Коцитаф 50 мг/200 мг/25 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства КОЦИТАФ (KOCITAF)

действующие вещества: долутегравир, эмтрицитабин, тенофовира алафенамид; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит долутегравира (в виде долутегравира натрия) 50,0 мг, эмтрицитабина 200,0 мг, тенофовира алафенамида (в виде тенофовира алафенамида фумарата) 25,0 мг; вспомогательные вещества: маннитол; целлюлоза микрокристаллическая; натрия крахмалгликолят; повидон; лактоза моногидрат; натрия кроскармеллоза; магния стеарат; Opadry II White 85F18422 (поливиниловый спирт, титана диоксид, полиэтиленгликоль, тальк).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: таблетки от белого до почти белого цвета, овальные, двояковыпуклые со скошенным краем, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «М» с одной стороны и «TD1» — с другой.

Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные средства прямого действия. Противовирусные средства для лечения ВИЧ-инфекции, комбинации. Код ATХ J 05 A R .

Механизм действия Комбинация долутегравира, эмтрицитабина и тенофовира алафенамида не изучалась. Долутегравир подавляет ВИЧ-интегразу, связываясь с активным центром фермента интегразы и блокируя этап интеграции ретровирусной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), который является основным для цикла репликации вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Эмтрицитабин является ингибитором нуклеозидной обратной транскриптазы (NRTI) и нуклеозидным аналогом 2′-дезоксицитидина. Эмтрицитабин фосфорилируется клеточными ферментами с образованием эмтрицитабина трифосфата. Эмтрицитабина трифосфат подавляет репликацию ВИЧ путём включения в вирусную ДНК с помощью обратной транскриптазы (RT) ВИЧ, что приводит к обрыву цепи ДНК. Эмтрицитабин проявляет активность против ВИЧ-1, ВИЧ-2 и вируса гепатита В (HBV). Тенофовира алафенамид является ингибитором нуклеотидной обратной транскриптазы (NtRTI) и фосфоноамидатным предшественником тенофовира (аналог 2′-дезоксиаденозинмонофосфата). Тенофовира алафенамид проникает в клетки и благодаря повышенной стабильности в плазме и внутриклеточной активации путём гидролиза катепсином А тенофовира алафенамид является более эффективным, чем тенофовира дизопроксила фумарат, концентрируясь в мононуклеарных клетках периферической крови (PBMCs) или клетках-мишенях ВИЧ. Далее внутриклеточный тенофовир фосфорилируется до фармакологически активного метаболита тенофовира дифосфата. Тенофовира дифосфат подавляет репликацию ВИЧ путём включения в вирусную ДНК с помощью ВИЧ RT, что приводит к обрыву цепи ДНК. Тенофовир проявляет активность против ВИЧ-1, ВИЧ-2 и HBV. Фармакодинамические эффекты Противовирусная активность in vitro Показатель ИК50 для долутегравира в различных лабораторных штаммах с использованием РВМС составлял 0,5 нМ, а при использовании клеток МТ-4 он колебался от 0,7 до 2 нМ. Аналогичные показатели ИК50 были отмечены у клеточных изолятов без каких-либо серьёзных различий между подтипами; на панели 24 ВИЧ-1 изолятов кладов типа А, В, С, D, E, F, G и группы О среднее значение ИК50 составляло 0,2 нМ (диапазон 0,02–2,14). Среднее значение ИК50 для 3 ВИЧ-2 изолятов составляло 0,18 нМ (диапазон 0,09–0,61). В 100 % сыворотке человека белок был замещён в среднем в 75 раз, в результате чего изменение ИК90 в белке составило 0,064мкг/мл. Не отмечалось никакого антагонистического эффекта in vitro при применении долутегравира с другими исследуемыми антиретровирусными препаратами: ставудином, абакавиром, эфавирензом, невирапином, лопинавиром, ампренавиром, энфувиртидом, маравироком и ралтегравиром. Не отмечалось никаких антагонистических эффектов в отношении долутегравира и адефовира, а рибавирин не оказывал видимого влияния на действие долутегравира. Эмтрицитабин и тенофовира алафенамид продемонстрировали синергическую противовирусную активность в культуре клеток. При применении эмтрицитабина или тенофовира алафенамида с другими антиретровирусными средствами антагонизма не наблюдалось. Противовирусную активность эмтрицитабина в отношении лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 оценивали в лимфобластоидных клеточных линиях, клеточной линии MAGI CCR5 и PBMCs. Значения 50 % эффективной концентрации (EC50) эмтрицитабина находились в диапазоне от 0,0013 до 0,64 мкМ. Эмтрицитабин проявлял противовирусную активность в культуре клеток против ВИЧ-1 классов A, B, C, D, E, F и G (значения EC50 колебались от 0,007 до 0,075 мкМ) и проявлял специфическую активность против штамма ВИЧ-2 (значения EC50 колебались от 0,007 до 1,5 мкМ). Противовирусную активность тенофовира алафенамида в отношении лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 подтипа В оценивали в лимфобластоидных клеточных линиях, PBMCs, первичных моноцитарных/макрофагальных клетках и CD4+ Т-лимфоцитах. Значения EC50 тенофовира алафенамида находились в диапазоне от 2,0 до 14,7 нМ. Тенофовира алафенамид проявлял противовирусную активность в культуре клеток против всех групп ВИЧ-1 (M, N и O), включая подтипы A, B, C, D, E, F и G (значения EC50 от 0,10 до 12,0 нМ), и показал специфическую активность против штамма ВИЧ-2 (значения EC50 колебались от 0,91 до 2,63 нМ). Резистентность in vitro Долутегравир Для исследования развития резистентности in vitro применяли серийные пассажи. При использовании лабораторного штамма ВИЧ-1 IIIB во время пассажа в течение 112 дней мутации появлялись медленно, с заменами в положениях S153Y и F, приводя к максимальному изменению чувствительности, равному 4 (диапазон 2–4). Эти мутации не отмечались у пациентов, получавших долутегравир в ходе клинических исследований. У штамма NL432 были отмечены мутации E92Q (FC 3) и G193E (а также FC 3). Мутация E92Q была у пациентов с предсуществующей резистентностью к ралтегравиру, которые впоследствии получали долутегравир (квалифицирована как вторичная мутация для долутегравира). В последующих экспериментах с культурами подтипа В мутация R263K отмечалась во всех пяти культурах (через 20 недель и позднее). В культурах подтипа C (n = 2) и A/G (n = 2) замена интегразы R263K была отмечена в одной культуре, а G118R — в двух культурах. О мутации R263K сообщалось у двух пациентов, получавших антиретровирусную терапию и не получавших ингибиторы интегразы (INI), с подтипами В и С, но без влияния на чувствительность к долутегравиру in vitro. Мутация G118R снижала чувствительность к долутегравиру у сайт-направленных мутантов (FC 10), но не выявлялась у пациентов, получавших долутегравир в программе фазы III. Первичные мутации для ралтегравира/элвитегравира (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q и T66I) не влияли на in vitro чувствительность к долутегравиру как отдельные мутации. Если мутации, квалифицированные как вторичные, ассоциированные с ингибитором интегразы (для ралтегравира/элвитегравира), добавлялись к этим первичным мутациям в эксперименте с сайт-направленными мутантами, чувствительность к долутегравиру оставалась неизменной (FC < 2 против «дикого» типа вируса), за исключением случаев мутаций Q148, при которых в комбинациях с известными вторичными мутациями показатель FC был на уровне 5–10 или выше. Влияние Q148-мутаций (H/R/K) также было подтверждено в экспериментах с пассажами сайт-направленных мутантов. В серийном пассаже со штаммом NL432, начиная с сайт-направленных мутантов со скрытыми мутациями N155H или E92Q, резистентности не наблюдалось (значения FC не менялись, оставаясь близкими к 1). С другой стороны, начиная с сайт-направленных мутантов со скрытыми мутациями Q148H (FC 1), отмечали разнообразие вторичных мутаций с последующим увеличением показателя FC до значений > 10. Клинически значимое значение фенотипа (FC против «дикого» типа вируса) не определялось; генотипическая резистентность была лучшим прогностическим показателем результата. 705 культур, резистентных к ралтегравиру, были проанализированы на чувствительность к долутегравиру. Долутегравир имел показатель FC ≤ 10 у 94 % из 705 клинических культур. Эмтрицитабин Снижение чувствительности к эмтрицитабину связано с мутациями M184V/I в RT ВИЧ-1. Тенофовира алафенамид Изоляты ВИЧ-1 со сниженной чувствительностью к тенофовиру алафенамиду экспрессируют мутацию K65R в RT ВИЧ-1; кроме того, временно наблюдалась мутация K70E в RT ВИЧ-1. Резистентность in vivo У пациентов, ранее не леченных и получавших долутегравир в сочетании с двумя нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (NRTI) в фазе IIb и фазе III, не отмечалось возникновения резистентности к ингибиторам интегразы или к препаратам класса NRTI (n = 1118, наблюдение в течение 48–96 недель). У пациентов с предшествующей неудачной терапией, не получавших ингибиторов интегразы (исследование SAILING), замены ингибитора интегразы отмечались у 4 из 354 пациентов (наблюдение в течение 48 недель), получавших долутегравир в комбинации с фоновым режимом (ФР), выбранным исследователем. Из этих четырёх пациентов двое имели уникальную замену интегразы R263K с максимальным показателем FC 1,93, у одного пациента была полиморфная замена интегразы V151V/I с максимальным показателем FC 0,92, а у ещё одного пациента были предсуществующие мутации интегразы, причём считалось, что он ранее уже получал ингибиторы интегразы или был инфицирован вирусом, резистентным к ингибиторам интегразы. Мутация R263K также была выделена in vitro. В случае наличия резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы (исследование VIKING-3) на 24 неделе у 32 пациентов (все они получали долутегравир в дозе 50 мг два раза в сутки + оптимизированные фоновые препараты) с вирусологической неэффективностью, определённой протоколом (PDVF), были выделены следующие мутации с парными генотипами: L74L/M (n = 1), E92Q (n = 2), T97A (n = 9), E138K/A/T (n = 8), G140S (n = 2), Y143H (n = 1), S147G (n = 1), Q148H/K/R (n = 4), N155H (n = 1) и E157E/Q (n = 1). Резистентность к ингибиторам интегразы, возникшая в ходе лечения, обычно появляется у пациентов с мутацией Q148 в анамнезе (исходный уровень или исторический контроль). У пяти других пациентов с PDVF между 24 и 28 неделями, а также у двух из этих пяти были зафиксированы мутации, возникшие в ходе лечения. Мутации, возникшие в ходе лечения, или комбинации мутаций: L74I (n = 1), N155H (n = 2). В исследовании VIKING-4 изучалось применение долутегравира (плюс оптимизированная фоновая терапия) добровольцам с первичной генотипической резистентностью к INI при скрининге у 30 добровольцев. Мутации, возникшие при лечении, соответствовали тем, что наблюдались в исследовании VIKING-3. Перекрёстная резистентность Резистентные к эмтрицитабину вирусы с заменой M184V/I были перекрёстно устойчивы к ламивудину, но сохраняли чувствительность к диданозину, ставудину, тенофовиру и зидовудину. Мутации K65R и K70E приводят к снижению чувствительности к абакавиру, диданозину, ламивудину, эмтрицитабину и тенофовиру, но сохраняют чувствительность к зидовудину. Мультинуклеозидно-устойчивый ВИЧ-1 с мутацией двойной вставки T69S или с комплексом мутаций Q151M, включая K65R, показал сниженную восприимчивость к тенофовира алафенамиду. Влияние на показатели электрокардиограммы При применении дозы, превышающей рекомендованную дозу долутегравира примерно в три раза, никакого влияния на интервал QT не отмечалось.

