Ксалтофай 100 ОД, раствор для инъекций

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Ксалтофай ® (Xultophy ®)

действующие вещества: инсулин деглудек, лиралутид; 1 мл раствора содержит 100 ОД инсулина деглудека* и 3,6 мг лиралутида*. 1 предварительно заполненная шприц-ручка содержит 3 мл, что эквивалентно 300 ОД инсулина деглудека и 10,8 мг лиралутида; вспомогательные вещества: глицерин, фенол, цинка ацетат, кислота хлористоводородная (для корректировки pH), натрия гидроксид (для корректировки pH), вода для инъекций. * Произведены по технологии рекомбинантной ДНК в Saccharomyces cerevisiae.

Раствор для инъекций. Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный, изотонический раствор.

Лекарственные средства, применяемые при сахарном диабете. Инсулины и аналоги длительного действия для инъекций. Код АТХ A10A E56. Фармакологические свойства Фармакодинамика Механизм действия Ксалтофай ® является комбинированным лекарственным средством, состоящим из инсулина деглюдека и лираглутида, механизмы действия которых дополняют друг друга, улучшая гликемический контроль. Инсулин деглюдек – это базальный инсулин, который после подкожной инъекции образует растворимый мультигексамер. В результате формируется депо, из которого инсулин деглюдек непрерывно и медленно всасывается в кровоток, следствием чего является равномерный и стабильный эффект снижения уровня глюкозы в крови с низкой вариабельностью действия инсулина в течение дня. Инсулин деглюдек специфически связывается с рецептором инсулина человека, обеспечивая такой же фармакологический эффект, что и инсулин человека. Сахароснижающий эффект инсулина деглюдека заключается в содействии поглощению глюкозы после связывания инсулина с рецепторами мышечных и жировых клеток, а также в одновременном подавлении выделения глюкозы из печени. Лираглутид является аналогом глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) с последовательностью аминокислот, на 97 % гомологичной ГПП-1 человека, который связывается с рецептором ГПП-1 (ГПП-1Р) и активирует его. Пролонгированное действие подкожно введенного лираглутида обусловлено тремя механизмами: самоорганизацией, замедляющей всасывание, связыванием с альбумином крови и повышенной устойчивостью к действию ферментов дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4) и нейтральной эндопептидазы (НЭП), что обеспечивает длительный период полувыведения лекарственного средства из плазмы. Действие лираглутида происходит за счет его специфического взаимодействия с рецепторами ГПП-1 и способствует улучшению гликемического контроля путем снижения уровней глюкозы в крови натощак и после еды. Лираглутид стимулирует секрецию инсулина и уменьшает чрезмерно высокую секрецию глюкагона глюкозозависимым путем. Таким образом, когда уровень глюкозы в крови высокий, происходит стимулирование секреции инсулина и подавление секреции глюкагона. И наоборот, при гипогликемии лираглутид ослабляет секрецию инсулина и не препятствует секреции глюкагона. Кроме того, механизм снижения уровня глюкозы в крови также включает незначительную задержку опорожнения желудка. Лираглутид снижает массу тела и уменьшает массу жировой ткани благодаря способности уменьшать чувство голода и снижать потребление энергии. ГПП-1 является физиологическим регулятором аппетита и потребления пищи, однако точный механизм его действия пока не выяснен полностью. В ходе исследований на животных периферическое введение лираглутида приводило к поглощению препарата специфическими участками головного мозга, вовлечёнными в процессы регуляции аппетита, где лираглутид через специфическую активацию ГПП-1Р усиливал сигналы насыщения и ослаблял сигналы голода, тем самым способствуя уменьшению массы тела. Рецепторы ГПП-1 представлены также и в специфических участках сердца, сосудов, иммунной системы и почек. В экспериментальных моделях атеросклероза на мышах лираглутид предотвращал дальнейшее развитие аортальной бляшки и снижал степень воспаления в бляшке. Кроме того, лираглутид положительно влиял на липиды плазмы крови. Лираглутид не уменьшал размер уже имеющихся бляшек. Фармакодинамические эффекты Ксалтофай® имеет стабильный фармакодинамический профиль с продолжительностью действия, которая является результатом сочетания действия инсулина деглудек и лираглутида, что позволяет применять Ксалтофай® один раз в сутки в любое время независимо от приёма пищи. Ксалтофай® улучшает гликемический контроль путём устойчивого снижения уровней глюкозы в крови как натощак, так и после всех приёмов пищи. Снижение уровня глюкозы после приёма пищи было подтверждено в ходе вспомогательного исследования во время 4-часового стандартизированного теста у пациентов с неудовлетворительным контролем при применении монотерапии метформином или его комбинации с пиоглитазоном. Ксалтофай® способствовал более значительному снижению уровня глюкозы в плазме крови после приёма пищи (средний уровень за 4 час), чем инсулин деглудек. Результаты применения лекарственного средства Ксалтофай ® и лираглутида были одинаковыми. Клиническая эффективность и безопасность Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Ксалтофай ® оценивались в ходе 6 рандомизированных контролируемых исследований фазы 3 в параллельных группах с участием различных популяций пациентов с сахарным диабетом 2-го типа в зависимости от предыдущей противодиабетической терапии. Терапия препаратами сравнения включала применение базального инсулина, агонистов рецепторов ГПП-1, плацебо и базально-болюсного режима. Испытания длились 26 недель с рандомизацией от 199 до 833 пациентов для приёма лекарственного средства Ксалтофай ® . Одно исследование было продлено до 52 недель. Во всех исследованиях начальная доза лекарственного средства определялась согласно инструкции по медицинскому применению и дважды в неделю осуществлялось титрование дозы лекарственного средства Ксалтофай ® (см. таблицу 1). Такой же алгоритм титрования дозы использовался и при применении препаратов сравнения – базальных инсулинов. В ходе 5 исследований Ксалтофай ® продемонстрировал клинически и статистически значимое улучшение гликемического контроля по сравнению с препаратами сравнения по уровню гликозилированного гемоглобина A 1c (HbA 1c ), тогда как в одном исследовании было продемонстрировано одинаковое снижение HbA 1c в обеих группах лечения. Таблица 1 Титрование дозы лекарственного средства Ксалтофай ® Уровень глюкозы в плазме крови перед завтраком* Коррекция дозы (дважды в неделю) ммоль/л мг/дл Ксалтофай ® ( шаги дозы ) < 4,0 < 72 ˗2 4,0–5,0 72–90 0 > 5,0 > 90 +2 * Уровни глюкозы, измеренные пациентом самостоятельно. В ходе исследования применения лекарственного средства Ксалтофай ® , который добавлялся к препаратам сульфонилмочевины, целевой уровень составлял 4,0–6,0 ммоль/л. Гликемический контроль Добавление к пероральным сахароснижающим лекарственным средствам Добавление лекарственного средства Хальтофай ® к метформину или к комбинации метформина и пиоглитазона в ходе рандомизированного контролируемого исследования открытого типа продолжительностью 26 недель позволило 60,4 % пациентов, применявших Хальтофай ® , достичь целевого уровня HbA 1c < 7 % без подтверждённых эпизодов гипогликемии через 26 недель лечения. Эта доля пациентов была существенно большей, чем при применении инсулина деглудек (40,9 %; отношение шансов (ОШ): 2,28; p < 0,0001), и аналогичной таковой при применении лираглутида (57,7 %; ОШ: 1,13; p = 0,3184). Ключевые результаты исследования приведены на рисунке 1 и в таблице 2. Частота случаев подтверждённой гипогликемии была ниже при применении лекарственного средства Хальтофай ® , чем при применении инсулина деглудек, независимо от степени гликемического контроля (см. рисунок 1). Частота случаев тяжёлой гипогликемии (определяемой как эпизод, при котором существует необходимость в помощи со стороны другого человека) на один пациенто-год экспозиции (доля пациентов в процентах) составила 0,01 (2 из 825 пациентов) при применении лекарственного средства Хальтофай ® , 0,01 (2 из 412 пациентов) при применении инсулина деглудек и 0,00 (ни один из 412 пациентов) при применении лираглутида. Частота случаев ночной гипогликемии была схожей при применении лекарственного средства Хальтофай ® и инсулина деглудек. В целом пациенты, принимавшие Хальтофай ® , имели меньше побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта, чем те, кто получал лираглутид. Это может быть следствием более медленного (по сравнению с монотерапией лираглутидом) увеличения дозы лираглутида как компонента лекарственного средства Хальтофай ® в течение периода начала лечения. Уровень эффективности и безопасности применения лекарственного средства Хальтофай ® оставался стабильным в течение периода до 52 недель лечения. Снижение показателя HbA 1c от исходного уровня до 52-й недели лечения составило 1,84 % при применении лекарственного средства Ксалтофай ® с рассчитанной разницей -0,65 % по сравнению с результатами применения лираглутида (p < 0,0001) и -0,46 % по сравнению с результатами применения инсулина деглюдек (p < 0,0001). Масса тела уменьшилась на 0,4 кг, рассчитанная разница между результатами лечения лекарственным средством Ксалтофай ® и инсулином деглюдек составила -2,80 кг (p < 0,0001), а частота подтвержденных случаев гипогликемии оставалась на уровне 1,8 явления на одного пациенто-года экспозиции, что свидетельствует о значительном снижении общего риска подтвержденной гипогликемии по сравнению с применением инсулина деглюдек. Время с момента рандомизации, недели Кривые построены на основе гипотетических показателей частоты, полученных из отрицательной биномиальной модели с отдельными интегральными кривыми лечения, а символы являются фактическими гипотетическими показателями частоты в зависимости от средних показателей HbA 1 c по квартилям HbA 1 c по окончании лечения, % IDegLira – Ксалтофай ® ; IDeg – инсулин