Кортимент 9 мг, таблетки пролонгированного действия

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства КОРТИМЕНТ (CORTIMENT)

действующее вещество: будесонид; 1 таблетка содержит будесонида 9 мг; вспомогательные вещества: кислота стеариновая; лецитин (соевый); целлюлоза микрокристаллическая; гидроксипропилцеллюлоза; лактоза, моногидрат; кремния диоксид коллоидный водный; магния стеарат; пленочная оболочка таблетки: метакрилатный сополимер (тип А), метакрилатный сополимер (тип В), тальк, титана диоксид (Е 171), триэтилцитрат.

Таблетки пролонгированного действия. Основные физико-химические свойства: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от белого до почти белого цвета с гравировкой «МХ9» с одной стороны.

Противовоспалительные средства, применяемые при заболеваниях кишечника. Кортикостероиды местного действия. Будесонид. Код АТХ A07E A06.

Механизм действия

Точный механизм действия будесонида при лечении язвенного колита (ЯК) и микроскопического колита (МК) до конца не выяснен. В целом, будесонид подавляет многие воспалительные процессы, включая продукцию цитокинов, активацию воспалительных клеток и экспрессию молекул адгезии на эндотелиальных и эпителиальных клетках. В дозах, клинически эквивалентных преднизолону, будесонид вызывает значительно меньшее подавление гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и оказывает меньшее влияние на маркеры воспаления. Данные клинико-фармакологических и фармакокинетических исследований указывают на то, что механизм действия лекарственного средства Кортимент, таблетки, основан на локальном действии в кишечнике.

Фармакодинамические эффекты

Таблетки мультиматричного (ММХ) будесонида пролонгированного высвобождения характеризуются мультиматричной структурой и покрыты желудочно-резистентной оболочкой, которая растворяется в кишечных жидкостях при уровне рН больше 7. Защитный слой защищает введенную лекарственную форму во время транспортировки через желудок и двенадцатиперстную кишку до нижней части кишечника. Когда защитный слой растворяется, кишечная среда вступает в контакт с матрицей гидрофильных полимеров, которые начинают набухать до формирования вязкой гелевой матрицы. Растворитель, который проникает в гелевую матрицу, высвобождает активный ингредиент из липофильных матриц. Затем будесонид с контролируемой скоростью высвобождается в кишечный тракт во время прохождения всей толстой кишки.

Будесонид — это глюкокортикоид, который применяют при лечении воспалительных заболеваний кишечника. Он оказывает местное противовоспалительное действие, но не снижает уровень кортизола так, как системные глюкокортикоиды.

Клиническая эффективность

Язвенный колит

Были проведены два рандомизированных контролируемых клинических исследования III фазы, которые включали 1022 взрослых пациентов с активным ЯК легкой и средней степени тяжести. 255 пациентов в течение 8 недель получали Кортимент в дозе 9 мг/сутки. Пациенты, включенные в исследование, ранее не получали лечения (42 % общей выборки) или получали лечение 5-аминосалициловой кислотой, которое не было эффективным (58 % общей выборки). Оба исследования включали препарат сравнения, месалазин и будесонид соответственно, для демонстрации чувствительности анализа. В обоих исследованиях применяли следующее определение ремиссии: UCDAI (индекс активности язвенного колита) ≤ 1, ректальное кровотечение и частота дефекации − 0, нормальная слизистая оболочка (без контактной кровоточивости) и снижение эндоскопического индекса активности ≥ 1.

Таблица 1 Влияние препарата Кортимент, таблетки 9 мг, на первичную конечную точку

Исследование | Кортимент 9 мг Ремиссия (%) | Плацебо Ремиссия (%) | P = Исследование CB-01-02/01 | 17,9 | 7,4 | 0,0143 Исследование CB-01-02/02 | 17,4 | 4,5 | 0,0047

В обоих исследованиях наблюдали статистически значимую разницу в пользу препарата Кортимент, таблетки 9 мг, по сравнению с плацебо, которая составила 10,4 % и 12,9 % соответственно.