Фармакокинетика долутегравира аналогична у здоровых и ВИЧ-инфицированных лиц. Вариабельность фармакокинетики долутегравира низкая или средняя. В исследованиях фазы I у здоровых добровольцев КВb % для показателей площади под кривой концентрация–время (AUC) и максимальной концентрации (C max ) колебался от ~20 до 40 %, а Ct – от 30 до 65 % во всех исследованиях. Вариабельность фармакокинетики долутегравира была выше у ВИЧ-инфицированных пациентов по сравнению со здоровыми добровольцами. Вариабельность у пациента (КВw %) является более низкой, чем вариабельность между пациентами. Всасывание. Долутегравир быстро всасывается после перорального применения со средним T max 2–3 часа после приёма таблетки. Приём пищи увеличивал степень и замедлял скорость всасывания долутегравира. Биодоступность долутегравира зависит от состава продуктов питания: продукты с низким, средним и высоким содержанием жиров увеличивали AUC (0-∞) долутегравира на 33 %, 41 % и 66 %, увеличивали C max на 46 %, 52 % и 67 %, удлиняли T max до 3, 4 и 5 часов с 2 часов в условиях приёма натощак соответственно. Указанное повышение фармакокинетических показателей может быть клинически значимым, если у пациента существует определённая резистентность к ингибиторам интегразы. Таким образом, препарат рекомендуется применять во время приёма пищи пациентам, инфицированным ВИЧ, с резистентностью к ингибиторам интегразы. Абсолютная биодоступность долутегравира не определялась. Эмтрицитабин быстро и хорошо всасывается после перорального приёма, пиковые концентрации в плазме крови достигаются через 1–2 часа после приёма дозы. После многократного перорального приёма эмтрицитабина 20 ВИЧ-инфицированными пациентами максимальная концентрация эмтрицитабина в плазме в равновесном состоянии (C max ) составила 1,8 ± 0,7 мкг/мл, а площадь под кривой концентрация–время в плазме за 24-часовой интервал дозирования (AUC) составила 10,0 ± 3,1 мкг•ч/мл. Средняя равновесная минимальная концентрация в плазме крови через 24 часа после приёма равнялась или была больше среднего значения IC 90 in vitro для активности против ВИЧ-1. Системная экспозиция эмтрицитабина не подвергалась влиянию при одновременном приёме с пищей. После приёма пищи у здоровых добровольцев пиковые концентрации в плазме крови наблюдались примерно через 1 час после приёма тенофовира алафенамида. Приём тенофовира алафенамида с пищей с высоким содержанием жира (~ 800 ккал, 50 % жира) приводил к снижению C max тенофовира алафенамида (15–37 %) и увеличению AUC last (17–77 %). Распределение. Долутегравир имеет высокую способность к связыванию (> 99 %) с белками плазмы крови, что было установлено на основании данных in vitro. На основе популяционного анализа фармакокинетики видимый объём распределения составляет 17–20 л у пациентов, инфицированных ВИЧ. Связывание долутегравира с белками плазмы крови не зависит от концентрации долутегравира. Общие соотношения концентраций радиоактивности, связанной с препаратом, в крови и плазме колеблются в диапазоне от 0,441 до 0,535, что указывает на минимальную связь радиоактивности с клеточными компонентами крови. Несвязанная доля долутегравира в плазме увеличивается при низком уровне сывороточного альбумина (< 35 г/л), что можно наблюдать у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести. Долутегравир определяется в спинномозговой жидкости (СМЖ). У 13 пациентов, которые ранее не получали лечения и в настоящее время находились на стабильном режиме применения долутегравира в комбинации с абакавиром/ламивудином, концентрация долутегравира в СМЖ в среднем составляла 18 нг/мл (что находится на уровне концентрации несвязанной доли препарата в плазме и превышает показатель IC 50). Долутегравир определяется в половых путях мужчин и женщин. AUC в цервико-вагинальных выделениях, ткани шейки матки и ткани влагалища составляла 6–10 % соответствующего показателя в плазме, определённого в равновесном состоянии. AUC в семенной жидкости и ткани прямой кишки составляла соответственно 7 и 17 % аналогичного показателя в плазме, определённого в равновесном состоянии. In vitro связывание эмтрицитабина с белками плазмы крови человека составляло < 4 % и не зависело от концентрации в пределах 0,02–200 мкг/мл. При пиковой плазменной концентрации среднее соотношение концентраций препарата в плазме крови составляло ~ 1,0, а среднее соотношение концентрации препарата в семенной жидкости и плазме составляло ~ 4,0. In vitro связывание тенофовира с белками плазмы крови человека составляет < 0,7 % и не зависит от концентрации в пределах 0,01–25 мкг/мл. Связывание тенофовира алафенамида с белками плазмы человека ex vivo в образцах, собранных во время клинических исследований, составляло примерно 80 %. Биотрансформация. Долутегравир преимущественно метаболизируется в процессе глюкуронизации ферментом UGT1A1 и в незначительной степени – ферментом CYP3A. Долутегравир циркулирует главным образом в плазме крови; выведение почками неизменённого действующего вещества довольно низкое (< 1 % дозы). 53 % общей дозы препарата, принятой перорально, выводится в неизменённом виде с фекалиями. Неизвестно, полностью или частично это связано с неабсорбированным препаратом или экскрецией с желчью конъюгата глюкуронида, который может в дальнейшем распадаться с образованием исходного соединения в просвете кишечника. 32 % общей дозы препарата, принятой перорально, выделяется с мочой в виде глюкуронида долутегравира (18,9 % общей дозы), метаболита N-деалкилирования (3,6 % общей дозы) и метаболита, образованного путём окисления по бензиловому углероду (3 % общей дозы). Исследования in vitro показывают, что эмтрицитабин не является ингибитором ферментов CYP человека. После введения [ 14 С] -эмтрицитабина было достигнуто полное восстановление дозы эмтрицитабина в моче (~ 86 %) и кале (~ 14 %). 13 % дозы выделялось с мочой в виде трёх предполагаемых метаболитов. Биотрансформация эмтрицитабина включает окисление тиоловой части с образованием 3'-сульфоксида диастереомера (примерно 9 % от дозы) и конъюгации с глюкуроновой кислотой с образованием 2'-O-глюкуронида (примерно 4 % дозы). Других метаболитов идентифицировано не было. Метаболизм является основным путём выведения тенофовира алафенамида у человека, на который приходится > 80 % пероральной дозы. Исследования in vitro показали, что тенофовира алафенамид метаболизируется до тенофовира (основного метаболита) катепсином А в PBMCs (включая лимфоциты и другие клетки-мишени ВИЧ) и макрофагах; и карбоксилэстеразой-1 в гепатоцитах. In vivo тенофовира алафенамид гидролизуется в клетках с образованием тенофовира (основного метаболита), который фосфорилируется до активного метаболита тенофовира дифосфата. В клинических исследованиях с участием людей после применения пероральной дозы тенофовира алафенамида (введённого вместе с эмтрицитабином, элвитегравиром и кобицистатом) концентрация тенофовира дифосфата была более чем в 4 раз выше в PBMCs, а концентрация тенофовира – на более чем 90 % ниже в плазме по сравнению с соответствующими показателями при применении 245 мг пероральной дозы дипроксила тенофовира (в виде фумарата) (применяется вместе с эмтрицитабином, элвитегравиром и кобицистатом). In vitro тенофовира алафенамид не метаболизируется с помощью CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6. Тенофовира алафенамид минимально метаболизируется CYP3A4. При одновременном применении с умеренным индуктором CYP3A efavirenz экспозиция тенофовира алафенамида существенно не изменилась. Выведение. Период полувыведения долутегравира составляет ~14 часов. Видимый общий клиренс препарата из плазмы крови (CL/F) составляет примерно 1 л/час у пациентов, инфицированных ВИЧ, что было установлено на основе популяционного анализа фармакокинетики. Эмтрицитабин главным образом выводится почками – примерно 86 %, примерно 14 % выводится с калом. 13 % дозы эмтрицитабина определялось в моче в виде трёх метаболитов. Системный клиренс эмтрицитабина в среднем составлял 307 мл/мин. После перорального применения период полувыведения эмтрицитабина составляет примерно 10 часов. Почечная экскреция интактного тенофовира алафенамида незначительна, лишь < 1 % дозы выводится с мочой. Тенофовира алафенамид преимущественно выводится после его метаболизма до тенофовира. Средний период полувыведения из плазмы крови тенофовира алафенамида и тенофовира составляет 0,51 и 32,37 часа соответственно. Тенофовир выводится из организма почками путём клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. Возраст, пол и этническая принадлежность. Данные исследований с участием взрослых не выявили клинически значимого влияния пола и расы пациента на концентрацию долутегравира. Параметры фармакокинетики долутегравира после однократного перорального приёма у добровольцев японской национальности схожи с таковыми у добровольцев из США. Не было выявлено клинически значимых фармакокинетических различий в отношении эмтрицитабина и тенофовира алафенамида в зависимости от возраста, пола или этнической принадлежности пациента. Пожилые пациенты. Популяционный фармакокинетический анализ применения долутегравира у взрослых, инфицированных ВИЧ-1, показал, что не существует клинически значимого влияния возраста на экспозицию долутегравира. Фармакокинетические данные по долутегравиру у пациентов старше > 65 лет ограничены. Дети. Фармакокинетика долутегравира у 10 детей, получавших антиретровирусную терапию (в возрасте от 12 до < 18 лет), показала, что после перорального приёма 50 мг долутегравира один раз в день концентрация подобна таковой у взрослых. Линейность/нелинейность. Линейность фармакокинетики долутегравира зависит от дозы и лекарственной формы. После перорального применения таблетированных форм в целом долутегравир демонстрировал нелинейную фармакокинетику с дозозависимым увеличением концентрации в плазме крови в диапазоне доз от 2 мг до 100 мг; однако увеличение концентрации долутегравира оказывается пропорциональным дозе в диапазоне от 25 мг до 50 мг для таблетированной формы. При приёме 50 мг два раза в день концентрация в течение 24 часов примерно удваивалась по сравнению с 50 мг один раз в день. Нарушение функции почек. Почечный клиренс неизменённой активной субстанции является незначительным путём элиминации долутегравира. Исследования фармакокинетики долутегравира проводились с участием пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек (CrCL < 30 мл/мин). Концентрация долутегравира снизилась примерно на 40 % у пациентов этой группы. Механизм такого снижения неизвестен. Для пациентов с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется. Применение долутегравира пациентам, находящимся на диализе, не изучалось. Не наблюдалось клинически значимых различий между фармакокинетикой тенофовира алафенамида или тенофовира у пациентов с нормальной функцией почек и пациентов с тяжёлым нарушением функции почек (CrCl от > 15 до < 30 мл/мин). Данных о фармакокинетике тенофовира алафенамида у пациентов с CrCl < 15 мл/мин нет. Средняя системная экспозиция эмтрицитабина у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек (CrCl < 30 мл/мин) (33,7 мкг • ч/мл) была выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек (11,8 мкг • ч/мл). Нарушение функции печени. Долутегравир преимущественно метаболизируется и выводится печенью. Разовая доза 50 мг долутегравира была введена 8 пациентам с умеренными нарушениями функции печени (класс B по шкале Чайлд–Пью) и 8 здоровым добровольцам. Хотя общая экспозиция долутегравира в плазме была схожей, было отмечено 1,5–2-кратное увеличение концентрации несвязанного долутегравира у пациентов с умеренными нарушениями функции печени по сравнению со здоровыми добровольцами. Для пациентов с нарушениями функции печени лёгкой и умеренной степени коррекция дозы не требуется. Влияние тяжёлой печёночной недостаточности на фармакокинетику долутегравира не изучалось. Сопутствующая инфекция вируса гепатита B и/или гепатита C. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что сопутствующая инфекция вируса гепатита C не оказывала клинически значимого влияния на экспозицию долутегравира. Данные о пациентах с сопутствующей инфекцией гепатита B ограничены. Фармакокинетика эмтрицитабина и тенофовира алафенамида полностью не оценивалась у пациентов, сопутствующе инфицированных HBV и/или HCV. Полиморфизм ферментов, метаболизирующих лекарственные средства. Нет доказательств того, что распространённые полиморфизмы ферментов, метаболизирующих лекарственные средства, значительно изменяют фармакокинетику долутегравира. В метаанализе с использованием образцов фармакогеномики, собранных в клинических исследованиях у здоровых добровольцев, пациенты с генотипами UGT1A1 (n = 7), вызывающими ухудшение метаболизма долутегравира, имели на 32 % более низкий клиренс долутегравира и на 46 % более высокую AUC по сравнению с пациентами с генотипами, связанными с нормальным метаболизмом через UGT1A1 (n = 41). Клинические характеристики.