деглюдек; Lira – лираглутид; obs. rate – зарегистрированная частота; PYE – пациенто-год экспозиции. Рис. 1. Средние уровни HbA 1c (%) по неделям лечения (слева) и частота подтвержденных случаев гипогликемии на один пациенто-год экспозиции в зависимости от средних уровней HbA 1c (%) (справа) у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа с неудовлетворительным контролем при применении монотерапии метформином или его комбинации с пиоглитазоном. Применение лекарственного средства Ксалтофай ® совместно с сульфонилмочевиной или с комбинацией сульфонилмочевины с метформином изучалось в ходе рандомизированного плацебо-контролируемого двойного слепого исследования продолжительностью 26 недель. Ключевые результаты исследования приведены на рисунке 2 и в таблице 2. Время с момента рандомизации, недели IDegLira – Ксалтофай ® , Placebo – плацебо Рис. 2. Средние уровни HbA 1c (в %) по неделям лечения у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа с неудовлетворительным контролем при применении монотерапии сульфонилмочевиной или ее комбинации с метформином. Частота случаев тяжелой гипогликемии на одного пациенто-год экспозиции (доля пациентов в процентах) составила 0,02 (2 из 288 пациентов) при применении лекарственного средства Ксалтофай ® и 0,00 (ни один из 146 пациентов) при применении плацебо. Таблица 2 Результаты через 26 недель. Додавание к пероральным сахароснижающим лекарственным средствам Добавление к метформину ± пиоглитазон Добавление к сульфонилмочевине ± метформин Ксалтофай ® Инсулин деглудек Лираглутид Ксалтофай ® Плацебо N 833 413 414 289 146 HbA 1c , % Начало → конец исследования 8,3→6,4 8,3→6,9 8,3→7,0 7,9→6,4 7,9→7,4 Средние изменения ˗ 1,91 ˗ 1,44 ˗ 1,28 ˗ 1,45 ˗ 0,46 Рассчитанная разница ˗ 0,47 AB [˗ 0,58; ˗ 0,36] ˗ 0,64 AB [˗ 0,75; ˗ 0,53] ˗ 1,02 AB [˗ 1,18; ˗ 0,87] Пациенты (%), достигшие HbA 1c < 7 % Все пациенты 80,6 65,1 60,4 79,2 28,8 Рассчитанный показатель отношения шансов 2,38 B [1,78; 3,18] 3,26 B [2,45; 4,33] 11,95 B [7,22; 19,77] Пациенты (%), достигшие HbA 1c £ 6,5 % Все пациенты 69,7 47,5 41,1 64,0 12,3 Рассчитанный показатель отношения шансов 2,82 B [2,17; 3,67] 3,98 B [3,05; 5,18] 16,36 B [9,05; 29,56] Частота случаев подтвержденной гипогликемии* на один пациенто-год экспозиции (доля пациентов в %) 1,80 (31,9 %) 2,57 (38,6 %) 0,22 (6,8 %) 3,52 (41,7 %) 1,35 (17,1 %) Рассчитанное соотношение 0,68 AC [0,53; 0,87] 7,61 B [5,17; 11,21] 3,74 B [2,28; 6,13] Масса тела, кг Начало → конец исследования 87,2→86,7 87,4→89,0 87,4→84,4 87,2→87,7 89,3→88,3 Средние изменения ˗ 0,5 1,6 ˗ 3,0 0,5 ˗ 1,0 Рассчитанная разница ˗ 2,22 AB [˗ 2,64; ˗ 1,80] 2,44 B [2,02; 2,86] 1,48 B [0,90; 2,06] ГПН, ммоль/л Начало → конец исследования 9,2→5,6 9,4→5,8 9,0→7,3 9,1→6,5 9,1→8,8 Средние изменения ˗ 3,62 ˗ 3,61 ˗ 1,75 ˗ 2,60 ˗ 0,31 Рассчитанная разница ˗ 0,17 [˗ 0,41; 0,07] ˗ 1,76 B [˗ 2,0; ˗ 1,53] ˗ 2,30 B [˗ 2,72; ˗ 1,89] Доза в конце исследования Инсулин деглудек, единиц 38 53 - 28 - Лираглутид, мг 1,4 - 1,8 1,0 - Рассчитанная разница, доза инсулина деглудек ˗ 14,90 AB [˗ 17,14; ˗ 12,66] - Зарегистрированные показатели перед началом, в конце лечения и их изменение. Последние зарегистрированные показатели перенесены вперед. 95 % доверительный интервал указан в квадратных скобках ([ ]). * Подтвержденная гипогликемия определяется как тяжелая форма гипогликемии (эпизод, при котором требуется помощь со стороны другого человека) и/или легкая гипогликемия (уровень глюкозы в плазме крови < 3,1 ммоль/л, независимо от симптомов). A Конечные точки с подтвержденным преимуществом лекарственного средства Ксалтофай ® по сравнению с препаратом сравнения. B p < 0,0001. C p < 0,05. ГПН – уровень глюкозы в плазме крови натощак. Переход от терапии агонистами рецепторов ГПП-1 В ходе рандомизированного исследования открытого типа продолжительностью 26 недель изучался переход с терапии агонистами рецепторов ГПП-1 на лечение лекарственным средством Ксалтофай ® по сравнению с применением неизменной терапии агонистами рецепторов ГПП-1 (дозирование согласно инструкции по медицинскому применению) с участием пациентов с сахарным диабетом 2-го типа с неудовлетворительным гликемическим контролем при применении агониста рецепторов ГПП-1 и метформина (74,2 %) или его комбинации с пиоглитазоном (2,5 %), с сульфонилмочевиной (21,2 %) или с обоими препаратами (2,1 %). Ключевые результаты исследования приведены на рисунке 3 и в таблице 3. Время с момента рандомизации, недели IDegLira – Ксалтофай ® ; Unchanged GLP-1 RA – агонист рецепторов ГПП-1, терапия без изменения. Рис. 3. Средний уровень HbA 1c (в %) по неделям лечения у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа с неудовлетворительным гликемическим контролем при применении агонистов рецепторов ГПП-1. Частота случаев тяжелой формы гипогликемии на один пациенто-год экспозиции (доля пациентов в процентах) составила 0,01 (1 из 291 пациента) при применении лекарственного средства Ксалтофай ® и 0,00 (ни один из 199 пациентов) при применении агонистов рецепторов ГПП-1. Таблица 3 Результаты через 26 недель. Переход с терапии агонистами рецепторов ГПП-1 Переход с терапии агонистом рецепторов ГПП-1 Ксалтофай ® Агонист рецепторов ГПП-1 N 292 146 HbA 1c , % Начало → конец исследования 7,8→6,4 7,7→7,4 Средняя смена ˗1,3 ˗0,3 Расчетная разница ˗0,94 AB [˗1,11; ˗0,78] Пациенты (%), достигшие HbA 1c < 7 % Все пациенты 75,3 35,6 Расчетный показатель отношения шансов 6,84 B [4,28; 10,94] Пациенты (%), достигшие HbA 1c £ 6,5 % Все пациенты 63,0 22,6 Расчетный показатель отношения шансов 7,53 B [4,58; 12,38] Частота случаев подтвержденной гипогликемии* на один пациенто-год экспозиции (доля пациентов в %) 2,82 (32,0 %) 0,12 (2,8 %) Расчетное соотношение 25,36 B [10,63; 60,51] Масса тела, кг Начало → конец исследования 95,6→97,5 95,5→94,7 Средняя смена 2,0 ˗0,8 Расчетная разница 2,89 B [2,17; 3,62] ГПН, ммоль/л Начало → конец исследования 9,0→6,0 9,4→8,8 Средняя смена ˗2,98 ˗0,60 Расчетная разница ˗2,64 B [˗3,03; ˗2,25] Доза в конце исследования Доза агониста рецепторов ГПП-1 должна была оставаться неизменной с начала исследования Инсулин деглюдек, единиц 43 Лиraglutид, мг 1,6 Расчетная разница, доза инсулина деглюдек Зарегистрированные показатели перед началом, в конце лечения и их изменение. Последние зарегистрированные показатели перенесены вперед. 95 % доверительный интервал указан в квадратных скобках ([ ]). * Подтвержденная гипогликемия определяется как тяжелая форма гипогликемии (эпизод, при котором требуется помощь со стороны другого человека) и/или легкая гипогликемия (уровень глюкозы в плазме крови < 3,1 ммоль/л, независимо от симптомов). A Конечные точки с подтвержденным преимуществом лекарственного средства Ксалтофай ® по сравнению с препаратом сравнения; B p < 0,001. Переход с базальной инсулинотерапии В ходе исследования продолжительностью 26 недель изучался переход с терапии инсулином гларгин (100 ОД/мл) на лечение лекарственным препаратом Ксалтофай ® по сравнению с интенсификацией применения инсулина гларгин пациентам с неудовлетворительным гликемическим контролем при применении инсулина гларгин (20–50 единиц) и метформина. Применяемая в ходе этого исследования максимально допустимая доза лекарственного препарата Ксалтофай ® составляла 50 шагов дозы, тогда как максимальная доза инсулина гларгин не устанавливалась. У 54,3 % пациентов, принимавших Ксалтофай ® , был достигнут целевой уровень HbA 1c < 7 % без подтвержденных эпизодов гипогликемии по сравнению с 29,4 % пациентов, принимавших инсулин гларгин (отношение шансов: 3,24; p < 0,001). Ключевые результаты исследования приведены на рисунке 4 и в таблице 4. Время с момента рандомизации, недели IDegLira – Ксалтофай ® ; IGlar – инсулин гларгин. Рис. 4. Средние уровни HbA 1c (в %) по неделям лечения у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа с неудовлетворительным гликемическим контролем при применении инсулина гларгин. Частота случаев тяжелой гипогликемии на одного пациенто-год экспозиции (доля пациентов в процентах) составила 0,00 (ни у одного из 278 пациентов) при применении лекарственного препарата Ксалтофай ® и 0,01 (1 из 279 пациентов) при применении инсулина гларгин. Частота случаев ночной гипогликемии была значительно ниже при применении лекарственного препарата Ксалтофай ® по сравнению с применением инсулина гларгин (рассчитанное отношение в зависимости от лечения: 0,17; p < 0,001). В ходе второго исследования, представлявшего собой рандомизированное двойное слепое исследование продолжительностью 26 недель с участием пациентов с неудовлетворительным гликемическим контролем при применении базального инсулина (20–40 единиц) и монотерапии метформином или его комбинации с сульфонилмочевиной/глинидами, изучался переход с базального инсулина на лекарственный препарат Ксалтофай ® или инсулин деглудек. Применение базального инсулина и сульфонилмочевины/ глинидов было прекращено во время рандомизации. Максимально допустимая доза составляла 50 шагов дозы лекарственного средства Ксалтофай ® и 50 единиц для инсулина деглюдек. У 48,7 % пациентов, получавших Ксалтофай ® , был достигнут целевой уровень HbA 1c < 7 % без подтвержденных эпизодов гипогликемии. Эта доля была значительно большей, чем при применении инсулина деглюдек (15,6 %; отношение шансов: 5,57; p < 0,0001). Ключевые результаты исследования приведены на рисунке 5 и в таблице 4. IDegLira – Ксалтофай ® ; IDeg – инсулин деглюдек. Рис. 5. Средние уровни HbA 1c (в %) по неделям лечения у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа с неудовлетворительным гликемическим контролем при применении базального инсулина. Частота случаев тяжелой гипогликемии на один пациенто-год экспозиции (доля пациентов в процентах) составила 0,01 (1 из 199 пациентов) при применении лекарственного средства Ксалтофай ® и 0,00 (ни один из 199 пациентов) при применении инсулина деглюдек. Частота случаев ночной гипогликемии