Корсавал 97 мг/103 мг, таблетки

Важно: сохраняю все плейсхолдеры без изменений. Перевожу текст полностью.

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства КОРСАВАЛ (CORSAVAL)

Состав: действующие вещества: сакубитрил (sacubitril) и валсартан (valsartan); 1 таблетка 50 мг содержит сакубитрила натрия, эквивалентно сакубитрилу 24 мг, и валсартана динатрия, эквивалентно валсартану 26 мг; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза, кросповидон, тальк, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат; пленочная оболочка: Opadry II 85 F 18422 white (поливиниловый спирт (частично гидролизованный), титана диоксид (Е 171), макрогол 4000, тальк). 1 таблетка 100 мг содержит сакубитрила натрия, эквивалентно сакубитрилу 49 мг, и валсартана динатрия, эквивалентно валсартану 51 мг; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза, кросповидон, тальк, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат; пленочная оболочка: Opadry II 85 F 240088 pink (поливиниловый спирт (частично гидролизованный), титана диоксид (Е 171), макрогол 4000, тальк, железа оксид красный (Е 172), железа оксид желтый (Е 172)). 1 таблетка 200 мг содержит сакубитрила натрия, эквивалентно сакубитрилу 97 мг, и валсартана динатрия, эквивалентно валсартану 103 мг; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза, кросповидон, тальк, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат; пленочная оболочка: Opadry II 85 F 240088 pink (поливиниловый спирт (частично гидролизованный), титана диоксид (Е 171), макрогол 4000, тальк, железа оксид красный (Е 172), железа оксид желтый (Е 172)).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: Корсавал 50 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с тиснением « S 7 V » с одной стороны и « L 1» с другой. Корсавал 100 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, с тиснением « S 7 V » с одной стороны и «М2» с другой. Корсавал 200 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, с тиснением « S 7 V » с одной стороны и «Н3» с другой.

Лекарственные средства, действующие на ренин-ангиотензиновую систему. Антагонисты ангиотензина II, другие комбинации. Код АТХ C09D X04.

Механизм действия. Сакубитрил/валсартан демонстрирует механизм действия ингибитора антагониста рецепторов неприлизина путём одновременного ингибирования неприлизина (нейтральная эндопептидаза; NEP) через LBQ657 – активный метаболит сакубитрила и блокады рецепторов ангиотензина II 1-го типа (AT1) валсартаном. Дополнительный положительный эффект сакубитрила/валсартана на сердечно-сосудистую систему у пациентов с сердечной недостаточностью объясняется тем, что LBQ657 активирует пептиды, которые расщепляются под действием неприлизина, в частности натрийуретические пептиды (НП), тогда как валсартан подавляет негативные эффекты ангиотензина II. НП оказывают своё действие за счёт активации мембраносвязанных рецепторов, связанных с гуанилатциклазой, что приводит к повышению концентрации циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) и вызывает симптомы вазодилатации, увеличение натрийуреза и диуреза, увеличение скорости клубочковой фильтрации и почечного кровотока, подавление высвобождения ренина и альдостерона, снижение симпатической активности, а также оказывает антигипертрофическое и антифиброзное действие. Валсартан, избирательно блокируя рецепторы AT1, подавляет негативные эффекты ангиотензина II на сердечно-сосудистую систему и почки, а также блокирует ангиотензин II-зависимое высвобождение альдостерона. Это предотвращает стойкую активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), которая вызывает сужение сосудов, задержку натрия и воды почками, активацию роста и пролиферации клеток, а также может привести к нарушению функции сердечно-сосудистой системы. Фармакодинамические эффекты сакубитрила и валсартана оценивали после однократного и многократного применения лекарственного средства здоровым добровольцам, а также пациентам с хронической сердечной недостаточностью. Наблюдавшиеся эффекты соответствовали механизму действия комплекса действующих веществ, заключающемуся в одновременном подавлении неприлизина и блокаде РААС. В семидневном исследении с участием пациентов со сниженной фракцией выброса (ФВ) левого желудочка, в котором валсартан применялся в качестве контроля, применение сакубитрила/валсартана вызывало статистически значимое кратковременное увеличение натрийуреза, повышение концентрации цГМФ в моче и снижение концентрации предсердного натрийуретического пептида (MR-proANP) и N-концевого фрагмента предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) в плазме крови (по сравнению с валсартаном). В 21-дневном исследении у пациентов со сниженной ФВ левого желудочка применение сакубитрила/валсартана вызвало статистически значимое увеличение концентрации предсердного натрийуретического пептида (ANP) и цГМФ в моче и концентрации цГМФ в плазме крови, а также снижение концентраций NT-proBNP, альдостерона и эндотелина-1 в плазме (по сравнению с исходным состоянием). Кроме того, применение сакубитрила/валсартана блокирует AT1-рецептор, на что указывает увеличение активности и концентрации ренина в плазме крови. В ходе исследования PARADIGM-HF комплекс сакубитрила/валсартана вызвал более выраженное снижение концентрации NT-proBNP в плазме крови и более значительное повышение концентрации мозгового натрийуретического пептида (BNP) и цГМФ в моче, чем эналаприл. BNP является субстратом неприлизина, NT-proBNP таковым не является. Поэтому NT-proBNP, в отличие от BNP, можно использовать как биомаркер при наблюдении за пациентами с сердечной недостаточностью, получающими комплекс сакубитрила/валсартана (см. раздел «Особенности применения»). В исследовании интервала QTc у здоровых добровольцев мужского пола однократное применение 194 мг сакубитрила/206 мг валсартана и 583 мг сакубитрила/617 мг валсартана не оказывало влияния на реполяризацию сердца. Неприлизин – один из нескольких ферментов, участвующих в метаболизме амилоида-β (Aβ) головного мозга и спинномозговой жидкости (СМЖ). На фоне применения 194 мг сакубитрила/206 мг валсартана 1 раз в сутки в течение двух недель у здоровых добровольцев концентрация Aβ 1-38 в спинномозговой жидкости увеличивалась, при этом концентрация Aβ 1-40 и 1-42 в СМЖ никак не менялась. Клиническое значение этого факта неизвестно. Клиническая эффективность и безопасность. Дозировка 50 мг, 100 мг или 200 мг указывается в некоторых источниках как 24 мг/26 мг, 49 мг/51 мг и 97 мг/103 мг лекарственного средства. PARADIGM-HF. PARADIGM-HF – многонациональное, рандомизированное, двойное слепое исследование с участием 8442 пациентов, в ходе которого сравнивали сакубитрил/валсартан и эналаприл, которые принимали взрослые пациенты с хронической сердечной недостаточностью, II–IV класс по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (NYHA), и сниженной фракцией выброса (фракция выброса левого желудочка [ФВЛЖ] ≤ 40 %, позднее скорректированной до ≤ 35 %) дополнительно к другим лекарственным средствам, назначаемым при сердечной недостаточности. Первичная конечная точка была комбинированной – смерть вследствие сердечно-сосудистой патологии или госпитализация в связи с сердечной недостаточностью. Пациенты с систолическим артериальным давлением (САД) < 100 мм рт. ст., с нарушениями функции почек тяжёлой степени (расчётная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) < 30 мл/мин/1,73 м 2) и с нарушениями функции печени тяжёлой степени были исключены при скрининге и, как следствие, не прошли проспективное исследование. До включения в исследование пациенты получали стандартное лечение, включавшее ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента/блокаторы рецепторов ангиотензина (АПФ/БРА) (>99 %), бета-блокаторы (94 %), антагонисты минералокортикоидов (58 %) и диуретики (82 %). Средний период наблюдения составил 27 месяцев, пациенты получали терапию до 4,3 года. От пациентов требовалось прекратить терапию ингибиторами АПФ или БРА, после чего они включались в последовательный, простой слепой период введения и получали эналаприл по 10 мг 2 раза в сутки, затем простую слепую терапию сакубитрилом/валсартаном по 100 мг 2 раза в сутки, с повышением до 200 мг 2 раза в сутки (см. раздел «Побочные реакции» относительно прекращения терапии в течение данного периода). Затем их рандомизировали для участия в двойном слепом периоде исследования, в ходе которого они применяли либо сакубитрил/валсартан в дозе 200 мг, либо эналаприл – по 10 мг 2 раза в сутки (сакубитрил/валсартан: n=4209; эналаприл: n=4233). Средний возраст пациентов исследуемой популяции – 64 лет, при этом 19 % были в возрасте от 75 лет. На момент рандомизации 70 % пациентов имели хроническую сердечную недостаточность II класса по NYHA, 24 % пациентов – до III класса и 0,7 % – до IV класса. Средний уровень ФВЛЖ составил 29 %; 963 (11,4 %) пациентов имели исходный уровень ФВЛЖ >35 % и ≤40 %. В группе сакубитрил/валсартан 76 % пациентов продолжали применять целевую дозу 200 мг 2 раза в сутки до конца исследования (средняя суточная доза – 375 мг). В группе эналаприла 75 % пациентов