5-аминосалициловая кислота является стандартом лечения ЯК легкой и средней степени тяжести. Результаты прямого сравнительного исследования препарата Кортимент и 5-аминосалициловой кислоты недоступны. Таким образом, терапевтическое значение этого лекарственного средства еще должно быть установлено. Для некоторых пациентов применение препарата Кортимент в качестве стартовой терапии может иметь положительный результат.

Данные о применении при микроскопическом колите (коллагенозном колите и лимфоцитарном колите) приведены ниже. Системная биодоступность при этих заболеваниях подобна описанной для будесонида лекарственного средства Кортимент в разделе «Фармакокинетика».

Коллагенозный колит

Было проведено два рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых индукционных исследования клинических и гистологических эффектов применения будесонида 9 мг/сутки на течение коллагенозного колита, продолжительность исследований составляла шесть и восемь недель. В первое исследование были рандомизированы 23 пациентов для получения будесонида 9 мг/сутки и 22 пациентов для получения плацебо в течение 6 недель. Уровень клинической ремиссии был значительно выше (р < 0,001) в группе будесонида, чем в группе плацебо (86,9 % по сравнению с 13,6 %). Гистологическое улучшение наблюдалось у 14 пациентов группы будесонида (60,9 %) и у одного пациента группы плацебо (4,5 %; р < 0,001).

Во втором исследовании 10 пациентов были рандомизированы для получения будесонида в течение 8 недель (9 мг/сутки 4 недели, 6 мг/сутки 2 недели и 3 мг/сутки 2 недели) и десять — для получения плацебо. Все 10 пациентов, получавших будесонид, имели клинический ответ по сравнению с двумя пациентами группы плацебо (р < 0,001).

В двух открытых исследованиях (вводная фаза рандомизации двойных слепых, плацебо-контролируемых поддерживающих исследований) изучали эффективность применения будесонида 9 мг/сутки в течение 6 недель. В первом исследовании 46 пациентов (96 %) достигли клинической ремиссии в пределах 2–30 дней (в среднем 6,4 дня), со значительным улучшением консистенции стула. Во втором исследовании из 42 пациентов, включенных в исследование, у 34 (81 %) наблюдалась клиническая ремиссия (средняя частота дефекации три или менее в сутки) на 6-й неделе.

Лимфоцитарный колит

Данные при этом показании ограничены. Было проведено одно рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование, включавшее 15 пациентов с лимфоцитарным колитом. Одиннадцать пациентов получали будесонид 9 мг/сутки и четыре пациента получали плацебо в течение 8 недель. Клинический ответ (определенный как не менее 50 % снижения частоты дефекаций) наблюдался у 25 % пациентов группы плацебо по сравнению с 91 % пациентов группы будесонида (р = 0,03).

Дети

Применение лекарственного средства Кортимент детям не изучали.

Абсорбция

После перорального приёма обычной микронизированной формы будесонида абсорбция, по всем признакам, является полной. Значительная доля действующего вещества препарата абсорбируется из подвздошной кишки и восходящей ободочной кишки. Системная доступность будесонида после однократного приёма препарата Кортимент, таблетки 9 мг, по сравнению с существующей формой будесонида, капсулы пролонгированного действия по 3 мг, у здоровых добровольцев была сходной и составляла примерно 10 % при первичном прохождении через печень. Максимальная концентрация будесонида в плазме крови составляет примерно 1,3–1,8 нг/мл через 13–14 часов после введения. Одновременное применение препарата Кортимент в форме таблеток с пищей не оказывало клинически значимого влияния на абсорбцию. Было продемонстрировано отсутствие возможности кумуляции препарата при многократном применении.

Распределение

Будесонид имеет высокий объём распределения (примерно 3 л/кг). Связывание с белками плазмы крови составляет в среднем 85–90 %.

Биотрансформация

Будесонид подвергается интенсивной биотрансформации в печени с образованием метаболитов с низкой глюкокортикоидной активностью. Глюкокортикоидная активность основных метаболитов, 6-бета-гидроксибудесонида и 16-альфа-гидроксипреднизолона, не превышает 1 % от активности будесонида. Метаболизм будесонида главным образом опосредуется ферментом CYP3A цитохрома P450.

