Котеллік 20 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Котеллик ® (Cotellic ® )

активное вещество: кобиметиниб; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит кобиметиниба 20 мг в форме кобиметиниба гемифумарата 22,20 мг; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая РН-101; лактоза, моногидрат; натрия кроскармеллоза; магния стеарат; смесь для пленочной оболочки: спирт поливиниловый, титана диоксид (Е 171), макрогол/ПЭГ 3350, тальк.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого цвета, примерно 6,6 мм в диаметре, с тиснением «СОВ» с одной стороны.

Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназ. Ингибиторы митогенактивируемой протеинкиназы (MEK) Код ATX L01E E02

Механизм действия Кобиметиниб является обратимым селективным аллостерическим пероральным ингибитором, который блокирует путь, опосредованный митогенактивируемой протеинкиназой (MAPK), избирательно воздействуя на митогенактивируемую киназу, регулируемую внеклеточными сигналами MEK 1 и MEK 2, что приводит к подавлению фосфорилирования киназы, регулируемой внеклеточными сигналами ERK 1 и ERK 2. Таким образом, кобиметиниб блокирует пролиферацию клеток, индуцированную путём, опосредованным MAPK, за счёт подавления сигнального узла MEK1/2. В доклинических моделях комбинированное применение кобиметиниба и вемурафениба продемонстрировало, что путём одновременного целенаправленного воздействия на мутировавшие белки BRAF V600 и белки MEK в клетках меланомы комбинация двух препаратов подавляет реактивацию MAPK-опосредованного пути через MEK1/2, что приводит к более выраженному подавлению внутриклеточной передачи сигнала и снижению пролиферации опухолевых клеток. Имеющиеся данные о безопасности ограничены, а данные об эффективности препарата Котеллик ® в комбинации с вемурафенибом у пациентов с метастазами в центральной нервной системе отсутствуют. Данные о пациентах с некожной злокачественной меланомой отсутствуют.

Всасывание

После перорального приёма 60 мг у пациентов со злокачественными новообразованиями кобиметиниб продемонстрировал умеренную скорость всасывания со средним T max на уровне 2,4 часа. Средние равновесные C max и AUC 0‑24 составляли 273 нг/мл и 4340 нг*ч/мл соответственно. Соотношение средней аккумуляции в равновесном состоянии составляло примерно 2,4 раза. Кобиметиниб имеет линейную фармакокинетику в диапазоне дозы ~ 3,5 мг – 100 мг. Абсолютная биодоступность кобиметиниба составляла 45,9 % (90 % доверительный интервал: 39,7 %, 53,1 %) у здоровых лиц. У здоровых лиц было проведено исследование баланса массы, которое продемонстрировало, что кобиметиниб подвергался выраженному метаболизму и выводился с фекалиями. Количество препарата, которое всосалось, составляло около 88 %, что свидетельствует о высокой степени всасывания и пресистемном метаболизме. На фармакокинетику кобиметиниба не влияет одновременное применение с пищей (пища с высоким содержанием жира) по сравнению с приёмом натощак у здоровых лиц. Поскольку пища не влияет на фармакокинетику кобиметиниба, препарат можно применять с пищей или без неё.

Распределение

Кобиметиниб связывается с белками плазмы крови на 94,8 % in vitro. Не наблюдалось связывания с эритроцитами у человека (соотношение крови к плазме 0,93). Объём распределения составлял 1050 л у здоровых лиц, получавших препарат внутривенно в дозе 2 мг. Очевидный объём распределения на основе результатов популяционного фармакокинетического анализа составлял 806 л у пациентов со злокачественными новообразованиями. Кобиметиниб является субстратом P‑gp in vitro. Неизвестно, проникает ли кобиметиниб через гематоэнцефалический барьер.

Биотрансформация

Окисление с помощью CYP3A и глюкуронидация с помощью UGT2B7 очевидно являются основными путями метаболизма кобиметиниба. Кобиметиниб является основным веществом в плазме крови. Окислительные метаболиты в количестве более 10 % общей циркулирующей радиоактивности или метаболиты, специфичные для человека, не наблюдались в плазме крови. Неизменённый лекарственный препарат в фекалиях и моче составляет 6,6 % и 1,6 % принятой дозы соответственно, что свидетельствует о том, что кобиметиниб в основном метаболизируется с минимальной элиминацией почками. Данные in vitro свидетельствуют, что кобиметиниб не является ингибитором OAT1, OAT3 или OCT2.

Выведение

Кобиметиниб и его метаболиты охарактеризованы в исследовании баланса массы у здоровых лиц. В среднем 94 % дозы восстановилось в течение 17 дней. Кобиметиниб интенсивно метаболизируется и выделяется с фекалиями. После внутривенного введения кобиметиниба в дозе 2 мг средний клиренс в плазме крови составлял 10,7 л/ч. Средний очевидный клиренс после перорального приёма в дозе 60 мг у пациентов со злокачественными новообразованиями составлял 13,8 л/ч. Средний период полувыведения кобиметиниба после перорального приёма составлял 43,6 часа (диапазон: от 23,1 до 69,6 часа). Поэтому период до полного удаления кобиметиниба из системного кровотока может длиться до 2 недель после прекращения лечения.

Особые группы пациентов

По результатам популяционного фармакокинетического анализа пол, раса, этническая принадлежность, исходный статус (Восточная объединённая онкологическая группа (ECOG)), лёгкое и умеренное нарушение функции почек не влияли на фармакокинетику кобиметиниба. Исходный возраст и исходная масса тела были идентифицированы как статистически значимые ковариаты для клиренса кобиметиниба и объёма распределения соответственно. Однако анализ чувствительности свидетельствует о том, что ни одна из этих ковариат не имела клинически значимого влияния на экспозицию в равновесном состоянии.

Пол

Пол не влияет на экспозицию кобиметиниба, согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, который включал 210 женщин и 277 мужчин.

