Круровіт 50 мг, таблетки

КРУРОВИТ (CRUROVIT®)

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства

действующее вещество: цилостазол (cilostazol); 1 таблетка содержит цилостазола 50 мг или 100 мг; вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, гипромеллоза, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат, кальция кармеллоза.

Таблетки. Основные физико-химические свойства: таблетки по 50 мг: белые или почти белые круглые плоские таблетки с фаской, с гравировкой стилизованной буквы Е с одной стороны и номера 601 с другой стороны таблетки, без или почти без запаха; таблетки по 100 мг: белые или почти белые круглые плоские таблетки с фаской, с гравировкой стилизованной буквы Е и номера 602 с одной стороны таблетки, без или почти без запаха.

Ингибиторы агрегации тромбоцитов, за исключением гепарина. Код АТХ B01A C23.

Механизм действия. Цилостазол является ингибитором агрегации тромбоцитов. Препарат улучшает способность переносить физические нагрузки, которую оценивают по абсолютной дистанции при перемежающейся хромоте (или максимальной дистанции ходьбы, МДХ) и начальной дистанции перемежающейся хромоты (или безболевой дистанции ходьбы, БДХ) при тестировании на беговой дорожке. По результатам исследований при различных нагрузках было установлено значительное абсолютное улучшение на 42 метров максимальной дистанции ходьбы (МДХ) по сравнению с плацебо. Это соответствует относительному улучшению на 100 % от плацебо. Этот эффект был несколько ниже у больных сахарным диабетом. Цилостазол обладает вазодилатирующим эффектом, что было подтверждено измерением кровотока нижних конечностей с помощью тензометрической плетизмографии. Цилостазол также ингибирует пролиферацию клеток гладких мышц и ингибирует реакцию высвобождения тромбоцитов тромбоцитарного фактора роста и PF-4 в тромбоцитах человека. Исследования продемонстрировали, что цилостазол вызывает обратимое подавление агрегации тромбоцитов. Ингибирование эффективно против ряда агрегантов (включая арахидоновую кислоту, коллаген, АДФ и адреналин), у пациентов ингибирование длится до 12 часов, а после завершения приёма цилостазола восстановление агрегации происходило в пределах 48–96 часов без эффекта рикошета (гиperагрегации). Также установлено влияние цилостазола на липиды, циркулирующие в плазме крови. Приём препарата снижает уровень триглицеридов и повышает уровень холестерина HDL. Длительное применение препарата не вызывало увеличения уровня летальности среди пациентов по сравнению с плацебо.

Абсорбция. При регулярном приёме цилостазола в дозе 100 мг дважды в день у пациентов с заболеваниями периферических сосудов стабильное состояние достигается в течение 4 дней. Cmax цилостазола и его первичных метаболитов повышается менее пропорционально с повышением дозы. Однако AUC цилостазола и его метаболитов увеличивается примерно пропорционально дозировке. Явный период полувыведения цилостазола составляет 10,5 часа. Существуют два главных метаболита — дегидроцилостазол и 4'-транс-гидроксицилостазол, имеющие близкие показатели полувыведения. Дегидрометаболит обладает в 4–7 раза большей антитромботической активностью, чем исходное вещество, а 4'-транс-гидроксиметаболит — 1/5 от активности цилостазола. Концентрации в плазме крови (полученные с помощью AUC) дегидро- и 4'-транс-гидроксиметаболитов приблизительно составляют 41 % и 12 % от концентрации цилостазола соответственно.

Метаболизм. Цилостазол выводится преимущественно путём метаболизма, далее метаболиты выводятся с мочой. Первичные изоферменты цитохрома Р450, участвующие в его метаболизме, — CYP3A4, в меньшей степени — CYP2C19 и ещё в меньшей степени — CYP1A2.

Выведение. Основной путь выведения — с мочой (74 %), остаточные количества выделяются с калом. Незначительные количества неизменённого цилостазола выделяются с мочой, а менее 2 % его дозы выделяется в виде дегидроцилостазола. Приблизительно 30 % исходной дозы выделяется с мочой как 4'-транс-гидроксиметаболит. Остаточное количество выделяется как сумма метаболитов, ни один из которых не превышает 5 % от общего количества.