Выведение

Скорость выведения будесонида ограничена степенью абсорбции. Будесонид имеет высокий системный клиренс (примерно 1,2 л/мин).

Дети

Нет данных или опыта по фармакокинетике таблеток Кортимент у детей.

Доклинические данные по безопасности

Сравнительное доклиническое токсикологическое и токсикокинетическое исследование препарата Кортимент, таблетки с замедленным высвобождением, с существующей формой будесонида замедленного высвобождения у обезьян вида Cynomolgus подтвердило, что таблетки Кортимент имеют отсроченное пиковое действие и более слабое суммарное действие по сравнению с существующей формой будесонида, в то время как по токсикологическому профилю эти формы сопоставимы. По доклиническим данным побочные реакции на будесонид, такие как увеличение массы тела, атрофия надпочечников и вилочковой железы, изменение количества лейкоцитов в крови, являются менее серьёзными или сходными с реакциями на другие глюкокортикоиды. Как и при применении других глюкокортикостероидов, в зависимости от дозы, продолжительности применения и сопутствующих заболеваний, эти реакции могут также наблюдаться и у человека. Будесонид не влияет на фертильность у крыс. У беременных крыс и кроликов будесонид, как и другие глюкокортикостероиды, вызывает гибель плода и аномалии развития плода (меньший размер помёта, внутриутробная задержка роста плода и скелетные аномалии). Было обнаружено, что некоторые глюкокортикоиды приводят к развитию волчьей пасти у животных. Актуальность этих выводов для человека не установлена (см. также раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). В ряде исследований in vitro и in vivo будесонид не оказывал мутагенного эффекта. Наблюдалось незначительное увеличение числа базофильных включений в печени в долгосрочных исследованиях будесонида на крысах, а в исследованиях канцерогенности наблюдалось увеличение числа случаев первичных гепатоцеллюлярных новообразований, астроцитом (у самцов крыс) и опухолей молочных желёз (у самок крыс). Эти опухоли, вероятно, вызваны действием специфических рецепторов стероидов, увеличением метаболической нагрузки и анаболическим влиянием на печень; эти эффекты также наблюдались в исследованиях других глюкокортикостероидов на крысах, и поэтому являются специфичными для класса эффектами у этого вида животных.

Клинические характеристики.

Кортимент назначают для индукции ремиссии у взрослых пациентов с активным язвенным колитом (ЯК) легкой и средней степени тяжести, когда лечение 5-аминосалициловой кислотой является недостаточным, а также для индукции ремиссии у пациентов с активным микроскопическим колитом (МК).

Повышенная чувствительность к будесониду, сое, арахису или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Исследования взаимодействия не проводились. Будесонид в основном метаболизируется с помощью цитохрома P450 3A4 (CYP3A4). Ингибиторы этого фермента, например кетоконазол, итраконазол, ингибиторы протеазы ВИЧ (включая кобицистатсодержащие продукты) и грейпфрутовый сок, могут увеличивать системную экспозицию будесонида в несколько раз и повышать риск системных побочных эффектов (см. раздел «Особенности применения»). Этой комбинации следует избегать, кроме случаев, когда польза превышает повышенный риск системных побочных эффектов кортикостероидов, в таком случае за состоянием пациентов следует наблюдать на предмет системных побочных эффектов кортикостероидов. Если применяется комбинированное лечение, то период между приемом препаратов комбинации должен быть как можно длиннее; также нужно рассмотреть вопрос о снижении дозы будесонида. Вероятность того, что будесонид будет угнетать другие препараты, которые метаболизируются с помощью CYP3A4, невысока, поскольку будесонид имеет низкое сродство к этому ферменту. Сопутствующее лечение индукторами CYP3A4, такими как карбамазепин, может ослабить действие будесонида, поэтому может потребоваться повышение дозы. К препаратам, которые при взаимодействии с кортикостероидами могут представлять значительную опасность для отдельных пациентов, относятся сердечные гликозиды (усиление действия за счет снижения уровня калия) и диуретики (усиление выведения калия). При одновременном применении с эстрогенами или пероральными контрацептивами у женщин наблюдалось увеличение плазменной концентрации и усиление действия кортикостероидов, но этот эффект не наблюдался при одновременном применении будесонида и комбинированных низкодозовых пероральных контрацептивов. Хотя исследования отсутствуют, одновременное применение с холестирамином или антацидами может уменьшать всасывание будесонида, как и других препаратов. Поэтому эти препараты следует принимать не одновременно, а с интервалом не менее двух часов. В рекомендуемых дозах омепразол не влияет на фармакокинетику будесонида для перорального применения, в то время как циметидин оказывает незначительный эффект, не имеющий клинического значения. Из-за возможности подавления функции надпочечников тесты на стимуляцию адренокортикотропного гормона (АКТГ) для диагностики недостаточности гипофиза могут демонстрировать ложные результаты (низкие уровни).