была схожей при лечении лекарственным средством Ксалтофай ® и инсулином деглюдек. Таблица 4 Результаты через 26 недель. Переход с терапии базальным инсулином Переход с терапии инсулином гларгин (100 ОД/мл) Переход с терапии базальным инсулином [НПХ-инсулин (нейтральный протамин Хагедорна), инсулин детемир, инсулин гларгин] Ксалтофай ® Инсулин гларгин, без ограничения дозы Ксалтофай ® Инсулин деглудек, максимально допустимая доза – 50 единиц N 278 279 199 199 HbA 1c , % Начало → конец исследования 8,4→6,6 8,2→7,1 8,7→6,9 8,8→8,0 Среднее изменение ˗1,81 ₋1,13 ₋1,90 ₋0,89 Расчетная разница ₋0,59 AB [₋0,74; ₋0,45] ₋1,05 AB [₋1,25; ₋0,84] Пациенты (%), достигшие HbA 1c < 7 % Все пациенты 71,6 47,0 60,3 23,1 Расчетный показатель отношения шансов 3,45 B [2,36; 5,05] 5,44 B [3,42; 8,66] Пациенты (%), достигшие HbA 1c £ 6,5 % Все пациенты 55,4 30,8 45,2 13,1 Расчетный показатель отношения шансов 3,29 B [2,27; 4,75] 5,66 B [3,37; 9,51] Частота случаев подтвержденной гипогликемии* на одного пациенто-года экспозиции (доля пациентов в %) 2,23 (28,4 %) 5,05 (49,1 %) 1,53 (24,1 %) 2,63 (24,6 %) Расчетное соотношение 0,43 AB [0,30; 0,61] 0,66 [0,39; 1,13] Масса тела, кг Начало → конец исследования 88,3→86,9 87,3→89,1 95,4→92,7 93,5→93,5 Среднее изменение ₋1,4 1,8 -2,7 0,0 Расчетная разница ₋3,20 AB [₋3,77; ₋2,64] ₋2,51 B [₋3,21; ₋1,82] ГПН, ммоль/л Начало → конец исследования 8,9→6,1 8,9→6,1 9,7→6,2 9,6→7,0 Среднее изменение ₋2,83 ₋2,77 ₋3,46 ₋2,58 Расчетная разница ₋0,01 [₋0,35; 0,33] ₋0,73 C [₋1,19; ₋0,27] Доза в конце исследования Инсулин, единиц 41 66 D 45 45 Лираглутид, мг 1,5 - 1,7 - Расчетная разница, доза базального инсулина ₋25,47 B [₋28,90; 22,05] ₋0,02 [₋1,88; 1,84] Зарегистрированные показатели перед началом, в конце лечения и их изменение. Последние зарегистрированные показатели перенесены вперед. 95 % доверительный интервал указан в квадратных скобках ([ ]). * Подтвержденная гипогликемия определяется как тяжелая форма гипогликемии (эпизод, при котором требуется помощь со стороны другого человека) и/или легкая гипогликемия (уровень глюкозы в плазме крови < 3,1 ммоль/л, независимо от симптомов). A Конечные точки с подтверждённым преимуществом лекарственного средства Ксалтофай ® по сравнению с препаратом сравнения. B p < 0,0001; C p < 0,05. D средняя доза инсулина гларгин, применявшаяся перед началом исследования, составляла 32 единицы. Результаты исследования продолжительностью 26 недель, в ходе которого изучалось применение лекарственного средства Ксалтофай ® по сравнению с базально-болюсным режимом инсулинотерапии, включавшим базальный инсулин (инсулин гларгин 100 ОД/мл) в комбинации с болюсным инсулином (инсулин аспарт), с участием пациентов с сахарным диабетом 2-го типа с неудовлетворительным гликемическим контролем при применении инсулина гларгин и метформина, продемонстрировали схожее снижение уровня HbA 1c в обеих группах лечения (средний показатель в обеих группах составлял от 8,2 % до 6,7 %). В обеих группах у 66−67 % пациентов был достигнут уровень HbA 1c < 7 %. По сравнению с показателями перед началом лечения наблюдалось снижение массы тела в среднем на 0,9 кг при применении лекарственного средства Ксалтофай ® и увеличение на 2,6 кг при базально-болюсном режиме инсулинотерапии, причём рассчитанная разница в зависимости от лечения составляла ₋3,57 кг (95 % доверительный интервал: ₋4,19; ₋2,95). Процент пациентов, у которых наблюдалась тяжёлая гипогликемия или подтверждённая симптомная гипогликемия, составлял 19,8 % в группе лекарственного средства Ксалтофай ® и 52,6 % – в группе базально-болюсного режима инсулинотерапии, а рассчитанное отношение показателей частоты составило 0,11 (95 % ДИ: 0,08−0,17). Суммарная суточная доза инсулина в конце исследования составляла 40 единиц у пациентов, применявших Ксалтофай ® , и 84 единицы (52 единицы базального инсулина и 32 единицы болюсного инсулина) у пациентов, получавших базально-болюсный режим инсулинотерапии. Сердечно-сосудистая безопасность Исследования в отношении сердечно-сосудистых последствий применения лекарственного средства Ксалтофай ® не проводились. Лираглутид Исследование «Результаты оценки сердечно-сосудистых исходов влияния и действия лираглутида при диабете» было многоцентровым плацебо-контролируемым двойным слепым клиническим исследованием. 9340 пациентов были рандомизированы в группы применения лираглутида (4668 пациентов) или плацебо (4672 пациентов), в обеих группах препараты добавлялись к стандартной терапии, влияющей на уровень HbA 1c и факторы сердечно-сосудистых (СС) рисков. Информация о первичных результатах или состоянии здоровья в конце исследования была получена в отношении 99,7 % и 99,6 % участников исследования, рандомизированных в группы применения лираглутида или плацебо соответственно. Продолжительность периода наблюдения составила не менее 3,5 года и не более 5 лет. Когорта исследования включала пациентов в возрасте ≥ 65 лет (n = 4329) и ≥ 75 лет (n = 836) и пациентов с легким (n = 3907), умеренным (n = 1934) или тяжелым (n = 224) нарушением функции почек. Средний возраст пациентов составил 64 лет, а средний ИМТ (индекс массы тела) ⸻ 32,5 кг/м². Средняя продолжительность заболевания диабетом составила 12,8 года. Первичной конечной точкой исследования было время после рандомизации до появления первых серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (СНССС), а именно: смерти от причины СС патологии, нелетального инфаркта миокарда или нелетального инсульта. Применение лираглутида дало лучшие результаты по предотвращению СНССС по сравнению с плацебо (см. рисунок 6). Рис. 6. Диаграмма данных анализа отдельных типов сердечно-сосудистых событий. Популяция пациентов с полным пакетом данных для анализа. При применении лираглутида по сравнению с плацебо при их добавлении к стандартной терапии наблюдалось снижение уровня HbA 1c от начала исследования до 36-го месяца лечения [₋1,16 % по сравнению с ₋0,77 %; рассчитанная разница между группами лечения ₋0,40 % (₋0,45; ₋0,34)]. Инсулин деглудек Исследование «DEVOTE» было рандомизированным двойным слепым сфокусированным на определённых явлениях клиническим исследованием продолжительностью 2 года, целью которого было сравнение сердечно-сосудистой безопасности применения инсулина деглудек и инсулина гларгин (100 ОД/мл) у 7637 пациентов с сахарным диабетом 2-го типа с высоким риском сердечно-сосудистых явлений. Первичной конечной точкой исследования был время после рандомизации до первого появления любого из трёх серьёзных неблагоприятных сердечно-сосудистых явлений (СНССЯ), определяемых как смерть от сердечно-сосудистой патологии, нелетальный инфаркт миокарда или нелетальный инсульт. Это исследование планировалось как исследование для доказательства не большего риска развития СНССЯ при применении инсулина деглудек по сравнению с инсулином гларгин с учётом заранее заданного порога отношения рисков (ОР) на уровне 1,3. Подтверждена сердечно-сосудистая безопасность инсулина деглудек по сравнению с инсулином гларгин [ОР: 0,91 (0,78; 1,06)] (см. рисунок 7). В обеих группах лечения уровень HbA 1c перед началом исследования составлял 8,4 %, а через 2 лет ⸻7,5 % при применении как инсулина деглудек, так и инсулина гларгин. N – количество пациентов с первым событием, подтверждённым EAC, которое возникло во время исследования. % – процент пациентов с первым событием, подтверждённым EAC, от общего количества рандомизированных пациентов. EAC – комитет по экспертной оценке. С-с – сердечно-сосудистый. ИМ – инфаркт миокарда. ДИ – 95 % доверительный интервал. Рис. 7. Диаграмма данных анализа комплексной конечной точки СНССЯ, состоящей из трёх компонентов и отдельных сердечно-сосудистых конечных точек в исследовании «DEVOTE». Секреция инсулина / функция бета-клеток По сравнению с инсулином деглудек Ксалтофай® улучшает функцию бета-клеток, о чём свидетельствуют результаты измерений, полученные по модели гомеостаза для оценки функции бета-клеток. Улучшенная секреция инсулина по сравнению с инсулином деглудек была продемонстрирована через 52 недель лечения у 260 пациентов с диабетом 2-го типа в ходе исследования со стандартизированным приёмом пищи. Данные за период после 52 недель лечения отсутствуют. Артериальное давление У пациентов с неудовлетворительным гликемическим контролем при монотерапии метформином или его применении в комбинации с пиоглитазоном Ксалтофай ® способствовал снижению среднего систолического артериального давления на 1,8 мм рт. ст. по сравнению со снижением на 0,7 мм рт. ст. при применении инсулина деглудек и на 2,7 мм рт. ст. – лираглутида. У пациентов с неудовлетворительным контролем при монотерапии сульфонилмочевиной или её применении в комбинации с метформином такое снижение составило 3,5 мм рт. ст. при применении лекарственного средства Ксалтофай ® и 3,2 мм рт. ст. при приёме плацебо. Разница не была статистически значимой. В ходе трёх исследований с участием пациентов с неудовлетворительным гликемическим контролем при применении базального инсулина систолическое артериальное давление снижалось на 5,4 мм рт. ст. при применении лекарственного средства Ксалтофай ® и на 1,7 мм рт. ст. при применении инсулина деглудек, статистически значимая рассчитанная разница результатов между группами лечения составила ₋3,71 мм рт. ст. (p = 0,0028); артериальное давление снижалось на 3,7 мм рт. ст. при применении лекарственного средства Ксалтофай ® по сравнению с 0,2 мм рт. ст. при применении инсулина гларгин, статистически значимая рассчитанная разница результатов между группами лечения составила ₋3,57 мм рт. ст. (p < 0,001), и на 4,5 мм рт. ст. при применении лекарственного средства Ксалтофай ® по сравнению с 1,16 мм рт. ст. при применении инсулина гларгин 100 ОД/мл вместе с инсулином аспарт, статистически значимая рассчитанная разница результатов между группами лечения составила ₋3,70 мм рт. ст. (p = 0,0003). Фармакокинетика