Препарат показан в комбинации с другими антиретровирусными лекарственными средствами для лечения взрослых и детей (в возрасте от 12 лет с массой тела не менее 40 кг), инфицированных вирусом иммунодефицита человека 1 типа (ВИЧ-1).

Повышенная чувствительность к действующим веществам или к любому из вспомогательных веществ. Одновременное применение с лекарственными средствами с узким терапевтическим окном, которые являются субстратами переносчика органических катионов 2 (OCT2), в том числе с фампридином (также известным как далфампридин) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых. Препарат не следует принимать одновременно с лекарственными средствами, содержащими тенофовира алафенамид, тенофовира дизопроксил (в виде фумарата), эмтрицитабин, ламивудин или адефовир дипивоксил. Долутегравир Влияние других препаратов на фармакокинетику долутегравира Если существует резистентность к ингибиторам интегразы, необходимо не допустить воздействия факторов, которые уменьшают концентрацию долутегравира. Долутегравир преимущественно выводится путём метаболизма под действием фермента UGT1A1. Долутегравир также является субстратом UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp и BCRP; таким образом, лекарственные средства, которые индуцируют эти ферменты, могут уменьшить плазменную концентрацию долутегравира и уменьшить его терапевтический эффект. Одновременное применение долутегравира с другими лекарственными средствами, которые ингибируют эти ферменты, может повысить плазменную концентрацию долутегравира. Всасывание долутегравира уменьшается некоторыми антацидными препаратами. Влияние долутегравира на фармакокинетику других препаратов In vivo долутегравир не влияет на мидазолам – детектор CYP3A4. На основе in vivo и in vitro данных не ожидается влияния долутегравира на фармакокинетику лекарственных средств, которые являются субстратами любого основного фермента или переносчика, такого как CYP3A4, CYP2C9 и P-gp. In vitro долутегравир ингибирует почечный белок-переносчик органических катионов 2 (OCT2) и мультипереносчик препаратов и переносчик токсинов экструзии (MATE) 1. In vivo у пациентов наблюдалось снижение клиренса креатинина на 10–14 % (секреторная фракция зависит от переносчика OCT2 и MATE-1). In vivo долутегравир может повышать плазменные концентрации лекарственных средств, выведение которых зависит от OCT2 или MATE-1 (таких как фампридин (также известный как далфампридин), метформин). In vitro долутегравир ингибирует почечные переносчики захвата субстратов, переносчики органических анионов (OAT1) и OAT3. Учитывая недостаточное влияние субстрата тенофовира на фармакокинетику ОАТ in vivo, ингибирование ОАТ1 in vivo маловероятно. Ингибирование OAT3 не исследовалось in vivo. Долутегравир может увеличивать плазменные концентрации лекарственных средств, выведение которых зависит от OAT3. Установленные и теоретически возможные взаимодействия с определенными антиретровирусными и неантиретровирусными препаратами описаны в таблице 1. Эмтрицитабин Исследования in vitro и клинические фармакокинетические исследования взаимодействия лекарственных средств показали, что потенциал для CYP-опосредованных взаимодействий с участием эмтрицитабина с другими лекарственными средствами низкий. Одновременное применение эмтрицитабина с лекарственными средствами, которые выводятся путём активной канальцевой секреции, может увеличить концентрацию эмтрицитабина и/или одновременно вводимого лекарственного средства. Лекарственные средства, которые снижают функцию почек, могут повышать концентрацию эмтрицитабина. Тенофовира алафенамид Тенофовира алафенамид транспортируется с помощью P-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Лекарственные средства, которые сильно влияют на активность P-gp и BCRP, могут привести к изменению абсорбции тенофовира алафенамида. Ожидается, что лекарственные средства, индуцирующие активность P-gp (например рифампицин, рифабутин, карбамазепин, фенобарбитал), уменьшат абсорбцию тенофовира алафенамида, что приведёт к снижению концентрации тенофовира алафенамида в плазме крови и к потере терапевтического эффекта препарата и развитию резистентности. Ожидается, что одновременное применение препарата с другими лекарственными средствами, ингибирующими P-gp (такими как кобицистат, ритонавир, циклоспорин), увеличит абсорбцию и концентрацию тенофовира алафенамида в плазме крови. На основе данных исследований in vitro при одновременном применении препарата с ингибиторами ксантиноксидазы (например с фебуксостатом) не ожидается увеличения системной экспозиции тенофовира in vivo. Тенофовира алафенамид не является ингибитором CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6 in vitro. Он не является ингибитором CYP3A4 in vivo. Тенофовира алафенамид является субстратом OATP1B1 и OATP1B3 in vitro. На распределение тенофовира алафенамида в организме может влиять активность OATP1B1 и OATP1B3. Другие взаимодействия Тенофовира алафенамид in vitro не является ингибитором уридиндифосфат глюкуронозилтрансферазы (UGT) 1A1 человека. Неизвестно, является ли тенофовира алафенамид ингибитором других ферментов UGT. Эмтрицитабин не ингибировал реакцию глюкуронизации неспецифического субстрата UGT in vitro. Потенциальные взаимодействия долутегравира с одновременно вводимыми лекарственными средствами и отдельными веществами приведены в таблице 1, а потенциальные взаимодействия эмтрицитабина и тенофовира алафенамида – в таблице 2 (повышение обозначается символом ↑, снижение – ↓, отсутствие изменений – ↔, площадь под кривой концентрация-время – AUC, максимальная зарегистрированная концентрация – C max, концентрация в конце периода дозирования – Cτ). Описанные взаимодействия основаны на исследованиях, проведённых с действующими веществами лекарственного средства как отдельными препаратами и/или их комбинациями, или это потенциальные взаимодействия с лекарственным средством. Таблица 1 Взаимодействие долутегравира с другими лекарственными средствами Группы лекарственных средств Взаимодействие, среднее геометрическое значение изменения (%) Рекомендации по одновременному применению Противовирусные препараты против ВИЧ-1 Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) Этравирин (без бустированных ингибиторов протеазы) Долутегравир ↓ AUC ↓ 71 % C max ↓ 52 % Cτ ↓ 88 % Этравирин ↔ (стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A) Этравирин без бустированных ингибиторов протеазы снижает концентрацию долутегравира в плазме крови. Рекомендованная доза долутегравира составляет 50 мг 2 раза в сутки при лечении этравирином без бустированных ингибиторов протеазы. Долутегравир нельзя применять с этравирином без одновременного приёма атазанавира/ритонавира, дарунавира/ритонавира или лопинавира/ритонавира пациентам с резистентностью к препаратам класса ингибиторов интегразы (см. ниже в таблице) Лопинавир/ритонавир + этравирин Долутегравир ↔ AUC ↑ 11 % C max ↑ 7 % Cτ ↑ 28 % LPV ↔ RTV ↔ Нет необходимости в коррекции дозы. Дарунавир/ритонавир + этравирин Долутегравир ↓ AUC ↓ 25 % C max ↓ 12 % Cτ ↓ 36 % DRV ↔ RTV ↔ Нет необходимости в коррекции дозы. Efavirenz Долутегравир ↓ AUC ↓ 57 % C max ↓ 39 % Cτ ↓ 75 % Efavirenz ↔ (исторические контроли) (стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A) Рекомендованная доза долутегравира для взрослых составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с эфавирензом. Педиатрическим пациентам однократную суточную дозу, рассчитанную на основе массы тела, необходимо принимать за два приёма. Если есть резистентность к ингибиторам интегразы, необходимо рассматривать альтернативные комбинации, которые не включают эфавиренз. Невирапин Долутегравир ↓ (не исследовался, ожидается аналогичное уменьшение воздействия, наблюдаемое при применении эфавиренза, в связи с индукцией) Рекомендованная доза долутегравира для взрослых составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с невирапином. Педиатрическим пациентам однократную суточную дозу, рассчитанную на основе массы тела, необходимо принимать за два приёма. Если есть резистентность к ингибиторам интегразы, необходимо рассматривать альтернативные комбинации, которые не включают невирапин. Рилпивирин Долутегравир ↔ AUC ↑ 12 % C max ↑ 13 % Cτ ↑ 22 % Рилпивирин ↔ Нет необходимости в коррекции дозы. Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ) Тенофовир Долутегравир ↔ AUC ↑ 1 % C max ↓ 3 % Cτ ↓ 8 % Тенофовир ↔ Нет необходимости в коррекции дозы. Ингибиторы протеазы (ИП) Атазанавир Долутегравир ↑ AUC ↑ 91 % C max ↑ 50 % Cτ ↑ 180 % Атазанавир ↔ (исторические контроли) (ингибирование ферментов UGT1A1 и CYP3A) Нет необходимости в коррекции дозы. Долутегравир нельзя назначать в дозе более чем 50 мг 2 раза в сутки в комбинации с атазанавиром (см. подраздел «Фармакокинетика»), поскольку данные для такого применения отсутствуют. Атазанавир/ритонавир Долутегравир ↑ AUC ↑ 62 % C max ↑ 34 % Cτ ↑ 121 % Атазанавир ↔ Ритонавир ↔ (ингибирование ферментов UGT1A1 и CYP3A) Нет необходимости в коррекции дозы. Долутегравир нельзя назначать в дозе более чем 50 мг 2 раза в сутки в комбинации с атазанавиром, поскольку данные для такого применения отсутствуют. Типранавир/ритонавир (TPV+RTV) Долутегравир ↓ AUC ↓ 59 % C max ↓ 47 % Cτ ↓ 76 % (стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A) Рекомендованная доза долутегравира для взрослых составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с типранавиром/ритонавиром. Педиатрическим пациентам однократную суточную дозу, рассчитанную на основе массы тела, необходимо принимать за два приёма. Если есть резистентность к ингибиторам интегразы, необходимо избегать этой комбинации. Фосампренавир/ритонавир (FPV+RTV) Долутегравир ↓ AUC ↓ 35 % C max ↓ 24 % Cτ ↓ 49 % (стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A) Нет необходимости в коррекции дозы при отсутствии резистентности к ингибиторам интегразы. Если есть резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо рассматривать альтернативные комбинации, которые не включают фосампренавир/ритонавир. Дарунавир/ритонавир Долутегравир ↓ AUC ↓ 22 % C max ↓ 11 % C 24 ↓ 38 % (стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A) Нет необходимости в коррекции дозы. Лопинавир/ритонавир Долутегравир ↔ AUC ↓ 4 % C max ↔ 0 % C 24 ↓ 6 % Нет необходимости в коррекции дозы. Другие противовирусные препараты Даклатасвир Долутегравир ↔ AUC ↑ 33 % C max ↑ 29 % Cτ ↑ 45 % Даклатасвир ↔ Даклатасвир не изменяет концентрации долутегравира в плазме крови до клинически значимого уровня. Долутегравир не изменяет концентрации даклатасвира в плазме крови. Коррекция дозы не требуется. Другие препараты Блокаторы калиевых каналов Фампридин (также известный как далфампридин) Фампридин ↑ Одновременное применение долутегравира может вызвать судороги из-за повышения концентрации фампридина в плазме вследствие ингибирования переносчика OCT2. Одновременное применение не исследовалось и противопоказано. Противосудорожные препараты Карбамазепин Долутегравир ↓ AUC ↓ 49 % C max ↓ 33 % Cτ ↓ 73 % Рекомендованная доза долутегравира для взрослых составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с карбамазепином. Педиатрическим пациентам однократную суточную дозу, рассчитанную на основе массы тела, необходимо принимать за два приёма. Пациентам с резистентностью к ингибиторам интегразы следует по возможности назначить комбинации, альтернативные указанным стимуляторам метаболизма. Окскарбазепин Фенитоин Фенобарбитал Долутегравир ↓ (не исследовали, ожидается снижение в связи со стимуляцией ферментов UGT 1 A 1 и CYP 3 A, ожидается снижение экспозиции, подобное такому при применении с карбамазепином) Рекомендованная доза долутегравира для взрослых составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с указанными стимуляторами метаболизма. Педиатрическим пациентам однократную суточную дозу, рассчитанную на основе массы тела, необходимо принимать за два приёма. Пациентам с резистентностью к ингибиторам интегразы следует по возможности назначить комбинации, альтернативные указанным стимуляторам метаболизма. Азольные противогрибковые препараты Кетоконазол Флуконазол Итраконазол Посаконазол Вориконазол Долутегравир ↔ (не исследовался) Нет необходимости в коррекции дозы. С учётом данных о других ингибиторах CYP3A4 существенного повышения не ожидается. Растительные препараты Зверобой Долутегравир ↓ (не исследовали, ожидается снижение в связи со стимуляцией ферментов UGT1A1 и CYP3A, ожидается снижение экспозиции, подобное такому при применении с карбамазепином) Рекомендованная доза долутегравира для взрослых составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с зверобоем. Педиатрическим пациентам однократную суточную дозу, рассчитанную на основе массы тела, необходимо принимать за два приёма. Пациентам с резистентностью к ингибиторам интегразы следует по возможности назначить комбинации, которые не включают зверобой. Антациды и биодобавки Антациды, содержащие магний/алюминий Долутегравир ↓ AUC ↓ 74 % C max ↓ 72 % (комплексное связывание с поливалентными ионами) Антациды, содержащие магний/алюминий, необходимо принимать отдельно от долутегравира (не менее чем за 2 часа после или за 6 часов до его приёма). Биодобавки с кальцием Долутегравир ↓ AUC ↓ 39 % C max ↓ 37 % C 24 ↓ 39 % (комплексное связывание с поливалентными ионами) Биодобавки с кальцием, железом или поливитамины необходимо принимать отдельно от долутегравира (не менее чем за 2 часа после или за 6 часов до его приёма). Биодобавки с железом Долутегравир ↓ AUC ↓ 54 % C max ↓ 57 % C 24 ↓ 56 % (комплексное связывание с поливалентными ионами) Поливитамины Долутегравир ↓ AUC ↓ 33 % C max ↓ 35 % C 24 ↓ 32 % (комплексное связывание с поливалентными ионами) Кортикостероиды Преднизон Долутегравир ↔ AUC ↑ 11 % C max ↑ 6 % Cτ ↑ 17 % Нет необходимости в коррекции дозы. Противодиабетические препараты Метформин Метформин ↑ При совместном применении долутегравира в дозировании 50 мг 1 раз в сутки показатели метформина: AUC ↑ 79 % C max ↑ 66 % При совместном применении долутегравира в дозировании 50 мг 2 раза в сутки показатели метформина: AUC ↑ 145 % C max ↑ 111 % Следует рассмотреть коррекцию дозы метформина в начале и при завершении совместного применения долутегравира с метформином для поддержания гликемического контроля. Для пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности следует рассмотреть коррекцию дозы метформина при его совместном применении с долутегравиром, так как при повышенной концентрации метформина существует повышенный риск лактоацидоза у пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности (см. раздел «Особенности применения»). Противотуберкулёзные препараты Рифампицин Долутегравир ↓ AUC ↓ 54 % C max ↓ 43 % Cτ ↓ 72 % (стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A) Рекомендованная доза долутегравира составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с рифампицином при отсутствии резистентности к ингибиторам интегразы. Если существует резистентность к ингибиторам интегразы, необходимо избегать этой комбинации. Рифабутин Долутегравир ↔ AUC ↓ 5 % C max ↑ 16 % Cτ ↓ 30 % (стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A) Нет необходимости в коррекции дозы. Пероральные контрацептивы Этинилэстрадиол (EE) Норелгестромин (NGMN) Долутегравир ↔ EE ↔ AUC ↑ 3 % C max ↓ 1 % NGMN ↔ AUC ↓ 2 % C max ↓ 11 % Долутегравир не оказывает фармакодинамического влияния на лютеинизирующий гормон (ЛГ), фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) и прогестерон. Нет необходимости в коррекции дозы пероральных контрацептивов при их одновременном приёме с долутегравиром. Анальгетики Метадон Долутегравир ↔ Метадон ↔ AUC ↓ 2 % C max ↔ 0 % C t ↓ 1 % Нет необходимости в коррекции дозы ни одного из препаратов. Дети Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых. Таблица 2 Взаимодействие между эмтрицитабином, тенофовира алафенамидом как отдельными компонентами и другими лекарственными средствами Лекарственные средства по направлениям лечения 1 Влияние на уровень концентрации лекарственных средств. Среднее значение процентного изменения AUC, C max, C min 2 Рекомендации по одновременному применению с эмтрицитабином и тенофовира алафенамидом Антиинфекционные средства Противогрибковые средства Кетоконазол Итраконазол Взаимодействие как с эмтрицитабином, так и с тенофовира алафенамидом не изучено. Ожидается, что одновременное применение кетоконазола или итраконазола, являющихся мощными ингибиторами P-gp, приведёт к повышению концентрации тенофовира алафенамида в плазме крови. Рекомендованная доза эмтрицитабина и тенофовира алафенамида составляет 200/10 мг 1 раз в сутки. Флуконазол Изавуконазол Взаимодействие как с эмтрицитабином, так и с тенофовира алафенамидом не изучено. Одновременное применение флуконазола или изавуконазола может увеличить концентрацию тенофовира алафенамида в плазме крови. Дозу эмтрицитабина и тенофовира алафенамида определяют в соответствии с сопутствующим антиретровирусным препаратом. Антимикобактериальные препараты Рифабутин Рифампицин Рифапентин Взаимодействие как с эмтрицитабином, так и с тенофовира алафенамидом не изучено. Одновременное применение рифампицина, рифабутина и рифапентина, являющихся индукторами P-gp, может снизить концентрацию тенофовира алафенамида в плазме, что может привести к потере терапевтического эффекта и развитию резистентности. Не рекомендуется одновременное применение эмтрицитабина и тенофовира алафенамида с рифампицином, рифабутином или рифапентином. Противовирусные препараты против вируса гепатита С Ледипасвир (90 мг 1 раз в сутки)/софосбувир (400 мг 1 раз в сутки), эмтрицитабин (200 мг 1 раз в сутки)/тенофовира алафенамид (10 мг 1 раз в сутки) 3 Ледипасвир: AUC ↑ 79 % C max ↑ 65 % C min ↑ 93 % Софосбувир: AUC ↑ 47 % C max ↑ 29 % Метаболит софосбувира GS-331007: AUC ↑ 48 % C max ↔ C min ↑ 66 % Эмтрицитабин: AUC ↔ C max ↔ C min ↔ Тенофовира алафенамид: AUC ↔ C max ↔ Коррекция дозы ледипасвира или софосбувира не требуется. Дозу эмтрицитабина и тенофовира алафенамида определяют в соответствии с сопутствующим антиретровирусным препаратом. Ледипасвир (90 мг 1 раз в сутки)/софосбувир (400 мг 1 раз в