Пациенты пожилого возраста

Возраст не влияет на экспозицию кобиметиниба, согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, который включал 133 пациентов в возрасте ≥ 65 лет.

Нарушение функции почек

На основе доклинических данных и исследования баланса массы у человека кобиметиниб в основном метаболизируется с минимальной элиминацией почками. Официальных исследований фармакокинетики не проводили у пациентов с нарушением функции почек. Популяционный фармакокинетический анализ при применении данных о 151 пациента с лёгким нарушением функции почек (клиренс креатинина от 60 до 90 мл/мин), 48 пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина от 30 до менее чем 60 мл/мин) и 286 пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина больше или равен 90 мл/мин) продемонстрировал, что клиренс креатинина не оказывает важного влияния на экспозицию кобиметиниба. Лёгкое или умеренное нарушение функции почек не влияет на экспозицию кобиметиниба на основе результатов популяционного фармакокинетического анализа. Данных о применении препарата Котеллик® пациентам с тяжёлой почечной недостаточностью очень мало.

Нарушение функции печени

Фармакокинетику кобиметиниба изучали у 6 лиц с лёгким нарушением функции печени (класс А по шкале Чайлд‑Пью), у 6 лиц с умеренным нарушением функции печени (класс В по шкале Чайлд‑Пью), у 6 лиц с тяжёлым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд‑Пью) и у 10 здоровых лиц. Системная общая экспозиция кобиметиниба после применения однократной дозы была схожей у лиц с лёгким или умеренным нарушением функции печени по сравнению со здоровыми лицами, в то время как у лиц с тяжёлым нарушением функции печени наблюдалась меньшая общая экспозиция кобиметиниба (AUC 0‑∞ соотношение геометрических средних 0,69 по сравнению со здоровыми лицами), что не считалось клинически значимым. Экспозиция несвязанного кобиметиниба была схожей у лиц с лёгким и умеренным нарушением функции печени по сравнению с лицами с нормальной функцией печени, в то время как у лиц с тяжёлым нарушением функции печени экспозиция была вдвое больше (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дети

Для детей со злокачественными новообразованиями максимальная переносимая доза кобиметиниба в лекарственных формах таблеток и суспензии была заявлена на уровне 0,8 мг/кг/день и 1 мг/кг/день соответственно. Среднее геометрическое (CV%) экспозиции в равновесном состоянии у детей при заявленной максимальной переносимой дозе 1 мг/кг/день (суспензия) составляло C max,ss 142 нг/мл (79,5 %) и AUC 0-24,ss 1862 нг.ч/мл (87 %), что примерно на 50 % меньше соответствующего показателя у взрослых при дозировании 60 мг один раз в день.

Клинические характеристики.

Препарат Котеллик ® показан для применения в комбинации с вемурафенибом для лечения взрослых пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой с мутацией BRAF V600 (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Повышенная чувствительность к кобиметинибу или к любому вспомогательному веществу лекарственного средства.

Влияние других лекарственных средств на кобиметиниб

Ингибиторы CYP3A

Кобиметиниб метаболизируется CYP3A, и AUC кобиметиниба увеличивалась примерно в 7 раз в присутствии мощного ингибитора CYP3A (итраконазола) у здоровых лиц. Величина взаимодействия потенциально может быть меньшей у пациентов.

Мощные ингибиторы CYP3A4 (см. раздел «Особенности применения»)

Следует избегать одновременного применения мощных ингибиторов CYP3A во время лечения кобиметинибом. Мощные ингибиторы CYP3A4 включают (но не ограничиваются) ритонавир, кобицистат, телапревир, лопинавир, итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, посаконазол, нефазодон и грейпфрутовый сок. Если невозможно избежать одновременного применения с мощным ингибитором CYP3A, состояние пациентов следует тщательно контролировать на предмет безопасности. Если мощные ингибиторы CYP3A применяются краткосрочно (до 7 дней), следует рассмотреть вопрос о прерывании терапии кобиметинибом на период применения ингибитора.

Умеренные ингибиторы CYP3A4 (см. раздел «Особенности применения»)

Следует проявлять осторожность при одновременном применении кобиметиниба с умеренными ингибиторами CYP3A. Умеренные ингибиторы CYP3A4 включают (но не ограничиваются) амиодарон, эритромицин, флуконазол, миконазол, дилтиазем, верапамил, делавирдин, ампренавир, фосампренавир, иматиниб. Если кобиметиниб применяется одновременно с умеренным ингибитором CYP3A, состояние пациентов следует тщательно контролировать на предмет безопасности.

Слабые ингибиторы CYP3A4

Кобиметиниб можно применять одновременно со слабыми ингибиторами CYP3A без коррекции дозы.

Индукторы CYP3A

Одновременное применение кобиметиниба с мощным индуктором CYP3A не изучали в клиническом исследовании, однако возможно снижение экспозиции кобиметиниба. Поэтому следует избегать одновременного применения с умеренными и мощными индукторами CYP3A (например, карбамазепином, рифампицином, фенитоином и зверобоем). Следует рассмотреть вопрос о назначении альтернативных препаратов с отсутствием или минимальной индукционной активностью в отношении CYP3A. Поскольку концентрация кобиметиниба может существенно снижаться при одновременном применении с умеренными и мощными индукторами CYP3A, эффективность для пациентов может ухудшаться.

Ингибиторы P-гликопротеина

Кобиметиниб является субстратом P-гликопротеина (P-gp). Одновременное применение ингибиторов P-gp, таких как циклоспорин и верапамил, потенциально может увеличивать концентрацию кобиметиниба в плазме крови.

Влияние кобиметиниба на другие лекарственные средства

Субстраты CYP3A и CYP2D6

Исследование клинического взаимодействия с другими лекарственными средствами у пациентов со злокачественными новообразованиями показало, что концентрации мидазолама в плазме крови (чувствительный субстрат CYP3A) и декстрометорфана (чувствительный субстрат CYP2D6) не менялись в присутствии кобиметиниба.