В целом фармакокинетика инсулина деглудек и лиराглутида при применении лекарственного препарата Ксалтофай® клинически значимо не отличалась от таковой при их применении в виде отдельных инъекций. Ниже приведена информация о фармакокинетических свойствах лекарственного препарата Ксалтофай®, если не указано, что представленные данные получены при применении отдельно инсулина деглудек или отдельно ліраглутида.

Всасывание

Общая экспозиция инсулина деглудек была одинаковой после введения лекарственного препарата Ксалтофай® и введения инсулина деглудек отдельно, тогда как его C max была выше на 12 %. Общая экспозиция лираглутида была одинаковой после введения лекарственного препарата Ксалтофай® и введения лираглутида отдельно, тогда как его C max была ниже на 23 %. Такое различие считается клинически незначимым, поскольку начальная доза лекарственного препарата Ксалтофай® и её коррекция определяются индивидуально в соответствии с целевым уровнем глюкозы в крови конкретного пациента. По результатам популяционного фармакокинетического анализа установлено, что экспозиция инсулина деглудек и лираглутида увеличивалась пропорционально дозе лекарственного препарата Ксалтофай® во всём диапазоне доз. Фармакокинетический профиль лекарственного препарата Ксалтофай® позволяет вводить его один раз в сутки, а равновесная концентрация инсулина деглудек и лираглутида достигается через 2−3 дня ежедневного их введения.

Распределение

Инсулин деглудек и лираглутид активно связываются с белками плазмы (> 99 % и > 98 % соответственно).

Метаболизм

Инсулин деглудек

Распад инсулина деглудек происходит подобно деградации инсулина человека; все метаболиты, которые при этом образуются, являются неактивными.

Лираглутид

В течение 24 часов после введения однократной дозы [3 H]-меченного лираглутида здоровым добровольцам основным компонентом препарата в плазме крови оставался неизменённый лираглутид. Были обнаружены два второстепенных метаболита в плазме (≤ 9 % и ≤ 5 % суммарной радиоактивно меченной дозы в плазме). Ликвидация ливраглутида происходит аналогично крупным по размеру белкам, и ни один конкретный орган не является основным путём его выведения из организма. Выведение Период полувыведения инсулина деглюдек из организма составляет приблизительно 25 часов, а ливраглутида – приблизительно 13 часов. Особые группы пациентов Пациенты пожилого возраста Результаты популяционного фармакокинетического анализа данных взрослых пациентов в возрасте до 83 лет, применявших Ксалтофай®, показали, что возраст пациента не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику лекарственного средства Ксалтофай®. Пол По результатам популяционного фармакокинетического анализа данных установлено, что пол пациента клинически значимо не влиял на фармакокинетику лекарственного средства Ксалтофай®. Этническое происхождение Результаты популяционного фармакокинетического анализа данных пациентов европеоидной, негроидной, индийской, азиатской и испанской этнических групп показали, что этническое происхождение пациента клинически значимо не влияло на фармакокинетику лекарственного средства Ксалтофай®. Нарушение функции почек Инсулин деглюдек Не выявлено разницы в фармакокинетике инсулина деглюдек между здоровыми добровольцами и пациентами с нарушением функции почек. Ливраглутид У пациентов с нарушением функции почек экспозиция ливраглутида была ниже по сравнению с таковой у лиц с нормальной функцией почек. У пациентов с лёгкой (клиренс креатинина (CrCl) 50–80 мл/мин), умеренной (CrCl 30–50 мл/мин), тяжёлой (CrCl < 30 мл/мин) степенью нарушения функции почек и с терминальной стадией заболевания почек, требующей гемодиализа, наблюдалось снижение экспозиции ливраглутида на 33 %, 14 %, 27 % и 26 % соответственно. Также в ходе клинического исследования продолжительностью 26 недель у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и с нарушением функции почек умеренной степени тяжести (CrCl 30−5 9 мл/мин) экспозиция ливраглутида была на 26 % ниже, чем у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа с нормальной функцией почек или с лёгким нарушением функции почек, участвовавших в другом исследовании. Нарушение функции печени

Инсулин деглудек

Не выявлено различий в фармакокинетике инсулина деглудек между здоровыми добровольцами и пациентами с нарушением функции печени.

Лираглутид

Фармакокинетику лираглутида оценивали у пациентов с различной степенью нарушения функции печени в ходе исследования с использованием однократных доз препарата. У пациентов с нарушением функции печени легкой или умеренной степени тяжести экспозиция лираглутида была меньше на 13−23 %, чем у здоровых добровольцев. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени (> 9 баллов по шкале Чайлд – Пью) экспозиция была значительно меньше (44 %).

Дети

Исследования применения лекарственного средства Ксалтофай ® детям (в возрасте до 18 лет) не проводились.

Доклинические данные по безопасности

Программа доклинической разработки инсулина деглудек / лираглутида включала основные исследования комбинированной токсичности продолжительностью до 90 дней на единственном подходящем по требованиям виде животных (крысы линии Вистар) с целью получения данных для поддержки программы клинической разработки лекарственного средства. Локальную переносимость оценивали на кроликах и свиньях. По результатам исследований токсичности повторных доз выявлено, что доклинические данные по безопасности свидетельствовали об отсутствии проблем с безопасностью для человека. Реакции тканей в месте введения лекарственного средства, зарегистрированные в ходе двух исследований на кроликах и свиньях соответственно, ограничивались воспалениями легкой степени тяжести.

Исследования канцерогенности, мутагенности или нарушения фертильности при применении комбинации инсулина деглудек с лираглутидом не проводились. Приведенные ниже данные получены в ходе исследований отдельно инсулина деглудек и отдельно лираглутида.

Инсулин деглудек

По результатам доклинических исследований фармакологической безопасности, токсичности повторных доз, возможной канцерогенности и репродуктивной токсичности не выявлено угрозы для безопасности человека. Соотношение митогенной и метаболической активности инсулина деглудек не отличается от такового у инсулина человека. Лираглутид. По результатам доклинических исследований фармакологической безопасности, токсичности повторных доз или генотоксичности не выявлено угрозы для человека. В ходе исследований канцерогенности продолжительностью 2 лет у крыс и мышей наблюдалось образование нелетальных С-клеточных опухолей щитовидной железы. Не была определена доза, которая не вызывает видимых нежелательных эффектов у крыс. Указанные опухоли не были обнаружены у обезьян, которые получали лечение в течение 20 месяцев. Такие результаты применения лекарственного средства у грызунов вызваны негенотоксичным специфическим механизмом с участием рецепторов ГПП-1, к которому грызуны особенно чувствительны. Вероятно, релевантность таких последствий для организма человека низкая, однако её нельзя исключить полностью. Не было выявлено других опухолей, связанных с лечением. В ходе экспериментов на животных не было выявлено прямого вредного влияния на фертильность, однако при введении наибольших доз отмечалось незначительное повышение ранней эмбриональной смертности. Применение лираглутида в середине периода беременности приводило к уменьшению массы тела самок и замедлению развития плода с неясным влиянием на рёбра у крыс и с нарушением скелета у кроликов. При применении наибольшей дозы лираглутида у крыс наблюдалось замедление роста новорождённых, которое сохранялось и в период после отлучения от материнского кормления. Неизвестно, чем именно вызвано такое замедление роста крысят – уменьшением потребления ими материнского молока вследствие непосредственного воздействия ГПП-1 или уменьшением образования молока у матерей вследствие меньшего потребления калорий. Клинические характеристики Показания Лекарственное средство Ксалтофай® применяют при недостаточно контролируемом сахарном диабете 2-го типа у взрослых с целью улучшения гликемического контроля в качестве дополнения к диете, физическим упражнениям и другим пероральным лекарственным средствам для лечения сахарного диабета. Противопоказания Повышенная чувствительность к действующим веществам или к другим компонентам, которые указаны в перечне вспомогательных веществ.