Препарат Кортимент следует с осторожностью назначать пациентам с инфекциями, артериальной гипертензией, сахарным диабетом, остеопорозом, язвенной болезнью желудка, глаукомой или катарактой, с диабетом или глаукомой в семейном анамнезе или с любым другим состоянием, когда применение глюкокортикоидов может иметь нежелательные последствия. При применении системных и местных кортикостероидов могут возникать нарушения зрения. Если у пациента наличествуют такие симптомы, как затуманивание зрения или другие виды нарушения зрения, рекомендуется направить его на консультацию к офтальмологу для оценки возможной причины этих нарушений, которые могут быть вызваны катарактой, глаукомой или более редким заболеванием, таким как центральный серозный хориоретинит, о котором сообщали при применении системных и местных кортикостероидов. Снижение функции печени может влиять на выведение глюкокортикоидов, включая будесонид, в результате чего наблюдается их более сильная системная экспозиция. Следует учитывать возможность возникновения системных побочных реакций. Возможные системные побочные реакции включают глаукому. В случае прекращения лечения может быть рекомендовано постепенное снижение дозы под наблюдением врача. Лечение препаратом Кортимент приводит к большему снижению уровня системных стероидов по сравнению с обычными глюкокортикоидами для перорального применения. Переход от терапии другими стероидами может привести к появлению симптомов, связанных с изменением уровня системных стероидов. В период отмены препарата некоторые пациенты могут иметь неспецифические симптомы, например боль в мышцах и суставах. Если в редких случаях возникают такие симптомы, как усталость, головная боль, тошнота и рвота, следует заподозрить общий недостаточный эффект кортикостероида. В таком случае иногда необходимо временное увеличение дозы системных кортикостероидов. Поскольку известно, что кортикостероиды оказывают иммунологическое действие, одновременное применение препарата Кортимент может вызвать снижение иммунного ответа на вакцины. Следует избегать одновременного применения препарата Кортимент с кетоконазолом или другими мощными ингибиторами CYP3A4. Если это невозможно, то период между применением этих препаратов должен быть как можно длиннее; также нужно рассмотреть возможность снижения дозы препарата Кортимент (см. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). После употребления значительного количества сока грейпфрута (который подавляет активность CYP3A4 преимущественно в слизистой оболочке кишечника) системная экспозиция будесонида для перорального применения увеличивается примерно вдвое. Как и в случае приема других препаратов, которые главным образом метаболизируются с помощью CYP3A4, следует избегать регулярного употребления в пищу грейпфрута или грейпфрутового сока одновременно с приемом будесонида (другие соки, такие как апельсиновый или яблочный, не подавляют активность CYP3A4) (см. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Применение лекарственного средства Кортимент может привести к положительным результатам тестов на допинг. Применение этого препарата с целью допинга может быть опасным для здоровья. Кортимент содержит лецитин (из соевого масла). Если у пациента повышенная чувствительность к арахису или сое, этот препарат не следует применять. Таблетки Кортимент содержат лактозы моногидрат, поэтому препарат не следует назначать пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы. Общие предостережения и меры предосторожности при применении кортикостероидов: · Наблюдается адренокортикальная супрессия при переходе пациентов от терапии системными кортикостероидами с более сильным системным действием. · Подавление воспалительного ответа и иммунной системы повышает восприимчивость к инфекциям. · Кортикостероиды могут вызывать подавление гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и снижение реакции на стресс. Если пациенты подвергаются хирургическому вмешательству или другому виду стресса, рекомендуется дополнительное лечение системными кортикостероидами. · У пациентов, применяющих глюкокортикоиды перорально, ветряная оспа и корь могут протекать более тяжело. Особое внимание следует уделить профилактике у пациентов, которые ранее не болели этими заболеваниями. Если пациенты инфицированы или подозревается инфицирование, необходимо рассмотреть вопрос о прекращении лечения или снижении дозы глюкокортикостероидов по усмотрению врача. · Могут возникать системные побочные реакции на стероиды, особенно если они назначаются в высоких дозах и в течение длительного периода времени. Такие реакции могут включать синдром Иценко-Кушинга, подавление функции надпочечников, задержку роста, снижение минеральной плотности костной ткани, катаракту, глаукому и, очень редко, широкий спектр психических/поведенческих нарушений (см. раздел «Побочные реакции»). · Необходимо проявлять особую осторожность при рассмотрении вопроса о применении системных кортикостероидов пациентам с наличием, в том числе в анамнезе (самого пациента или любых родственников первой степени), тяжелых аффективных расстройств. · Замена лечения высокоэффективными системными кортикостероидами иногда демаскирует аллергические реакции, такие как ринит и экзема, которые ранее находились под контролем системного препарата.

