагрегантной терапией У пациентов с острым тромботическим явлением или после сосудистой процедуры при необходимости проведения двойной антиагрегантной терапии продолжение применения лекарственного препарата Ксарелто® 2,5 мг 2 раз в сутки следует оценивать с учетом характера явления или процедуры и режима антиагрегантной терапии. Эффективность и безопасность применения лекарственного препарата Ксарелто® 2,5 мг 2 раз в сутки в комбинации с двойной антиагрегантной терапией изучались у пациентов: · с недавно перенесенным ОКС — в комбинации с АСК и клопидогрелем/тиклопидином (см. раздел «Показания»); · после недавно перенесенной процедуры реваскуляризации нижней конечности по поводу симптомной ЗПА — в комбинации с АСК и, если было целесообразно, краткосрочным применением клопидогрела (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»). Пропуск приема таблетки В случае пропуска приема таблетки пациенту следует принять следующую дозу лекарственного препарата Ксарелто® в соответствии с обычным графиком приема. Не следует принимать двойную дозу с целью компенсации пропущенной дозы. Переход с антагонистов витамина К (АВК) на Ксарелто® При переходе пациентов с АВК на Ксарелто® после приема лекарственного препарата Ксарелто® значения МНО могут быть ложно повышены. МНО не является валидированным методом оценки антикоагулянтной активности лекарственного препарата Ксарелто®, поэтому не следует его использовать (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Переход с лекарственного препарата Ксарелто® на антагонисты витамина К (АВК) Существует риск недостаточного уровня антикоагуляции при переходе с лекарственного препарата Ксарелто® на АВК. Как и при любом переходе на альтернативный антикоагулянт, в этом случае нужно обеспечить непрерывную адекватную антикоагуляцию. Следует учитывать, что на фоне применения лекарственного препарата Ксарелто® возможно повышение значения МНО. При переходе с лекарственного препарата Ксарелто® на антагонист витамина К АВК следует принимать одновременно с препаратом Ксарелто®, пока показатель МНО не будет составлять ≥ 2,0. В течение первых двух дней периода перехода можно применять стандартную дозировку АВК. Далее дозировка АВК корректируется в зависимости от значения МНО. Пока пациент одновременно применяет Ксарелто® и АВК, МНО следует определять не ранее чем через 24 часов после приема последней дозы лекарственного препарата Ксарелто®, но до приема следующей дозы лекарственного препарата Ксарелто®. После прекращения применения лекарственного препарата Ксарелто® МНО можно достоверно определять не менее чем через 24 часов после приема последней дозы лекарственного препарата Ксарелто® (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакологические свойства»). Переход с парентеральных антикоагулянтов на Ксарелто® Пациенты, получавшие парентеральные антикоагулянты, прекращают применение антикоагулянта и начинают прием лекарственного препарата Ксарелто® за 0–2 часов до следующего планового введения парентерального препарата (например, низкомолекулярного гепарина) или сразу после прекращения применения препарата для длительного парентерального введения (например, нефракционированного гепарина для внутривенного введения). Переход с лекарственного препарата Ксарелто® на парентеральные антикоагулянты Первую дозу парентерального антикоагулянта вводить тогда, когда нужно было применять следующую дозу лекарственного препарата Ксарелто®. Применение особым категориям пациентов Пациенты с нарушением функции почек Имеющиеся ограниченные клинические данные о пациентах с почечной недостаточностью тяжелой степени с клиренсом креатинина 15–29 мл/мин указывают на значительное повышение концентрации ривароксабана в плазме крови этих пациентов. Учитывая это, при лечении таких пациентов Ксарелто® следует применять с осторожностью. Применение препарата не рекомендуется пациентам с клиренсом креатинина менее 15 мл/мин (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). При назначении больным с почечной недостаточностью легкой (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) или средней (клиренс креатинина 30–49 мл/мин) степени тяжести коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Пациенты с нарушением функции печени Лекарственный препарат Ксарелто® противопоказан пациентам с заболеваниями печени, ассоциированными с коагулопатией и клинически значимым риском кровотечения, в том числе больным циррозом печени класса В и С по классификации Чайлда — Пью (см. разделы «Противопоказания», «Фармакокинетика»). Пациенты пожилого возраста Коррекция дозы не требуется (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Риск развития кровотечений увеличивается с возрастом (см. раздел «Особенности применения»). Масса тела Коррекция дозы не требуется (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Пол Коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Способ применения Для приема внутрь. Лекарственный препарат Ксарелто® можно принимать независимо от приема пищи (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»). Измельчение таблетки Для пациентов, которым трудно глотать целые таблетки, таблетку лекарственного препарата Ксарелто® можно измельчить и смешать с водой или яблочным пюре непосредственно перед приемом внутрь. Измельченные таблетки можно вводить через желудочный зонд (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особые меры безопасности»).