Особые меры безопасности Предварительно наполненная шприц-ручка предназначена для использования с одноразовыми иглами НовоТвист ® или НовоФайн ® длиной до 8 мм калибром 32G. Предварительно наполненная шприц-ручка предназначена только для индивидуального использования. Ксалтофай ® нельзя использовать, если раствор непрозрачный или не бесцветный. Ксалтофай ® нельзя использовать, если он был заморожен. Для каждой инъекции необходимо всегда использовать новую иглу. Использованные иглы нельзя применять повторно. После каждой инъекции пациент должен выбрасывать использованную иглу. В случае закупорки иглы пациент должен следовать рекомендациям, приведённым ниже. Неиспользованный лекарственный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями. См. подробную инструкцию по использованию шприц-ручки лекарственного препарата, которая прилагается к лекарственному препарату.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий Фармакодинамическое взаимодействие Исследования взаимодействия лекарственного препарата Ксалтофай ® с другими лекарствами не проводились. Ряд веществ нарушают метаболизм глюкозы и могут требовать коррекции дозы лекарственного препарата Ксалтофай ® . Вещества, способные приводить к уменьшению потребности в лекарственном препарате Ксалтофай ® : противодиабетические лекарственные средства, ингибиторы моноаминоксидазы (МАО), блокаторы бета-адренорецепторов, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), салицилаты, анаболические стероиды и сульфонамиды. Вещества, способные приводить к увеличению потребности в лекарственном препарате Ксалтофай ® : пероральные контрацептивы, тиазиды, глюкокортикоиды, гормоны щитовидной железы, симпатомиметики, гормоны роста и даназол. Блокаторы бета-адренорецепторов способны маскировать симптомы гипогликемии. Октреотид/ланреотид могут приводить как к увеличению, так и к уменьшению потребности в лекарственном препарате Ксалтофай ® . Алкоголь может усиливать или ослаблять гипогликемическое действие лекарственного средства Ксалтофай ® . Фармакокинетическое взаимодействие Данные экспериментов in vitro свидетельствуют о том, что возможность фармакокинетического взаимодействия лекарств, метаболизм которых связан с CYP и связыванием с белками плазмы крови, является очень низкой как для лиraglутида, так и для инсулина деглудек. Небольшая задержка опорожнения желудка, наблюдаемая при применении лираглутида, может влиять на всасывание одновременно вводимых пероральных лекарственных средств. Исследования лекарственных взаимодействий не выявили никакой клинически значимой задержки всасывания. Варфарин и другие производные кумарина Исследования взаимодействия не проводились. Нельзя исключить возможность клинически значимого взаимодействия с слаборастворимыми действующими веществами или с действующими веществами с узким терапевтическим индексом, такими как варфарин. После начала лечения лекарственным средством Ксалтофай ® пациентам, принимающим варфарин или другие производные кумарина, рекомендуется более частый контроль МНО (международное нормализованное отношение). Парацетамол Лираглутид не изменял общей экспозиции парацетамола после применения однократной дозы 1000 мг. C max (максимальная концентрация) парацетамола уменьшалась на 31 %, а медиана t max (время до достижения максимальной концентрации) увеличивалась до 15 минут. При одновременном применении с парацетамолом коррекция дозы лираглутида не требуется. Аторвастатин Лираглутид не вызывал клинически существенного изменения общей экспозиции аторвастатина после однократного применения аторвастатина в дозе 40 мг. Таким образом, при одновременном применении аторвастатина с лираглутидом коррекция дозы аторвастатина не требуется. При одновременном применении аторвастатина и лираглутида C max аторвастатина уменьшалась на 38 %, а медиана t max увеличивалась от 1 часа до 3 часов. Гризеофульвин Лираглутид не вызывал клинически существенного изменения общей экспозиции гризеофульвина после однократного применения гризеофульвина в дозе 500 мг. С max гризеофульвина увеличивалась на 37 %, тогда как медиана t max оставалась неизменной. Коррекция дозы гризеофульвина и других веществ со слабой растворимостью и высокой проницаемостью не требуется. Дигоксин Однократное применение дигоксина в дозе 1 мг одновременно с лираглутидом приводило к уменьшению AUC (площадь под кривой) дигоксина на 16 %; C max уменьшалась на 31 %. Медиана времени до достижения максимальной концентрации дигоксина (t max) увеличивалась с 1 ч до 1,5 ч. Таким образом, коррекция дозы дигоксина не требуется. Лизиноприл Однократное применение лизиноприла в дозе 20 мг одновременно с лираглутидом приводило к уменьшению AUC лизиноприла на 15 %; C max уменьшалась на 27 %. При применении лираглутида медиана t max лизиноприла увеличивалась с 6 ч до 8 ч. Учитывая эти результаты, коррекция дозы лизиноприла не требуется. Пероральные контрацептивы Лираглутид вызывал уменьшение C max этинилэстрадиола и левоноргестрела на 12 % и 13 % соответственно после применения однократной дозы каждого из этих пероральных противозачаточных препаратов. Применение лираглутида приводило к уменьшению t max обоих веществ на 1,5 ч. Клинически значимого влияния на общую экспозицию как этинилэстрадиола, так и левоноргестрела не наблюдалось. Таким образом, ожидается, что при одновременном применении противозачаточных препаратов с лираглутидом контрацептивный эффект не нарушается. Особенности применения Ксалтофай ® не следует применять пациентам с сахарным диабетом 1-го типа или для лечения диабетического кетоацидоза. Гипогликемия Если доза лекарственного средства Ксалтофай ® больше необходимой, может развиться гипогликемия. Пропуск приема пищи или непредвиденная напряжённая физическая деятельность может привести к развитию гипогликемии. При комбинированном применении с препаратами сульфонилмочевины риск развития гипогликемии можно снизить путём уменьшения дозы сульфонилмочевины. Наличие сопутствующих заболеваний почек, печени или заболеваний, поражающих надпочечники, гипофиз или щитовидную железу, может потребовать изменения дозы лекарственного средства Ксалтофай®. У пациентов с существенным улучшением контроля уровня глюкозы (например, при интенсификации терапии) может наблюдаться изменение привычных предупреждающих симптомов гипогликемии, о чём им нужно сообщить. У пациентов с длительным диабетом привычные предупреждающие симптомы гипогликемии (см. раздел «Побочные реакции») могут исчезнуть. Пролонгированное действие лекарственного средства Ксалтофай® может быть причиной удлинения времени, необходимого для устранения гипогликемии. Гипергликемия Введение неподходящих доз и/или прекращение сахароснижающей терапии может привести к развитию гипергликемии и, возможно, к возникновению гиперосмолярной комы. В случае прекращения лечения лекарственным средством Ксалтофай® необходимо обеспечить соблюдение инструкций по применению альтернативных сахароснижающих препаратов. Кроме того, возникновение сопутствующих заболеваний, особенно инфекционных, может привести к развитию гипергликемии и, таким образом, вызвать увеличение потребности в сахароснижающей терапии. Обычно первые симптомы гипергликемии развиваются постепенно, в течение нескольких часов или дней. Они включают жажду, повышенную частоту мочеиспускания, тошноту, рвоту, сонливость, покраснение и сухость кожи, сухость во рту и потерю аппетита, а также запах ацетона изо рта. В случае тяжёлой формы гипергликемии следует рассмотреть возможность применения инсулина короткого действия. При отсутствии лечения гипергликемические явления могут в конечном итоге привести к гиперосмолярной коме / диабетическому кетоацидозу, которые могут быть смертельно опасными. Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки Пациенты должны пройти инструктаж о необходимости постоянной смены места инъекции для снижения риска развития липодистрофии и амилоидоза кожи. В случае инъекций в места с указанными реакциями существует потенциальный риск замедленного всасывания инсулина и ухудшения гликемического контроля. Сообщалось о случаях гипогликемии после внезапной смены такого места инъекции на другое, не пораженное. Рекомендовано проводить мониторинг уровня глюкозы в крови после смены места инъекции с пораженного на не пораженное и коррекцию дозы сахароснижающих лекарственных средств. Комбинированное применение пиоглитазона с препаратами инсулина. Сообщалось о случаях развития сердечной недостаточности при применении пиоглитазона в комбинации с препаратами инсулина, особенно у пациентов с факторами риска развития застойной сердечной недостаточности. Это следует учитывать, назначая комбинацию пиоглитазона с лекарственным средством Ксалтофай®. При применении такой комбинированной терапии необходимо наблюдать за состоянием пациента на предмет появления у него признаков и симптомов сердечной недостаточности, увеличения массы тела и отеков. В случае любого ухудшения функции сердца лечение пиоглитазоном следует прекратить. Нарушения зрения. Интенсификация терапии инсулином, входящим в состав лекарственного средства Ксалтофай®, с быстрым улучшением гликемического контроля может сопровождаться временным ухудшением диабетической ретинопатии, но длительное улучшение гликемического контроля приводит к снижению риска прогрессирования диабетической ретинопатии. Образование антител. Применение лекарственного средства Ксалтофай® может вызвать образование антител к инсулину деглудек и/или лираглутиду. Редко наличие таких антител может потребовать коррекции дозы лекарственного средства Ксалтофай® для предотвращения развития гипер- или гипогликемии. У очень небольшого числа пациентов лечение лекарственным средством Ксалтофай® вызывало образование антител, специфичных к инсулину деглудек, перекрестных антител к инсулину человека или антител к лираглутиду. Образование антител не сопровождалось снижением эффективности лекарственного средства Ксалтофай®. Острый панкреатит При применении агонистов рецепторов ГПП-1, в том числе лираглутида, наблюдались случаи острого панкреатита. Пациентам следует рассказать о характерных симптомах острого панкреатита. При подозрении на панкреатит лечение лекарственным средством Ксалтофай ® следует прекратить; в случае подтверждения диагноза острого панкреатита лечение лекарственным средством Ксалтофай ® возобновлять не следует. Побочные явления со стороны щитовидной железы В ходе клинических исследований при применении агонистов рецепторов ГПП-1, в том числе лираглутида, сообщалось о случаях возникновения побочных явлений со стороны щитовидной железы (таких как зоб), в частности у пациентов с уже имеющимся заболеванием щитовидной железы. В связи с этим таким пациентам Ксалтофай ® следует применять с осторожностью. Воспалительное заболевание кишечника и диабетический гастропарез Опыт применения лекарственного средства Ксалтофай ® пациентам с воспалительным заболеванием кишечника и диабетическим гастропарезом отсутствует. В связи с этим таким пациентам не рекомендуется принимать Ксалтофай ® . Дегидратация В ходе клинических исследований при применении агонистов рецепторов ГПП-1, в том числе лираглутида, входящего в состав лекарственного средства Ксалтофай ® , сообщалось о случаях возникновения признаков и симптомов дегидратации, включая нарушение функции почек и острую почечную недостаточность. Пациенты, применяющие лекарственное средство Ксалтофай ® , должны быть проинформированы о риске дегидратации, связанном с побочными эффектами со стороны желудочно-кишечного тракта, и о необходимости принимать меры для предотвращения гиповолемии. Предотвращение ошибочного применения лекарственного средства Пациентов следует проинструктировать о необходимости всегда проверять надпись на этикетке шприц-ручки перед каждой инъекцией, чтобы избежать случайной путаницы лекарственного средства Ксалтофай ® с другими инъекционными сахароснижающими препаратами. Пациенты должны визуально проверять на счетчике шприц-ручки количество единиц набранной дозы. Таким образом, условием самостоятельного введения лекарственного средства пациентами является их способность прочитать цифры на счётчике дозы. Следует проинструктировать незрячих пациентов или пациентов со слабым зрением о необходимости всегда пользоваться помощью/поддержкой со стороны других людей с хорошим зрением, которые умеют применять прибор для введения инсулина. Чтобы предотвратить ошибочное дозирование и потенциальную передозировку, пациенты и медицинские работники ни в коем случае не должны применять другой шприц для набора лекарственного средства из картриджа предварительно заполненной шприц-ручки. В случае закупорки иглы пациент должен следовать рекомендациям, приведённым в инструкции по применению шприц-ручки лекарственного средства. Категории пациентов, не охваченных исследованиями. Исследования по переходу с терапии базальным инсулином в дозах < 20 и > 50 единиц на лечение лекарственным средством Ксалтофай ® не проводились. Опыт лечения пациентов с застойной сердечной недостаточностью класса IV по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (NYHA) отсутствует, в связи с чем применение лекарственного средства Ксалтофай ® таким пациентам не рекомендуется. Ксалтофай ® содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в одной дозе, поэтому данное лекарственное средство считается практически не содержащим натрия. Прослеживаемость Для улучшения прослеживаемости биологических лекарственных средств необходимо чётко записывать название и номер серии применённого препарата. Применение в period беременности или кормления грудью Беременность Клинический опыт применения лекарственного средства Ксалтофай ®, инсулина деглудек или лиraglутида беременным женщинам отсутствует. Если пациентка стремится забеременеть или беременеет, лечение лекарственным средством Ксалтофай ® следует прекратить. Исследования репродуктивной функции на животных с применением инсулина деглудек не выявили никакой разницы между инсулином деглудек и инсулином человека в отношении эмбриотоксичности и тератогенности. Исследования ликраглутида на животных выявили наличие репродуктивной токсичности (см. «Доклинические данные по безопасности» выше). Потенциальный риск для человека неизвестен.