Субстраты CYP1A2

In vitro кобиметиниб является возможным индуктором CYP1A2 и, таким образом, он может уменьшать экспозицию субстратов этого фермента, например теофиллина. Исследование клинического взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводили с целью оценки клинического значения этой находки.

Субстраты BCRP

In vitro кобиметиниб является умеренным ингибитором BCRP (белок резистентности рака молочной железы). Исследование клинического взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводили с целью оценки этой находки, и нельзя исключить клинически значимое подавление BCRP в кишечнике.

Другие противоопухолевые средства

Вемурафениб

Нет данных о какому-либо клинически значимом межлекарственном взаимодействии между кобиметинибом и вемурафенибом у пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой, и поэтому коррекция дозы не рекомендуется.

Влияние кобиметиниба на системы транспортировки лекарственных средств

Исследования in vitro показали, что кобиметиниб не является субстратом транспортеров печеночного захвата OATP1B1, OATP1B3 и OCT1, однако кобиметиниб слабо подавляет эти транспортеры. Клиническое значение этих находок не изучали.

Дети

Исследования взаимодействия проводили только у взрослых.

Перед началом лечения препаратом Котеллик ® в комбинации с вемурафенибом следует подтвердить положительный статус мутаций BRAF V600 меланомы у пациентов с помощью валидированного теста. Применение препарата Котеллик ® в комбинации с вемурафенибом у пациентов, у которых наблюдалось прогрессирование при лечении ингибитором BRAF Существуют ограниченные данные о пациентах, получающих комбинацию препарата Котеллик ® с вемурафенибом, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания при предшествующем применении ингибитора BRAF. Эти данные показывают, что эффективность этой комбинации будет меньшей у таких пациентов (см. раздел «Фармакодинамика»). Поэтому до назначения комбинированной терапии пациентам, которые получали лечение ингибитором BRAF, следует рассмотреть другие варианты лечения. Последовательность схем лечения после прогрессирования при терапии ингибитором BRAF не установлена. Применение препарата Котеллик ® в комбинации с вемурафенибом у пациентов с метастазами в головной мозг Ограниченные данные свидетельствуют о том, что безопасность комбинированного лечения препаратом Котеллик ® и вемурафенибом у пациентов с меланомой с мутацией BRAF V600, метастазировавшей в головной мозг, совпадает с известным профилем безопасности препарата Котеллик ® в комбинации с вемурафенибом. Эффективность комбинированного лечения препаратом Котеллик ® и вемурафенибом не изучалась у этих пациентов. Внутричерепная активность препарата Котеллик ® неизвестна (см. разделы «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»). Кровотечение Могут возникать кровотечения, в том числе крупные кровотечения (см. раздел «Побочные реакции»). Следует с осторожностью применять препарат пациентам, у которых имеются дополнительные факторы риска кровотечений, такие как метастазы в мозг, и/или пациентам, одновременно применяющим лекарственные средства, увеличивающие риск кровотечения (включая антитромбоцитарную или антикоагулянтную терапию). Информацию о лечении кровотечения см. в разделе «Способ применения и дозы». Серозная ретинопатия Серозная ретинопатия (накопление жидкости в слоях сетчатки) наблюдалась у пациентов, получавших лечение MEK-ингибиторами, включая препарат Котеллик ® (см. раздел «Побочные реакции»). Большинство явлений были представлены как хориоретинопатия или отслойка сетчатки. Среднее время до первого появления серозной ретинопатии составило 1 месяц (диапазон 0–9 месяцев). Большинство случаев, наблюдавшихся в клинических исследованиях, исчезали или их тяжесть уменьшалась до бессимптомной степени 1 после перерыва в лечении или снижения дозы. Во время каждого визита состояние пациентов следует оценивать на предмет появления новых нарушений зрения или ухудшения уже имеющихся нарушений. При выявлении новых нарушений зрения или ухудшения уже имеющихся нарушений рекомендуется проведение офтальмологического обследования. При диагностировании серозной ретинопатии следует отложить лечение препаратом Котеллик ® , пока интенсивность зрительных симптомов не уменьшится до степени ≤I. Серозную ретинопатию можно корригировать с помощью прерывания лечения, снижения дозы или прекращения лечения (см. таблицу 1 в разделе «Способ применения и дозы»). Дисфункция левого желудочка Сообщалось о снижении фракции выброса левого желудочка от исходного уровня у пациентов, получавших препарат Котеллик ® (см. раздел «Побочные реакции»). Среднее время до первого появления этого явления составило 4 месяцы (1–13 месяцев). Фракцию выброса левого желудочка следует оценивать до начала лечения с целью определения исходного значения, далее через первый месяц лечения, а затем – не реже чем каждые 3 месяцы или по клиническим показаниям до прекращения лечения. Снижение фракции выброса левого желудочка от исходного значения можно корригировать, прерывая лечение, уменьшая дозу или прекратив лечение (см. раздел «Способ применения и дозы»). Всем пациентам, у которых лечение возобновлено с пониженной дозой препарата Котеллик ® , следует определять фракцию выброса левого желудочка приблизительно через 2 недели, 4 недели, 10 недель и 16 недель, а далее – по клиническим показаниям. Пациенты с исходным показателем фракции выброса левого желудочка ниже установленной нижней границы нормы или ниже 50 % не изучались. Отклонения от нормы лабораторных показателей со стороны печени Отклонения от нормы лабораторных показателей со стороны печени могут наблюдаться при применении препарата Котеллик ® в комбинации с вемурафенибом и при применении вемурафениба в монотерапии (см. инструкцию по медицинскому применению для данного лекарственного средства). Отклонения от нормы лабораторных показателей со стороны печени, особенно повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и щелочной фосфатазы (ЩФ), наблюдались у пациентов, получавших лечение препаратами Котеллик ® и вемурафеник (см. раздел «Побочные реакции»). Лабораторные показатели функции печени следует определять до начала комбинированного лечения и ежемесячно во время лечения, или чаще при наличии клинических показаний (см. раздел «Способ применения и дозы»). При отклонении от нормы лабораторных показателей функции печени III степени следует прервать лечение вемурафенибом или уменьшить его дозу. При отклонении от нормы лабораторных показателей функции печени IV степени следует прервать лечение или уменьшить дозу, либо отменить лечение как препаратом Котеллик ® , так и вемурафенибом (см. раздел «Способ применения и дозы»). Рабдомиолиз и повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК) Поступали сообщения о случаях рабдомиолиза у пациентов, получавших препарат Котеллик ® (см. раздел «Побочные реакции»). При диагностировании рабдомиолиза лечение препаратом Котеллик ® следует прервать и проводить мониторинг уровней КФК и других симптомов до нормализации клинических проявлений. В зависимости от степени тяжести рабдомиолиза может возникнуть необходимость в снижении дозы или прекращении лечения препаратом (см. раздел «Способ применения и дозы»). В клинических исследованиях повышение уровня КФК степеней III и IV, включая бессимптомное повышение, по сравнению с исходным уровнем также наблюдалось у пациентов, получавших препарат Котеллик ® с вемурафенибом (см. раздел «Побочные реакции»). Среднее время до первого повышения уровня КФК степеней III или IV составило 16 дней (диапазон – от 11 дней до 10 месяцев); среднее время до полного исчезновения симптомов составило 16 дней (диапазон – от 2 дней до 15 месяцев). Следует определить уровни КФК и креатинина в сыворотке крови до начала лечения, чтобы установить их исходные значения, а затем контролировать ежемесячно во время лечения или по клиническим показаниям. Если уровень КФК в сыворотке крови повышен, необходимо проверить наличие признаков и симптомов рабдомиолиза или других причин. В зависимости от степени тяжести симптомов или повышения КФК может потребоваться прервать лечение, уменьшить дозу или прекратить применение (см. раздел «Способ применения и дозы»). Диарея У пациентов, получавших лечение препаратом Котеллик ® , сообщали о случаях диареи степени ≥ III и тяжелой диареи. Диарею следует лечить с помощью противодиарейных средств и поддерживающей терапии. При возникновении диареи ≥ III степени, возникающей несмотря на поддерживающую терапию, лечение препаратами Котеллик ® и вемурафенибом следует отложить до момента уменьшения интенсивности диареи до степени ≤ I. При рецидиве диареи ≥ III степени дозу препаратов Котеллик ® и вемурафениба следует уменьшить (см. раздел «Способ применения и дозы»). Взаимодействие с другими лекарственными средствами: ингибиторы CYP3A4 Следует избегать одновременного применения мощных ингибиторов CYP3A во время лечения препаратом Котеллик ® . Следует проявлять осторожность при одновременном применении умеренных ингибиторов CYP3A4 с препаратом Котеллик ® . Если невозможно избежать одновременного применения с мощным или умеренным ингибитором CYP3A, состояние пациентов следует тщательно контролировать на предмет безопасности и корректировки дозы в случаях, если это клинически показано (см. таблицу 1 в разделе «Способ применения и дозы»). Удлинение QT Если во время лечения QTc превышает 500 мс, см. инструкцию по медицинскому применению вемурафениба (разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Вспомогательные вещества Препарат содержит лактозу. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, полной лактазной недостаточностью или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует применять данный препарат. Данное лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия в одной таблетке, то есть практически не содержит натрия. Утилизация неиспользованного препарата и препарата с истекшим сроком годности: поступление лекарственного средства во внешнюю среду необходимо свести к минимуму. Лекарственное средство не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую «систему сбора отходов» при наличии таковой.