Беременность

Данные о применении ингаляционного будесонида большим количеством женщин во время беременности указывают на отсутствие побочных реакций. Хотя нет никаких данных о результатах беременностей после перорального применения, биодоступность после такого применения является низкой. В экспериментах на животных при применении высоких доз кортикостероиды оказались вредными (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»). Кортимент следует применять во время беременности, только если ожидаемая польза для матери оправдывает потенциальный риск для плода.

Период грудного вскармливания

Будесонид попадает в грудное молоко. Поддерживающее лечение ингаляционным будесонидом (от 200 до 400 мкг 2 раз в сутки) женщин, больных астмой, которые кормят грудью, приводит к пренебрежимо малой системной экспозиции будесонида у младенцев, находящихся на грудном вскармливании. В фармакокинетическом исследовании оцененная суточная доза у младенцев составила 0,3 % суточной дозы матери для обоих дозовых уровней, а средняя концентрация в плазме крови младенцев оценивалась как 1/600 концентрации, наблюдавшейся в плазме крови матери, что позволяет предположить полную оральную биодоступность у младенца. Концентрации будесонида в плазме крови младенцев находились в пределах, которые были меньше предела определения. На основании данных, полученных для ингаляционного будесонида, и исходя из факта линейной фармакокинетики в пределах терапевтических дозовых интервалов, ожидается, что при пероральном и ректальном применении терапевтических доз будесонида экспозиция у детей на грудном вскармливании будет низкой. Эти данные свидетельствуют в пользу продолжения перорального и ректального применения будесонида во время кормления грудью.

Фертильность

Данных о влиянии препарата Кортимент на фертильность человека нет. Не было установлено никакого влияния будесонида на фертильность крыс.

Исследования способности препарата Кортимент влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не проводились. При управлении автотранспортом или работе с другими механизмами следует учитывать, что иногда могут возникать головокружение или повышенная утомляемость (см. раздел «Побочные реакции»).

Дозирование

Взрослые

Рекомендуемая суточная доза для индукции ремиссии при язвенном колите и микроскопическом колите: по 1 таблетке 9 мг утром, продолжительность курса лечения — до 8 недель. В случае прекращения лечения может быть полезным постепенно снижать дозу (более подробная информация о прекращении лечения приведена в разделе «Особенности применения»).

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата Кортимент детям в возрасте до 18 лет не изучались. Из-за отсутствия информации применение препарата в педиатрической практике не рекомендуется до получения дополнительных данных.

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы не требуется, но опыт применения препарата Кортимент пациентам пожилого возраста ограничен.

Пациенты с нарушениями функции печени и почек

Применение препарата Кортимент 9 мг не изучали у пациентов с нарушениями функции печени и почек, поэтому препарат необходимо назначать с осторожностью и тщательно наблюдать за состоянием пациентов этой группы.