Грудное вскармливание Клинический опыт применения лекарственного средства Ксалтофай® в период грудного вскармливания отсутствует. Неизвестно, проникает ли инсулин деглудек или ликраглутид в грудное молоко. В связи с отсутствием опыта Ксалтофай® не следует применять в период грудного вскармливания. У крыс инсулин деглудек проникал в молоко; его концентрация в молоке была меньше, чем в плазме крови. Исследование на животных продемонстрировало низкую степень поступления ликраглутида и близких ему по структуре метаболитов в молоко. Доклинические исследования применения ликраглутида выявили связанное с лечением замедление неонатального роста у крысят-сосунков (см. «Доклинические данные по безопасности» выше).

Фертильность Клинический опыт применения лекарственного средства Ксалтофай® в контексте изучения фертильности отсутствует. Исследования на животных в отношении применения инсулина деглудек не выявили никакого нежелательного влияния на фертильность. Помимо незначительного уменьшения числа живых зародышей, исследования на животных с применением ликраглутида не выявили никаких свидетельств вредного влияния на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами При гипогликемии способность пациента к концентрации внимания и скорость реакции могут ухудшиться. Это может быть рискованным в тех ситуациях, когда такие способности являются особенно важными (например, при управлении транспортными средствами или при работе с другими механизмами). Пациентам необходимо рекомендовать принимать определенные меры, чтобы предотвратить развитие гипогликемии при управлении транспортными средствами. Это особенно важно для тех пациентов, у которых наблюдается снижение или отсутствие осознания угрожающих признаков гипогликемии или у которых наблюдаются частые эпизоды гипогликемии. В таких случаях следует рассмотреть вопрос о целесообразности управления транспортными средствами. Способ применения и дозы Дозирование Лекарственное средство Ксалтофай ® вводится подкожно один раз в сутки. Лекарственное средство Ксалтофай ® можно вводить в любое время в течение дня, желательно в одно и то же время. Доза лекарственного средства Ксалтофай ® подбирается с учетом индивидуальных потребностей пациента. Рекомендовано оптимизировать гликемический контроль путем коррекции дозы в зависимости от уровня глюкозы в плазме крови натощак. Коррекция дозы может потребоваться при изменении физической активности или привычного рациона питания пациента, а также при сопутствующих заболеваниях. Пациентам, которые забыли своевременно ввести дозу препарата, рекомендовано сделать инъекцию сразу, как только они об этом вспомнили, после чего вернуться к обычному режиму введения – один раз в сутки. Интервал между инъекциями должен всегда составлять минимум 8 часов. Это касается также тех случаев, когда введение в одно и то же время суток невозможно. Лекарственное средство Ксалтофай ® применяется путем введения шагов дозы. Один шаг дозы содержит 1 единицу инсулина деглудек и 0,036 мг лиraglутида. Предварительно наполненная шприц-ручка обеспечивает введение от одного до пятидесяти шагов дозы в одной инъекции с постепенным увеличением дозы на один шаг дозы. Максимальная суточная доза препарата Ксалтофай ® составляет 50 шагов дозы (50 единиц инсулина деглудек и 1,8 мг лиraglутида). Счетчик на шприц-ручке показывает количество шагов дозы. Добавление к пероральным сахароснижающим лекарственным средствам Рекомендуемая начальная доза лекарственного средства Ксалтофай ® составляет 10 шагов дозы (10 единиц инсулина деглудек и 0,36 мг лиraglутида). Лекарственное средство Ксалтофай ® можно применять дополнительно к уже применяемым сахароснижающим лекарственным средствам. При одновременном применении лекарственного средства Ксалтофай ® и сульфонилмочевины следует уменьшить дозу сульфонилмочевины (см. раздел «Особенности применения»). Переход от терапии агонистом рецепторов ГПП-1

Перед тем как начать лечение лекарственным средством Ксалтофай®, применение агонистов рецепторов ГПП-1 следует прекратить. При переходе от терапии с применением агониста рецепторов ГПП-1 рекомендуемая начальная доза лекарственного средства Ксалтофай® составляет 16 шагов дозы (16 единиц инсулина деглудек и 0,6 мг лираглутида) (см. раздел «Фармакодинамика»). Рекомендуемую начальную дозу превышать нельзя. При переходе от лечения с применением агониста рецепторов ГПП-1 длительного действия (например, при введении один раз в неделю) необходимо учитывать его пролонгированное действие. Лечение лекарственным средством Ксалтофай® следует начинать в тот момент времени, когда предполагался приём агониста рецепторов ГПП-1 длительного действия. Рекомендуется тщательный контроль уровня глюкозы в крови при таком переходе и в течение следующих нескольких недель.

Переход от терапии с применением любого режима инсулинотерапии, в состав которого входит базальный инсулин

Перед началом лечения лекарственным средством Ксалтофай® применение любого режима инсулинотерапии следует прекратить. При переходе от любого другого режима инсулинотерапии, в состав которого входит базальный инсулин, рекомендуемая начальная доза лекарственного средства Ксалтофай® составляет 16 шагов дозы (16 единиц инсулина деглудек и 0,6 мг лираглутида) (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Рекомендуемую начальную дозу превышать нельзя, но в отдельных случаях дозу можно уменьшить для предотвращения гипогликемии. Рекомендуется тщательный контроль уровня глюкозы в крови при таком переходе и в течение следующих нескольких недель.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет). Лекарственное средство Ксалтофай® можно применять пациентам пожилого возраста. Следует проводить более тщательный мониторинг уровня глюкозы в крови, а коррекцию дозы выполнять индивидуально.

Нарушение функции почек. При применении лекарственного средства Ксалтофай ® пациентам с нарушением функции почек лёгкой, умеренной или тяжёлой степени необходимо усилить контроль уровня глюкозы в крови и обеспечить индивидуальную коррекцию дозы. Не рекомендуется применять лекарственное средство Ксалтофай ® пациентам с терминальной стадией заболевания почек (см. разделы «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»). Нарушение функции печени. Лекарственное средство Ксалтофай ® можно применять пациентам с лёгким или умеренным нарушением функции печени. Необходимо усилить контроль уровня глюкозы в крови и обеспечить индивидуальную коррекцию дозы. Не рекомендуется применять лекарственное средство Ксалтофай ® пациентам с тяжёлым нарушением функции печени из-за содержания либлутида (см. раздел «Фармакокинетика»).