Женщинам детородного возраста следует рекомендовать применять два эффективных метода контрацепции, например, презервативы или другие барьерные методы (со спермицидом, при наличии) во время лечения препаратом Котеллик ® и в течение не менее трёх месяцев после прекращения лечения. Беременность Нет данных о применении препарата Котеллик ® беременным женщинам. Исследования на животных продемонстрировали эмбриолетальность и врождённые пороки крупных сосудов и черепа. Препарат Котеллик ® не следует применять в период беременности, если это не является крайне необходимым, и только после тщательной оценки пользы для матери и риска для плода. Грудное вскармливание Неизвестно, выделяется ли кобиметиниб в грудное молоко человека. Нельзя исключить риск для новорождённых/грудных детей. Решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении терапии препаратом Котеллик ® следует принимать, учитывая пользу грудного вскармливания для ребёнка и пользу терапии для женщины. Фертильность Нет данных о влиянии кобиметиниба на фертильность человека. У животных исследования фертильности не проводились, однако наблюдалось нежелательное воздействие на репродуктивные органы самок. Клиническое значение этого воздействия неизвестно.

Препарат Котеллик ® оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами. О нарушениях зрения сообщали у некоторых пациентов, получавших лечение кобиметинибом в ходе клинических исследований (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Пациентам следует рекомендовать не управлять автотранспортом и не работать с другими механизмами при возникновении нарушений зрения или любых других побочных эффектов, которые могут влиять на их способности.

Лечение препаратом Котеллик ® в комбинации с вемурафенибом следует начинать и проводить под наблюдением квалифицированного врача, опытного в назначении противоопухолевых лекарственных средств. Перед началом этого лечения у пациентов следует подтвердить положительный статус мутаций BRAF V600 меланомы с помощью валидированного теста (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Дозы Рекомендуемая доза препарата Котеллик ® составляет 60 мг (3 таблетки по 20 мг) 1 раз в сутки. Препарат Котеллик ® принимать в течение 28-дневного курса. Каждая доза состоит из трех таблеток по 20 мг (60 мг), которую следует принимать 1 раз в сутки в течение 21 дня непрерывно (с 1-го дня по 21-й день – период лечения), а затем делать семидневный перерыв (с 22-го дня по 28-й день – перерыв в лечении). Каждый следующий курс лечения препаратом Котеллик ® следует начинать в течение 7 дней после перерыва в лечении. Информацию о дозировании вемурафениба см. в инструкции по медицинскому применению данного лекарственного средства.