Распределение. Цилостазол связывается с белками на 95–98 %, преимущественно с альбумином. Дегидрометаболит и 4'-транс-гидроксиметаболит связываются с белками на 97,4 % и 66 % соответственно. Нет подтверждения способности цилостазола индуцировать микросомальные ферменты печени. Фармакокинетика цилостазола и его метаболитов не зависела в значительной степени от возраста или пола пациентов 50–80 лет.

У лиц с тяжёлой почечной недостаточностью свободная фракция цилостазола была на 27 % выше, а Cmax и AUC были соответственно на 29 % и 39 % ниже, чем у лиц с нормальной функцией почек. Cmax и AUC дегидрометаболита были соответственно на 41 % и 47 % ниже у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Cmax и AUC 4'-транс-гидроксицилостазола были на 173 % и 209 % выше у лиц с тяжёлой почечной недостаточностью. Нет данных о пациентах с умеренной и тяжёлой печеночной недостаточностью.

Клинические характеристики.

Для увеличения максимальной безболевой дистанции ходьбы у пациентов с перемежающейся хромотой, которые не имеют болей в состоянии покоя и признаков некроза периферических тканей (заболевание периферических артерий, стадия II по Фонтейну).

- Гиперчувствительность к цилостазолу или к любому компоненту лекарственного средства. - Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина ≤ 25 мл мл/мин). - Умеренная или тяжелая печеночная недостаточность. - Застойная сердечная недостаточность. - Беременность. - Любая склонность к кровотечению (например, язва желудка или двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, недавний геморрагический инсульт (до 6 месяцев), пролиферативная форма диабетической ретинопатии, слабо контролируемая артериальная гипертензия). - Желудочковая тахикардия, желудочковая фибрилляция или мультилокулярная желудочковая эктопия; удлинение интервала QT. - Тяжелая тахиаритмия. - Нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев или коронарное вмешательство в течение последних 6 месяцев. - Одновременное лечение двумя и более антитромбоцитарными или антикоагулянтными средствами (например, ацетилсалициловая кислота, клопидогрел, гепарин, варфарин, аценокумарол, дабигатран, ривароксабан или апиксабан). Особые меры безопасности. Пациентов следует предупредить о необходимости обратиться к врачу в случае появления кровотечений или синяков во время терапии. При появлении глазных кровотечений прием цилостазола необходимо прекратить. Поскольку препарат способен подавлять агрегацию тромбоцитов, увеличивается риск кровотечений во время хирургических вмешательств (включая незначительные вмешательства, например удаление зуба). Если пациенту необходимо провести хирургическое вмешательство и антиагрегационный эффект нежелателен, прием цилостазола следует прекратить за 5 дней до операции. Поступали единичные сообщения о гематологических отклонениях, включая тромбоцитопению, лейкопению, агранулоцитоз, панцитопению и апластическую анемию. Большинство пациентов выздоравливали после прекращения приема цилостазола. Однако несколько случаев панцитопении и апластической анемии имели летальный исход. Пациентов следует предупредить о необходимости немедленно сообщать о любых признаках, которые могут свидетельствовать о раннем развитии патологических изменений крови, таких как гипертермия и боль в горле. Необходимо провести полный анализ крови, если есть подозрение на инфекцию или имеются любые другие клинические признаки патологических изменений крови. Прием цилостазола следует прекратить, если есть клинические или лабораторные доказательства патологических изменений крови. Нужна осторожность при совместном применении цилостазола с ингибиторами или индукторами CYP 3A4, CYP 2C19 или субстратами CYP 3A4. Препарат следует с осторожностью назначать пациентам с предсердной или желудочковой эктопией, фибрилляцией или трепетанием предсердий. Необходима осторожность при совместном приеме цилостазола с любыми другими средствами, которые могут снижать артериальное давление, поскольку существует риск аддитивного гипотензивного эффекта с рефлекторной тахикардией. Следует соблюдать осторожность при назначении цилостазола с любыми другими антитромботическими средствами. Эффект торможения приступа инсульта, который проявляет этот препарат, не исследовался при асимптоматическом ишемическом инсульте.