продолжали применять целевую дозу 10 мг 2 раза в сутки до конца исследования (средняя суточная доза – 18,9 мг). Сакубитрил/валсартан по сравнению с эналаприлом статистически достоверно снижал риск летального исхода вследствие сердечно-сосудистой патологии или риск госпитализации в связи с сердечной недостаточностью (21,8 % в группе исследуемого препарата против 26,5 % в группе эналаприла). Абсолютное снижение риска летального исхода вследствие сердечно-сосудистой патологии или риска госпитализации в связи с сердечной недостаточностью составило 4,7 % (3,1 % – снижение риска летального исхода вследствие сердечно-сосудистой патологии и 2,8 % – снижение риска первичной госпитализации в связи с сердечной недостаточностью). Относительное снижение риска по сравнению с эналаприлом составило 20 %. Эффект отмечался на ранних этапах применения лекарственного средства и сохранялся в течение всего периода исследования. Развитию эффекта способствовали оба действующих компонента лекарственного средства. Частота случаев внезапной смерти, которые составили 45 % всех летальных исходов вследствие сердечно-сосудистой патологии, в группе исследуемого лекарственного средства снизилась на 20 % по сравнению с группой эналаприла (отношение рисков (hazard ratio, HR) 0,80, p=0,0082). Частота случаев развития недостаточности сократительной функции сердца, которая была причиной летального исхода в 26 % случаев вследствие сердечно-сосудистой патологии, в группе исследуемого лекарственного средства снизилась на 21 % по сравнению с таким показателем в группе эналаприла (HR 0,79, p=0,0338). Снижение этого риска стабильно наблюдалось в подгруппах по полу, возрасту, расе, месту проживания, классу по NYHA (II/III), фракции выброса, функции почек, наличию в анамнезе диабета или гипертензии, терапии сердечной недостаточности и фибрилляции предсердий. Сакубитрил/валсартан увеличил выживаемость наряду со значительным снижением общей смертности на 2,8 % (сакубитрил/валсартан – 17 %, эналаприл – 19,8 %). Снижение относительного риска составило 16 % по сравнению с эналаприлом (см. таблицу 1). Таблица 1. Эффект терапии, определённый с помощью первичной комбинированной конечной точки, её компонентов и показателей смертности от всех причин в течение средней продолжительности наблюдения 27 месяцев. Показатели: Сакубитрил/валсартан N = 4187* n (%); Эналаприл N = 4212* n (%); Отношение рисков (95 % CI); Относительное снижение риска; p-значение***. Комбинированная конечная точка смерть вследствие сердечно-сосудистой патологии и госпитализации в связи с сердечной недостаточностью*: 914 (21,83); 1117 (26,52); 0,80 (0,73, 0,87); 20 %; 0,0000002. Отдельные компоненты первичной комбинированной конечной точки. Смерть вследствие сердечно-сосудистой патологии**: 558 (13,33); 693 (16,45); 0,80 (0,71, 0,89); 20 %; 0,00004. Первая госпитализация вследствие сердечной недостаточности: 537 (12,83); 658 (15,62); 0,79 (0,71, 0,89); 21 %; 0,00004. Вторичные конечные точки. Общая смертность: 711 (16,98); 835 (19,82); 0,84 (0,76, 0,93); 0,0005; 16 %; 0,0005. *Первичная конечная точка была определена как время первого случая смерти вследствие сердечно-сосудистой патологии и госпитализации вследствие сердечной недостаточности. **Понятие «смерть вследствие сердечно-сосудистой патологии» охватывает все летальные случаи до даты сбора данных независимо от предшествующей госпитализации пациента. ***Одностороннее p-значение. Исследование TITRATION. TITRATION – это 12-недельное исследование безопасности и переносимости лекарственного средства с участием 538 пациентов с хронической сердечной недостаточностью (II–IV класс по NYHA) и систолической дисфункцией (фракция выброса левого желудочка < 35 %), которые ранее не получали ингибиторы АПФ или БРА либо принимали ингибиторы АПФ или БРА в различных дозах до включения в исследование. Пациенты сначала получали сакубитрил/валсартан по 50 мг 2 раза в сутки, затем дозу увеличили до 100 мг 2 раза в сутки, далее – до целевой дозы 200 мг 2 раза в сутки в течение 3- или 6-недельного периода. Большее число пациентов, которые ранее не получали ингибиторы АПФ или БРА или получали низкодозовую терапию (эквивалентно <10 мг эналаприла/сутки), достигли уровня дозирования сакубитрил/валсартан 200 мг и оставались на таком уровне до момента, когда дозирование увеличивалось в течение 6 недель (84,8 %), по сравнению с 3 неделями (73,6 %). В целом 76 % пациентов достигли и оставались на целевой дозе сакубитрил/валсартан 200 мг 2 раза в сутки без перерыва в лечении или снижения дозы в течение 12 недель.

