Ксалкорі 250 мг, капсулы

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства КСАЛКОРИ (XALKORI®)

действующее вещество: кризотиниб; 1 капсула содержит 200 мг или 250 мг кризотиниба; вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный безводный, целлюлоза микрокристаллическая, кальция фосфат двухосновной безводный, натрия крахмалгликолят (тип А), магния стеарат, желатин, титана диоксид (Е 171), железа оксид красный (Е 172), шеллак, пропиленгликоль, аммиака раствор концентрированный, калия гидроксид, железа оксид черный (Е 172).

Капсулы. Основные физико-химические свойства: капсулы 200 мг: матового белого / матового розового цвета, твёрдые желатиновые капсулы размера 1, содержащие порошок от белого до бледно-жёлтого цвета. Дизайн печатного текста (логотипа): корпус капсулы: CRZ 200, колпачок капсулы: Pfizer; цвет чернил: чёрный; капсулы 250 мг: матового розового цвета, твёрдые желатиновые капсулы размера 0, содержащие порошок от белого до бледно-жёлтого цвета. Дизайн печатного текста (логотипа): корпус капсулы: CRZ 250, колпачок капсулы: Pfizer; цвет чернил: чёрный.

Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы. Код АТХ L01E D01. Фармакологические свойства. Фармакодинамика. Механизм действия. Кризотиниб является селективным низкомолекулярным ингибитором рецепторов тирозинкиназы (RTK) киназы анапластической лимфомы (ALK) и её онкогенных форм (например, продуктов слияния ALK и отдельных её мутаций). Кризотиниб также является ингибитором рецепторов фактора роста гепатоцитов (HGFR, c-Met) RTK, ROS1 (c-ros) и рецептора RON (Recepteur d'Origine Nantais) RTK. Кризотиниб, в зависимости от концентрации, ингибирует активность ALK, ROS1 и c-Met в биохимических тестах, а также ингибирует фосфорилирование и модулирует киназозависимые фенотипы в клеточных анализах. Кризотиниб обладает мощной селективной ингибирующей активностью и индуцирует апоптоз линий опухолевых клеток, которые экспрессируют продукты слияния ALK (в том числе белок эхинодермных, ассоциированный с микротрубочками, типа 4 (EML4)-ALK, и нуклеофозмин (NPM)-ALK), продукты слияния ROS1 или проявляют амплификацию генных локусов ALK или MET. Кризотиниб продемонстрировал противоопухолевую эффективность, в том числе заметную цитoredуктивную противоопухолевую активность у мышей-носителей ксенотрансплантатов опухолей, экспрессирующих слитые белки ALK. Противоопухолевый эффект кризотиниба зависит от дозы и коррелирует с фармакодинамическим ингибированием фосфорилирования продуктов слияния ALK (в том числе EML4-ALK и NPM-ALK) в опухолях in vivo. Кризотиниб также продемонстрировал заметную противоопухолевую активность в исследованиях ксенотрансплантатов мышей, опухоли которых были получены с использованием клеточных линий NIH-3T3, сконструированных для экспрессии ключевых продуктов слияния ROS1, выявленных в опухолях человека. Противоопухолевый эффект кризотиниба дозозависимый и демонстрирует корреляцию с ингибированием фосфорилирования ROS1 in vivo. Исследования in vitro на 2 клеточных линиях, полученных из АВКЛ (SU‑DHL‑1 и Karpas‑299, обе содержат NPM‑ALK), показали, что кризотиниб способен индуцировать апоптоз, а в клетках Karpas‑299 кризотиниб ингибировал пролиферацию и опосредованную ALK передачу сигнала при клинически достижимых дозах. Данные in vivo, полученные на модели Karpas‑299, показали полную регрессию опухоли при применении дозы 100 мг/кг один раз в сутки. Клинические исследования Ранее не леченный ALK-позитивный метастатический НМРЛ (немелкоклеточный рак легких) — рандомизированное исследование 3 фазы 1014 Эффективность и безопасность применения Ксалкори при лечении пациентов с ALK-позитивным метастатическим НМРЛ, которые ранее не получали системного лечения прогрессирующей болезни, были продемонстрированы в международном рандомизированном открытом исследовании 1014. Анализ полной выборки включал 343 пациентов с ALK-позитивным НМРЛ, подтвержденным с использованием флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) до рандомизации: 172 пациентов были рандомизированы для получения кризотиниба и 171 пациент – для получения химиотерапии (пеметрексед + карбоплатин или цисплатин, до 6 циклов лечения). Кризотиниб значительно увеличивал выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБП), основной критерий исследования, по сравнению с химиотерапией по оценке IRR. Улучшение ВБП кризотинибом наблюдалось одинаково в подгруппах, определенных по таким исходным характеристикам пациента, как возраст, пол, раса, опыт курения, время с момента установления диагноза, функциональное состояние по ECOG и наличие метастазов в головном мозге. Отмечено числовое улучшение общей выживаемости (ОВ) у пациентов, получавших кризотиниб, однако данное улучшение не было статистически значимым. Данные по эффективности в рандомизированном исследовании 3 фазы 1014 приведены в таблице 1. Таблица 1. Результаты оценки эффективности в рандомизированном исследовании 3 фазы 1014 (анализ всей выборки) у пациентов, ранее не получавших лечения по поводу ALK-позитивного распространённого НМРЛ*

Параметр ответа | Кризотиниб N=172 | Химиотерапия N=171 Выживаемость без прогрессирования (по оценке IRR) | | Количество пациентов с событием, n (%) | 100 (58%) | 137 (80%) Медиана ВБП в месяцах (95% ДИ) | 10,9 (8,3; 13,9) | 7,0 a (6,8; 8,2) Коэффициент риска (95% ДИ) b | 0,45 (0,35; 0,60) p-значение c | <0,0001 Общая выживаемость d | | Количество летальных случаев, n (%) | 71 (41%) | 81 (47%) Медиана ОВ в месяцах (95% ДИ) | НД (45,8; НД) | 47,5 (32,2; НД) Коэффициент риска (95% ДИ) b | 0,76 (0,55; 1,05) p-значение c | 0,0489 Вероятность 12-месячной выживаемости, d % (95% ДИ) | 83,5 (77,0; 88,3) | 78,4 (71,3; 83,9) Вероятность 18-месячной выживаемости, d % (95% ДИ) | 71,5 (64,0; 77,7) | 66,6 (58,8; 73,2) Вероятность 48-месячной выживаемости, d % (95% ДИ) | 56,6 (48,3; 64,1) | 49,1 (40,5; 57,1) Частота объективного ответа (по оценке IRR) | | Частота объективного ответа, % (95% ДИ) | 74% (67; 81) | 45% e (37; 53) p-значение f | <0,0001 Продолжительность ответа | | Месяцев g (95% ДИ) | 11,3 (8,1; 13,8) | 5,3 (4,1; 5,8)

Сокращения: ДИ – доверительный интервал; IRR – независимая радиологическая оценка; N/n – число больных; НД – не достигнуто; ВБП – выживаемость без прогрессирования; ЧОО – частота объективного ответа; ОВ – общая выживаемость.

*ВБП, частота объективного ответа и продолжительность ответа основаны на дате прекращения сбора данных 30 ноября 2013 года; ОВ основана на дате последнего визита последнего пациента 30 ноября 2016 года и основана на медиане наблюдения около 46 месяцев.