Продолжительность лечения Лечение препаратом Котеллик ® следует продолжать, пока наблюдается польза от лечения или до возникновения неприемлемой токсичности (см. таблицу 1 ниже).

Пропущенный прием дозы Если прием дозы пропущен, ее следует принять, но не позднее чем за 12 часов до приема следующей дозы для поддержания режима дозирования 1 раз в сутки.

Рвота При возникновении рвоты после приема препарата Котеллик ® пациенту не следует принимать дополнительную дозу в тот же день, а на следующий день лечение следует продолжить согласно назначению.

Общие рекомендации по модификации дозы Решение о снижении дозы препарата Котеллик ® или обоих препаратов должно базироваться на оценке врачом индивидуальной безопасности пациента или переносимости. Модификацию дозы препарата Котеллик ® следует проводить независимо от модификации дозы вемурафениба. Если прием доз пропущен в связи с токсичностью, эти дозы не следует пытаться компенсировать. После того как доза была снижена, ее не следует увеличивать впоследствии.

В таблице 1 ниже приведены общие рекомендации по коррекции дозы препарата Котеллик ® .

Рекомендации по модификации дозы препарата Котеллик ® Таблица 1. Степень (CTC-AE)* Рекомендуемая доза препарата Котеллик ® Степень I или степень II (переносимая) Снижение дозы не требуется. Продолжать прием препарата Котеллик ® в дозе 60 мг 1 раз в сутки (3 таблетки). Степень II (непереносимая) или степень III/IV Первое появление Прекратить лечение до уменьшения токсичности до степени ≤ I, возобновить лечение в дозе 40 мг 1 раз в сутки (2 таблетки) Второе появление Прекратить лечение до уменьшения токсичности до степени ≤ I, возобновить лечение в дозе 20 мг 1 раз в сутки (1 таблетка) Третье появление Рассмотреть вопрос о постоянной отмене * Интенсивность клинических нежелательных явлений оценивалась по Общей терминологии критериев нежелательных явлений, версия 4.0 (CTC‑AE)

Рекомендации по модификации дозы в связи с кровотечением Явления IV степени или геморрагический инсульт: лечение препаратом Котеллик ® следует прервать. Лечение препаратом Котеллик ® следует окончательно прекратить при кровотечениях, связанных с применением препарата Котеллик ® . Явления III степени: лечение препаратом Котеллик ® следует приостановить на время оценки нежелательного явления во избежание потенциального влияния на его развитие. Данные об эффективности модификации дозы препарата Котеллик ® при кровотечениях отсутствуют. При рассмотрении вопроса о возобновлении лечения препаратом Котеллик ® следует провести клиническую оценку состояния пациента. При наличии клинических показаний можно продолжать применение вемурафениба при прерывании лечения препаратом Котеллик ® .

Рекомендации по коррекции дозы в связи с дисфункцией левого желудочка Следует рассмотреть вопрос об окончательной отмене лечения препаратом Котеллик ® , если симптомы со стороны сердца связаны с применением препарата Котеллик ® и не уменьшаются после временного прекращения.

Рекомендации по модификации дозы препарата Котеллик ® для пациентов со снижением фракции выброса левого желудочка от исходного уровня Таблица 2. Состояние пациента Значение фракции выброса левого желудочка Рекомендуемая модификация дозы препарата Котеллик ® Значение фракции выброса левого желудочка после перерыва в лечении Рекомендуемая суточная доза препарата Котеллик ® Бессимптомность ≥ 50 % (или 40–49 % и абсолютное снижение от исходного уровня < 10 %) Продолжить применение в текущей дозе Не применимо Не применимо ˂ 40 % (или 40–49 % и ≥ 10 % абсолютное снижение от исходного уровня) Прекратить лечение на 2 недели Абсолютное снижение на ˂ 10 % от исходного уровня первое появление: 40 мг второе появление: 20 мг третье появление: окончательная отмена ˂ 40 % (или абсолютное снижение на ≥ 10 % от исходного уровня) Постоянная отмена Симптомность Не применимо Прекратить лечение на 4 недели Симптомы отсутствуют, и абсолютное снижение ˂ 10 % от исходного уровня первое появление: 40 мг второе появление: 20 мг третье появление: окончательная отмена Симптомы отсутствуют, и ˂ 40 % (или абсолютное снижение на ≥ 10 % от исходного уровня) Окончательная отмена Симптомы наличествуют независимо от фракции выброса левого желудочка Окончательная отмена

Лечение вемурафенибом может продолжаться во время модификации лечения препаратом Котеллик ® , если это клинически показано.

Рекомендации по модификации дозы в связи с рабдомиолизом и повышением уровня креатинфосфокиназы (КФК) Рабдомиолиз или симптоматическое повышение уровня КФК: лечение препаратом Котеллик ® следует прервать. Если в течение 4 недель симптомы рабдомиолиза или уровень креатинфосфокиназы (КФК) не уменьшаются, то лечение препаратом Котеллик ® следует окончательно прекратить. Если в течение 4 недель тяжесть заболевания уменьшилась по меньшей мере на одну степень, то при наличии клинических показаний лечение препаратом Котеллик ® можно возобновить с применением дозы, уменьшенной на 20 мг. За состоянием пациентов следует проводить тщательное наблюдение. При модификации дозы препарата Котеллик ® применение вемурафениба можно продолжать.

Бессимптомное повышение уровня КФК Степень IV. Лечение препаратом Котеллик ® следует прервать. Если в течение 4 недель после прерывания лечения препаратом уровень КФК не снижается до степени ≤ III, то лечение препаратом Котеллик ® следует окончательно прекратить. Если в течение 4 недель после прерывания лечения препаратом Котеллик ® уровень КФК снижается до степени ≤ III, то при наличии клинических показаний лечение препаратом Котеллик ® можно возобновить с применением дозы, уменьшенной на 20 мг, и тщательным наблюдением за состоянием пациента. При модификации дозы препарата Котеллик ® применение вемурафениба можно продолжать. Степень ≤ III. После исключения рабдомиолиза модификация дозы препарата Котеллик ® не требуется.