Европейское агентство по лекарственным средствам перенесло срок обязательного предоставления результатов исследований в отношении одной или нескольких групп педиатрических пациентов с сердечной недостаточностью.

Валсартан в виде комплексной соли, содержащийся в сакубитриле/валсартане, имеет более высокую биодоступность по сравнению с валсартаном, содержащимся в других таблетированных средствах; 26 мг, 51 мг и 103 мг валсартана в сакубитриле/валсартане эквивалентны соответственно 40 мг, 80 мг и 160 мг валсартана в других таблетках. Всасывание. После перорального применения лекарственное средство Корсавал распадается на валсартан и неактивную форму (пролекарство) сакубитрил. Сакубитрил далее метаболизируется до активного метаболита LBQ657. Максимальная концентрация в плазме крови (C max ) достигается через 2 часа, 1 час и 2 часа соответственно. Абсолютная биодоступность сакубитрила и валсартана превышает 60 % и 23 % соответственно. После применения лекарственного средства Корсавал 2 раза в сутки равновесные концентрации сакубитрила, LBQ657 и валсартана достигаются в течение трех дней. Статистически значимого накопления сакубитрила и валсартана в равновесном состоянии не отмечается, в то же время накопление LBQ657 превышает концентрацию при однократном применении в 1,6 раза. Прием лекарственного средства во время еды не оказывает клинически значимого эффекта на показатели системного воздействия сакубитрила, LBQ657 и валсартана. Лекарственное средство Корсавал можно принимать независимо от приема пищи. Распределение. Сакубитрил, LBQ657 и валсартан прочно связываются с белками плазмы крови (94–97 %). LBQ657 в незначительной степени проникает через гематоэнцефалический барьер (0,28 %). Средний кажущийся объем распределения валсартана и сакубитрила составил 75 литров и 103 литра соответственно. Метаболизм. Сакубитрил быстро трансформируется в LBQ657 под воздействием карбоксилэстеразы 1b и 1c, далее LBQ657 существенно не метаболизируется. Валсартан метаболизируется в незначительной степени, в виде метаболитов обнаруживается лишь примерно 20 % введенной дозы. В плазме крови в незначительных концентрациях (<10 %) обнаруживался гидроксильный метаболит. Поскольку и сакубитрил, и валсартан в минимальной степени метаболизируются с участием изоферментов цитохрома CYP 450, изменение их фармакокинетики при одновременном применении лекарственных средств, влияющих на изоферменты CYP 450, маловероятно. Выведение. После перорального применения лекарственного средства Корсавал 52–68 % сакубитрила (преимущественно в виде LBQ657) и примерно 13 % валсартана и его метаболитов выводятся с мочой; 37–48 % сакубитрила (преимущественно в виде LBQ657) и 86 % валсартана и его метаболитов выводятся с калом. Сакубитрил, LBQ657 и валсартан выводятся из плазмы крови со средним периодом полувыведения (T 1/2) примерно 1,43 часа, 11,48 часа и 9,90 часа соответственно. Линейность/нелинейность. Фармакокинетика сакубитрила, LBQ657 и валсартана была примерно линейной во всем диапазоне доз лекарственного средства Корсавал – от 50 мг до 200 мг. Фармакокинетика в отдельных группах больных. Пациенты пожилого возраста. Экспозиция LBQ657 и валсартана у пациентов в возрасте от 65 лет выше на 42 % и 30 % соответственно, чем у пациентов более молодого возраста. Нарушение функции почек. Наблюдалась корреляция между функцией почек и системным воздействием LBQ657 у пациентов с легкой или тяжелой степенью нарушения функции почек. Воздействие LBQ657 у пациентов со средней (30 мл/мин/1,73 м 2 ≤ рСКФ < 60 мл/мин/1,73 м 2) и тяжелой степенью нарушения (15 мл/мин/1,73 м 2 ≤ рСКФ < 30 мл/мин/1,73 м 2) было в 1,4 и 2,2 раза выше по сравнению с таковым у пациентов с легкой степенью нарушения функции почек (60 мл/мин/1,73 м 2 ≤ рСКФ < 90 мл/мин/1,73 м 2); это наибольшая группа пациентов, участвовавших в исследовании PARADIGM-HF). Воздействие валсартана было одинаковым у пациентов со средней и тяжелой степенью нарушения функции почек по сравнению с пациентами с легкой степенью. Исследования с участием пациентов, находящихся на гемодиализе, не проводились. Однако LBQ657 и валсартан в значительной степени связываются с белками плазмы крови, поэтому их выведение во время гемодиализа маловероятно. Нарушение функции печени. У пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести экспозиция сакубитрила увеличивалась в 1,5 и 3,4 раза, LBQ657 – в 1,5 и 1,9 раза и валсартана – в 1,2 и 2,1 раза соответственно, по сравнению с таковой у здоровых добровольцев. Однако у пациентов с нарушениями функции печени легкой или средней степени тяжести воздействие свободных концентраций LBQ657 увеличилось в 1,47 и 3,08 раза соответственно, а воздействие свободных концентраций валсартана увеличилось в 1,09 и 2,20 раза соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами. Сакубитрил/валсартан не исследовался у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени, билиарным циррозом печени или холестазом (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Влияние пола. Фармакокинетика (сакубитрил, LBQ657 и валсартан) была одинаковой у мужчин и женщин. Клинические характеристики.