Антитромботические средства

Цилостазол является ингибитором фосфодиэстеразы III с антитромбоцитарной активностью. Его применение здоровым добровольцам в дозировке 150 мг в течение 5 дней не приводило к удлинению времени кровотечения.

Ацетилсалициловая кислота (АСК)

Совместное применение с АСК в течение короткого времени (≤ 4 дней) было связано с повышением на 23–25 % подавления АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов по сравнению с приёмом только АСК. Не наблюдалось очевидных тенденций к увеличению уровня геморрагических побочных эффектов у пациентов, принимавших аспирин и цилостазол, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо и эквивалентные дозы АСК.

Клопидогрел и другие антитромбоцитарные средства

Совместный приём цилостазола и клопидогрела не влиял на количество тромбоцитов, протромбиновое время (ПВ) или активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). У всех здоровых участников исследований было удлинено время кровотечения при приёме клопидогрела в монотерапии и при совместном применении с цилостазолом, что не приводило к значительному суммарному влиянию на время кровотечения. Однако следует соблюдать осторожность при комбинированном применении цилостазола с любыми антитромботическими средствами. Нужно рассмотреть возможность периодического мониторинга времени кровотечения. Особое внимание необходимо уделять пациентам, получающим многокомпонентную антитромботическую терапию.

Пероральные антикоагулянты (например, варфарин)

При однократном приёме не было выявлено подавления метаболизма варфарина или влияния на параметры коагуляции (ПВ, АЧТВ, время кровотечения). Однако рекомендуется соблюдать осторожность пациентам, принимающим цилостазол с любым антикоагулянтным средством, и проводить периодический мониторинг для минимизации возможности кровотечения.

Ингибиторы цитохрома Р450 (CYP)

Цилостазол в значительной степени метаболизируется ферментами CYP, особенно CYP3A4 и CYP2C19, и в меньшей степени — CYP1A2. Дегидрометаболит, обладающий антитромбоцитарной активностью, в 4–7 раз выше, чем цилостазол, предположительно образуется главным образом под действием CYP3A4. 4'-транс-гидроксиметаболит, активность которого равна 1/5 активности цилостазола, предположительно образуется с помощью CYP2C19. Таким образом, средства, подавляющие CYP3A4 (например, некоторые макролиды, азольные противогрибковые средства, ингибиторы протеаз) или CYP2C19 (например, ингибиторы протонного насоса), повышают общую фармакологическую активность на 32 и 42 % соответственно и могут усиливать побочные эффекты цилостазола. Может потребоваться снижение дозы цилостазола до 50 мг два раза в день в зависимости от индивидуальной эффективности и переносимости.

Приём 100 мг цилостазола на 7-й день применения эритромицина (умеренный ингибитор CYP3A4) 500 мг 3 раз в день приводил к повышению AUC цилостазола до 74 %, которое сопровождалось снижением на 24 % AUC его дегидрометаболита, но с заметным повышением AUC 4'-транс-гидроксиметаболита. Совместный приём однократных доз кетоконазола (сильный ингибитор CYP3A4) 400 мг и цилостазола 100 мг приводил к повышению AUC цилостазола на 117 %, которое сопровождалось снижением на 15 % AUC дегидрометаболита и повышением на 87 % AUC 4'-транс-гидроксиметаболита, что в целом повышало общую фармакологическую активность на 32 % по сравнению с монотерапией цилостазолом. Применение 100 мг цилостазола два раза в день с дилтиаземом (ингибитор CYP3A4) 180 мг 1 раз в день приводило к повышению AUC цилостазола на 44 %. Совместный приём не влиял на экспозицию дегидрометаболита, но повышал AUC 4'-транс-гидроксиметаболита на 40 %. У пациентов совместный приём с дилтиаземом приводил к повышению AUC цилостазола на 53 %. Приём однократной дозы 100 мг цилостазола с 240 мл грейпфрутового сока (ингибитор кишечного CYP3A4) не оказывал заметного влияния на фармакокинетику цилостазола. Однократный приём 100 мг цилостазола на 7-й день применения омепразола (ингибитор CYP2C19) 40 мг один раз в день повышал AUC цилостазола до 26 %, что сопровождалось повышением на 69 % AUC дегидрометаболита и снижением на 31 % AUC 4'-транс-гидроксиметаболита, что в целом повышало общую фармакологическую активность на 42 % по сравнению с монотерапией цилостазолом.