a Медиана времени ВБП составила 6,9 месяца (95% ДИ: 6,6; 8,3) для пеметрекседа/цисплатина (коэффициент риска = 0,49; p-значение <0,0001 для кризотиниба по сравнению с пеметрекседом/цисплатином) и 7 месяцев (95% ДИ: 5,9; 8,3) для пеметрекседа/карбоплатина (коэффициент риска = 0,45; p-значение <0,0001 для кризотиниба по сравнению с пеметрекседом/карбоплатином). в) На основании стратифицированного анализа пропорциональных рисков Кокса. c На основании стратифицированного логарифмического рангового критерия (1-сторонний критерий). d Обновлено на основании последнего анализа ОВ. Анализ ОВ не был скорректирован с учетом потенциально искажающих эффектов перекрестного дизайна (144 (84 %) пациенты в группе химиотерапии получали последующее лечение кризотинибом). e Частота объективного ответа составила 47% (95% ДИ: 37; 58) для пеметрекседа/цисплатина (p-значение <0,0001 по сравнению с кризотинибом) и 44% (95% ДИ: 32; 55) для пеметрекседа/карбоплатина (p-значение <0,0001 по сравнению с кризотинибом). f На основании стратифицированного критерия Кохрана – Мантеля – Хензеля (2-сторонний критерий). g Оценка с помощью метода Каплана – Мейера. Для пациентов с ранее леченными метастазами в головной мозг на исходном уровне медиана времени до прогрессирования внутричерепного заболевания (IC-TTP) составила 15,7 месяца в группе кризотиниба (N=39) и 12,5 месяца в группе химиотерапии (N=40) (HR=0,45 [95 % ДИ: 0,19; 1,07]; 1-сторонний, p‑значение =0,0315). Для пациентов без метастазов в головной мозг на исходном уровне медиана IC-TTP не была достигнута ни в группе кризотиниба (N=132), ни в группе химиотерапии (N = 131) (HR=0,69 [95% ДИ: 0,33; 1,45]; 1-сторонний, p‑значение =0,1617). Была собрана информация о симптомах, сообщаемых пациентами, и общей оценке качества жизни с использованием анкеты, разработанной Европейской организацией по исследованию и лечению рака EORTC QLQ-C30, и ее модуля для рака легких QLQ-LC13. Показатель «время до ухудшения» определялся по первому усилению боли в груди, кашля или одышки на ≥10 пунктов в баллах по сравнению с исходным уровнем по оценке на основании анкеты EORTC QLQ-LC13. Кризотиниб продемонстрировал большую эффективность, значительно удлиняя время до ухудшения состояния, по сравнению с химиотерапией (медиана 2,1 месяца по сравнению с 0,5 месяца; коэффициент риска = 0,59, 95% ДИ : 0,45; 0,77; скорректированный ранговый критерий Хохберга 2‑сторонний, p‑значение =0,0005). Предварительно леченный ALK-позитивный метастатический НМРЛ — рандомизированное исследование 3 фазы 1007 В международном рандомизированном открытом исследовании 1007 были продемонстрированы эффективность и безопасность кризотиниба для лечения пациентов с ALK-позитивным метастатическим НМРЛ, которые ранее получали системное лечение распространенного заболевания. Анализ полной выборки включал 347 пациентов с ALK-позитивным распространенным НМРЛ, определенным с использованием FISH до рандомизации. 173 пациенты были рандомизированы для получения кризотиниба и 174 пациенты — для получения химиотерапии (пеметрексед или доцетаксел). Кризотиниб значительно увеличивал выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБП), основной критерий исследования, по сравнению с химиотерапией по оценке IRR. Преимущество кризотиниба по ВБП было стабильным в подгруппах пациентов по таким исходным характеристикам, как возраст, пол, раса, курение, время с момента установления диагноза, функциональный статус по ECOG, наличие метастазов в головной мозг и терапия EGFR TKI в прошлом. Данные по эффективности в рандомизированном исследовании 1007 приведены в таблице 2. Таблица 2. Результаты оценки эффективности в рандомизированном исследовании 3 фазы 1007 (анализ всей выборки) у пациентов, ранее получавших лечение ALK-позитивного распространенного НМРЛ* Параметр ответа Кризотиниб N=173 Химиотерапия N=174 Выживаемость без прогрессирования (по IRR) Количество пациентов с событием, n (%) 100 (58%) 127 (73%) Тип события, n (%) Прогрессирование заболевания 84 (49%) 119 (68%) Смерть без объективной прогрессии 16 (9%) 8 (5%) Медиана ВБП в месяцах (95% ДИ) 7,7 (6,0; 8,8) 3.0 a (2,6; 4,3) Коэффициент риска (95% ДИ) b 0,49 (0,37, 0,64) p-значение c <0.0001 Общая выживаемость d Количество летальных случаев, n (%) 116 (67%) 126 (72%) Медиана ОВ в месяцах (95% ДИ) 21,7 (18,9; 30,5) 21,9 (16,8; 26,0) Коэффициент риска (95% ДИ) b 0,85 (0,66; 1,10) p-значение c 0,1145 Вероятность 6-месячной выживаемости, e % (95% ДИ) 86,6 (80,5; 90,9) 83.8 (77,4; 88,5) Вероятность 1-годичной выживаемости, e % (95% ДИ) 70,4 (62,9; 76,7) 66,7 (59,1; 73,2) Частота объективного ответа (по IRR) Частота объективного ответа % (95% ДИ) 65% (58; 72) 20% f (14; 26) p-значение g <0.0001 Длительность ответа Медиана e , месяцев (95% ДИ) 7,4 (6,1; 9,7) 5,6 (3,4; 8,3) Сокращения: ДИ – доверительный интервал; IRR – независимая радиологическая оценка; N/n – число больных; ВБП – выживаемость без прогрессирования; ЧОО – частота объективного ответа; ОВ – общая выживаемость. * ВБП, частота объективного ответа и длительность ответа основаны на дате прекращения сбора данных 30 марта 2012 года; ОВ основана на дате прекращения сбора данных 31 августа 2015 года. a Медиана времени ВБП составила 4,2 месяца (95% ДИ: 2,8; 5,7) для пеметрекседа (коэффициент риска = 0,59; р-значение=0,0004 для кризотиниба по сравнению с пеметрекседом) и 2,6 месяца (95% ДИ: 1,6, 4,0) для доцетаксела (коэффициент риска = 0,30; p‑значение <0,0001 для кризотиниба по сравнению с доцетакселом). b На основании стратифицированного анализа пропорциональных рисков Кокса. c На основании стратифицированного логарифмического рангового критерия (1-сторонний критерий). d Обновлено на основании окончательного анализа ОВ. К онечный анализ ОВ не был скорректирован с учетом потенциально искажающих эффектов перекрестного дизайна (154 [89%] пациентов получили впоследствии лечение кризотинибом). e Оценка с помощью метода Каплана – Мейера. f Частота объективного ответа составила 29% (95% ДИ: 21, 39) для пеметрекседа (p-значение <0,0001 по сравнению с кризотинибом) и 7% (95% ДИ: 2, 16) для доцетаксела (p-значение <0,0001 по сравнению с кризотинибом). g На основании стратифицированного критерия Кохрана – Мантеля – Хэнзеля (2-сторонний критерий). 52 пациентов в группе кризотиниба и 57 пациентов, получавших химиотерапию, с ранее леченными или не леченными бессимптомными метастазами в головном мозге были включены в рандомизированное исследование 3 фазы 1007. Показатель частоты контроля внутричерепного заболевания (IC-DCR) через 12 недель составил 65% и 46 % для пациентов в группе кризотиниба и химиотерапии соответственно. Была собрана информация о симптомах, сообщаемых пациентами, и об общей оценке качества жизни с использованием анкеты EORTC QLQ-C30 и ее модуля для рака легких QLQ-LC13 на исходном этапе (1 день 1 цикла) и в 1 день каждого последующего цикла лечения. Всего 162 пациентов в группе кризотиниба и 151 пациент в группе химиотерапии ответили на анкеты EORTC QLQ-C30 и LC13 в начале и по меньшей мере во время 1-го визита после первоначального опроса. Кризотиниб продемонстрировал большую эффективность, значительно удлиняя время до ухудшения состояния по сравнению с химиотерапией (медиана 4,5 месяца по сравнению с 1,4 месяца) у пациентов, сообщавших о боли в груди, одышке или кашле (HR 0,50; 95% ДИ: 0,37; 0,66; скорректированный ранговый критерий Хохберга p< 0,0001). Значительно большее улучшение общей оценки качества жизни от исходного уровня наблюдалось в группе кризотиниба по сравнению с группой химиотерапии (2 – 20 циклы; р-значение <0,05). Непорівняльные исследования ALK-позитивного распространённого НМРЛ