Лечение хронической сердечной недостаточности у взрослых пациентов со сниженной фракцией выброса левого желудочка.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ лекарственного средства. · Одновременное применение с ингибиторами АПФ (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»). Лекарственное средство можно принимать, если с момента отмены ингибитора АПФ прошло не менее 36 часов. · Наличие в анамнезе ангионевротического отёка при применении ингибиторов АПФ или БРА (см. раздел «Особенности применения»). · Наследственный или идиопатический ангионевротический отёк (см. раздел «Особенности применения»). · Одновременное применение с лекарственными средствами, содержащими алискирен, пациентам с сахарным диабетом или пациентам с нарушениями функции почек (рСКФ <60 мл/мин/1,73 м 2 ) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»). · Нарушение функции печени тяжёлой степени, билиарный цирроз и холестаз (см. раздел «Способ применения и дозы»). · Второй и третий триместр беременности (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Совместное применение противопоказано. Ингибиторы АПФ. Одновременное применение лекарственного средства Корсавал с ингибиторами АПФ противопоказано, поскольку одновременное ингибирование неприлизина (NEP) и АПФ повышает риск развития ангионевротического отёка. Терапию Корсавалом необходимо начинать не ранее чем через 36 часов после приёма последней дозы ингибитора АПФ. Терапия ингибитором АПФ должна начинаться не ранее чем через 36 часов после применения последней дозы Корсавала (см. разделы «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»). Алискирен. Одновременное применение Корсавала с лекарственными средствами, содержащими алискирен, противопоказано пациентам с сахарным диабетом и пациентам с нарушениями функции почек (рСКФ <60 мл/мин/1,73 м 2) (см. раздел «Противопоказания»). Комбинация Корсавала и прямых ингибиторов ренина, таких как алискирен, не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»). Комбинация Корсавала и алискирена потенциально связана с более высокой частотой побочных реакций, таких как гипотензия, гиперкалиемия и сниженная функция почек, включая острую почечную недостаточность (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Совместное применение нежелательно. Корсавал содержит валсартан, поэтому данное лекарственное средство нельзя применять с другими лекарственными средствами, содержащими БРА (см. раздел «Особенности применения»). Совместное применение требует мер предосторожности. Субстраты OATP1B1 и OATP1B3 (ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы), например статины. Данные in vitro указывают на то, что сакубитрил ингибирует транспортёры OATP1B1 и OATP1B3. Как следствие, Корсавал может увеличивать системную экспозицию субстратов OATP1B1 и OATP1B3, в частности статинов. Одновременное применение Корсавала увеличивало Cmax аторвастатина и его метаболитов в 2 раза, а площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) – в 1,3 раза. Таким образом, при одновременном применении Корсавала со статинами следует проявлять осторожность. Ингибиторы фосфодиэстеразы 5, включая силденафил. У пациентов с выраженным повышением артериального давления (АД), получающих Корсавал (до достижения равновесной концентрации), однократное применение силденафила усиливало антигипертензивное действие по сравнению с применением Корсавала в качестве монотерапии. По этой причине пациентам, получающим Корсавал, применять силденафил или другой ингибитор фосфодиэстеразы 5-го типа следует с осторожностью. Калий. Одновременное применение калийсберегающих диуретиков (триамтерена, амилорида), антагонистов минералокортикоидов (например, спironолактона, эплеренона), калиевых добавок или калийсодержащих заменителей поваренной соли, других препаратов (например, гепарина) может привести к повышению уровня калия в сыворотке и уровня сывороточного креатинина. У пациентов, получающих Корсавал одновременно с этими лекарственными средствами, рекомендуется регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»). Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2). У пациентов пожилого возраста, пациентов с гиповолемией (включая получающих диуретики) или пациентов с нарушениями функции почек одновременное применение Корсавала и НПВП повышает риск нарушения функции почек. У пациентов, получающих Корсавал одновременно с НПВП, рекомендуется контролировать функцию почек (см. раздел «Особенности применения»). Препараты лития. Сообщалось об обратимом повышении концентрации лития в сыворотке и токсичности при одновременном применении лития и ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина II. Возможность лекарственного взаимодействия между Корсавалом и препаратами лития не изучалась. Поэтому комбинация этих препаратов не рекомендуется. При необходимости применения такой комбинации требуется тщательный мониторинг уровня лития в сыворотке. При применении диуретиков риск токсического действия лития может возрастать. Фуросемид. Одновременное применение Корсавала и фуросемида не влияет на фармакокинетику Корсавала, но снижает Cmax и AUC фуросемида на 50 % и 28 % соответственно. Хотя объём мочи существенно не меняется, выведение натрия с мочой снижалось в течение 4 и 24 часов после одновременного применения. Средняя суточная доза фуросемида не менялась по сравнению с исходной дозой к концу исследования PARADIGM-HF у пациентов, получавших сакубитрил/валсартан. Нитраты, например нитроглицерин. Лекарственного взаимодействия между Корсавалом и нитроглицерином, вводимым внутривенно для снижения артериального давления, не отмечено. При одновременном применении нитроглицерина и Корсавала частота сердечных сокращений отличалась на 5 ударов в минуту по сравнению с применением только нитроглицерина в качестве монотерапии. Аналогичное влияние на частоту сердечных сокращений наблюдалось при приёме сакубитрила/валсартана с сублингвальными, пероральными или трансдермальными нитратами. В целом коррекция дозы не требуется. Транспортеры OATP и MRP2. Активный метаболит сакубитрила (LBQ657) и валсартан являются субстратами OATP1B1, OATP1B3, OAT1 и OAT3; валсартан также является субстратом MRP2. Таким образом, одновременное применение сакубитрила/валсартана с ингибиторами OATP1B1, OATP1B3, OAT3 (например, с рифампицином, циклоспорином), OAT1 (например, с тенофовиром, цидофовиром) или MRP2 (например, с ритонавиром) может привести к повышению системной экспозиции LBQ657 или валсартана. Следует соблюдать осторожность в начале и в момент завершения совместного применения Корсавала и указанных лекарственных средств. Метформин. Одновременное применение сакубитрила/валсартана и метформина привело к снижению Cmax и AUC метформина на 23 %. Клиническая значимость этих данных неизвестна. Поэтому до начала лечения Корсавалом у пациентов, принимающих метформин, необходимо оценить их клиническое состояние. Незначительные взаимодействия. Клинически значимые лекарственные взаимодействия не были отмечены при применении сакубитрила/валсартана и дигоксина, варфарина, гидрохлоротиазида, амлодипина, омепразола, карведилола или комбинации левоноргестрела/этинилэстрадиола. Взаимодействия CYP 450. Исследования метаболизма in vitro указывают на то, что вероятность лекарственных взаимодействий, опосредованных изоферментами цитохрома CYP 450, очень низка, поскольку метаболизм сакубитрила/валсартана через ферменты CYP 450 ограничен. Корсавал не активирует и не ингибирует ферменты CYP 450.

Двойная блокада РААС. Комбинация Корсавала с ингибиторами АПФ противопоказана из-за повышенного риска развития ангионевротического отёка (см. раздел «Противопоказания»). Корсавал нельзя принимать, пока с момента последнего приёма дозы ингибитора АПФ не пройдёт 36 часов. После прекращения терапии Корсавалом приём ингибиторов АПФ не начинать раньше чем через 36 часов после приёма последней дозы Корсавала (см. разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»). Не рекомендуется одновременно применять сакубитрил/валсартан с прямыми ингибиторами ренина, в частности с алискиреном (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Комбинация Корсавала с лекарственными средствами, содержащими алискирен, противопоказана пациентам с сахарным диабетом или с нарушениями функции почек (рСКФ < 60 мл/мин/1,73 м 2) (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Корсавал содержит валсартан, поэтому данный лекарственный препарат нельзя применять с другими лекарственными средствами, содержащими БРА (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Гипотензия. Лечение не следует начинать, если САД не составляет ≥100 мм рт. ст. Пациенты с САД < 100 мм рт. ст. не изучались (см. раздел «Фармакодинамика»). Случаи симптоматической гипотензии сообщались у пациентов, получавших сакубитрил/валсартан в ходе клинических исследований (см. раздел «Побочные реакции»), особенно у пациентов в возрасте ≥65 лет, пациентов с заболеванием почек и пациентов с низким САД (<112 мм рт. ст.). На начальной стадии терапии или при титровании дозы Корсавала артериальное давление необходимо контролировать в плановом порядке. При гипотензии рекомендуется временно уменьшить дозу или прекратить терапию Корсавалом (см. раздел «Способ применения и дозы»). Следует учитывать необходимость коррекции дозы диуретиков, сопутствующих антигипертензивных