сутки), эмтрицитабин (200 мг 1 раз в сутки)/тенофовира алафенамид (25 мг 1 раз в сутки) 4 Ледипасвир: AUC ↔ C max ↔ C min ↔ Софосбувир: AUC ↔ C max ↔ Метаболит софосбувира GS-331007: AUC ↔ C max ↔ C min ↔ Эмтрицитабин: AUC ↔ C max ↔ C min ↔ Тенофовира алафенамид: AUC ↑ 32 % C max ↔ Коррекция дозы ледипасвира или софосбувира не требуется. Дозу эмтрицитабина и тенофовира алафенамида определяют в соответствии с сопутствующим антиретровирусным препаратом. Софосбувир (400 мг 1 раз в сутки)/велпатасвир (100 мг 1 раз в сутки), эмтрицитабин (200 мг 1 раз в сутки)/тенофовира алафенамид (10 мг 1 раз в сутки) 3 Софосбувир: AUC ↑ 37 % C max ↔ Метаболит софосбувира GS-331007: AUC ↑ 48 % C max ↔ C min ↑ 58 % Велпатасвир: AUC ↑ 50 % C max ↑ 30 % C min ↑ 60 % Эмтрицитабин: AUC ↔ C max ↔ C min ↔ Тенофовира алафенамид: AUC ↔ C max ↓ 20 % Коррекция дозы софосбувира или велпатасвира не требуется. Дозу эмтрицитабина и тенофовира алафенамида определяют в соответствии с сопутствующим антиретровирусным препаратом. Софосбувир/велпатасвир/воксилапревир (400 мг/100 мг/100 мг + 100 мг 1 раз в сутки) 7 / эмтрицитабин (200 мг 1 раз в сутки)/тенофовира алафенамид (10 мг 1 раз в сутки) 3 Софосбувир: AUC ↔ C max ↑ 27 % Метаболит софосбувира GS-331007: AUC ↑ 43 % C max ↔ Велпатасвир: AUC ↔ C min ↑ 46 % C max ↔ Воксилапревир: AUC ↑ 171 % C min ↑ 350 % C max ↑ 92 % Эмтрицитабин: AUC ↔ C min ↔ C max ↔ Тенофовира алафенамид: AUC ↔ C max ↓ 21 % Коррекция дозы софосбувира, велпатасвира или воксилапревира не требуется. Дозу эмтрицитабина и тенофовира алафенамида определяют в соответствии с сопутствующим антиретровирусным препаратом. Софосбувир/велпатасвир/воксилапревир (400 мг/100 мг/100 мг + 100 мг 1 раз в сутки) 7 / эмтрицитабин (200 мг 1 раз в сутки)/тенофовира алафенамид (25 мг 1 раз в сутки) 4 Софосбувир: AUC ↔ C max ↔ Метаболит софосбувира GS-331007: AUC ↔ C min ↔ Велпатасвир: AUC ↔ C min ↔ C max ↔ Воксилапревир: AUC ↔ C min ↔ C max ↔ Эмтрицитабин: AUC ↔ C min ↔ C max ↔ Тенофовира алафенамид: AUC ↑ 52 % C max ↑ 32 % Коррекция дозы софосбувира, велпатасвира или воксилапревира не требуется. Дозу эмтрицитабина и тенофовира алафенамида определяют в соответствии с сопутствующим антиретровирусным препаратом. Антиретровирусные средства Ингибиторы протеазы ВИЧ Атазанавир/кобицистат (300 мг/150 мг 1 раз в сутки), тенофовира алафенамид (10 мг) Тенофовира алафенамид: AUC ↑ 75 % C max ↑ 80 % Атазанавир: AUC ↔ C max ↔ C min ↔ Рекомендованная доза эмтрицитабина и тенофовира алафенамида составляет 200 мг/10 мг 1 раз в сутки. Атазанавир/ритонавир (300/100 мг 1 раз в сутки), тенофовира алафенамид (10 мг) Тенофовира алафенамид: AUC ↑ 91 % C max ↑ 77 % Атазанавир: AUC ↔ C max ↔ C min ↔ Рекомендованная доза эмтрицитабина и тенофовира алафенамида составляет 200 мг/10 мг 1 раз в сутки. Дарунавир/кобицистат (800 мг/150 мг 1 раз в сутки), тенофовира алафенамид (25 мг 1 раз в сутки) 5 Тенофовира алафенамид: AUC ↔ C max ↔ Тенофовир: AUC ↑ 224 % C max ↑ 216 % C min ↑ 221 % Дарунавир: AUC ↔ C max ↔ C min ↔ Рекомендованная доза эмтрицитабина и тенофовира алафенамида составляет 200 мг/10 мг 1 раз в сутки. Дарунавир/ритонавир (800 мг/100 мг 1 раз в сутки), тенофовира алафенамид (10 мг один раз в сутки) Тенофовира алафенамид: AUC ↔ C max ↔ Тенофовир: AUC ↑ 105 % C max ↑ 142 % Дарунавир: AUC ↔ C max ↔ C min ↔ Рекомендованная доза эмтрицитабина и тенофовира алафенамида составляет 200 мг/10 мг 1 раз в сутки. Лопинавир/ритонавир (800/200 мг 1 раз в сутки), тенофовира алафенамид (10 мг 1 раз в сутки) Тенофовира алафенамид: AUC ↑ 47 % C max ↑ 119 % Лопинавир: AUC ↔ C max ↔ C min ↔ Рекомендованная доза эмтрицитабина и тенофовира алафенамида составляет 200 мг/10 мг 1 раз в сутки. Типранавир/ритонавир Взаимодействие с эмтрицитабином и тенофовира алафенамидом не изучено. Типранавир/ритонавир приводит к индукции P-gp. Ожидается, что экспозиция тенофовира алафенамида уменьшится при применении типранавира/ритонавира в комбинации с эмтрицитабином и тенофовира алафенамидом. Не рекомендуется одновременное применение с эмтрицитабином и тенофовира алафенамидом. Другие ингибиторы протеаз Эффект неизвестен. Нет данных для предоставления рекомендаций по дозированию при одновременном применении с другими ингибиторами протеаз. Другие антиретровирусные средства Долутегравир (50 мг 1 раз в сутки), тенофовира алафенамид (10 мг 1 раз в сутки) 3 Тенофовира алафенамид: AUC ↔ C max ↔ Долутегравир: AUC ↔ C max ↔ C min ↔ Рекомендованная доза эмтрицитабина и тенофовира алафенамида составляет 200/25 мг 1 раз в сутки. Рилпивирин (25 мг 1 раз в сутки), тенофовира алафенамид (25 мг 1 раз в сутки) Тенофовира алафенамид: AUC ↔ C max ↔ Рилпивирин: AUC ↔ C max ↔ C min ↔ Рекомендованная доза эмтрицитабина и тенофовира алафенамида составляет 200 мг/25 мг один раз в сутки. Efavirenz (600 мг 1 раз в сутки), тенофовира алафенамид (40 мг 1 раз в сутки) 4 Тенофовира алафенамид: AUC ↓ 14 % C max ↓ 22 % Рекомендованная доза эмтрицитабина и тенофовира алафенамида составляет 200 мг/25 мг 1 раз в сутки. Маравирок Невирапин Ралтегравир Взаимодействие с любым из компонентов препарата не изучено. Ожидается, что маравирок, невирапин или ралтегравир не будут влиять на эффективность тенофовира алафенамида, а также на метаболизм и пути выведения. Рекомендованная доза эмтрицитабина и тенофовира алафенамида составляет 200 мг/25 мг 1 раз в сутки. Противосудорожные средства Окскарбазепин Фенобарбитал Фенитоин Взаимодействие с эмтрицитабином и тенофовира алафенамидом не изучено. Одновременное применение окскарбазепина, фенобарбитала или фенитоина, являющихся индукторами P-gp, может уменьшить концентрацию тенофовира алафенамида в плазме, что может привести к потере терапевтического эффекта и развитию резистентности. Не рекомендуется одновременное применение эмтрицитабина и тенофовира алафенамида с окскарбазепином, фенобарбиталом или фенитоином. Карбамазепин (дозирование от 100 мг до 300 мг два раза в сутки), эмтрицитабин/тенофовира алафенамид (200 мг/25 мг 1 раз в сутки) 5,6 Тенофовира алафенамид: AUC ↓ 55 % C max ↓ 57 % Одновременное применение индуктора P-gp карбамазепина снижает концентрацию тенофовира алафенамида в плазме, что может привести к потере терапевтического эффекта и развитию резистентности. Одновременное применение эмтрицитабина, тенофовира алафенамида и карбамазепина не рекомендуется. Антидепрессанты Сертралин (50 мг 1 раз в сутки), тенофовира алафенамид (10 мг 1 раз в сутки) 3 Тенофовира алафенамид: AUC ↔ C max ↔ Сертралин: AUC ↑ 9 % C max ↑ 14 % Коррекция дозы сертралина не требуется. Дозу эмтрицитабина и тенофовира алафенамида определяют в соответствии с сопутствующими антиретровирусными препаратами. Растительные препараты Зверобой (Hypericum perforatum) Взаимодействие с эмтрицитабином и тенофовира алафенамидом не изучено. Одновременное применение зверобоя, индуктора P-gp, может снизить концентрацию тенофовира алафенамида в плазме, что может привести к потере терапевтического эффекта и развитию резистентности. Не рекомендуется одновременное применение зверобоя с эмтрицитабином и тенофовира алафенамидом. Иммуносупрессанты Циклоспорин Взаимодействие с эмтрицитабином и тенофовира алафенамидом не изучено. Ожидается, что одновременное применение циклоспорина, мощного ингибитора P-gp, увеличит концентрацию тенофовира алафенамида в плазме крови. Рекомендованная доза эмтрицитабина и тенофовира алафенамида составляет 200 мг/10 мг один раз в сутки. Пероральные контрацептивы Норгестимат (0,180 мг/0,215 мг/0,250 мг 1 раз в сутки), этинилэстрадиол (0,025 мг 1 раз в сутки), эмтрицитабин/тенофовира алафенамид (200 мг/25 мг 1 раз в сутки) Норелгестромин: AUC ↔ C min ↔ C max ↔ Норгестрел: AUC ↔ C min ↔ C max ↔ Этинилэстрадиол: AUC ↔ C min ↔ C max ↔ Коррекция дозы норгестимата/этинилэстрадиола не требуется. Дозу эмтрицитабина и тенофовира алафенамида определяют в соответствии с сопутствующими антиретровирусными препаратами. Успокаивающие/снотворные средства Перорально введённый мидазолам (2,5 мг 1 раз в сутки), тенофовира алафенамид (25 мг 1 раз в сутки) Мидазолам: AUC ↔ C max ↔ Коррекция дозы мидазолама не требуется. Дозу эмтрицитабина и тенофовира алафенамида определяют в соответствии с сопутствующими антиретровирусными препаратами. Внутривенно введённый мидазолам (1 мг 1 раз в сутки), тенофовира алафенамид (25 мг 1 раз в сутки) Мидазолам: AUC ↔ C max ↔ 1 Если указаны дозы, эти дозы использовались в исследованиях клинического взаимодействия лекарственных средств. 2 Когда есть данные исследований взаимодействия лекарственных средств. 3 Исследование, проведённое с комбинированным препаратом элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира алафенамид. 4 Исследование, проведённое с комбинированным препаратом эмтрицитабин/рилпивирин/тенофовира алафенамид. 5 Исследование, проведённое с эмтрицитабином и тенофовира алафенамидом. 6 В этом исследовании эмтрицитабин/тенофовира алафенамид принимали с пищей. 7 Исследование, проведённое с использованием дополнительной дозы воксилапревира 100 мг для достижения ожидаемой экспозиции воксилапревира у пациентов, инфицированных HCV.