Субстраты фермента цитохрома Р450

Было отмечено повышение цилостазолом AUC ловастатина (чувствительный субстрат CYP3A4) и его β-гидроксикислоты до 70 %. Следует соблюдать осторожность при совместном приёме цилостазола с субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим индексом (такими как цизаприд, галофантрин, пимозид, производные спорыньи). Необходима осторожность при совместном приёме с симвастатином.

Индукторы фермента цитохрома Р450

Влияние индукторов CYP3A4 и CYP2C19 (таких как карбамазепин, фенитоин, рифампицин и препараты зверобоя) на фармакокинетику цилостазола не изучалось. Теоретически антитромботическое действие может быть изменено, поэтому необходим мониторинг при применении цилостазола с индукторами Р450. Во время исследований курение табака (которое индуцирует CYP1A2) снижало концентрацию цилостазола в плазме крови на 18 %.

Беременность. Отсутствуют подтверждённые данные о применении цилостазола беременным женщинам. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Потенциальный риск неизвестен. Цилостазол нельзя принимать во время беременности. Грудное вскармливание. Исследования на животных показали, что цилостазол может проникать в грудное молоко. Точные данные о выделении цилостазола в грудное молоко женщины отсутствуют. Учитывая возможное негативное влияние на ребёнка, применение лекарственного средства в период грудного вскармливания не рекомендуется. В случае необходимости лечения следует прекратить грудное вскармливание. Фертильность Цилостазол обратимо ухудшает фертильность самок мышей, но не других видов животных. Клиническое значение неизвестно.

Следует соблюдать осторожность, так как при приёме лекарственного средства возможно головокружение.

Дозирование. Рекомендуемая доза лекарственного средства — по 100 мг 2 раза в сутки. Таблетки принимают за 30 минут до приема пищи или через 2 часа после приема пищи утром и вечером. Прием препарата во время еды может повышать его максимальные концентрации в плазме крови (С max), что увеличивает риск побочных реакций. Если в течение 3 месяцев лечения не было эффективным, врач должен назначить другую терапию. Уменьшение дозы до 50 мг раза в сутки рекомендовано для пациентов, получающих препараты, которые сильно ингибируют CYP3A4, например некоторые макролиды, азольные фунгициды, ингибиторы протеазы, или препараты, которые сильно ингибируют CYP2C19, например омепразол (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенты пожилого возраста. Нет необходимости в коррекции дозы для этой категории пациентов. Пациенты с почечной недостаточностью. Для пациентов с клиренсом креатинина > 25 мл/мин специальная коррекция дозирования препарата не требуется. Цилостазол противопоказан пациентам с клиренсом креатинина ≤ 25 мл/мин. Пациенты с печеночной недостаточностью. Для пациентов с легкой формой заболевания печени дозу не нужно изменять. Отсутствуют данные о пациентах с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью. Поскольку цилостазол активно метаболизируется ферментами печени, он противопоказан пациентам с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью.

Препарат не рекомендован для применения детям из-за отсутствия данных о безопасности и эффективности применения.

Информация об остром передозировке ограничена. Возможны сильная головная боль, диарея, тахикардия и сердечные аритмии. За пациентами следует наблюдать и проводить поддерживающую терапию. Необходимо опорожнить желудок с помощью индукции рвоты или путём промывания.