Рекомендации по модификации дозы препарата Котеллик ® при применении с вемурафенибом Отклонения от нормы лабораторных показателей функции печени Степень I и II: при отклонениях от нормы лабораторных показателей функции печени лечение препаратом Котеллик ® и вемурафенибом следует продолжать в назначенной дозе. Степень III: лечение препаратом Котеллик ® следует продолжать в назначенной дозе. Дозу вемурафениба можно уменьшить, если это клинически приемлемо. Информацию о дозировании вемурафениба см. в инструкции по медицинскому применению данного лекарственного средства. Степень IV: лечение препаратами Котеллик ® и вемурафенib следует прервать. При уменьшении отклонения от нормы лабораторных показателей функции печени до степени ≤ I в течение 4 недель лечение препаратом Котеллик ® следует возобновить, уменьшив дозу на 20 мг, а вемурафениб применять в клинически приемлемой дозе согласно инструкции по медицинскому применению данного лекарственного средства. Лечение препаратами Котеллик ® и вемурафенибом следует прекратить, если отклонение от нормы лабораторных показателей функции печени не уменьшилось до степени ≤ I в течение 4 недель или если отклонение от нормы лабораторных показателей функции печени IV степени возникает вновь после первоначального улучшения.

Чувствительность к свету При возникновении чувствительности к свету степени ≤ II (переносимая) следует применять поддерживающую терапию. При возникновении чувствительности к свету степени II (непереносимая) или степени ≥ III: препараты Котеллик ® и вемурафениб следует отменить до уменьшения чувствительности до степени ≤ I. Лечение можно начать без изменения дозы препарата Котеллик ® . Дозу вемурафениба следует уменьшить, если это клинически приемлемо, см. инструкцию по медицинскому применению данного лекарственного средства для дальнейшей информации.

Сыпь Сыпь может возникать при лечении как препаратом Котеллик ® , так и вемурафенибом. Препарат Котеллик ® и/или вемурафениб можно временно отменить и/или уменьшить их дозу, как клинически показано. При сыпи степени ≤ II (переносимая) следует применять поддерживающую терапию. Дозирование препарата Котеллик ® может быть продолжено без модификации дозы. Угреподобная сыпь степени II (непереносимая) или степени ≥ III: следует соблюдать общие рекомендации по модификации дозы препарата Котеллик ® (таблица 1). Дозирование вемурафениба можно продолжить при модификации лечения препаратом Котеллик ® (если клинически показано). Сыпь степени II (непереносимая) или степени ≥ III неугреподобная или макулопапулезная: применение препарата Котеллик ® можно продолжить без модификации дозы, если клинически показано. Применение вемурафениба можно временно прекратить и/или уменьшить дозу, см. инструкцию по медицинскому применению данного лекарственного средства для дальнейшей информации.

Удлинение QT Если во время лечения QTc превышает 500 мс, см. инструкцию по медицинскому применению вемурафениба (см. раздел «Способ применения и дозы») по коррекции дозы вемурафениба. Модификация дозы препарата Котеллик ® не требуется при применении в комбинации с вемурафенибом.

Особые группы пациентов Пациенты пожилого возраста Пациентам в возрасте ≥ 65 лет коррекция дозы не требуется.

Нарушение функции почек На основе популяционного фармакокинетического анализа коррекция дозы пациентам с легким или умеренным нарушением функции почек не рекомендуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Данные о применении препарата Котеллик ® пациентам с тяжелым нарушением функции почек ограничены, поэтому влияние не может быть исключено. Препарат Котеллик ® следует применять с осторожностью пациентам с тяжелым нарушением функции почек.

Нарушение функции печени Коррекция дозы пациентам с нарушением функции печени не рекомендуется. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени может наблюдаться повышение концентрации несвязанного кобиметиниба в плазме крови по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени (см. раздел «Фармакокинетика»). При применении препарата Котеллик ® могут возникать отклонения лабораторных показателей функции печени, поэтому следует проявлять осторожность пациентам с любой степенью нарушения функции печени (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты неевропеоидной расы Безопасность и эффективность препарата Котеллик ® для пациентов неевропеоидной расы не установлены.

Дети Безопасность и эффективность препарата Котеллик ® для детей (в возрасте до 18 лет) не установлены. Имеющиеся на сегодня данные описаны в разделах «Фармакокинетика», «Дети», «Побочные реакции». Однако никаких рекомендаций по дозированию дать нельзя.

Способ применения Препарат Котеллик ® предназначен для перорального применения. Таблетки следует глотать целиком с водой. Препарат можно принимать с пищей или без пищи.

Безопасность и эффективность препарата Котеллик ® для детей (в возрасте до 18 лет) не установлены. Имеющиеся на сегодня данные описаны в разделах «Фармакокинетика», «Способ применения и дозы», «Побочные реакции».

Данных о передозировке в клинических исследованиях у человека нет. При подозрении на передозировку лечение кобиметинибом следует отложить и назначить поддерживающую терапию. Специфического антидота при передозировке кобиметинибом нет.