Эмбриофетальная токсичность

Предварительные данные обсервационного исследования показали, что долутегравир ассоциируется с повышенным риском возникновения дефектов нервной трубки плода при приёме в период зачатия и на ранних сроках беременности. Поскольку существует ограниченное понимание сообщённых типов дефектов нервной трубки, связанных с применением долутегравира, и поскольку дату зачатия нельзя определить точно, следует избегать применения долутегравира в период зачатия и в течение первого триместра беременности. Если планируется беременность или если подтверждается первый триместр беременности во время приёма долутегравира, необходимо перейти на альтернативный режим лечения, если это возможно. Перед началом применения долутегравира всем пациентам репродуктивного возраста необходимо провести тестирование на беременность, чтобы исключить применение долутегравира в течение I триместра беременности. Всем пациентам репродуктивного возраста необходимо использовать эффективные средства контрацепции. Хотя было доказано, что эффективная супрессия вируса антиретровирусными препаратами существенно снижает риск его передачи половым путём, остаточный риск исключать нельзя. Необходимо принять меры предосторожности для предотвращения передачи вируса в соответствии с национальными рекомендациями.

Резистентность к ингибиторам интегразы, вызывающая особую озабоченность

Принимая решение о применении долутегравира в случае резистентности к ингибиторам интегразы, необходимо учитывать, что активность долутегравира существенно снижается при инфицировании пациента штаммами вируса, которые несут вторичные мутации Q148+≥2 от G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. Неизвестно, насколько долутегравир обеспечивает дополнительную эффективность при наличии такой резистентности к ингибиторам интегразы.

Реакции гиперчувствительности

При применении долутегравира сообщалось о реакциях повышенной чувствительности, которые характеризуются сыпью, изменениями строения, а иногда – дисфункцией органов, включая тяжёлые реакции со стороны печени. Долутегравир и другие препараты, которые вызывают подозрение на возможность возникновения реакций повышенной чувствительности, необходимо отменить сразу, если возникают признаки или симптомы таких реакций (включая сильную сыпь или сыпь, которая сопровождается повышением уровня печёночных ферментов, лихорадку, общее недомогание, утомляемость, боль в мышцах или суставах, образование пузырей, поражение слизистой оболочки ротовой полости, конъюнктивит, отёк лица, эозинофилию, ангионевротический отёк). Необходимо контролировать клинический статус, включая исследования уровня печёночных аминотрансфераз и билирубина. Задержка в отмене лечения долутегравиром или другими подозреваемыми в возможности возникновения реакций повышенной чувствительности действующими веществами после возникновения реакций повышенной чувствительности может привести к развитию угрожающей жизни аллергической реакции.

Пациенты с ВИЧ и сопутствующим инфицированием вирусами гепатита B или C

ВИЧ-инфицированные пациенты с хроническим гепатитом B или C, проходящие антиретровирусную терапию, имеют повышенный риск тяжёлых и потенциально летальных побочных реакций со стороны печени. Безопасность и эффективность применения препарата пациентам, одновременно инфицированным ВИЧ-1 и вирусом гепатита С, не установлены. Тенофовира алафенамид активен против вируса гепатита В. Прекращение лечения препаратом пациентов с сопутствующим инфицированием ВИЧ и HBV может быть связано с тяжёлым острым обострением гепатита. За состоянием пациентов, имеющих сопутствующее инфицирование ВИЧ и HBV и прекращающих приём препарата, необходимо установить пристальное наблюдение посредством как клинического, так и последующего лабораторного исследования по меньшей мере в течение нескольких месяцев после прекращения лечения. Препарат не следует принимать одновременно с лекарственными средствами, содержащими тенофовира дизопроксил (в виде фумарата), ламивудин или адефовира дипивоксил, применяемыми для лечения инфекции HBV.

Нарушение функции печени

Безопасность и эффективность применения препарата пациентам с ранее существовавшими значительными нарушениями функции печени не были установлены. Пациенты с ранее существовавшими нарушениями функции печени, включая хронический активный гепатит, имеют повышенную частоту нарушений функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии, и за их состоянием следует наблюдать в соответствии со стандартной практикой. Если есть доказательства ухудшения течения болезни печени, следует рассмотреть необходимость перерыва в лечении или его отмены.

Масса тела и метаболические параметры

Во время антиретровирусной терапии возможно увеличение массы тела пациента и повышение уровня липидов и глюкозы в сыворотке крови. Такие изменения могут быть частично связаны с лечением и образом жизни. В некоторых случаях наблюдается влияние лечения на уровень липидов, но нет существенных доказательств увеличения массы тела вследствие приёма каких-либо конкретных лекарств. В разработанных инструкциях по лечению ВИЧ-инфекции внесена рекомендация о контроле уровня липидов и глюкозы в крови. При клинической необходимости следует лечить нарушения уровня липидов.

Нарушение митохондриальной функции после внутриутробного воздействия

Нуклеозидные и нуклеотидные аналоги могут в различной степени влиять на митохондриальную функцию, что наиболее выражено при применении ставудина, диданозина и зидовудина. Поступали сообщения о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-негативных детей раннего возраста, подвергавшихся воздействию нуклеозидных аналогов в утробе и/или в постнатальный период; они преимущественно касались лечения по схемам, содержащим зидовудин. Основными нежелательными явлениями, о которых сообщали, были гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти явления часто были временными. Редко поступали сообщения о некоторых неврологических нарушениях, начинавшихся позже (артериальная гипертензия, судороги, аномальное поведение). До настоящего времени неизвестно, являются ли такие неврологические нарушения временными или постоянными. Эти результаты необходимо рассматривать в отношении любого ребёнка, имеющего серьёзные клинические проявления неизвестной этиологии, в том числе неврологические, и подвергавшегося внутриутробному воздействию нуклеозидных или нуклеотидных аналогов. Эти результаты не влияют на текущие национальные рекомендации по применению антиретровирусного лечения беременным женщинам для профилактики вертикальной передачи ВИЧ.

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжёлым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии (CART) может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции и вызывать серьёзные клинические проявления или ухудшение симптомов. Обычно такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев после начала CART. Соответствующими примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или локальные микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii. Любые воспалительные симптомы необходимо оценить и, при необходимости, начать лечение. Также сообщалось об аутоиммунных заболеваниях (таких как болезнь Грейвса), возникавших в условиях реконструкции иммунной системы. Однако время возникновения сообщённого заболевания более вариабельно, и эти явления могут возникнуть через много месяцев после начала лечения.