В 2 международных непорівняльных исследованиях (исследования 1001 и 1005) изучали применение кризотиниба в качестве монотерапии при лечении ALK-позитивного распространённого НМРЛ. Первичной конечной точкой эффективности в обоих исследованиях была частота объективного ответа (ЧОО) в соответствии с критериями RECIST. Всего 149 пациентов с ALK-позитивным НМРЛ, в том числе 125 пациентов, ранее проходивших лечение ALK-позитивного НМРЛ, были включены в исследование 1001 на момент прекращения сбора данных для анализа ВБП и ЧОО. Медиана продолжительности лечения составила 42 недели. Всего 934 пациентов с ALK-позитивным распространённым НМРЛ получали лечение кризотинибом в исследовании 1005 на момент прекращения сбора данных для анализа ВБП и ЧОО. Медиана продолжительности лечения у этих пациентов составила 23 недели. Пациенты могли продолжать лечение после начала прогрессирования заболевания, определённого по критериям RECIST, по усмотрению врача-исследователя. 77 из 106 (73%) пациентов продолжили лечение в течение не менее 3 недель после объективного прогрессирования заболевания. Данные по эффективности из исследований 1001 и 1005 представлены в таблице 3. Таблица 3. Результаты эффективности лечения ALK-позитивного распространённого НМРЛ из исследований 1001 и 1005 Параметр эффективности Исследование 1001 Исследование 1005 N=125 a N=765 a Частота объективного ответа b (95% ДИ) 60 (51, 69) 48 (44, 51) Время до ответа опухоли [медиана (диапазон)], недель 7,9 (2,1, 39,6) 6,1 (3, 49) Продолжительность ответа c [медиана (95% ДИ)], недель 48,1 (35,7, 64,1) 47,3 (36, 54) Выживаемость без прогрессирования c [медиана (95% ДИ)], месяцев 9,2 (7,3, 12,7) 7,8 (6,9, 9,5) d N=154 e N=905 e Количество летальных случаев, n (%) 83 (54%) 504 (56%) Общая выживаемость c [медиана (95% ДИ)], месяцев 28,9 (21,1, 40,1) 21,5 (19,3, 23,6) Сокращения: ДИ – доверительный интервал; N/n – количество пациентов; ВБП – выживаемость без прогрессирования. a На даты прекращения сбора данных 01 июня 2011 года (исследование 1001) и 15 февраля 2012 г. (исследование 1005). b Реакции трёх пациентов не подлежали оценке в исследовании 1001, и реакции 42 пациентов не подлежали оценке в исследовании 1005. c Оценка с помощью метода Каплана – Мейера. d Данные по ВБП из исследования 1005 включали 807 пациентов в популяции анализа безопасности, которые были выявлены с помощью анализа FISH (данные до даты прекращения сбора данных 15 февраля 2012 года). e На дату прекращения сбора данных 30 ноября 2013 года. ROS1-позитивная распространённая НДКРЛ В многоцентровом многонациональном несравнительном исследовании 1001 изучали применение кризотиниба в качестве монотерапии для лечения ROS1-позитивной НМРЛ. Всего 53 пациентов с ROS1-позитивной распространённой НМРЛ были включены в исследование на момент прекращения сбора данных, в том числе 46 пациентов, ранее получавших лечение ROS1-позитивной распространённой НМРЛ, и ограниченное число пациентов (N=7), которые ранее не получали системного лечения. Первичной конечной точкой эффективности был показатель частоты объективного ответа по критериям RECIST. Вторичными точками были время до ответа опухоли, продолжительность ответа, ВБП и ОВ. Пациенты получали кризотиниб в дозировке 250 мг перорально 2 раз в сутки. В исследование 1001 привлекали пациентов с распространённой ROS1-позитивной НМРЛ до начала клинического испытания. У большинства пациентов ROS1-позитивная НМРЛ была выявлена с помощью FISH. Медиана продолжительности лечения составила 22,4 месяца (95% ДИ: 15,0, 35,9). Зарегистрировано 6 полных ответов и 32 частичных ответов, частота объективного ответа 72% (95% ДИ: 58%, 83%). Медиана продолжительности ответа составила 24,7 месяца (95% ДИ: 15,2, 45,3). В течение первых 8 недель лечения был достигнут 50% объективных ответов опухоли. Медиана ВБП на момент закрытия сбора данных составила 19,3 месяца (95% ДИ: 15,2, 39,1). Медиана общей выживаемости на момент закрытия сбора данных составила 51,4 месяца (95% ДИ: 29,3, НД). Данные по эффективности из исследования 1001 у пациентов с ROS1-позитивной распространённой НМРЛ представлены в таблице 4. Таблица 4. Результаты эффективности ROS1-позитивной распространённой НМРЛ из исследования 1001 Параметр эффективности Исследование 1001 N=53 a Частота объективного ответа [% (95% ДИ)] 72 (58, 83) Время до реакции опухоли [медиана (диапазон)], недель 8 (4, 104) Длительность ответа b [медиана (95% ДИ)], месяцев 24,7 (15,2, 45,3) Выживаемость без прогрессирования b [медиана (95% ДИ)], месяцев 19,3 (15,2, 39,1) Общая выживаемость b [медиана (95% ДИ)], месяцев 51,4 (29,3, НД) Сокращения: ДИ=доверительный интервал; N=количество пациентов; НД=не достигнуто. Общая выживаемость основана на медиане наблюдения около 63 месяцев. a На дату прекращения сбора данных 30 июня 2018 года. b Оценка с помощью метода Каплана – Мейера. Заболевание без гистологических признаков аденокарциномы 21 пациент с ранее не леченной и 12 пациентов с ранее леченной распространённой ALK-позитивной НМРЛ без гистологических признаков аденокарциномы были включены в рандомизированные исследования 3 фазы 1014 и 1007 соответственно. Подгруппы в этих исследованиях были слишком малы, чтобы делать достоверные выводы. Следует отметить, что ни один из пациентов с плоскоклеточным раком по гистологическому типу не был рандомизирован в группу кризотиниба в исследовании 1007 и ни один из таких пациентов не был принят в исследование 1014, поскольку в этих исследованиях использовали терапию на основе пеметрекседа в качестве сравнения. Была получена информация от 45 пациентов с ранее леченной НМРЛ без гистологических признаков аденокарциномы (в том числе 22 пациентов с плоскоклеточным раком) в исследовании 1005, ответ которых на терапию подлежал оценке. Частичный ответ наблюдался у 20 из 45 пациентов с НМРЛ без гистологических признаков аденокарциномы относительно частоты объективного ответа 44% и у 9 из 22 пациентов с НМРЛ с гистологическими признаками плоскоклеточной карциномы относительно частоты объективного ответа 41%; оба показателя были меньше, чем показатель частоты объективного ответа, о котором сообщалось в исследовании 1005 (54%) для всех пациентов. Повторное лечение кризотинибом Отсутствуют данные по безопасности и эффективности повторного лечения кризотинибом пациентов, которым применяли кризотиниб в предыдущих линиях терапии. Пациенты пожилого возраста Из 171 пациента с ALK-позитивным НМРЛ, получавших кризотиниб в рандомизированном исследовании фазы 3 1014, 22 (13%) были в возрасте от 65 лет, из 109 пациентов с ALK-позитивным НМРЛ, получавших кризотиниб и перешедших из группы химиотерапии, 26 (24%) были в возрасте от 65 лет. Из 172 пациентов с ALK-позитивным НМРЛ, получавших кризотиниб в рандомизированном исследовании фазы 3 1007, 27 (16%) были в возрасте от 65 лет. Из 154 и 1063 пациентов с ALK-позитивным НМРЛ в нesравнительных исследованиях 1001 и 1005 22 (14%) и 173 (16%) были в возрасте от 65 лет соответственно. У пациентов с ALK-позитивным НМРЛ частота побочных реакций в целом была аналогичной у пациентов <65 лет и пациентов в возрасте ≥ 65 лет, за исключением отёков и запора, о которых сообщалось с большей частотой (разница ≥15%) в исследовании 1014 у пациентов в возрасте ≥ 65 лет, получавших лечение кризотинибом. Ни один из пациентов в группе кризотиниба в рандомизированных исследованиях фазы 3, 1007 и 1014 и несравнительном исследовании 1005 не был старше 85 лет. В несравнительном исследовании 1001 принимал участие один пациент с ALK-позитивным НМРЛ старше 85 лет из 154 пациентов (см. также раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). Из 53 пациентов с ROS1-позитивным НМРЛ в несравнительном исследовании 1001 15 (28%) были в возрасте от 65 лет. У исследовании 1001 отсутствовали пациенты с ROS1-позитивным НМРЛ старше 85 лет. Дети Были установлены безопасность и эффективность применения кризотиниба для детей с рецидивирующей или рефрактерной системной ALK‑позитивной АВКЛ в возрасте от 3 до < 18 лет или с неоперабельной, рецидивирующей или рефрактерной ALK‑позитивной ЗМП в возрасте от 2 до < 18 лет (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). Нет данных о безопасности или эффективности лечения кризотинибом детей в возрасте до 3 лет с ALK‑позитивной АВКЛ или детей в возрасте до 2 лет с ALK‑позитивной ЗМП. Перед назначением кризотиниба детям следует проверить их способность глотать капсулы целиком. Детям (в возрасте от ≥ 6 до < 18 лет), которые способны глотать капсулы кризотиниба целиком, можно назначать лечение кризотинибом. Дети с ALK-позитивной АВКЛ (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика») Применение кризотиниба в качестве монотерапии при лечении детей с рецидивирующей или рефрактерной системной ALK‑позитивной АВКЛ изучали в исследовании 0912 (n = 22). Все включенные пациенты получали предшествующее системное лечение заболевания: 14 пациентов проходили 1 предшествующую линию системного лечения, 6 пациентов — 2 предшествующие линии системного лечения, а 2 пациентов проходили более чем 2 предшествующих линии системного лечения. Среди 22 пациентов, включенных в исследование 0912, 2 ранее проходили трансплантацию костного мозга. В настоящее время нет клинических данных о детях, перенесших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) после лечения кризотинибом. Пациенты с первичными или метастатическими опухолями центральной нервной системы (ЦНС) не участвовали в исследовании. Двадцать два (22) пациента, включенных в исследование 0912, получали начальную дозу кризотиниба 280 мг/м 2 (16 пациентов) или 165 мг/м 2 (6 пациентов) дважды в сутки. Конечные точки оценки эффективности в исследовании 0912 включали ЧОО, ЧВП и ДО по оценке независимой экспертизы. Медианная продолжительность наблюдения за пациентами составила 5,5 месяца. Демографические характеристики участников исследования: 23 % – женского пола, медиана возраста – 11 лет, 50 % – представители европеоидной расы и 9 % — монголоидной. Общее состояние на исходном уровне по шкале игровой активности Лански (пациенты в возрасте ≤ 16 лет) или шкале общего состояния Карновского (пациенты в возрасте > 16 лет) составило 100 (50 % пациентов) или 90 (27 % пациентов). Распределение пациентов по возрасту было таким: 4 пациентов в возрасте от 3 до < 6 лет, 11 пациентов от 6 до < 12 лет и 7 пациентов от 12 до < 18 лет. Пациенты в возрасте до 3 лет не участвовали в данном исследовании. Данные оценки эффективности независимой экспертизой приведены в таблице 5. Таблица 5. Результаты оценки эффективности лечения ALK‑позитивной ВКЛ в исследовании 0912 Параметр эффективности а N = 22 б ЧОО (% (95 % ДИ)) в Полный ответ, n (%) Частичный ответ, n (%) 86 (67; 95) 17 (77) 2 (9) ВДО г Медиана (диапазон), месяцы 0,9 (0,8; 2,1) ПО г, д Медиана (диапазон), месяцы 3,6 (0,0, 15,0) Сокращения: ДИ — доверительный интервал; ПО — продолжительность ответа; N/n — количество пациентов; ЧОО — частота объективного ответа; ВДО — время до ответа опухоли. а По оценке независимой экспертной комиссии с использованием критериев ответа по классификации Лугано. б На дату завершения сбора данных 19 января 2018 г. в 95 % ДИ по методу суммарной оценки Уилсона. г Рассчитано с помощью описательной статистики. д Десять из 19 пациентов (53 %) перешли к трансплантации гемопоэтических стволовых клеток после появления объективного ответа. Показатели ПО для пациентов, перенесших трансплантацию, цензурировали на время последней оценки опухоли перед трансплантацией. Дети с ALK‑позитивной ЗМП (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика») Применение кризотиниба в виде монотерапии при лечении детей с неоперабельной, рецидивирующей или рефрактерной ALK‑позитивной ЗМП изучали в исследовании 0912 (n = 14). Большинство пациентов (12 из 14), вовлечённых в исследование, проходили операцию (8 пациентов) или предшествующее системное лечение (7 пациентов: 5 пациентов проходили 1 предшествующую линию системного лечения, 1 пациент — 2 предшествующие линии системного лечения, а 1 пациент проходил более чем 2 предшествующих линии системного лечения заболевания). Пациенты с первичными или метастатическими опухолями ЦНС в исследовании не участвовали. 