Резюме профиля безопасности

Безопасность препарата Котеллик ® в комбинации с вемурафенибом изучали у 247 пациентов с распространенной меланомой с мутацией BRAF V600 в исследовании GO28141. Медианное время до появления первых нежелательных явлений ≥ III степени составило 0,6 месяца в группе применения препаратов Котеллик ® + вемурафениб по сравнению с 0,8 месяца в группе плацебо + вемурафениб. Безопасность применения препарата Котеллик ® в комбинации с вемурафенибом также изучали у 129 пациентов с распространенной меланомой с мутацией BRAF V600 в исследовании NO25395. Профиль безопасности в исследовании NO25395 был сопоставим с таковым в исследовании GO28141. В исследовании GO28141 наиболее частыми нежелательными реакциями (> 20 %), которые наблюдались с большей частотой в группе применения препарата Котеллик ® в комбинации с вемурафенибом, были диарея, сыпь, тошнота, повышение температуры, реакция фототоксичности, повышение уровня АЛТ, АСТ, повышение уровня креатинфосфокиназы в крови и рвота. Наиболее частыми нежелательными реакциями (> 20 %), которые наблюдались с наибольшей частотой в группе плацебо + вемурафениб, были артралгия, алопеция и гиперкератоз. Слабость наблюдалась с похожей частотой в обеих группах. Полное описание всех нежелательных реакций, связанных с лечением вемурафенибом, см. в кратком описании характеристик вемурафениба.

Перечень нежелательных реакций

Нежелательные реакции определены по результатам многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования III фазы (GO28141), в котором изучали безопасность и эффективность применения препарата Котеллик ® в комбинации с вемурафенибом по сравнению с применением только вемурафениба ранее не леченным пациентам с нерезектабельной местно распространенной (стадия III) или метастатической меланомой (стадия IV) с мутацией BRAF V600. Частоту нежелательных реакций определили на основании проведенного анализа безопасности у пациентов, которым применяли кобиметиниб в комбинации с вемурафенибом, с медианой наблюдения 11,2 месяца (дата завершения внесения данных – 19 сентября 2014 года). Нежелательные реакции, которые наблюдались у пациентов с меланомой, приведены ниже по классификации Систем Органов Классов по MedDRA, частоте и степени тяжести. Частота классифицирована следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10000). Ниже приведены нежелательные реакции, которые считаются связанными с применением препарата Котеллик ® . В каждой группе по частоте возникновения нежелательные реакции указаны в порядке уменьшения тяжести и сообщены в соответствии с NCICTCAE v4.0 (общие критерии токсичности) для оценки токсичности в исследовании GO28141.

Нежелательные реакции у пациентов, получавших лечение препаратом Котеллик ® в комбинации с вемурафенибом в исследовании GO28141

^ Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): часто – базальноклеточная карцинома, кожная плоскоклеточная карцинома**, кератоакантома**. Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто – анемия. Со стороны обмена веществ и метаболизма: часто – дегидратация, гипофосфатемия, гипонатриемия, гипергликемия. Со стороны органов зрения: очень часто – серозная ретинопатия a , нечеткость зрения; часто – нарушение зрения. Сосудистые нарушения: очень часто – гипертензия, кровотечение*. Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто – пневмонит. Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – диарея, тошнота, рвота, стоматит. Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто – фототоксичность b , сыпь, макуло-папулезная сыпь, угреподобный дерматит, гиперкератоз**, сухость кожи c , зуд c . Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто – рабдомиолиз***. Общие расстройства и реакции в месте введения препарата: очень часто – повышение температуры, лихорадка, периферический отек c . Исследования: очень часто – повышение уровня креатинфосфокиназы, АЛТ, АСТ, гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ), уровня щелочной фосфатазы в крови; часто – снижение фракции выброса, повышение уровня билирубина в крови.

^ Дата завершения внесения данных – 19 сентября 2014 года. * См. подраздел Кровотечение в разделе «Описание отдельных нежелательных реакций». ** См. подраздел Кожная плоскоклеточная карцинома, кератоакантома и гиперкератоз в разделе «Описание отдельных нежелательных реакций». *** См. подраздел «Рабдомиолиз» в разделе «Описание отдельных нежелательных реакций». a Включает хориоретинопатию и отслоение сетчатки, свидетельствующие о серозной ретинопатии (см. раздел «Особенности применения»). b Объединенные данные включают сообщения о реакциях фототоксичности, солнечном ожоге, солнечном дерматите, актиническом эластозе. c Нежелательные реакции, идентифицированные в исследовании монотерапии кобиметинибом (ML29733; исследование, проводившееся в США). Однако о них также сообщалось в клинических исследованиях комбинированного применения кобиметиниба и вемурафениба у пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой.

Описание отдельных нежелательных реакций

Кровотечение

Кровотечения наблюдались чаще в группе комбинированного применения препарата Котеллик ® + вемурафениб по сравнению с плацебо + вемурафениб (все типы и степени: 13 % по сравнению с 7 %). Медианное время до первого появления составило 6,1 месяца в группе применения комбинации препарата Котеллик ® с вемурафенибом. Большинство явлений были степени I или II и не считались серьезными. Большинство нежелательных реакций исчезали без изменения дозы препарата Котеллик ® . В постмаркетинговый период сообщалось о крупных кровотечениях (включая внутричерепные кровоизлияния и кровотечения из желудочно-кишечного тракта). Риск кровотечения может повышаться при одновременном применении антитромбоцитарной или антикоагулянтной терапии. В случае возникновения кровотечения лечение следует проводить по клиническим показаниям (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Рабдомиолиз

О случаях рабдомиолиза сообщали в постмаркетинговый период. Симптомы рабдомиолиза требуют соответствующего клинического обследования и лечения по показаниям одновременно с модификацией дозы препарата Котеллик ® или с прекращением применения препарата, в зависимости от степени тяжести нежелательных реакций (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Фототоксичность

Фототоксичность наблюдалась с более высокой частотой в группе комбинированного применения препарата Котеллик ® + вемурафениб по сравнению с плацебо + вемурафениб (47 % по сравнению с 35 %). Большинство явлений были степени I или II, при этом события степени ≥ III возникли у 4 % пациентов в группе комбинированного применения препарата Котеллик ® + вемурафениб по сравнению с 0 % в группе плацебо + вемурафениб. Не наблюдалось очевидной тенденции к времени появления явлений степени ≥ III. Проявления светочувствительности степени ≥ III в группе комбинированного применения препарата Котеллик ® + вемурафениб в основном лечили с помощью лекарственных средств для местного применения в сочетании с прерыванием применения обоих препаратов: кобиметиниба и вемурафениба (см. раздел «Способ применения и дозы»). Не наблюдалось случаев фототоксичности при применении препарата Котеллик ® в режиме монотерапии.