Способ применения

Принимать 1 таблетку препарата Кортимент 9 мг утром перорально, натощак или во время еды. Таблетку следует запивать стаканом воды; её нельзя разламывать, растирать или разжёвывать, так как пленочная оболочка, покрывающая таблетку, обеспечивает замедленное высвобождение.

Безопасность и эффективность применения препарата Кортимент детям (в возрасте до 18 лет) не изучались, поэтому препарат не применяют в педиатрической практике.

Из-за низкой системной доступности таблеток Кортимент нет оснований считать, что острая передозировка, даже при очень высоких дозах, приведёт к острому клиническому кризису. Специфического антидота на случай острой передозировки не существует. Лечение состоит из поддерживающей и симптоматической терапии.

Информация о побочных реакциях, выявленных в ходе клинических исследований, представлена в таблице 2. Информация о побочных эффектах, связанных с терапевтическим классом препарата, представлена в таблице 3. В клинических исследованиях II и III фаз частота побочных эффектов при применении препарата Кортимент, таблетки, в рекомендованной дозе 9 мг в сутки была сопоставима с плацебо. Большинство побочных эффектов имели легкую или умеренную интенсивность. Классификация частоты возникновения побочных реакций: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10 000, < 1/1000); очень редко (<1/10 000). Таблица 2 Информация о побочных эффектах Кортимента в ходе клинических исследований, наблюдавшихся более одного раза (n =255) Классификация систем органов по MedDRA Часто Нечасто Инфекции и инвазии Грипп Со стороны крови и лимфатической системы Лейкоцитоз Со стороны психики Бессонница Изменчивость настроения Со стороны нервной системы Головная боль Головокружение Со стороны пищеварительной системы Тошнота, боль в эпигастральной области, ощущение растяжения живота, боль в животе, сухость во рту, диспепсия Вздутие живота Со стороны кожи и подкожной клетчатки Акне Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани Миалгия Боль в спине, мышечный спазм Общие нарушения Повышенная утомляемость Периферические отеки Лабораторные показатели Снижение уровня кортизола в крови Таблица 3 Побочные реакции, связанные с терапевтическим классом препарата (противовоспалительные интестинальные лекарственные средства, местные кортикостероиды, будесонид) Классификация систем органов по MedDRA Преобладающая частота возникновения побочных реакций Часто Нечасто Редко Очень редко Со стороны иммунной системы Анафилактическая реакция Со стороны эндокринной системы Признаки синдрома Иценко-Кушинга Задержка роста у детей* Нарушения метаболизма и питания Гипокалиемия Со стороны психики Изменение поведения, а именно: нервозность, бессонница и изменение настроения; депрессия Психомоторная гиперактивность, тревожность Агрессия Со стороны нервной системы Тремор Со стороны органов зрения Катаракта, включая субкапсулярную катаракту; глаукома; затуманивание зрения (см. также раздел «Особенности применения») Со стороны сердца Учащенное сердцебиение Со стороны пищеварительной системы Диспепсия Со стороны кожи и подкожной клетчатки Реакции со стороны кожи (крапивница, экзантема) Экхимоз Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани Судороги мышц Со стороны репродуктивной системы и молочных желез Нарушения менструального цикла *Примечание: Кортимент не рекомендован для применения детям (см. раздел «Способ применения и дозы»). Большинство перечисленных побочных реакций также характерно для других системных глюкокортикоидов. Могут наблюдаться побочные реакции, typical для системных глюкокортикостероидов (например, признаки синдрома Иценко-Кушинга и задержка роста). Такие побочные эффекты зависят от дозы, продолжительности лечения, одновременного или предшествующего применения кортикостероидов или индивидуальной чувствительности. Дети Данных нет. Сообщения о подозреваемых побочных эффектах Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства являются важными. Это позволяет постоянно вести мониторинг соотношения польза/риск применения лекарственного средства. Просим медицинских работников сообщать о любых возможных побочных реакциях через национальную систему отчетности.

3 лет.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30 °С.

По 1 0 таблеток в блистере, по 3 блистера в упаковке.

По рецепту

Cosmo S.p.A., Италия.

Via K. Colombo, 1, 20045 Lainate (MI), Италия.