14 пациентов, вовлечённых в исследование 0912, получали начальную дозу кризотиниба 280 мг/м 2 (12 пациентов), 165 мг/м 2 (1 пациент) или 100 мг/м 2 (1 пациент) два раза в сутки. Конечные точки оценки эффективности в исследовании 0912 включали ЧОО, ЧВО и ДО по оценке независимой экспертизы. Медианная продолжительность наблюдения за пациентами составила 17,6 месяца. Демографические характеристики участников исследования: 64 % – женского пола, медиана возраста – 6,5 года, 71 % – представители европеоидной расы. Общее состояние на исходном уровне по шкале игровой активности Лански (пациенты в возрасте ≤ 16 лет) или шкале общего состояния Карновского (пациенты в возрасте > 16 лет) составило 100 (71 % пациентов), 90 (14 % пациентов) или 80 (14 % пациентов). Распределение пациентов по возрасту было следующим: 4 пациентов в возрасте от 2 до < 6 лет, 8 пациентов – от 6 до < 12 лет и 2 пациентов – от 12 до < 18 лет. Пациенты в возрасте до 2 лет в данном исследовании не участвовали. Данные оценки эффективности независимой экспертизой приведены в таблице 6. Таблица 6. Результаты оценки эффективности лечения ALK-позитивной НМРЛ в исследовании 0912 Параметр эффективности а N = 14 б ЧОО (% (95 % ДИ)) в Полный ответ, n (%) Частичный ответ, n (%) 86 (60; 96) 5 (36) 7 (50) ЧВО г Медиана (диапазон), месяцы 1,0 (0,8; 4,6) ДО г, д Медиана (диапазон), месяцы 14,8 (2,8; 48,9) Сокращения: ДИ — доверительный интервал; ДО — длительность ответа; N/n — количество пациентов; ЧОО — частота объективного ответа; ЧВО — время до ответа опухоли. а По оценке независимой экспертной комиссии. б На дату завершения сбора данных 19 января 2018 г. в 95 % ДИ по методу суммарной оценки Уилсона. г Рассчитано с помощью описательной статистики. д У ни одного из 12 пациентов, достигших объективного ответа опухоли, не наблюдалось дальнейшего прогрессирования заболевания, а их показатели ТВ были цензурированы на время последней оценки опухоли. Дети с ALK‑позитивным или ROS1‑позитивным НМРЛ Европейское агентство по оценке лекарственных средств отклонило требование предоставлять результаты исследований Ксалкори во всех субпопуляциях педиатрических пациентов с НМРЛ (см. информацию о применении детям в разделе «Способ применения и дозы»). Фармакокинетика Абсорбция После перорального приёма разовой дозы кризотиниба натощак медиана времени достижения максимальной концентрации в плазме крови составляет от 4 до 6 ч. При применении препарата 2 раза в сутки равновесное состояние наступало на 15 день приёма кризотиниба и сохранялось стабильным. Абсолютная биодоступность кризотиниба при однократном пероральном приёме в дозе 250 мг составляет 43 %. У здоровых добровольцев при однократном пероральном приёме кризотиниба в дозе 250 мг с богатой жирами пищей снижала значения площади под кривой «концентрация в плазме – время» AUC inf и пиковую концентрацию C max кризотиниба примерно на 14%. Кризотиниб можно принимать как с пищей, так и независимо от приёма пищи (см. раздел «Способ применения и дозы»). Распределение Геометрический средний объём распределения (Vss) кризотиниба после внутривенного введения дозы 50 мг составил 1772 л, что свидетельствует об экстенсивном распределении препарата в тканях из плазмы крови. Связывание кризотиниба с белками плазмы крови человека in vitro составляет 91% независимо от концентрации препарата. Исследования in vitro свидетельствуют, что кризотиниб является субстратом P-гликопротеина (P-gp). Биотрансформация Исследования in vitro показали, что кризотиниб подвергается метаболическим превращениям преимущественно под влиянием CYP3A4/5. Первичные пути метаболических превращений у человека – это окисление пиперидинового кольца с образованием лактама кризотиниба и О-деалкилирование с последующей конъюгацией О-деалкилированных метаболитов в фазе 2. Исследования in vitro с использованием микросом печени человека показали, что кризотиниб является ингибитором CYP2B6 и CYP3A (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») с временно изменяющейся активностью. Исследования in vitro показали маловероятность того, что обусловленное влиянием кризотиниба подавление метаболизма субстратов CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6 станет причиной клинических взаимодействий лекарственных препаратов. In vitro исследования показали, что кризотиниб является слабым ингибитором UGT1A1 и UGT2B7 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Однако в исследованиях in vitro было продемонстрировано, что клинические лекарственные взаимодействия маловероятны в результате ингибирования кризотинибом метаболизма лекарственных средств, которые являются субстратами для UGT1A4, UGT1A6 или UGT1A9. Исследования in vitro на гепатоцитах человека показали малую вероятность того, что обусловленная влиянием кризотиниба индукция метаболизма веществ-субстратов CYP1A2 станет причиной клинических взаимодействий лекарственных средств. Выведение После приёма разовой дозы кризотиниба средний терминальный период полувыведения составлял 42 часов. После применения разовой дозы 250 мг радиоактивно меченного кризотиниба здоровым добровольцам 63% и 22% полученной дозы выводилось с калом и мочой соответственно. Неизменённый кризотиниб составлял 53% и 2,3% полученной дозы в кале и моче соответственно. Одновременное применение кризотиниба с субстратами транспортеров. Кризотиниб in vitro является ингибитором Р-гликопротеина (P-gp). Таким образом, кризотиниб потенциально способен повышать концентрации субстратов P-gp в плазме крови, которые применяются одновременно с кризотинибом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). In vitro кризотиниб является ингибитором транспортных белков OCT1 и OCT2. В связи с этим кризотиниб потенциально может повышать концентрацию в плазме крови препаратов, являющихся субстратами белков OCT1 и OCT2 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В исследованиях in vitro кризотиниб в терапевтических концентрациях не проявлял свойств ингибиторов человеческих транспортных полипептидов органических анионов в печени (OATP)1В1 или ОАТР1В3, а также переносчиков органических анионов в почках (OAT) 1 или ОАТ3. Таким образом, маловероятно, что обусловленное влиянием кризотиниба подавление поглощения субстратов этих транспортеров в печени или почках станет причиной клинических взаимодействий лекарственных препаратов. Влияние на другие транспортные белки Кризотиниб в клинически значимых концентрациях не является ингибитором транспортных белков желчных солей in vitro. Фармакокинетика у особых групп пациентов Нарушение функции печени Кризотиниб подвергается значительным метаболическим превращениям в печени. В открытое нерандомизированное клиническое исследование (исследование 1012) были привлечены пациенты с легким (уровень АСТ > верхней границы нормы (ВГН) и общий билирубин ≤ВГН или любой из показателей, АСТ или общий билирубин >ВГН, но ˂1,5 × ВГН), умеренным (любой из показателей, АСТ или общий билирубин >1,5 × ВГН и ≤3 × ВГН) и тяжелым нарушением функции печени (любой из показателей, АСТ или общий билирубин >3 × ВГН), а также пациенты с нормальной функцией печени (АСТ и общий билирубин ≤ ВГН), которые соответствовали критериям легкого и умеренного нарушения функции печени соответственно по классификации Национального института рака США. После применения 250 мг кризотиниба два раза в сутки у пациентов с легким нарушением функции печени (N=10) наблюдались значения системной экспозиции кризотиниба в равновесном состоянии, сходные с таковыми у пациентов с нормальной функцией печени (N=8), с среднегеометрическими значениями площади под кривой «концентрация в плазме – время» как суточной экспозиции в равновесном состоянии (AUC daily) и C max на уровне 91,1% и 91,2% соответственно. Коррекция начальной дозы для пациентов с легким нарушением функции печени не требуется. После применения 200 мг кризотиниба два раза в сутки у пациентов с умеренным нарушением функции печени (N=8) наблюдалось повышение системной экспозиции кризотиниба по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени (N=8) при одинаковом уровне дозы, при этом среднегеометрические значения AUC daily и C max составили 150% и 144% соответственно. Однако системная экспозиция кризотиниба у пациентов с умеренным нарушением функции печени при применении 200 мг два раза в сутки была сопоставима с экспозицией у пациентов с нормальной функцией печени при применении 250 мг два раза в сутки; среднегеометрические значения AUC daily и C max составляли 114% и 109% соответственно. Параметры системной экспозиции AUC daily и C max кризотиниба у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (N=6), которым применяли 250 мг кризотиниба один раз в день, составляли около 64,7% и 72,6% соответственно относительно значений экспозиции у пациентов с нормальной функцией печени при применении 250 мг кризотиниба два раза в день. Рекомендуется корректировать дозу кризотиниба при применении пациентам с умеренным и тяжелым нарушением функции печени (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Нарушение функции почек В несравнительные исследования 1001 и 1005 были включены пациенты с легким (60≤ CL cr <90 мл/мин) и умеренным (30≤ CL cr <60 мл/мин) нарушением функции почек. Проводилась оценка влияния на функцию почек, определяемая по исходному показателю CL cr при наблюдаемых минимальных значениях концентрации в равновесном состоянии (C trough, ss ). В исследовании 1001 скорректированное среднее геометрическое концентрации плазмы C trough, ss у пациентов с легкими (N=35) и умеренными (N=8) нарушениями почек было соответственно на 5,1% и 11% выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. В исследовании 1005 скорректированное среднее геометрическое концентрации плазмы C trough, ss у пациентов с легкими (N = 191) и умеренными (N=65) нарушениями почек было соответственно на 9,1% и 15% выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Кроме того, по результатам фармакокинетического анализа с использованием данных из исследований 1001, 1005 и 1007 было установлено, что CL cr не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику кризотиниба. Учитывая небольшое повышение экспозиции кризотиниба (5–15%), не рекомендуется начальная коррекция дозы для пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек. После однократного применения кризотиниба в дозе 250 мг у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (CL cr < 30 мл/мин), состояние которых не требует проведения перитонеального диализа или гемодиализа, AUC inf и C max кризотиниба повышались соответственно на 79 % и 34 % по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, состояние которых не требует проведения перитонеального диализа или гемодиализа, следует скорректировать дозу кризотиниба (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Популяция детского возраста среди онкобольных При режиме дозирования 280 мг/м 2 два раза в сутки (что примерно в 2 раза превышает рекомендуемую дозу для взрослых) наблюдалась аналогичная концентрация кризотиниба перед приемом следующей дозы (C trough ) в равновесном состоянии независимо от квартилей массы тела. Среднее значение C trough в равновесном состоянии у детей при дозе 280 мг мг/м² 2 раз в сутки составляло 482 нг/мл, тогда как среднее значение C trough в равновесном состоянии у взрослых пациентов с онкологическими заболеваниями при дозе 250 мг раз в сутки в рамках различных клинических исследований колебалось в диапазоне 263–316 нг/мл.