Кожная плоскоклеточная карцинома, кератоакантома и гиперкератоз

Кожная плоскоклеточная карцинома наблюдалась с меньшей частотой в группе комбинированного применения препарата Котеллик ® + вемурафениб по сравнению с плацебо + вемурафениб (все степени: 3 % по сравнению с 13 %). О кератоакантоме сообщали с меньшей частотой в группе комбинированного применения препарата Котеллик ® + вемурафениб по сравнению с плацебо + вемурафениб (все степени: 2 % по сравнению с 9 %). Гиперкератоз наблюдался с меньшей частотой в группе комбинированного применения препарата Котеллик ® + вемурафениб по сравнению с плацебо + вемурафениб (все степени: 11 % по сравнению с 30 %).

Серозная ретинопатия

Случаи серозной ретинопатии наблюдались у пациентов, получавших лечение препаратом Котеллик ® (см. раздел «Особенности применения»). Пациентам, сообщающим о новых нарушениях зрения или об усилении уже имеющихся нарушений зрения, рекомендуется провести офтальмологическое обследование. Серозную ретинопатию можно контролировать с помощью прерывания лечения, снижения дозы или отмены лечения (см. таблицу 1 в разделе «Способ применения и дозы»).

Дисфункция левого желудочка

Снижение фракции выброса левого желудочка от исходного уровня наблюдалось у пациентов, получавших препарат Котеллик ® (см. раздел «Особенности применения»). Фракцию выброса левого желудочка следует определять до начала лечения с целью установления исходных значений, а далее — через первый месяц лечения, затем не реже чем каждые 3 месяца или по клиническим показаниям до момента отмены лечения. Снижение фракции выброса левого желудочка от исходного значения можно контролировать с помощью прерывания лечения, снижения дозы или отмены лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Отклонения от нормы лабораторных показателей

Отклонения от нормы лабораторных показателей функции печени

Отклонения от нормы лабораторных показателей функции печени, в том числе АЛТ, АСТ и щелочной фосфатазы, наблюдались у пациентов, получавших лечение препаратом Котеллик ® в комбинации с вемурафенибом (см. раздел «Особенности применения»). Показатели функции печени следует определять до начала комбинированного лечения и ежемесячно в ходе лечения или чаще, если есть клинические показания (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Повышение уровня креатинфосфокиназы в крови

Бессимптомное повышение уровня креатинфосфокиназы в крови наблюдалось с более высокой частотой в группе комбинированного применения препарата Котеллик ® + вемурафениб по сравнению с плацебо + вемурафениб в исследовании GO28141 (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). По 1 случаю рабдомиолиза с одновременным повышением уровня креатинфосфокиназы в крови зафиксировано в каждой группе лечения этого исследования. В таблице 3 приведена частота измеренных отклонений от нормы лабораторных показателей функции печени и повышения уровня креатинфосфокиназы всех степеней и степеней III–IV.

Лабораторные показатели функции печени и другие лабораторные показатели в исследовании III фазы GO28141

Таблица 3. Изменения сообщенных лабораторных данных Кобиметиниб + вемурафениб (n = 247) (%) | Плацебо + вемурафениб (n = 246) (%) Все степени | Степени III–IV | Все степени | Степени III–IV

Функциональная печеночная проба Повышение уровня щелочной фосфатазы 69 7 55 3 Повышение уровня АЛТ 67 11 54 5 Повышение уровня АСТ 71 7 43 2 Повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы 62 20 59 17 Повышение уровня билирубина в крови 33 2 43 1

Отклонения со стороны других лабораторных показателей Повышение уровня креатинфосфокиназы в крови 65 12 14 < 1

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

В исследовании III фазы применения препарата Котеллик ® в комбинации с вемурафенибом пациентам с нерезектабельной или метастатической меланомой (n = 247), 183 пациентов (74 %) были в возрасте < 65 лет, и 44 пациентов (18 %) были в возрасте 65–74 лет, 16 (6 %) были в возрасте 75–84 лет и 4 пациентов (2 %) были в возрасте ≥ 85 лет. Количество пациентов, у которых развились нежелательные явления, было сходным среди пациентов в возрасте < 65 лет и пациентов в возрасте ≥ 65 лет. У пациентов в возрасте ≥ 65 лет чаще развивались серьезные нежелательные реакции и нежелательные реакции, вызвавшие отмену кобиметиниба, по сравнению с пациентами в возрасте < 65 лет.

Дети

Безопасность препарата Котеллик ® для детей полностью не установлена. Безопасность препарата Котеллик ® оценивалась в многоцентровом, открытом исследовании с повышением дозы у 55 пациентов с солидными опухолями в возрасте от 2 до 18 лет. Профиль безопасности препарата Котеллик ® у этих пациентов совпадал с таковым у взрослой популяции (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек

Исследования фармакокинетики у лиц с нарушением функции почек не проводились. Коррекция дозы не рекомендуется пациентам с легкой или умеренной почечной недостаточностью на основании результатов популяционного фармакокинетического анализа. Данные о применении препарата Котеллик ® пациентам с тяжелой почечной недостаточностью ограничены. Препарат Котеллик ® следует применять с осторожностью пациентам с тяжелой почечной недостаточностью.

Нарушение функции печени

Коррекция дозы пациентам с нарушением функции печени не рекомендуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Сообщение о нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях предполагаемых нежелательных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

5 лет

Хранить при температуре не выше 30 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

По 21 таблетке в прозрачном, двухслойном блистере из поливинилхлорида (ПВХ)/ поливинилиденхлорида (ПВДХ) [контактный материал], с покрывающей фольгой. По 3 блистеры в картонной коробке.

За рецептом

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд

Грензахерштрассе 124, 4058 Базель, Швейцария