Эффективность и безопасность применения лекарственного средства Ксарелто®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 2,5 мг детям не изучали. Данные по этому поводу отсутствуют. Поэтому не рекомендуется применять Ксарелто®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 2,5 мг детям.

Зафиксированы единичные случаи передозировки до 1960 мг. В случае передозировки пациента следует тщательно обследовать на предмет таких осложнений, как кровотечение, или других побочных реакций (см. «Лечение кровотечений» ниже). Вследствие ограниченной абсорбции при введении препарата в дозах, значительно превышающих терапевтические (50 мг или выше), ожидается эффект насыщения без дальнейшего роста среднего уровня в плазме крови. Имеется специфический нейтрализующий препарат (андексанет альфа), который противодействует фармакологическим эффектам ривароксабана (см. краткую характеристику препарата андексанет альфа). При передозировке для уменьшения всасывания ривароксабана можно применять активированный уголь.

Лечение кровотечений

При возникновении у пациента, получающего ривароксабан, осложнений в виде кровотечения следует отложить приём следующей дозы ривароксабана или прекратить лечение в зависимости от ситуации. Период полувыведения ривароксабана составляет приблизительно 5 – 13 часов (см. раздел «Фармакокинетика»). Лечение следует назначать индивидуально, в зависимости от интенсивности и локализации кровотечения. При необходимости можно провести надлежащее симптоматическое лечение, например механическую компрессию при интенсивном носовом кровотечении, хирургический гемостаз с процедурами контроля кровотечения, восстановление водно-электролитного баланса и гемодинамическую поддержку, переливание препаратов крови (эритроцитарной массы или свежезамороженной плазмы в зависимости от ассоциированной анемии или коагулопатии) или тромбоцитов. Если после применения указанных выше мер кровотечение не прекратилось, следует рассмотреть возможность применения специфического нейтрализующего препарата (андексанета альфа), ингибитора фактора Xa, который противодействует фармакологическим эффектам ривароксабана, или специальных прокоагулянтных препаратов, таких как концентрат протромбинового комплекса (PCC), концентрат активированного протромбинового комплекса (APCC) или рекомбинантный фактор VIIa (rFVIIa). Однако клинический опыт применения этих лекарственных средств при передозировке ривароксабана ограничен. Рекомендации также основаны на ограниченных доклинических данных. Решение о коррекции дозы рекомбинантного фактора VIIa и титровании принимают с учётом степени контроля над кровотечением. При массивных кровотечениях следует рассмотреть вопрос о консультации гематолога в зависимости от ситуации (см. раздел «Фармакологические свойства»). Протамина сульфат и витамин К не должны влиять на антикоагулянтную активность ривароксабана. Имеется ограниченный опыт применения транексамовой кислоты и отсутствует опыт применения аминокапроновой кислоты и апротинина пациентам, получающим ривароксабан. Научного обоснования целесообразности или опыта применения системного гемостатического препарата десмопрессина для устранения симптомов передозировки ривароксабана нет. С учётом высокой связи с белками плазмы крови ожидается, что ривароксабан не будет выводиться из организма путём диализа.

Общий профиль безопасности

Безопасность ривароксабана изучали в 13 ключевых исследованиях III фазы (см. таблицу 7). Всего 69608 взрослых пациентов в девятнадцати исследованиях фазы III и 488 педиатрических пациентов в двух исследованиях фазы II и двух исследованиях фазы III подвергались воздействию ривароксабана.

Таблица 7. Количество пациентов, общая суточная доза и максимальная продолжительность лечения взрослых и педиатрических пациентов в ходе исследований III фазы

Показание Количество пациентов* Общая суточная доза Максимальная продолжительность лечения Профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов, которым проводят оперативные вмешательства по эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава 6097 10 мг 39 дней Профилактика ВТЭ у соматических больных 3997 10 мг 39 дней Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ), тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика рецидива 6790 1–21 день: 30 мг 22 день и далее: 20 мг После как минимум 6 месяцев: 10 мг или 20 мг 21 месяц Лечение ВТЭ и профилактика рецидивов ВТЭ у новорожденных и детей (в возрасте до 18 лет) после начала стандартной антикоагулянтной терапии 329 Доза, скорректированная по массе тела, для достижения такой же экспозиции, как у взрослых, получавших 20 мг ривароксабана один раз в день для лечения ТГВ 12 месяцев Профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий 7750 20 мг 41 месяц Профилактика атеротромботических явлений у пациентов после перенесенного ОКС 10225 5 мг или 10 мг соответственно, одновременно с АСК или с АСК и клопидогрелем или тиклопидином 31 месяц Профилактика атеротромботических явлений у пациентов с ИБС/ЗПА 18244 5 мг одновременно с АСК или 10 мг 47 месяцев 3256** 5 мг одновременно с АСК 42 месяцы

*Пациенты, получившие по меньшей мере одну дозу ривароксабана. **Из исследования VOYAGER PAD.