Данные о применении лекарственного средства Ксалтофай ® детям отсутствуют. Способ введения Лекарственное средство Ксалтофай ® предназначено только для подкожного введения. Лекарственное средство Ксалтофай ® нельзя вводить внутривенно или внутримышечно. Лекарственное средство Ксалтофай ® вводится подкожно путем инъекции в бедро, плечо или живот. Чтобы уменьшить риск развития липодистрофии и амилоидоза кожи (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»), необходимо постоянно менять место инъекции даже в той же самой области введения лекарственного средства. За дальнейшими инструкциями по применению лекарственного средства необходимо обратиться к разделу «Особые меры безопасности». Лекарственное средство Ксалтофай ® нельзя набирать шприцем из картриджа предварительно заполненной шприц-ручки (см. раздел «Особые меры безопасности»). Пациентов следует проинструктировать о необходимости всегда использовать новую иглу. Повторное использование инсулиновых игл повышает риск их закупорки, что может привести к введению недостаточной или избыточной дозы лекарственного средства. В случае закупорки иглы пациент должен следовать рекомендациям, приведенным в инструкции по использованию шприц-ручки лекарственного средства (см. раздел «Особые меры безопасности»). Подробная информация о результатах клинических исследований комбинации с другими препаратами, влиянии на гликемический контроль и применении различным популяциям пациентов представлена в разделах «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакодинамика». Инструкция по использованию шприц-ручки с лекарственным средством Ксалтофай ® , 100 ОД/мл + 3,6 мг/мл, раствором для инъекций Пожалуйста, внимательно прочитайте эту инструкцию перед использованием Вашей предварительно заполненной шприц-ручки с лекарственным средством Ксалтофай ® . Не пользуйтесь шприц-ручкой до тех пор, пока Ваш врач или медсестра не научат Вас правильно пользоваться ею. Начните с проверки маркировки на своей шприц-ручке, чтобы убедиться, что она содержит именно Ксалтофай ® , 100 ОД/мл + 3,6 мг/мл, после чего внимательно просмотрите приведенные ниже иллюстрации, чтобы ознакомиться с различными частями Вашей шприц-ручки и иглой. Если Вы незрячий или имеете слабое зрение и не видите цифры на счетчике дозы, не используйте эту шприц-ручку без посторонней помощи. Обратитесь за помощью к человеку с нормальным зрением, который научился правильному пользованию предварительно заполненной шприц-ручкой с лекарственным средством Ксалтофай ® . Ксалтофай ® является лекарственным средством, содержащим инсулин деглудек и лираглутид. Ксалтофай ® вводится с «шагом дозы». Один шаг дозы содержит 1 единицу инсулина деглудек и 0,036 мг лираглутида. Ваша предварительно заполненная шприц-ручка оснащена селектором дозы. Она содержит 3 мл лекарственного средства Ксалтофай ® в виде раствора. Шприц-ручка позволяет осуществить введение следующих доз: - один шаг дозы; - до 50 шагов дозы максимум (что соответствует 50 единицам инсулина деглудек + 1,8 мг лираглутида). Ваша шприц-ручка позволяет вводить дозы частями по одному шагу дозы. Не пересчитывайте свою дозу. Набранное Вами число шагов дозы соответствует той цифре, которая показана на счетчике дозы шприц-ручки. Ваша шприц-ручка предназначена для использования с одноразовыми иглами НовоТвист ® или НовоФайн ® длиной до 8 мм калибра 32G. Иглы в комплект упаковки не входят. Важно! Обратите особое внимание на комментарии, отмеченные таким символом, поскольку они важны для безопасного применения шприц-ручки. 1. Подготовьте свою шприц-ручку с новой иглой. • Проверьте название и цветовую этикетку на своей шприц-ручке, чтобы убедиться, что она содержит именно Ксалтофай ® . Это особенно важно, если Вы принимаете не один инъекционный препарат. Прием неподходящего лекарственного средства может навредить Вашему здоровью. • Снимите колпачок шприц-ручки. • Убедитесь, что раствор в Вашей шприц-ручке прозрачный и бесцветный. Посмотрите сквозь окно шприц-ручки. Если раствор мутный, не используйте эту шприц-ручку. • Возьмите новую иглу, отрывая бумажную мембрану. • Наденьте иглу на шприц-ручку. Поверните иглу так, чтобы она крепко держалась на шприц-ручке. • Снимите наружный колпачок иглы и оставьте его для дальнейшего использования. После инъекции он Вам понадобится, чтобы безопасно снять иглу со шприц-ручки. • Снимите внутренний колпачок иглы и выбросьте его. Если Вы попытаетесь надеть его обратно, Вы можете случайно уколоться иглой. На кончике иглы может появиться капля раствора. Это нормально, но Вы все же должны провести проверку тока лекарственного средства, поступающего из шприц-ручки. Не надевайте новую иглу на свою шприц-ручку до тех пор, пока Вы не будете готовы сделать инъекцию. Всегда используйте новую иглу для каждой инъекции. Это позволит предотвратить закупорку игл, загрязнение, инфицирование и введение неправильной дозы. Никогда не используйте иглу, если она согнута или повреждена. 2. Проверьте ток лекарственного средства из шприц-ручки. • Поверните селектор дозы для набора двух шагов дозы. Убедитесь, что счетчик дозы показывает « 2 ». • Счетчик дозы и указатель дозы покажут, сколько шагов дозы лекарственного средства Ксалтофай ® Вы набираете. • Держите шприц-ручку иглой вверх. Легонько постучите по верхней части шприц-ручки несколько раз, чтобы все пузырьки воздуха поднялись наверх. • Нажмите пусковую кнопку и удерживайте ее в таком положении, пока счетчик дозы не вернется к нулю. Отметка « 0 » должна быть расположена точно напротив указателя дозы. На кончике иглы должна появиться капля раствора. На кончике иглы может оставаться небольшая капля раствора, но она не будет введена во время инъекции. Если капля раствора на кончике иглы не появилась, повторите этапы 2A − 2C до шести раз. Если капля раствора так и не появилась, замените иглу и снова повторите этапы 2A − 2C. Если капля раствора на кончике иглы так и не появляется, выбросьте эту шприц-ручку и используйте новую. Перед каждой инъекцией всегда убеждайтесь в том, что на кончике иглы появляется капля раствора. Это гарантирует поступление раствора. Если капля не появляется, Вам не удастся ввести лекарственное средство, даже если счетчик дозы будет двигаться. Это может свидетельствовать о том, что игла закупорена или повреждена. Важно всегда перед каждой инъекцией проверять ток лекарственного средства из шприц-ручки. Если Вы не проверите ток раствора из шприц-ручки, Вы можете ввести недостаточное количество лекарственного средства или не ввести его вовсе. Это может привести к слишком высокому уровню сахара в крови. 3. Выберите свою дозу. • Поверните селектор дозы для выбора нужной Вам дозы. Счетчик дозы показывает дозу в шагах дозы. Если Вы установили неправильную дозу, можно поворачивать селектор дозы вперед или назад, пока не выберете правильную дозу. Максимальная доза, которую можно установить на шприц-ручке, составляет 50 шагов дозы. Селектор дозы позволяет изменять количество шагов дозы. Только счетчик дозы и указатель дозы покажут количество шагов дозы в выбранной Вами дозе. Вы можете набрать до 50 шагов дозы на одну дозу. Если в Вашей шприц-ручке содержится менее 50 шагов дозы, счетчик остановится на отметке того количества шагов дозы, которое осталось. Когда селектор дозы поворачивают вперед, назад или когда выбранная доза превышает количество шагов дозы, оставшихся в шприц-ручке, Вы слышите различные щелчки. Не считайте количество щелчков. Перед каждой инъекцией лекарственного средства всегда смотрите на счетчик дозы и на указатель дозы, чтобы проверить, какое именно количество шагов дозы Вы выбрали. Не считайте количество щелчков шприц-ручки. Если Вы наберете и введете неправильную дозу, уровень сахара в крови может стать слишком высоким или низким. Не ориентируйтесь на показатели шкалы шприц-ручки, поскольку она показывает лишь примерное количество раствора, оставшегося в Вашей шприц-ручке. Сколько раствора осталось? • Шкала шприц-ручки показывает примерное количество раствора, оставшегося в Вашей шприц-ручке. • Чтобы точно определить, сколько раствора осталось, используйте счетчик дозы. Для этого поверните селектор дозы до остановки счетчика дозы. Если счетчик показывает « 50 », то в Вашей шприц-ручке осталось как минимум 50 шагов дозы. Если он показывает цифру менее 50, то это и есть то количество шагов дозы, которое осталось в Вашей шприц-ручке. • Если Вам требуется больше лекарственного средства, чем осталось в Вашей шприц-ручке, Вы можете ввести необходимую Вам дозу, использовав две шприц-ручки. Если Вы распределяете нужную Вам дозу таким образом, будьте очень внимательны при ее расчете. Если Вы не уверены, введите Вашу полную дозу, использовав новую шприц-ручку. Если Вы неправильно распределите нужную Вам дозу, Вы введете слишком мало или слишком много лекарственного средства. Это может привести к слишком высокому или слишком низкому уровню сахара в Вашей крови. 4. Введите нужную Вам дозу. • Введите иглу под кожу, как Вас этому научил Ваш врач или медсестра. • Убедитесь, что счетчик дозы расположен в поле Вашего зрения. Не трогайте его пальцами, поскольку это может привести к прерыванию инъекции. • Нажмите пусковую кнопку до упора и удерживайте ее в таком положении, пока счетчик дозы не покажет « 0 ». Отметка « 0 » должна быть расположена четко напротив указателя дозы. При этом Вы можете услышать или почувствовать щелчки. • После того как счетчик дозы вернулся к отметке « 0 », не вынимайте иглу из-под кожи и медленно сосчитайте до 6. • Если Вы вынете иглу раньше, Вы можете увидеть струйку раствора, вытекающую из кончика иглы. В таком случае будет введена не вся доза лекарственного средства, и Вам придется чаще проверять уровень сахара в своей крови. • Выньте иглу из-под кожи. Если в месте инъекции появилась кровь, слегка надавите на это место. Не надо тереть эту область. После завершения инъекции Вы можете увидеть каплю раствора на кончике иглы. Это нормально и не влияет на объем введенной Вами дозы. Всегда следите за показаниями на счетчике дозы, чтобы знать, сколько шагов дозы Вы ввели. Удерживайте пусковую кнопку до тех пор, пока счетчик дозы не покажет отметку « 0 ». Если счетчик дозы не вернулся к нулю, полная доза лекарственного средства не была введена, что может привести к слишком высокому уровню сахара в крови. Как выявить закупорку или повреждение иглы? • Если после длительного нажатия на пусковую кнопку на счетчике дозы не появляется отметка « 0 », это может означать, что используемая Вами игла закупорена или повреждена. • Это означает, что Вы вовсе не получили лекарственного средства, даже если счетчик дозы сдвинулся с той исходной дозы, которую Вы установили. Что делать с закупоренной иглой? Замените иглу, как указано в пункте 5, и повторите все этапы, начиная с пункта 1 «Подготовьте свою шприц-ручку с новой иглой». Убедитесь в том, что Вы установили полную нужную Вам дозу. Никогда не трогайте счетчик дозы в ходе инъекции. Это может привести к прерыванию инъекции. 