средств, а также учитывать другие причины гипотензии (например, гиповолемию). Вероятность выраженного снижения артериального давления обычно выше у пациентов с наличием гиповолемии, которая может быть вызвана одновременным применением диуретических средств, соблюдением низкосолевой диеты, наличием диареи или рвоты. Сниженный уровень натрия в крови и/или уменьшенный объём циркулирующей крови (ОЦК) следует скорректировать до начала терапии Корсавалом при условии, что это не приведёт к риску избытка ОЦК. Нарушение функции почек. Обследование пациентов с сердечной недостаточностью всегда должно включать оценку функции почек. Пациенты с нарушениями функции почек лёгкой и умеренной степени тяжести в значительной мере склонны к развитию гипотензии (см. раздел «Способ применения и дозы»). Существует очень ограниченный клинический опыт применения препарата пациентам с нарушениями функции почек тяжёлой степени (рСКФ <30 мл/мин/1,73м 2), которые имеют высокий риск развития гипотензии (см. раздел «Способ применения и дозы»). Опыт применения сакубитрила/валсартана пациентам с нарушениями функции почек в terminalной стадии заболевания почек отсутствует, поэтому применение препарата таким пациентам не рекомендуется. Нарушение функции почек. Применение данного лекарственного средства, как и любого другого лекарственного средства, действующего на РААС, может привести к нарушению функции почек. Риск повышается при дегидратации или одновременном применении НПВП (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). При клинически значимом нарушении функции почек необходимо рассмотреть вопрос о снижении дозы лекарственного средства Корсавал. Гиперкалиемия. Лечение не следует начинать, если уровень сывороточного калия >5,4 ммоль/л. Терапия сакубитрилом/валсартаном повышает риск развития гиперкалиемии, при этом также может возникнуть гипокалиемия (см. раздел «Побочные реакции»). Рекомендуется регулярно контролировать уровень сывороточного калия, особенно у пациентов с такими факторами риска, как нарушение функции почек, сахарный диабет или гипоальдостеронизм, либо диета с высоким содержанием калия, а также приём антагонистов минералокортикоидов (см. раздел «Способ применения и дозы»). При развитии клинически значимой гиперкалиемии рекомендуется коррекция дозы сопутствующих лекарственных средств или временное снижение дозы либо прекращение терапии. Рекомендуется прекращение терапии, если уровень сывороточного калия >5,4 ммоль/л. Ангионевротический отёк. На фоне применения сакубитрила/валсартана отмечались случаи развития ангионевротического отёка. При возникновении ангионевротического отёка Корсавал следует немедленно отменить и назначить надлежащее лечение и наблюдение за пациентом до полного и стойкого исчезновения всех симптомов. Лекарственное средство не следует применять повторно. В случаях подтверждённого ангионевротического отёка, распространявшегося только на лицо и губы, это состояние обычно проходило само по себе, хотя применение антигистаминных средств способствовало облегчению симптомов. Ангионевротический отёк, сопровождающийся отёком гортани, может привести к летальному исходу. В тех случаях, когда отёк распространяется на язык, голосовые складки или гортань, что может привести к обструкции дыхательных путей, необходимо немедленно начать надлежащее лечение, например введение раствора адреналина 1 мг/1 мл (0,3–0,5 мл), и/или обеспечить проходимость дыхательных путей. Пациенты, которые имели в анамнезе ангионевротический отёк, не изучались. Учитывая, что они имеют высокий риск развития ангионевротического отёка, рекомендуется назначать Корсавал этой категории пациентов с большой осторожностью. Корсавал противопоказан пациентам, в анамнезе которых есть ангионевротический отёк на фоне применения ингибитора АПФ или БРА, либо наследственный или идиопатический ангионевротический отёк (см. раздел «Противопоказания»). Пациенты негроидной расы в большей мере склонны к развитию ангионевротического отёка (см. раздел «Побочные реакции»). Кишечный ангионевротический отёк. Сообщалось о кишечном ангионевротическом отёке у пациентов, получавших антагонисты рецепторов ангиотензина II, включая Корсавал (см. раздел «Побочные реакции»). У этих пациентов наблюдались боль в животе, тошнота, рвота и диарея. Симптомы проходили после отмены антагонистов рецепторов ангиотензина II. Если диагностирован кишечный ангионевротический отёк, приём Корсавала следует прекратить и начать соответствующее наблюдение до полного исчезновения симптомов. Пациенты со стенозом почечной артерии. Корсавал может вызывать повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечных артерий. Пациентам со стенозом почечной