Чаще всего у пациентов, получавших ривароксабан, отмечались такие побочные реакции, как кровотечения (см. раздел «Особенности применения» и подраздел «Описание отдельных побочных реакций» ниже) (см. таблицу 8). Наиболее частыми были сообщения о носовых кровотечениях (4,5 %) и кровотечениях желудочно-кишечного тракта (3,8 %).

Таблица 8. Частота развития кровотечений* и анемии у пациентов, получавших ривароксабан в ходе завершенных исследований III фазы с участием взрослых и педиатрических пациентов

Показание Любое кровотечение Анемия Профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов, которым проводят оперативные вмешательства по эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава 6,8 % пациентов 5,9 % пациентов Профилактика венозной тромбоэмболии у соматических пациентов 12,6 % пациентов 2,1 % пациентов Лечение ТГВ, ТЭЛА и профилактика рецидива 23 % пациентов 1,6 % пациентов Лечение ВТЭ и профилактика рецидивов ВТЭ у новорожденных и детей (в возрасте до 18 лет) после начала стандартной антикоагулянтной терапии 39,5 % пациентов 4,6 % пациентов Профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий 28 на 100 пациенто-лет 2,5 на 100 пациенто-лет Профилактика атеротромботических явлений у пациентов после перенесенного ОКС 22 на 100 пациенто-лет 1,4 на 100 пациенто-лет Профилактика атеротромботических явлений у пациентов с ИБС/ЗПА 6,7 на 100 пациенто-лет 0,15 на 100 пациенто-лет** 8,38 на 100 пациенто-лет # 0,74 на 100 пациенто-лет***

* Для всех исследований ривароксабана все явления кровотечений собирались, сообщались и рассматривались. ** В исследовании COMPASS частота анемии была низкой при использовании выборочного подхода к сбору информации о нежелательных явлениях. *** Был применен выборочный подход к сбору нежелательных явлений. # Из исследования VOYAGER PAD.

Ниже в таблице 9 приведены побочные реакции, возникавшие при применении лекарственного средства Ксарелто® у взрослых и педиатрических пациентов. Побочные реакции распределены по классам систем органов (MedDRA) и частоте. Частота побочных реакций определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 — <1/10); нечасто (≥ 1/1000 — <1/100); редко (≥ 1/10000 — < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Таблица 9. Все побочные реакции, отмечавшиеся у взрослых пациентов, участвовавших в исследованиях III фазы, или в пострегистрационный период*, и у педиатрических пациентов в двух исследованиях фазы II и двух исследованиях фазы III

Часто Нечасто Редко Очень редко Частота неизвестна Нарушения со стороны кровеносной и лимфатической системы Анемия (включая соответствующие лабораторные параметры) Тромбоцитоз (включая увеличение количества тромбоцитов) A, тромбоцитопения Нарушения со стороны иммунной системы Аллергическая реакция, аллергический дерматит, ангионевротический и аллергический отек Анафилактические реакции, включая анафилактический шок Нарушения со стороны нервной системы Головокружение, головная боль Мозговые и внутричерепные кровоизлияния, синкопальное состояние Нарушения со стороны органа зрения Глазное кровоизлияние (включая кровоизлияние в конъюнктиву) Сердечные нарушения Тахикардия Сосудистые нарушения Артериальная гипотензия, гематома Респираторные расстройства, патология органов средостения и грудной клетки Носовое кровотечение, кровохарканье Эозинофильная пневмония Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта Кровотечения из десен, желудочно-кишечные кровотечения (включая ректальное кровотечение), боль в желудочно-кишечном тракте и в области живота, диспепсия, тошнота, запор A, диарея, рвота A Сухость во рту Гепатобилиарные нарушения Повышение уровня трансаминаз Печеночная недостаточность, повышение уровня билирубина, повышение активности щелочной фосфатазы крови A, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) A Желтуха, повышение уровня конъюгированного билирубина (с одновременным повышением активности АЛТ или без него), холестаз, гепатит (включая гепатоцеллюлярное поражение) Нарушения со стороны кожи и подкожной ткани Зуд (включая нечастые случаи генерализованного зуда), сыпь, экхимоз, кожное и подкожное кровоизлияния Крапивница Синдром Стивенса—Джонсона / токсический эпидермальный некролиз, DRESS-синдром Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата, соединительной и костной ткани Боль в конечностях A Гемартроз Кровоизлияния в мышцы Компартмент-синдром вследствие кровотечения Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Урогенитальные кровотечения (включая гематурию и menorrhagia B), нарушение функции почек (включая повышение уровня креатинина в крови, повышение уровня мочевины в крови) Почечная недостаточность / острая почечная недостаточность вследствие кровотечения, вызвавшего гипоперфузию, повреждение почек, ассоциированное с применением антикоагулянта Системные нарушения Лихорадка A, периферический отек, общее ухудшение самочувствия и снижение активности (включая утомляемость и астению) Недомогание (включая нездоровье) Локализованный отек A Результаты анализов Повышение уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ) A, повышение уровня липазы A, повышение уровня амилазы A Травмы, отравления, процедурные осложнения Послепроцедурное кровотечение (включая послеоперационную анемию и кровотечение из раны), синяки, секреция из раны A Сосудистая псевдоаневризма C A