Наиболее распространёнными побочными реакциями, наблюдавшимися в клинических исследованиях препарата, были головная боль (> 30%), диарея (> 15%) и нарушения работы кишечника (> 15 %). Эти реакции, как правило, имели лёгкую или умеренную интенсивность и иногда смягчались за счёт снижения дозы. Нежелательные эффекты, которые иногда могут возникнуть при применении цилостазола, перечислены в таблице ниже. Частота побочных реакций: очень частые (≥ 1/10); частые (≥ 1/100, < 1/10); нечастые (≥ 1/1000, < 1/100); редкие (≥ 1/10000, < 1/1000); очень редкие (< 1/10000); единичные (имеющихся данных недостаточно, чтобы оценить частоту). Побочные реакции, наблюдавшиеся в период пострегистрационного применения, считаются единичными (имеющихся данных недостаточно, чтобы оценить частоту побочных реакций). Со стороны кровеносной и лимфатической системы шрифт Частые Экхимоз Нечастые Анемия Редкие Удлинение времени кровотечения, тромбоцитемия Единичные Тенденция к кровотечениям, тромбоцитопения, гранулоцитопения, агранулоцитоз, лейкопения, панцитопения, апластическая анемия Со стороны иммунной системы Нечастые Аллергическая реакция Со стороны обмена веществ и питания Частые Периферические отёки, отёк лица, анорексия Нечастые Гипергликемия, сахарный диабет Со стороны психики Нечастые Тревожность Со стороны нервной системы Очень частые Головная боль Частые Головокружение Нечастые Бессонница, кошмарные сны Единичные Парез, гипестезия Со стороны органов зрения Единичные Конъюнктивит Со стороны органов слуха Единичные Звон и шум в ушах Со стороны сердечно-сосудистой системы Частые Сердцебиение, тахикардия, стенокардия, аритмия, желудочковая экстрасистолия Нечастые Инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, застойная сердечная недостаточность, наджелудочковая тахикардия, желудочковая тахикардия, обморок; кровоизлияние в глаз, носовые кровотечения, желудочно-кишечные кровотечения, неясные кровотечения, ортостатическая гипотензия Единичные Приливы, гипертония, гипотония, кровоизлияния в мозг, лёгкие, мышцы, дыхательные пути, подкожные кровоизлияния Со стороны дыхательной системы Частые Ринит, фарингит Нечастые Одышка, пневмония, кашель Единичные Интерстициальная пневмония Со стороны желудочно-кишечного тракта Очень частые Диарея, нарушения опорожнения кишечника Частые Тошнота и рвота, диспепсия, метеоризм, боль в животе Нечастые Гастрит Со стороны гепатобилиарной системы Единичные Гепатит, аномалии функции печени, желтуха Со стороны кожи и подкожных тканей Частые Сыпь, зуд Единичные Экзема, кожные высыпания, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, крапивница Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани Нечастые Миалгия Со стороны почек и мочевыводящих путей Редкие Почечная недостаточность, нарушение функции почек Единичные Гематурия, полакиурия Общие нарушения Частые Боль в груди, астения Нечастые Озноб, недомогание Единичные Пирексия, боль Лабораторные исследования Единичные Повышение уровня мочевой кислоты, мочевины в крови, креатинина в крови Увеличение количества случаев сердцебиения и периферических отёков наблюдалось, когда цилостазол применяли совместно с другими вазодилататорами, которые могут вызывать рефлекторную тахикардию, например с дигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов. Единственным побочным эффектом, при котором требовалась отмена лечения у ≥3 % пациентов, получавших цилостазол, была головная боль. Другими распространёнными причинами прекращения лечения были сильное сердцебиение и диарея (которые возникали с частотой 1,1%). Применение цилостазола может быть связано с повышенным риском кровотечения, и этот риск может увеличиваться при одновременном приёме лекарственного средства с любым другим препаратом, оказывающим такое же действие. Риск внутриглазных кровотечений может быть выше у пациентов с сахарным диабетом. У пациентов в возрасте от 70 лет наблюдалась повышенная частота случаев диареи и сильного сердцебиения. Сообщения о подозреваемых побочных реакциях Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск для соответствующего лекарственного средства. Медицинским работникам необходимо сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https :// aisf . dec . gov . ua » .

5 лет.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

По 14 таблеток в блистере; по 2 или 4 блистера в картонной упаковке.

По рецепту

ЗАО «Фармацевтический завод ЭГИС», Венгрия.

1165 г. Будапешт, ул. Бекенфельди, 118-120, Венгрия.