У некоторых пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита B и/или C наблюдалось повышение биохимических показателей функции печени в начале лечения долутегравиром. Контроль биохимических показателей функции печени рекомендуется осуществлять у пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита B и/или C. Особая осторожность необходима в начале или при поддержании эффективной терапии гепатита B, если терапия на основе долутегравира начинается у пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита B.

Пациенты с мутациями штамма ВИЧ-1

Следует избегать применения лекарственного средства пациентам, которые уже лечились антиретровирусными препаратами, со штаммами ВИЧ-1, имеющими мутацию K65R.

Тройная терапия нуклеозидами

Поступали сообщения о высоком уровне вирусологической недостаточности и о возникновении резистентности на ранней стадии, когда лечение тенофовира дизопроксила фумаратом сочетали с ламивудином и абакавиром, а также с ламивудином и диданозином 1 раз в сутки. Поэтому те же самые проблемы могут проявляться, если препарат принимают с третьим нуклеозидным аналогом.

Оппортунистические инфекции

Пациенты, принимающие препарат или любую другую антиретровирусную терапию, могут по-прежнему быть инфицированы оппортунистическими инфекциями и иметь другие осложнения ВИЧ-инфекции, поэтому должны оставаться под постоянным клиническим наблюдением врачей, имеющих опыт лечения ВИЧ-1-инфицированных пациентов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Если у пациента существует резистентность к ингибиторам интегразы, необходимо не допустить действия факторов, которые уменьшают влияние долутегравира. К таким факторам относятся одновременное применение лекарственных средств, которые снижают концентрацию долутегравира (таких как антациды, содержащие магний/алюминий, биодобавки с железом и кальцием, поливитамины и стимуляторы, этравирин (без усиленных ингибиторов протеаз), типранавир/ритонавир, рифампицин, зверобой и некоторые противоэпилептические препараты).

Долутегравир повышает концентрацию метформина. Для гликемического контроля следует рассмотреть возможность корректировки дозы метформина в начале и при прекращении одновременного применения долутегравира с метформином. Метформин выводится почками, поэтому при одновременном лечении с долутегравиром важно контролировать функцию почек. Эта комбинация может увеличить риск развития лактоацидоза у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 3а стадии [CrCl] 45–59 мл мл/мин), поэтому рекомендуется осторожный подход. Врачу следует рассмотреть возможность корректировки дозы метформина.

Остеонекроз

Хотя этиология остеонекроза и считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжёлую иммуносупрессию, повышенный индекс массы тела), о случаях этого заболевания сообщали у пациентов с поздней стадией ВИЧ-инфекции и/или при длительном воздействии CART. Пациентов необходимо предупредить о необходимости консультации с врачом, если у них возникли ломота и боль в суставах, скованность в суставах или затруднения движений.

Нефротоксичность

Потенциальный риск нефротоксичности вследствие длительного действия тенофовира в малых дозах в связи с дозированным приёмом тенофовира алафенамида исключать нельзя. Рекомендуется оценивать функцию почек у всех пациентов до или в начале терапии препаратом, а также контролировать её во время терапии у всех пациентов в соответствии с клинической ситуацией. Следует рассмотреть вопрос о прекращении применения лекарственного средства, если у пациентов развивается клинически значимое снижение функции почек или признаки проксимальной почечной тубулопатии.

Пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности на хроническом гемодиализе

В целом следует избегать применения препарата, но можно применять взрослым с терминальной стадией почечной недостаточности (ориентировочный CrCl < 15 мл мл/мин) на хроническом гемодиализе, если потенциальная польза превышает потенциальный риск. В исследовании комбинации эмтрицитабин + тенофовира алафенамид с эльвитегравиром + кобицистатом в виде комбинированной таблетки с фиксированной дозой у ВИЧ-инфицированных взрослых с терминальной стадией почечной недостаточности (расчётный CrCl < 15 мл мл/мин) на хроническом гемодиализе эффективность сохранялась в течение 48 недель, но экспозиция эмтрицитабина была значительно выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Несмотря на то, что новых проблем с безопасностью выявлено не было, последствия увеличения экспозиции эмтрицитабина остаются неопределёнными.

Одновременное применение других лекарственных средств

Не рекомендуется одновременное применение препарата с противосудорожными средствами (например, с карбамазепином, окскарбазепином, фенобарбиталом и фенитоином), антимикобактериальными средствами (рифампицином, рифабутином, рифапентином), зверобоем и ингибиторами протеазы ВИЧ, кроме атазанавира, лопинавира и дарунавира. Препарат не следует одновременно применять с лекарственными средствами, содержащими тенофовира алафенамид, тенофовира дизопроксил, эмтрицитабин, ламивудин или адефовира дипивоксил.

Вспомогательные вещества

Лекарственное средство содержит 120 мг лактозы моногидрата. Пациенты с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не должны принимать этот препарат.

Женщины репродуктивного возраста Женщинам репродуктивного возраста перед применением долутегравира следует провести консультацию о потенциальном риске возникновения дефектов нервной трубки у новорождённых (см. ниже) и предупредить о необходимости использования эффективных средств контрацепции. Если женщина планирует забеременеть, следует оценить преимущества и риски лечения долутегравиром. Беременность В исследовании наблюдения результатов рождаемости в Ботсване было продемонстрировано незначительное увеличение дефектов нервной трубки у новорождённых: зарегистрировано 7 случаев дефектов нервной трубки, зафиксированных во время 3591 родов (0,19 %; 95 % ДИ 0,09 %, 0,40 %) у женщин, которые с момента зачатия придерживались схемы лечения, содержащей долутегравир, по сравнению с 21 случаем на 19 361 родов (0,11 %: 95 % ДИ 0,07 %, 0,17 %) у женщин, которые с момента зачатия придерживались схемы лечения, не содержащей долутегравира. Частота возникновения дефектов нервной трубки в общей популяции колеблется в пределах 0,5–1 случаев на 1000 рождённых (0,05–0,1%). Большинство дефектов нервной трубки возникают в течение первых 4 недель эмбрионального развития после зачатия (примерно через 6 недель после последней менструации). Если беременность подтверждена в течение первого триместра во время лечения долутегравиром, следует оценить преимущества и риски приёма долутегравира и рассмотреть переход на другие схемы антиретровирусной терапии с учётом срока беременности и критического периода развития дефекта нервной трубки. Данные, проанализированные из регистра случаев приёма антиретровирусных лекарственных средств во время беременности (Antiretroviral Pregnancy Registry), не указывают на повышенный риск развития основных дефектов плода у более чем 600 женщин, принимавших долутегравир во время беременности. Однако этих данных недостаточно для решения вопроса о риске возникновения дефектов нервной трубки. В исследованиях репродуктивной токсичности долутегравира на животных не было выявлено неблагоприятного воздействия на развитие плода, в том числе дефектов нервной трубки. Долутегравир проникал через плаценту у животных. Более 1000 результатов воздействия долутегравира на женщин во втором и третьем триместре свидетельствуют об отсутствии повышенного риска фето/неонатальной токсичности. Долутегравир можно применять во втором и третьем триместре беременности только в случае, когда ожидаемая польза для женщины превышает потенциальный риск для плода. Не существует адекватных и хорошо контролируемых исследований применения эмтрицитабина и тенофовира алафенамида беременным женщинам. Данные о применении тенофовира алафенамида беременным женщинам отсутствуют или ограничены (менее 300 результатов беременности). Однако большое количество данных о беременных женщинах (более 1000 выявленных результатов) свидетельствует об отсутствии мальформаций и фето/неонатальной токсичности, связанных с применением эмтрицитабина. Исследования на животных не указывают на прямое или непрямое вредное воздействие эмтрицитабина на фертильность, течение беременности, внутриутробное развитие, роды или постнатальное развитие. Исследования тенофовира алафенамида на животных не показали никаких доказательств вредного воздействия на показатели фертильности, беременность или развитие плода. Грудное вскармливание Долутегравир выделяется в грудное молоко человека в небольших количествах. Информации о влиянии долутегравира на новорождённых/грудных детей недостаточно. ВИЧ-инфицированным женщинам ни при каких обстоятельствах не рекомендуется кормить грудью детей, чтобы избежать передачи ВИЧ. Неизвестно, выделяется ли тенофовира алафенамид в грудное молоко человека. Эмтрицитабин выделяется с грудным молоком человека. Исследования на животных показали, что тенофовира алафенамид выделяется с грудным молоком. Информации о влиянии эмтрицитабина и тенофовира алафенамида на новорождённых/грудных детей недостаточно. Поэтому препарат не следует применять во время грудного вскармливания. Репродуктивная функция Данные о влиянии препарата на репродуктивную функцию мужчин и женщин отсутствуют. Исследования на животных не показывают влияния долутегравира, эмтрицитабина и тенофовира алафенамида на репродуктивную функцию самцов и самок.

Пациентов следует проинформировать о том, что при лечении долутегравиром, эмтрицитабином и тенофовира алафенамидом сообщалось о головокружении. Следует учитывать клиническое состояние пациента и профиль побочных реакций при рассмотрении способности пациента управлять автомобилем или работать с другими механизмами.