Возраст

По результатам фармакокинетического анализа с использованием данных исследований 1001, 1005 и 1007 было установлено, что возраст не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику кризотиниба (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакодинамика»).

Масса тела и пол

По результатам фармакокинетического анализа с использованием данных исследований 1001, 1005 и 1007 было установлено, что масса тела и пол не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику кризотиниба.

Этническая принадлежность

По результатам фармакокинетического анализа с использованием данных исследований 1001, 1005 и 1007 было установлено, что предсказанная равновесная AUC SS (95% ДИ) у пациентов монголоидной расы (N=523) на 23–37 % выше, чем у представителей других этнических групп (N=691). В исследованиях с участием пациентов с ALK-позитивным распространенным НМРЛ (N = 1669) наблюдались такие побочные реакции с абсолютной разницей ≥10% у пациентов монголоидной расы (N = 753), чем у представителей других этнических групп (N = 916): повышенные уровни трансаминаз, снижение аппетита, нейтропения и лейкопения. Никаких побочных реакций на лекарственный препарат не наблюдалось с абсолютной разницей ≥15%.

Пожилой возраст

Недостаточно данных для этой подгруппы пациентов (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакодинамика»). По результатам фармакокинетического анализа с использованием данных исследований 1001, 1005 и 1007 было установлено, что возраст не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику кризотиниба.

Электрофизиология сердца

Потенциальную способность кризотиниба удлинять интервал QT оценивали у пациентов с ALK-позитивным или ROS1-позитивным НМРЛ, которые принимали кризотиниб в дозе 250 мг 2 раз в сутки. Для оценки влияния кризотиниба на продолжительность интервала QT проводили регистрацию ЭКГ в трёх повторах после приёма разовой дозы и после достижения равновесного состояния. С помощью автоматизированного машинного анализа ЭКГ было выявлено, что у 34 пациентов с 1619 (2,1%) с по меньшей мере одним ЭКГ-исследованием после исходного интервал QTcF был равен или превышал 500 мс, а у 79 пациентов с 1585 (5,0%) с по меньшей мере одним исследованием ЭКГ после исходного наблюдали удлинение QTcF от исходного уровня на 60 мс или более (см. раздел «Особенности применения»). Исследование ЭКГ с использованием слепой неавтоматизированной оценки ЭКГ проводилось у 52 пациентов с ALK-позитивным НМРЛ, получавших кризотиниб 250 мг 2 раза в день. У 11 (21%) пациентов отмечалось увеличение по сравнению с исходным значением QTcF ≥30 – <60 мс, а у 1 (2%) пациента наблюдалось увеличение по сравнению с исходным значением QTcF ≥60 мс. Ни у одного пациента не было зафиксировано максимальное значение QTcF ≥480 мс. Анализ центральной тенденции показал, что все верхние границы 90% ДИ для границы среднего значения (по методу наименьших квадратов) изменения QTcF по сравнению с исходным уровнем во все промежуточные точки на 1-й день 2-го цикла были <20 мс. Фармакокинетический/фармакодинамический анализ указывал на возможность концентрационно-зависимого удлинения QTc. Кроме того, было выявлено уменьшение частоты сердечных сокращений (ЧСС), связанное с увеличением концентрации кризотиниба в плазме крови (см. раздел «Особенности применения»), с максимальным средним уменьшением 17,8 удара в минуту через 8 часов на 1-й день 2-го цикла. Клинические характеристики

Показан ли препарат Ксалкори в качестве монотерапии для: - терапии первой линии у взрослых с распространённым немелкоклеточным раком лёгкого (НМРЛ), позитивным по киназе анапластической лимфомы (ALK); - лечения взрослых с распространённым немелкоклеточным раком лёгкого (НМРЛ), позитивным по киназе анапластической лимфомы (ALK), которые ранее получали лечение; - лечения взрослых с ROS1-позитивным распространённым немелкоклеточным раком лёгкого (НМРЛ); - лечения детей (от ≥ 6 до < 18 лет) с рецидивирующей или рефрактерной системной анапластической крупноклеточной лимфомой (АККЛ), позитивной по киназе анапластической лимфомы (ALK); - лечения детей (от ≥ 6 до < 18 лет) с рецидивирующей или рефрактерной неоперабельной воспалительной миофибробластической опухолью (ВМФО), позитивной по киназе анапластической лимфомы (ALK).

Противопоказания

Повышенная чувствительность к кризотинибу или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Фармакокинетические взаимодействия

Лекарственные средства, которые могут повысить концентрацию кризотиниба в плазме крови

Ожидается, что одновременное применение кризотиниба и мощных ингибиторов CYP3A4 повышает концентрацию кризотиниба в плазме крови. Комбинированный однократный пероральный приём кризотиниба в дозе 150 мг и кетоконазола в дозе 200 мг 2 раза в сутки, мощного ингибитора CYP3A, приводит к увеличению системной экспозиции кризотиниба. При этом значения площади под кривой «концентрация в плазме – время» от нуля до бесконечности (AUC inf ) и максимальная концентрация в плазме крови (C max ) возрастают приблизительно в 3,2 и 1,4 раза соответственно по сравнению с приёмом кризотиниба в виде монотерапии. Одновременное применение повторяющихся доз кризотиниба (250 мг один раз в сутки) с повторяющимися дозами итраконазола (200 мг один раз в сутки), мощного ингибитора CYP3A, повышало равновесное значение AUC tau приблизительно в 1,6 раза и значение C max в 1,3 раза по сравнению с приёмом кризотиниба в виде монотерапии. Не следует применять одновременно с мощными ингибиторами CYP3A, которые включают, среди прочего, атазанавир, ритонавир, кобицистат, итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин и эритромицин. Однако при условии превосходства пользы для пациента над риском одновременное применение следует сопровождать тщательным мониторингом побочных реакций на кризотиниб (см. раздел «Особенности применения»).

Физиологически обоснованное фармакокинетическое моделирование предсказывает повышение на 17 % равновесного AUC кризотиниба после одновременного применения с умеренными ингибиторами CYP3A дилтиаземом или верапамилом. Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном применении кризотиниба с умеренными ингибиторами CYP3A. Не следует употреблять грейпфруты или грейпфрутовый сок, которые также могут повышать концентрацию кризотиниба в плазме крови (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Лекарственные средства, которые могут снизить концентрацию кризотиниба в плазме крови

Применение повторных доз кризотиниба (250 мг два раза в день) одновременно с рифампицином (600 мг 1 раз в сутки), мощным индуктором CYP3A4, приводило к снижению значений равновесной концентрации AUC tau и C max кризотиниба на 84 % и 79 % соответственно по сравнению с приёмом последнего в виде монотерапии. Следует избегать одновременного применения с мощными индукторами CYP3A, включая, среди прочего, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин и препараты зверобоя (см. раздел «Особенности применения»). Влияние умеренных индукторов, таких как эфавиренц или рифабутин и др., чётко не установлено, поэтому их комбинации с кризотинибом также следует избегать (см. раздел «Особенности применения»).

Одновременное применение кризотиниба с препаратами, повышающими pH желудочного сока

Растворимость кризотиниба в воде зависит от pH. Так, при низких значениях pH его растворимость возрастает. Однократный приём 250 мг кризотиниба после применения 40 мг эзомепразола один раз в день в течение 5 дней приводит к снижению общей AUC inf кризотиниба приблизительно на 10 % и не изменяет C max кризотиниба в плазме крови; увеличение экспозиции препарата клинически незначительно. Таким образом, коррекция начальной дозы кризотиниба при одновременном применении с лекарственными средствами, вызывающими повышение pH желудочного сока (ингибиторы протонной помпы, блокаторы H2-гистаминовых рецепторов или антациды), не требуется.