A Наблюдались при профилактике ВТЭ у взрослых пациентов, которым проводилось плановое оперативное вмешательство по эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава. B Наблюдались при лечении ТГВ, ТЭЛА и профилактике рецидивов очень часто у женщин в возрасте < 55 лет. C Определялись как нечастые при проведении профилактики атеротромботических явлений у пациентов, перенесших ОКС (после ЧКВ). * Был применен заранее определенный выборочный подход к сбору информации о побочных реакциях в отдельных исследованиях фазы III. Частота побочных реакций не увеличилась, и не было идентифицировано новых побочных реакций после анализа этих исследований.

Описание отдельных побочных реакций

Учитывая фармакологический механизм действия ривароксабана, применение лекарственного средства Ксарелто® может ассоциироваться с повышенным риском возникновения внутреннего или открытого кровотечения в любых тканях и органах, что может приводить к постгеморрагической анемии. Симптомы и степень тяжести (включая летальные исходы) зависят от локализации и выраженности кровотечения и/или анемии (см. раздел «Передозировка. Лечение кровотечений»). В ходе клинических исследований кровотечения из слизистых оболочек (например, носовые кровотечения, кровотечения из десен, желудочно-кишечные кровотечения, кровотечения из органов мочеполовой системы, включая аномальное вагинальное кровотечение или усиление менструального кровотечения) и анемия встречались чаще при длительном лечении ривароксабаном, чем при лечении антагонистами витамина К. Поэтому, помимо надлежащего клинического наблюдения, в соответствующих случаях целесообразно проводить лабораторный контроль показателей гемоглобина/гематокрита с целью выявления скрытых кровотечений и определения клинической значимости явных кровотечений. Риск возникновения кровотечения может быть выше у определенных групп пациентов, например у пациентов с неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензией и/или у пациентов, одновременно принимающих препарат, влияющий на гемостаз (см. раздел «Особенности применения. Риск развития кровотечений»). Возможно увеличение интенсивности и/или продолжительности менструальных кровотечений. Проявлениями геморрагических осложнений могут быть слабость, бледность, головокружение, головная боль или отек неясной этиологии, диспноэ, шок неизвестной этиологии. В некоторых случаях, как следствие анемии, наблюдались такие симптомы ишемии сердца, как боль в груди или стенокардия. При применении лекарственного средства Ксарелто® сообщалось о вторичных осложнениях, известных как следствие тяжелого кровотечения, таких как компартмент-синдром и почечная недостаточность вследствие гипоперфузии, или повреждение почек, ассоциированное с применением антикоагулянта. Поэтому при оценке состояния пациента, которому назначают антикоагулянты, следует взвешивать риск возникновения кровотечения.

Сообщение о нежелательных побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua .

3 лет. Измельчённые таблетки. Измельчённые таблетки ривароксабана стабильны в воде и яблочном пюре в течение 4 часов.

Хранить при температуре не выше 30 ºС в недоступном для детей месте.

По 14 таблетки в блистере. По 1 или 4 блистера в картонной пачке.

По рецепту

Байер АГ. Байер Хелскер Мануфактуринг С.Р.Л. Байер Биттерфельд ГмбХ. Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. Кайзер-Вильгельм-Алее, 51368, Леверкузен, Германия. Виа Делле Гроане, 126-20024, Гарбаньяте-Миланезе, Италия. Ортштайль Греппин, Зайльгастер Шоссе 1, 06803 Биттерфельд-Вольфен, Германия.