5. После завершения инъекции. • Введите кончик иглы внутрь наружного колпачка иглы, лежащего на плоской поверхности, не трогая при этом ни иглу, ни наружный колпачок. • Когда игла окажется внутри колпачка, осторожно полностью наденьте на нее наружный колпачок иглы. • Осторожно открутите иглу и выбросьте ее, следуя указаниям Вашего врача или медсестры. • После каждой инъекции надевайте на шприц-ручку ее колпачок, чтобы защитить от света находящийся в ней раствор. Всегда выбрасывайте иглу после каждой инъекции, чтобы обеспечить применение острой иглы и предотвратить закупорку игл. Если игла закупорена, Вы вообще не сможете ввести лекарственное средство. Когда шприц-ручка пуста, выбросьте ее, сняв с нее иглу, согласно рекомендациям Вашего врача, медсестры, фармацевта или в соответствии с официальными местными требованиями. Никогда не пытайтесь надевать внутренний колпачок обратно на иглу. Вы можете уколоться иглой. Всегда после каждой инъекции снимайте иглу со шприц-ручки. Это позволит предотвратить закупорку игл, загрязнение, инфицирование, вытекание раствора и введение неправильной дозы. Важно! • Всегда имейте при себе запасную шприц-ручку и новые иглы на случай их потери или повреждения. • Всегда храните свою шприц-ручку и иглы в скрытом и недоступном для других лиц, особенно для детей, месте. • Никогда не давайте свою шприц-ручку другим людям. Ваши лекарства могут навредить их здоровью. • Никогда не давайте свои иглы другим людям. Это может привести к перекрестному инфицированию. • Лица, которые ухаживают за больными, должны быть очень осторожны при обращении с использованными иглами, чтобы предотвратить повреждение иглой и перекрестное инфицирование. Уход за Вашей шприц-ручкой • Не оставляйте шприц-ручку в автомобиле или в другом месте, где она может перегреться или переохладиться. • Не храните свою шприц-ручку при температуре выше 30 °C. • Защищайте свою шприц-ручку от попадания на нее пыли, грязи или жидкости. • Не моете свою шприц-ручку, не погружайте ее в жидкость и не смазывайте ее. При необходимости ее можно очистить влажной тканью с мягким моющим средством. • Следите за тем, чтобы Ваша шприц-ручка не падала и не ударялась о твердую поверхность. Если она падала или Вы сомневаетесь в ее работе, присоедините новую иглу и проверьте ток лекарственного средства из шприц-ручки перед тем, как сделать инъекцию. • Не пытайтесь повторно наполнить шприц-ручку. Пустую шприц-ручку следует выбросить. • Не пытайтесь ремонтировать шприц-ручку или разбирать ее на части. Дети Лекарственное средство не применяют в педиатрической практике. Опыта применения лекарственного средства Ксалтофай ® детям (в возрасте до 18 лет) не существует. Передозировка Информация о передозировке лекарственного средства Ксалтофай ® ограничена. Если пациент получает дозу лекарственного средства Ксалтофай ® , которая выше необходимой, у него может развиться гипогликемия: ‒ гипогликемию легкой степени тяжести можно лечить путем перорального приема глюкозы или других средств, содержащих сахар. Поэтому пациентам рекомендуется всегда иметь при себе продукты, содержащие сахар; ‒ в случае возникновения эпизодов тяжелой гипогликемии, когда пациент не способен самостоятельно справиться с собой, ему может помочь введение лицом, прошедшим соответствующий инструктаж, глюкагона внутримышечно, подкожно или интраназально либо внутривенное введение глюкозы медицинским специалистом. Глюкозу также необходимо ввести внутривенно, если пациент в течение 10−15 минут не реагирует на введенный глюкагон. После восстановления сознания пациенту рекомендуется принять пероральные углеводы с целью профилактики рецидива гипогликемии. Побочные реакции В участии в клинической программе разработки лекарственного средства Ксалтофай ® было привлечено примерно 1900 пациентов, принимавших Ксалтофай ® . Наиболее частыми зарегистрированными побочными реакциями при лечении лекарственным средством Ксалтофай ® были гипогликемия и побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (см. ниже «Описание отдельных побочных реакций»). Ниже приведены побочные реакции, которые связаны с применением лекарственного средства Ксалтофай ® . Они приведены по системам органов, а также по частоте возникновения. Категории частоты определены следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100); редко (≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000), неизвестно (невозможно оценить на основе имеющихся данных). Таблица 5 Побочные реакции, зарегистрированные в ходе контролируемых исследований фазы 3 Системы органов по классификации MedDRA Частота возникновения Побочная реакция Нарушения со стороны иммунной системы Нечасто Крапивница Нечасто Гиперчувствительность Неизвестно Анафилактическая реакция Нарушения со стороны обмена веществ и питания Очень часто Гипогликемия Часто Снижение аппетита Нечасто Дегидратация Нарушения со стороны нервной системы Часто Головокружение Нечасто Дисгевзия Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Часто Тошнота, диарея, рвота, запор, диспепсия, гастрит, боль в животе, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, вздутие живота Нечасто Отрыжка, метеоризм Неизвестно Панкреатит (включая некротический панкреатит), замедленная эвакуация содержимого желудка Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Нечасто Желчнокаменная болезнь Нечасто Холецистит Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Нечасто Сыпь Нечасто Зуд Нечасто Приобретенная липодистрофия Неизвестно Амилоидоз кожи† Общие расстройства и нарушения в месте введения Часто Реакция в месте инъекции Неизвестно Периферический отек Показатели лабораторных исследований Часто Повышение уровня липазы Часто Повышение уровня амилазы Нечасто Повышение частоты сердечных сокращений † Относительно побочных реакций, известных из постмаркетингового опыта, см. подраздел «Описание отдельных побочных реакций». Описание отдельных побочных реакций Гипогликемия Гипогликемия может развиться, если доза лекарственного средства Ксалтофай ® выше необходимой. Тяжелая форма гипогликемии может привести к потере сознания и/или к возникновению судорог и вызвать временное или постоянное нарушение функции головного мозга или даже смерть. Обычно симптомы гипогликемии возникают внезапно. Они могут включать холодный пот, бледность и похолодание кожи, усталость, нервозность или тремор, чувство тревожности, необычную утомляемость или слабость, спутанность сознания, трудности при концентрации внимания, сонливость, чрезмерный голод, нарушения зрения, головную боль, тошноту и сильное сердцебиение. Относительно частоты случаев гипогликемии см. раздел «Фармакодинамика». Аллергические реакции При применении лекарственного средства Ксалтофай ® сообщалось о случаях аллергических реакций, которые проявлялись в виде таких признаков и симптомов, как крапивница (у 0,3 % пациентов, принимавших Ксалтофай ® ), сыпь (0,7 %), зуд (0,5 %) и/или отек лица (0,2 %). В течение пострегистрационного периода применения лираглутида сообщалось о нескольких случаях анафилактических реакций, сопровождавшихся дополнительными симптомами, такими как гипотензия, сильное сердцебиение, одышка и отек. Анафилактические реакции могут угрожать жизни. Побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта Побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта могут возникать чаще в начале лечения лекарственным средством Ксалтофай ® . Они, как правило, ослабевают в течение нескольких дней или недель при продолжении лечения. У 7,8 % пациентов наблюдалась тошнота, которая у большинства из них была временной. Доля пациентов, сообщавших о наличии тошноты в любое время в течение лечения, составляла менее 4 % в неделю. Диарея и рвота были зарегистрированы у 7,5 % и 3,9 % пациентов соответственно. Частота случаев тошноты и диареи была отнесена к категории «часто» при применении лекарственного средства Ксалтофай ® и «очень часто» – при применении лираглутида. Кроме того, почти у 3,6 % пациентов, принимавших Ксалтофай ® , были зарегистрированы запор, диспепсия, гастрит, боль в животе, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, вздутие живота, отрыжка, метеоризм и снижение аппетита. Реакции в месте инъекции У 2,6 % пациентов, получавших Ксалтофай ® , наблюдались реакции в месте инъекции (включая гематому в месте инъекции, боль, кровоизлияние, эритему, узелки, отек, обесцвечивание, зуд, гиперемию и уплотнение в месте инъекции). Как правило, эти реакции были легкой степени тяжести, временными и обычно исчезали при продолжении лечения. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей В месте инъекции может возникать липодистрофия (включая липогипертрофию, липоатрофию) и амилоидоз кожи, что замедляет всасывание инсулина из места инъекции. Постоянная смена места инъекции в пределах одной области введения лекарственного средства способствует уменьшению риска или предотвращению возникновения таких реакций (см. раздел «Особенности применения»). Повышенная частота сердечных сокращений В ходе клинических исследований лекарственного средства Ксалтофай ® наблюдалось увеличение частоты сердечных сокращений на 2−3 удара в минуту по сравнению с показателем перед началом лечения. В ходе исследования « LEADER » по применению лираглутида (являющегося составляющей лекарственного средства Ксалтофай ® ) не наблюдалось долговременного клинически значимого влияния повышенной частоты сердечных сокращений на риск возникновения кардиоваскулярных явлений (см. раздел «Фармакодинамика»). Сообщение о побочных реакциях и отсутствии эффективности лекарственного средства Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua . Срок годности 2 лет. После первого использования лекарственное средство можно хранить в течение 21 дня при температуре не выше 30 °C. Лекарственное средство следует утилизировать через 21 день после первого использования. Условия хранения До первого использования: хранить в холодильнике (при температуре 2–8 °C). Хранить не слишком близко к морозильной камере. Не замораживать. Для защиты от действия солнечного света хранить шприц-ручку с надетым колпачком. После первого использования: хранить при температуре не выше 30 °C или в холодильнике (при температуре 2–8 °C). Не замораживать. Для защиты от действия солнечного света хранить шприц-ручку с надетым колпачком. Условия хранения после первого использования см. в разделе «Срок годности». Несовместимость При добавлении веществ к лекарственному средству Ксалтофай ® может происходить распад его действующих веществ. Лекарственное средство Ксалтофай ® нельзя добавлять в инфузионные растворы. Это лекарственное средство нельзя смешивать с другими лекарственными средствами. Упаковка По 3 мл раствора в картридже (стекло типа I) с поршнем (из галобутила) и пробкой (из галобутила/полиизопрена), который находится в предварительно заполненной многодозовой одноразовой шприц-ручке в картонной коробке. По 1, 3 или 5 предварительно заполненных шприц-ручек в картонной коробке. Категория отпуска По рецепту. Производитель А/S Ново Нордиск. Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности Ново Алле, Багсвеард, 2880, Дания.