Лекарственные средства, концентрации которых в плазме крови могут изменяться при их комбинировании с кризотинибом

После приёма кризотиниба в дозе 250 мг 2 раза в день пациентами со злокачественными новообразованиями в течение 28 дней AUC inf мидазолама (при его пероральном приёме) была в 3,7 раза выше, чем при монотерапии мидазоламом. Это свидетельствует о том, что кризотиниб является умеренным ингибитором CYP3A. Следует избегать одновременного применения кризотиниба с субстратами изофермента CYP3A, которые характеризуются узким терапевтическим диапазоном, такими как алфентанил, цисаприд, циклоспорин, алкалоиды спорыньи, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус, такролимус, но не ограничиваясь ими (см. раздел «Особенности применения»). При необходимости применения такой комбинации требуется тщательное медицинское наблюдение.

In vitro исследования показали, что кризотиниб является ингибитором CYP2B6. Поэтому кризотиниб может увеличивать концентрации в плазме крови препаратов, которые метаболизируются с помощью CYP2B6 (таких как бупропион, эфавиренц). In vitro исследования на гепатоцитах человека показали, что кризотиниб может индуцировать ферменты, регулируемые рецептором прегнана X (PXR) и конститутивным рецептором андростана (CAR) (таких как CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, UGT1A1). Однако индукции in vivo при применении кризотиниба с мидазоламом, субстратом CYP3A, не наблюдалось. Следует соблюдать осторожность при применении кризотиниба в комбинации с препаратами, которые преимущественно метаболизируются этими ферментами. Следует помнить, что эффективность пероральных контрацептивов может снизиться во время применения препарата.

In vitro исследования показали, что кризотиниб является слабым ингибитором уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазы (UGT) 1A1 и UGT2B7. Поэтому кризотиниб может увеличивать концентрации в плазме крови препаратов, которые метаболизируются с помощью UGT1A1 (таких как ралтегравир, иринотекан) или UGT2B7 (таких как морфин, налоксон) при их одновременном применении. Результаты исследований in vitro свидетельствуют, что кризотиниб подавляет P-gp в кишечнике. Поэтому применение кризотиниба с лекарственными средствами, которые являются субстратами P-gp (например, дигоксин, дабигатран, колхицин, правастатин), может увеличивать их терапевтический эффект и побочные реакции. Рекомендуется тщательное медицинское наблюдение при применении кризотиниба с этими лекарственными препаратами. In vitro кризотиниб является ингибитором транспортных белков OCT1 и OCT2. В связи с этим кризотиниб потенциально может повышать концентрацию в плазме крови препаратов, являющихся субстратами белков OCT1 и OCT2 (таких как метформин, прокаинамид).

Фармакодинамические взаимодействия

В клинических исследованиях кризотиниба наблюдали удлинение интервала QT. Поэтому следует с осторожностью принимать решение об одновременном применении кризотиниба с лекарственными средствами, о которых известно, что они удлиняют интервал QT, или с лекарственными средствами, способными вызывать желудочковую тахикардию типа «пируэт» (препараты класса IA (хинидин, дизопирамид) или класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, цизаприд, моксифлоксацин, нейролептики и др.). При применении комбинации таких лекарственных средств требуется контроль интервала QT (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). В ходе клинических исследований сообщалось о случаях развития брадикардии. В связи с возможным риском развития симптомов брадикардии следует с осторожностью назначать кризотиниб одновременно с другими лекарственными средствами, снижающими ЧСС (например, недигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов, такие как верапамил и дилтиазем, бета-адреноблокаторы, клонидин, гуанфацин, дигоксин, мефлохин, ингибиторы холинэстеразы, пилокарпин) (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Особенности применения

Оценка статуса ALK и ROS1

При определении статуса ALK или ROS1 у пациента важно использовать хорошо валидированный и надёжный метод во избежание ложноотрицательных или ложноположительных результатов.

Гепатотоксичность

В клинических исследованиях сообщалось о случаях гепатотоксичности (включая случаи с летальным исходом у взрослых пациентов), обусловленных применением препарата (см. раздел «Побочные реакции»). Показатели функциональных печёночных проб, включая уровни АЛТ, АСТ и общего билирубина, следует контролировать еженедельно в течение первых 2 месяцев лечения, а далее — один раз в месяц и по клиническим показаниям. При повышении уровней 2, 3 и 4 степени контроль необходимо проводить чаще, см. раздел «Способ применения и дозы» в отношении пациентов, у которых повышаются уровни трансаминаз.

Интерстициальное заболевание лёгких / пневмонит

У пациентов во время лечения кризотинибом могут возникать тяжёлые, опасные для жизни или летальные случаи интерстициального заболевания лёгких (ИЗЛ) или пневмонита. Следует контролировать состояние пациентов с симптомами, свидетельствующими о развитии ИЗЛ/пневмонита. При возникновении подозрения на развитие ИЗЛ/пневмонита лечение кризотинибом следует прекратить. Следует учитывать возможность развития ИЗЛ/пневмонита, связанного с приёмом препарата, при дифференциальной диагностике симптомов у пациентов с заболеваниями, напоминающими ИЗЛ: пневмонит, радиационный пневмонит, аллергический пневмонит, интерстициальный пневмонит, фиброз лёгких, острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), альвеолит, инфильтрация лёгких, пневмония, отёк лёгких, хроническая обструктивная болезнь лёгких, плевральный выпот, аспирационная пневмония, бронхит, облитерирующий бронхиолит и бронхоэктазы. После исключения других возможных причин возникновения ИЗЛ/пневмонита применение кризотиниба пациентам с ИЗЛ/пневмонитом, связанным с лечением, следует окончательно прекратить (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Удлинение интервала QT

В клинических исследованиях у пациентов, получавших лечение кризотинибом, наблюдалось удлинение интервала QTc (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакокинетика»), которое может привести к повышению риска возникновения желудочковых аритмий (например, типа «пируэт») или внезапной смерти. Перед началом лечения у больных с уже существующей брадикардией, с удлинением QTc в анамнезе или склонностью к этому, принимающих антиаритмические препараты или другие лекарственные средства, о которых известно, что они удлиняют интервал QT, а также у больных с имеющимся соответствующим сердечным заболеванием и/или нарушением баланса электролитов следует оценивать пользу и потенциальные риски применения кризотиниба. Таким больным кризотиниб следует назначать с осторожностью и периодически проверять показатели электрокардиографии (ЭКГ), уровни электролитов и функцию почек. При назначении кризотиниба следует получить результаты ЭКГ и уровней электролитов (например, кальция, магния, калия) непосредственно перед приёмом первой дозы. Рекомендуется периодический контроль с помощью исследования ЭКГ и уровней электролитов, особенно в начале лечения, в случае рвоты, диареи, обезвоживания или нарушения функции почек. При необходимости уровень электролитов следует корректировать. Если повышение QTc превышает или равно 60 мс по сравнению с исходным уровнем, но QTc < 500 мс, следует отменить кризотиниб и проконсультироваться с кардиологом. Если повышение QTc превышает или равно 500 мс, необходимо немедленно проконсультироваться с кардиологом. Что касается пациентов, у которых развивается удлинение интервала QTc, см. разделы «Способ применения и дозы», «Побочные реакции» и «Фармакокинетика».

Брадикардия

Сообщалось о возникновении брадикардии по любой причине в клинических исследованиях у 13 % взрослых пациентов с ALK-позитивным или ROS1-позитивным НМРЛ и у 17 % детей с ALK-позитивной АККЛ или ALK-позитивной ВМФО, получавших кризотиниб. У пациентов, получающих лечение кризотинибом, может возникать симптоматическая брадикардия (обморок, головокружение, гипотония). Полное влияние кризотиниба на ЧСС может не проявиться в течение нескольких недель после начала терапии. В связи с повышенным риском развития симптоматической брадикардии следует по возможности избегать одновременного применения кризотиниба и других лекарственных средств, снижающих ЧСС (например, бета-адреноблокаторов, недигидропиридиновых блокаторов кальциевых каналов, таких как верапамил и дилтиазем, клонидин, дигоксин). Следует регулярно контролировать ЧСС и артериальное давление. При развитии асимптоматической брадикардии коррекция дозы препарата не требуется. Что касается лечения пациентов, у которых развивается симптоматическая брадикардия, см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции».

Сердечная недостаточность

Во время клинических исследований и постмаркетингового применения кризотиниба у взрослых пациентов сообщалось о возникновении тяжёлых, угрожающих жизни или летальных побочных реакциях, связанных с сердечной недостаточностью (см. раздел «Побочные реакции»). Во время применения кризотиниба следует контролировать состояние пациентов с имеющимися сердечными нарушениями или без них на наличие симптомов сердечной недостаточности (одышка, отёки, быстрое увеличение массы тела, вызванное задержкой жидкости). При появлении таких симптомов в зависимости от обстоятельств следует рассмотреть приостановку приёма препарата, снижение дозы или прекращение приёма.