Терапию должен начинать врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции. Дозирование Взрослые и дети в возрасте от 12 лет с массой тела не менее 40 кг Пациенты, инфицированные ВИЧ-1, без подтверждённой или клинически предполагаемой резистентности к классу интегразы Комбинацию фиксированных доз долутегравира, эмтрицитабина и тенофовира алафенамида 50 мг/ 200 мг/ 25 мг следует применять перорально один раз в день. Взрослые Пациенты, инфицированные ВИЧ-1, с подтверждённой или клинически предполагаемой резистентностью к классу интегразы Если у ВИЧ-1-инфицированного пациента подтверждена или подозревается резистентность к ингибиторам интегразы, необходимы дополнительные дозы долутегравира. Для получения дополнительной информации следует обратиться к информации о препарате долутегравира. Пропущенные дозы Если пациент пропустил дозу препарата в течение 18 часов после обычного приёма, необходимо как можно скорее принять таблетку и вернуться к обычному режиму дозирования. Если доза препарата была пропущена более чем на 18 часов, не нужно принимать пропущенную дозу, а следует продолжить приём препарата в обычном режиме. Если в течение 1 часа после приёма препарата возникла рвота, следует принять другую таблетку. Тестирование на определение беременности до начала применения долутегравира Необходимо провести тестирование на определение беременности до начала применения долутегравира всем пациентам репродуктивного возраста. Пожилые пациенты Данные о применении препарата пациентам в возрасте от 65 лет ограничены. Однако нет необходимости в корректировке рекомендуемой суточной дозы для взрослых. Нарушение функции почек Не нужно корректировать дозу препарата для взрослых или детей в возрасте от 12 лет с массой тела не менее 35 кг с расчётным клиренсом креатинина ≥ 30 мл/мин. Не следует начинать приём препарата пациентам с клиренсом креатинина < 30 мл/мин, поскольку нет данных о применении долутегравира, эмтрицитабина и тенофовира алафенамида в этой популяции, хотя различий в фармакокинетике не ожидается. Следует прекратить применение препарата, если в ходе лечения клиренс креатинина у пациента снижается до уровня ниже 30 мл/мин. Нарушение функции печени Пациентам с легкой (класс А по шкале Чайлд – Пью) или умеренной (класс В по шкале Чайлд – Пью) печёночной недостаточностью коррекция дозы не требуется. Долутегравир, эмтрицитабин и тенофовира алафенамид не исследовались у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд – Пью), поэтому препарат не рекомендуется применять пациентам с тяжёлой печёночной недостаточностью. Способ применения Препарат рекомендуется принимать во время еды. При наличии резистентности к классу интегразы лекарственный препарат следует преимущественно принимать вместе с пищей для усиления экспозиции (особенно пациентам с мутацией Q148). Таблетку, покрытую плёночной оболочкой, не следует разжёвывать, измельчать или делить.

Нет данных о безопасности и эффективности применения препарата детям в возрасте до 12 лет или с массой тела < 40 кг. Недостаточно данных для того, чтобы рекомендовать дозу долутегравира детям при наличии резистентности к ингибиторам интегразы.

При передозировке пациента необходимо обследовать на наличие признаков токсичности. Лечение передозировки состоит из общих поддерживающих мер, которые включают мониторинг жизненно важных показателей, а также наблюдение за клиническим состоянием пациента. В настоящее время опыт передозировки долутегравиром ограничен. На основании ограниченного опыта применения однократных высоких доз (до 250 мг здоровым добровольцам) не было выявлено других специфических симптомов, кроме тех, которые указаны как побочные реакции. Специфическое лечение при передозировке долутегравира отсутствует. При передозировке пациент должен получать симптоматическое лечение с соответствующим контролем, если это необходимо. Поскольку долутегравир в значительной степени связывается с белками плазмы крови, маловероятно, что он будет существенно выводиться при гемодиализе. До 30 % дозы эмтрицитабина можно вывести путём гемодиализа (3-часовой диализ), который проводят не позднее чем через 1,5 часов после приёма эмтрицитабина. Тенофовир эффективно выводится путём гемодиализа с коэффициентом экстракции примерно 54 %. Неизвестно, выводится ли эмтрицитабин или тенофовир путём перитонеального диализа.

Долутегравир

Самой тяжелой побочной реакцией, наблюдавшейся у отдельного пациента, была реакция гиперчувствительности, которая включала сыпь и серьезное воздействие на печень. Наиболее распространенными побочными реакциями, возникавшими во время лечения, были тошнота (13 %), диарея (18 %) и головная боль (13 %). Эмтрицитабин и тенофовира алафенамид В клинических исследованиях чаще всего сообщалось о таких побочных реакциях, как диарея (7 %), тошнота (11 %) и головная боль (6 %). Сводная таблица побочных реакций, наблюдавшихся при применении комбинации долутегравира, эмтрицитабина и тенофовира алафенамида Побочные реакции, приведенные в таблице 3, указаны по классу системы органов и частоте. Частота определяется как: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10 000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000). Таблица 3 Перечень побочных реакций Частота Побочная реакция Со стороны крови и лимфатической системы Нечасто Анемия Со стороны иммунной системы Нечасто Гиперчувствительность, синдром иммунной реактивации** Со стороны психики Часто Патологические сны, бессонница, депрессия, тревожность Нечасто Паническая атака, суицидальные мысли*, попытка суицида* Редко Суицид* Со стороны нервной системы Очень часто Головная боль Часто Головокружение Со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто Тошнота, диарея Часто Рвота, метеоризм, боль в верхней части живота, боль в животе, ощущение дискомфорта в животе Нечасто Диспепсия Со стороны гепатобилиарной системы Часто Повышение уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ) и/или аспартатаминотрансферазы (АСТ) Нечасто Гепатит Редко Острая печеночная недостаточность, повышение уровня билирубина*** Со стороны кожи и подкожной клетчатки Часто Сыпь, зуд Нечасто Ангионевротический отек, крапивница Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани Нечасто Артралгия, миалгия Общие расстройства и нарушения в месте введения Часто Утомляемость Отклонения лабораторных показателей от нормы Часто Повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК) * Особенно у пациентов с депрессией или психическим заболеванием в анамнезе. ** См. ниже в разделе «Описание отдельных побочных реакций». *** В сочетании с повышением трансаминаз. Описание отдельных побочных реакций Изменения в лабораторной биохимии Повышение уровня креатинина в сыворотке крови наблюдалось в течение первой недели лечения долутегравиром и оставалось стабильным в течение 48 недель. Среднее изменение от исходного уровня 9,96 мкмоль/л наблюдалось после 48 недель лечения. Повышение уровня креатинина было сопоставимым при различных фоновых режимах. Эти изменения не считаются клинически значимыми, поскольку они не отражают изменение скорости клубочковой фильтрации. Сопутствующая инфекция вируса гепатита типа B или типа C Профиль безопасности у пациентов с сопутствующими инфекциями вируса гепатита типа B и/или типа C был схож с наблюдавшимся у пациентов без сопутствующей инфекции, хотя показатели отклонений от уровня АСТ и АЛТ были выше в подгруппе пациентов с гепатитом В и/или C. У некоторых пациентов с сопутствующей инфекцией вируса гепатита B и/или C в начале терапии долутегравиром наблюдалось повышение химических показателей печени, соответствующее синдрому иммунной реактивации, в частности у тех пациентов, которым терапия против гепатита В была отменена. Синдром иммунной реактивации У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью при начале комбинированной антиретровирусной терапии может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось об аутоиммунных заболеваниях (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит); однако время возникновения сообщаемого заболевания является более вариабельным, и эти явления могут возникнуть через много месяцев после начала лечения (см. раздел «Особенности применения»). Остеонекроз Сообщалось о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с известными факторами риска, прогрессирующим заболеванием ВИЧ или продолжительным воздействием комбинированной антиретровирусной терапии. Частота этих случаев неизвестна. Изменения в лабораторных показателях липидов На 144-й неделе лечения наблюдалось повышение показателей общего холестерина натощак, прямых липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и триглицеридов в группах применения тенофовира алафенамида и тенофовира дизопроксила фумарата. Метаболические параметры Во время антиретровирусной терапии может увеличиться уровень липидов и глюкозы крови. Дети Ввиду ограниченных доступных данных о применении долутегравира 172 педиатрическим пациентам (в возрасте от 4 недель до 18 лет и с массой тела не менее 3 кг) не было других типов побочных реакций, кроме тех, что наблюдались у взрослых. Безопасность применения эмтрицитабина и тенофовира алафенамида оценивали в течение 48 недель в открытом клиническом исследовании, в котором ВИЧ-инфицированные 1 дети в возрасте от 12 до 18 лет, ранее не леченные, получали эмтрицитабин и тенофовира алафенамид в виде комбинированной таблетки с фиксированной дозой. Профиль безопасности эмтрицитабина, тенофовира алафенамида у 50 детей был схож с таковым у взрослых. Другие особые популяции Пациенты с нарушением функции почек Безопасность применения эмтрицитабина и тенофовира алафенамида оценивали в течение 144 недель в открытом клиническом исследовании, в котором 248 пациентов с ВИЧ-1, ранее не получавших лечение (n = 6) или вирусологически подавленных (n = 242), с нарушением функции почек легкой и умеренной степени (оцененная скорость клубочковой фильтрации по методу Кокрофта – Голта [eGFR CG ] 30 – 69 мл/мин) получали эмтрицитабин и тенофовира алафенамид в комбинации с элвитегравиром и кобицистатом в виде комбинированной таблетки с фиксированной дозой. Профиль безопасности у пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью был схож с таковым у пациентов с нормальной функцией почек. Пациенты, одновременно инфицированные ВИЧ и вирусом гепатита типа B (ВГВ) Безопасность применения эмтрицитабина и тенофовира алафенамида в комбинации с элвитегравиром и кобицистатом в виде таблеток с фиксированной дозой оценивали у 72 пациентов с сопутствующей инфекцией ВИЧ/ВГВ. Ввиду этого ограниченного опыта профиль безопасности долутегравира, эмтрицитабина и тенофовира алафенамида у пациентов с сопутствующей инфекцией ВИЧ/ВГВ схож с таковым у пациентов с моноинфекцией ВИЧ-1. Сообщения о подозреваемых побочных реакциях Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https :// aisf . dec . gov . ua /.

2 лет.

Хранить при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте. Любой неиспользованный препарат или отходы необходимо утилизировать в соответствии с местными требованиями.

По 30 таблеток во флаконе с осушителем или по 180 таблеток во флаконе с осушителем, по 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту

Майлан Лабораториз Лимитед

Mylan Laboratories Limited

Завод № 11, 12 и 13, Индор Спешл Экономик Зоун, Фарма Зоун, Фэйз II, Сектор III, Питхампур, Дистрикт Дхар, Мадхья Прадеш, 454775, Индия Plot No. 11, 12 & 13, Indore Special Economic Zone, Pharma Zone, Phase-II, Sector-III, Pithampur, District Dhar, Madhya Pradesh, 454775, India Заявитель. М.БИОТЕК ЛИМИТЕД M.BIOTECH LIMITED Местонахождение заявителя. Гледстоун Хаус, 77-79 Хай Стрит, Эгам ТВ20 9ГИ, Суррей, Великобритания Gladstone House, 77-79 High Street, Egham TW20 9HY, Surrey, United Kingdom Лекарственное средство произведено по лицензиям Гилид Сайенсиз Инк., Патентного пула лекарственных средств и ВиiВ Хелскер. Лекарственное средство не разрешено к поставке на частный рынок. Любое иное использование запрещено.