Нейтропения и лейкопения

В клинических исследованиях кризотиниба у взрослых пациентов с НМРЛ, позитивным по ALK или ROS1, очень часто (12 %) сообщалось о нейтропении 3 или 4 степени. В клинических исследованиях кризотиниба у детей с ALK-позитивной АККЛ или ALK-позитивной ВМФО нейтропения 3 или 4 степени наблюдалась очень часто (68 %). О лейкопении 3 или 4 степени сообщалось часто (3 %) у пациентов с ALK-позитивным или ROS1-позитивным НМРЛ и очень часто (24 %) у детей с ALK-позитивной АККЛ или ALK-позитивной ВМФО (см. раздел «Побочные реакции»). В клинических исследованиях кризотиниба менее чем у 0,5 % взрослых пациентов с ALK-позитивным или ROS1-позитивным НМРЛ наблюдалась фебрильная нейтропения. У детей с ALK-позитивной АККЛ или ALK-позитивной ВМФО о фебрильной нейтропении сообщали у одного пациента (2,4 %). При наличии клинических показаний следует проводить общий клинический анализ крови, включая развёрнутую лейкоцитарную формулу; в случае возникновения отклонений 3 или 4 степеней или развития лихорадки или инфекции повторные анализы необходимо проводить чаще (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Перфорация желудочно-кишечного тракта

В клинических исследованиях кризотиниба сообщалось о случаях перфорации желудочно-кишечного тракта. Во время постмаркетингового применения кризотиниба поступали сообщения о летальных случаях перфорации желудочно-кишечного тракта (см. раздел «Побочные реакции»). Кризотиниб следует назначать с осторожностью пациентам с риском перфорации желудочно-кишечного тракта (например, дивертикулит в анамнезе, метастазы в желудочно-кишечном тракте, одновременное применение лекарственных средств с известным риском перфорации желудочно-кишечного тракта). Приём кризотиниба следует прекратить пациентам, у которых возникла перфорация желудочно-кишечного тракта. Следует проинформировать пациентов о первых признаках перфорации желудочно-кишечного тракта и о необходимости в случае их возникновения немедленно обратиться к врачу.

Влияние на почки

В клинических исследованиях кризотиниба наблюдались случаи повышения креатинина в крови и снижения клиренса креатинина у пациентов, получавших лечение кризотинибом. Во время клинических исследований и постмаркетингового применения кризотиниба сообщалось о почечной недостаточности и острой почечной недостаточности. У взрослых пациентов также наблюдались случаи с летальным исходом, случаи, требующие гемодиализа, и случаи гиперкалиемии 4 степени. Рекомендуется проводить мониторинг функции почек у пациентов на начальном этапе и во время терапии кризотинибом, уделяя особое внимание пациентам с факторами риска или почечной недостаточностью в анамнезе (см. раздел «Побочные реакции»).

Нарушение функции почек

Для пациентов с тяжёлым нарушением функции почек, состояние которых не требует проведения перитонеального диализа или гемодиализа, следует скорректировать дозу кризотиниба (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Влияние на зрение

В клинических исследованиях кризотиниба у взрослых пациентов с НМРЛ, позитивным по ALK или ROS1 (N=1722), сообщалось о возникновении дефекта поля зрения 4 степени с потерей зрения у 4 (0,2 %) пациентов. В качестве вероятных причин потери зрения сообщалось об атрофии зрительного нерва и заболевании зрительного нерва. В клинических исследованиях кризотиниба с участием детской популяции с ALK-позитивной АККЛ или ALK-позитивной ВМФО нарушения зрения возникли у 25 из 41 (61 %) пациентов детского возраста (см. раздел «Побочные реакции»). Детям с АККЛ или ВМФО перед началом лечения кризотинибом необходимо пройти первоначальное офтальмологическое обследование. Рекомендовано повторное офтальмологическое обследование, включая обследование сетчатки, в течение 1 месяца после начала применения кризотиниба, каждые 3 месяца после этого и при появлении любых новых симптомов со стороны зрения. Медицинские работники должны информировать пациентов и осуществляющих за ними уход лиц о симптомах токсического воздействия на глаза и потенциальном риске утраты зрения. При нарушениях зрения 2 степени следует наблюдать за симптомами и сообщать офтальмологу, рассматривая возможность уменьшения дозы. Применение кризотиниба следует приостановить до обследования по поводу любого нарушения со стороны глаз 3 или 4 степени, а в случае тяжёлой потери зрения 3 или 4 степени терапию кризотинибом следует окончательно прекратить, если не будет выявлена другая причина (см. раздел «Способ применения и дозы», таблица 12). Лечение кризотинибом следует прекратить пациентам всех возрастных групп с впервые выявленной тяжёлой потерей зрения (с остротой зрения с коррекцией менее 6/60 в одном или обоих глазах) (см. раздел «Способ применения и дозы»). Следует провести офтальмологическое обследование, включающее определение остроты зрения с коррекцией, фотографии сетчатки глаза, исследование поля зрения, оптическую когерентную томографию (ОКТ) и другие исследования, необходимые для оценки впервые диагностированной потери зрения и других связанных с ним симптомов, если это клинически оправдано (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). В настоящее время нет достаточной информации для характеристики рисков в случае повторного применения кризотиниба пациентам, у которых развиваются связанные со зрением симптомы или потеря зрения. В случае принятия решения о возобновлении применения кризотиниба следует учитывать потенциальную пользу и риски для пациента. При сохранении или усилении нарушений зрения рекомендуется офтальмологическое обследование (см. раздел «Побочные реакции»).

Фоточувствительность

Сообщалось о реакциях фоточувствительности у пациентов, принимавших Ксалкори (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентам следует рекомендовать избегать длительного пребывания на солнце во время приёма Ксалкори, а во время пребывания на открытом воздухе принимать меры защиты (например, использовать защитную одежду и/или солнцезащитный крем).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Следует избегать одновременного применения кризотиниба с сильными ингибиторами CYP3A4 или с сильными и умеренными индукторами CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует избегать одновременного применения кризотиниба с субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим индексом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует избегать одновременного применения кризотиниба и других лекарственных средств, снижающих ЧСС, лекарственных средств, о которых известно, что они удлиняют интервал QT, и/или антиаритмических препаратов (см. выше «Удлинение интервала QT», «Брадикардия» и раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с пищей

Не следует употреблять грейпфруты и грейпфрутовый сок во время лечения кризотинибом (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Заболевание без гистологических признаков аденокарциномы

Существует ограниченная информация относительно пациентов с ALK-позитивным и ROS1-позитивным НМРЛ без гистологических признаков аденокарциномы, включая плоскоклеточный рак (см. раздел «Фармакодинамика»).

Гипонатриевая диета

Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в капсуле по 200 мг или 250 мг, то есть практически не содержит натрия.

Дети

Гастроинтестинальная токсичность

Кризотиниб может вызывать тяжёлую гастроинтестинальную токсичность у детей с ALK-позитивной АККЛ или ALK-позитивной ВМФО. У детей с ALK-позитивной АККЛ или ALK-позитивной ВМФО рвота и диарея возникали у 95 % и 85 % соответственно. Рекомендовано применение противорвотных средств до и во время лечения кризотинибом для предотвращения тошноты и рвоты. Для лечения гастроинтестинальной токсичности рекомендованы стандартные противорвотные и противодиарейные средства. Если у пациентов детского возраста развивается тошнота 3 степени, которая длится 3 дней, или диарея либо рвота 3 или 4 степени, несмотря на максимальную медикаментозную терапию, рекомендовано прекратить применение кризотиниба до полного исчезновения этих нарушений, а затем возобновить в уменьшенной дозе следующего уровня. По клиническим показаниям рекомендовано поддерживающее лечение, такое как гидратация, добавление электролитов и парентеральное питание (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Применение в период беременности и кормления грудью

Женщины репродуктивного возраста

Следует рекомендовать женщинам репродуктивного возраста избегать наступления беременности в течение лечения препаратом Ксалкори.

Контрацепция у мужчин и женщин

Пациентам, принимающим этот препарат, необходимо использовать надлежащие средства контрацепции в течение курса лечения и как минимум в течение 90 дней после завершения лечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Беременность

Ксалкори может оказывать вредное воздействие на плод при применении этого препарата женщинам во время беременности. В исследованиях на животных наблюдалась репродуктивная токсичность. Данные о применении кризотиниба беременным женщинам отсутствуют. Применение этого препарата в период беременности следует начинать только тогда, когда клиническое состояние матери требует лечения этим препаратом. Если кризотиниб применяется во время беременности или при наступлении беременности у пациентки (или партнёрши пациента) в течение лечения этим препаратом, необходимо информировать пациента или пациентку о потенциальном риске для плода.

Кормление грудью

Неизвестно, выделяется ли кризотиниб или его метаболиты с грудным молоком у человека. В связи с возможным возникновением нежелательных реакций у младенцев под воздействием препарата в период кормления грудью матери следует рекомендовать прекратить кормление грудью во время лечения Ксалкори.

Фертильность

Согласно результатам доклинических исследований предполагается, что Ксалкори может влиять на фертильность мужчин и женщин. Мужчинам и женщинам следует проконсультироваться о сохранении фертильности до начала лечения.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Ксалкори оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Пациентам следует быть осторожными при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами из-за риска возникновения симптоматической брадикардии (обморока, головокружения, гипотонии), расстройств зрения или утомляемости на фоне приёма препарата Ксалкори (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Способ применения и дозы

Лечение препаратом Ксалкори должно инициироваться и проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых лекарственных средств.

Способ применения

Капсулы следует глотать целиком, желательно запивая водой, независимо от приёма пищи. Их не следует раздавливать, растворять или открывать. Не следует употреблять грейпфруты или грейпфрутовый сок, которые могут повышать концентрацию кризотиниба в плазме крови; следует избегать приёма препаратов зверобоя, поскольку он может снижать концентрацию кризотиниба в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если приём препарата был пропущен, эту дозу следует принять, когда пациент или лицо, осуществляющее за ним уход, вспомнит об этом, за исключением случаев, когда до приёма следующей дозы остаётся менее 6 часов. В таком случае пациент не должен принимать пропущенную дозу. Пациентам не нужно принимать 2 дозы одновременно, чтобы компенсировать пропущенную дозу.

Дети с ALK-позитивной АККЛ или ALK-позитивной ВМФО

Рекомендовано применение противорвотных средств до и во время лечения кризотинибом для предотвращения тошноты и рвоты у детей с ALK-позитивной АККЛ или ALK-позитивной ВМФО. Для лечения гастроинтестинальной токсичности рекомендованы стандартные противорвотные и противодиарейные средства. По клиническим показаниям рекомендовано поддерживающее лечение, такое как внутривенная или пероральная гидратация, добавление электролитов и парентеральное питание (см. раздел «Особенности применения»).

Тестирование гена ALK и ROS1

Для отбора пациентов, которым будет назначено лечение препаратом Ксалкори, необходимо проводить выявление генов ALK или ROS1 с использованием точного и валидированного метода (см. раздел «Фармакодинамика» для получения информации о тестах, использовавшихся в исследованиях). Статус ALK-позитивного НМРЛ, ROS1-позитивного НМРЛ, ALK-позитивной АККЛ или ALK-позитивной ВМФО следует установить до начала терапии кризотинибом. Анализ должны проводить лаборатории, доказавшие свою квалификацию в проведении исследований по соответствующей применяемой методике (см. раздел «Особенности применения»).

Дозы

Взрослые пациенты с ALK-позитивным или ROS1-позитивным распространённым НМРЛ

Рекомендуемая схема дозирования кризотиниба — 250 мг 2 раза в сутки (500 мг в сутки) непрерывно.

Дети с ALK-позитивной АККЛ или ALK-позитивной ВМФО

Рекомендуемая схема дозирования кризотиниба для детей с АККЛ или ВМФО составляет 280 мг/м² 2 перорально два раза в сутки до прогрессирования заболевания или признаков неприемлемой токсичности. Рекомендуемую начальную схему дозирования кризотиниба для детей на основе площади поверхности тела (ППТ) приведено в таблице 7. При необходимости можно достичь желаемой дозы, комбинируя капсулы кризотиниба различной дозировки. Перед назначением кризотиниба детям следует проверить их способность глотать капсулы целиком. Дети должны применять кризотиниб под наблюдением взрослых. В таблице 7 представлены схемы дозирования кризотиниба для детей, способных глотать капсулы целиком.

Таблица 7.

первоначальная доза кризотиниба Площадь поверхности тела (ППТ) * Доза (два раза в сутки) Общая суточная доза 0,60–0,80 м 2 200 мг (1 капсула 200 мг) 400 мг 0,81–1,16 м 2 250 мг (1 капсула 250 мг) 500 мг 1,17–1,51 м 2 400 мг (2 капсулы по 200 мг) 800 мг 1,52–1,69 м 2 450 мг (1 капсула 200 мг + 1 капсула 250 мг) 900 мг ≥ 1,70 м 2 500 мг (2 капсулы по 250 мг) 1000 мг * Рекомендуемая схема дозирования для пациентов с ППТ менее 0,60 м 2 не установлена. Коррекция дозы С учетом индивидуальных показателей безопасности и переносимости может возникнуть необходимость в приостановке применения и/или в снижении дозы препарата. Взрослые пациенты с ALK-позитивной или ROS1-позитивной распространенной НМРЛ У 1722 взрослых пациентов, получавших кризотиниб, с ALK-позитивной или ROS1-позитивной НМРЛ в клинических исследованиях наиболее распространенными побочными реакциями (≥3%), связанными с приостановкой приема препарата, были нейтропения, повышение уровня трансаминаз, рвота и тошнота. Наиболее распространенными побочными реакциями (≥3%), связанными со снижением дозы препарата, были повышение уровней трансаминаз и нейтропения. В случае необходимости снижения дозы пациентам, которым применяют 250 мг кризотиниба 2 раза в день, дозу кризотиниба следует уменьшить, как описано ниже. - Первое снижение дозы: Ксалкори 200 мг перорально 2 раза в день - Второе снижение дозы: Ксалкори 250 мг перорально 1 раз в день. - Окончательно отменить лечение при непереносимости дозы 250 мг Ксалкори один раз в день Рекомендации по снижению дозы при возникновении гематологической и негематологической токсичности приведены в таблицах 8 и 9. Для пациентов, которым применяют дозы менее 250 мг два раза в сутки, следует также руководствоваться инструкциями по снижению дозы, приведенными в таблицах 8 и 9 соответственно. Таблица 8. Взрослые пациенты: изменения дозирования Ксалкори – гематологическая токсичность а,б Степень по CTCAE в Дозирование препарата Ксалкори 3 степень Приостановить лечение до облегчения состояния до ≤2 степени, после чего возобновить предыдущий режим приема 4 степень Приостановить лечение до облегчения состояния до ≤2 степени, затем возобновить лечение на уровне следующей более низкой дозы г,д а За исключением лимфопении (если она не сопровождается клиническими явлениями, например оппортунистическими инфекциями). б Относительно пациентов, у которых развивается нейтропения и лейкопения, см. также разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции». в Общие критерии терминологии для классификации побочных реакций (CTCAE) Национального института рака США. г В случае рецидивов приостановить лечение до облегчения состояния до ≤2 степени, после чего возобновить лечение в дозе 250 мг 1 раз в день. При последующих рецидивах 4 степени препарат Ксалкори следует окончательно отменить. д Для пациентов, которые лечатся с применением дозы 250 мг один раз в день или которым снизили дозу до 250 мг один раз в день, следует прекратить применение на время оценки состояния. Таблица 9. Взрослые пациенты: изменения дозирования Ксалкори – негематологическая токсичность Степень по CTCAE a Дозирование препарата Ксалкори Повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (АСТ) до 3 или 4 степени, сопровождающееся уровнем общего билирубина ≤1 степени Приостановить лечение до облегчения состояния до ≤1 степени или исходного уровня, затем возобновить в дозировании 250 мг 1 раз в день и увеличить до 200 мг 2 раза в день при клинической переносимости б,в Повышение уровня АЛТ или АСТ до 2, 3 или 4 степени с одновременным повышением уровня общего билирубина до 2, 3 или 4 степени (при отсутствии холестаза или гемолиза) Окончательно отменить лечение Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ)/пневмонит любой степени Приостановить лечение, если есть подозрение на ИЗЛ/пневмонит, и окончательно отменить, если диагностирован ИЗЛ/пневмонит, связанный с лечением г Удлинение интервала QTc до 3 степени Приостановить лечение до облегчения состояния до ≤1 степени, проверить и при необходимости откорректировать уровень электролитов, затем возобновить лечение на уровне следующей более низкой дозы б,в Удлинение интервала QTc до 4 степени Окончательно отменить лечение Брадикардия 2, 3 степени г,д Симптоматическая брадикардия, может быть тяжелой и клинически значимой, требующей медицинского вмешательства Приостановить лечение до облегчения состояния до ≤1 степени или увеличения частоты сердечных сокращений (ЧСС) до 60 уд./мин или более Оценить сопутствующую терапию препаратами, которые могут привести к развитию брадикардии, а также гипотензивными препаратами. Если был определен препарат сопутствующей терапии, влияющий на ЧСС, и отменен или его доза скорректирована, то после облегчения состояния до ≤1 степени или увеличения ЧСС до 60 уд./мин или более необходимо возобновить лечение препаратом Ксалкори по предыдущему графику дозирования Если препарат сопутствующей терапии, влияющий на ЧСС, не был выявлен или не был отменен или доза не была скорректирована, то после облегчения состояния до ≤1 степени или увеличения ЧСС до 60 уд./мин или более следует возобновить лечение препаратом Ксалкори с применением более низкой дозы в Брадикардия 4 степени г,д,е Угрожающие для жизни последствия, требуется немедленное медицинское вмешательство Следует окончательно отменить применение препарата, если не было выявлено другого сопутствующего лекарственного средства, вызывающего проблему. Если сопутствующее лекарственное средство, вызывающее проблему, выявлено и отменено или его дозу откорректировали, нужно начать применение заново с 250 мг один раз в день в после улучшения состояния до ≤1 степени или увеличения ЧСС до 60 уд./мин или более; проводить частый мониторинг Нарушения зрения 4 степени (потеря зрения) Прекратить лечение во время оценки тяжелой потери зрения а Общие критерии терминологии для классификации побочных реакций (Национального института рака США) б При последующих рецидивах ≥3 степени Ксалкори следует окончательно отменить, см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции». в Для пациентов, которые лечатся с применением дозы 250 мг один раз в день или которым снизили дозу до 250 мг один раз в день, следует прекратить применение на время оценки состояния. г См. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции». д ЧСС менее 60 уд./мин. е Окончательная отмена лечения из-за возможного рецидива. Дети с ALK‑позитивной АВКЛ или ALK‑позитивной ЗМП Если пациенты, получающие рекомендованную начальную дозу, нуждаются в её снижении, дозу препарата Ксалкори следует снизить, как показано в таблице 10. Таблица 10.

4 лет.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре 15–30 °С в недоступном для детей месте.

по 10 капсул в блистере, по 1 блистеру в картонной коробке; по 10 капсул в блистере, по 6 блистеров в картонной коробке.

По рецепту

Пфайзер Мэньюфэкчуринг Дойчленд ГмбХ / Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH. Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. Мусвальдаллее 1, 79108 Фрайбург им Брайсгау, Германия / Mooswaldallee 1, 79108 Freiburg Im Breisgau, Germany.