артерии препарат следует применять с осторожностью, регулярно контролируя функцию почек. Пациенты с хронической сердечной недостаточностью функционального класса IV по NYHA. Необходимо соблюдать осторожность при применении Корсавала пациентам с хронической сердечной недостаточностью функционального класса IV по NYHA, поскольку данные о клиническом применении этой категории пациентов ограничены. Натрийуретический пептид В-типа (BNP). BNP не является надлежащим биомаркером сердечной недостаточности у пациентов, получавших Корсавал, поскольку он является субстратом неприлизина (см. раздел «Фармакодинамика»). Пациенты с печёночной недостаточностью. Опыт клинического применения лекарственного средства пациентам с нарушениями функции печени умеренной степени тяжести (класс В по Чайлд-Пью) или со значениями аспартатаминотрансферазы/аланинаминотрансферазы (АСТ/АЛТ), превышающими верхнюю границу нормы в два раза, ограничен. Пациенты этой категории более чувствительны к действию лекарственного средства, и степень безопасности для них не установлена. Как следствие, препарат таким пациентам необходимо назначать с осторожностью (см. разделы «Фармакокинетика» и «Способ применения и дозы»). Корсавал противопоказан пациентам с нарушениями функции печени тяжёлой степени (класс С по Чайлд-Пью), билиарным циррозом печени или холестазом (см. раздел «Противопоказания»).

Беременность. Не рекомендуется применять Корсавал в течение первого триместра беременности. Лекарственный препарат противопоказан к применению во время второго и третьего триместров беременности (см. раздел «Противопоказания»). Валсартан. Эпидемиологические свидетельства о риске тератогенности вследствие воздействия ингибиторов АПФ в течение первого триместра беременности не являются окончательными, однако нельзя исключать некоторого повышения такого риска. Несмотря на отсутствие контролируемых эпидемиологических данных о тератогенности, связанной с БРА, аналогичные риски могут существовать при применении этого класса лекарственных средств. За исключением случаев, когда необходимо продолжать терапию БРА, пациенток, планирующих беременность, необходимо перевести на альтернативные антигипертензивные препараты, имеющие проверенный профиль безопасности для применения во время беременности. Лечение препаратами БРА следует прекратить сразу после наступления беременности и, при необходимости, назначить альтернативную терапию. Известно, что терапия БРА во время второго и третьего триместров provoцирует фетотоксичность (снижение функции почек, олигогидрамнион, замедление окостенения черепа) и неонатальную токсичность (почечная недостаточность, гипотензия, гиперкалиемия). Если лекарственные средства БРА применялись со второго триместра беременности, рекомендуется проводить ультразвуковое обследование почек и состояния костей черепа. Новорожденных, матери которых принимали БРА, необходимо тщательно контролировать на предмет развития гипотензии (см. раздел «Противопоказания»). Сакубитрил. Данные о применении сакубитрила беременным женщинам отсутствуют. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность. Корсавал. Данные о применении Корсавала беременным женщинам отсутствуют. Исследования на животных с применением сакубитрила/валсартана выявили репродуктивную токсичность. Период грудного вскармливания. Существуют ограниченные данные о экскреции лекарственного препарата в молоко. Компоненты лекарственного препарата – сакубитрил и валсартан – выделялись в молоко у лактирующих крыс. Ввиду потенциального риска развития побочных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании, не рекомендуется применять лекарственный препарат во время грудного вскармливания. Фертильность. Данные о влиянии Корсавала на репродуктивную функцию человека отсутствуют. В ходе исследований лекарственного препарата на самцах и самках крыс были выявлены нарушения репродуктивной функции.

В связи с возможным возникновением головокружения или повышенной утомляемости следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Лекарственное средство предназначено для перорального применения. Время приёма лекарственного средства Корсавал не зависит от времени приёма пищи (см. раздел «Фармакокинетика»). Таблетки следует проглатывать целиком и запивать стаканом воды. Дозирование. Рекомендуемая начальная доза – по 1 таблетке 100 мг 2 раза в сутки, за исключением ситуаций, описанных ниже. Дозу необходимо увеличить вдвое через 2–4 недель приёма таким образом, чтобы доза составила одну таблетку 200 мг 2 раза в сутки при условии хорошей переносимости пациентом. Если у пациентов развивается непереносимость (САД ≤ 95 мм рт. ст., симптоматическая гипотензия, гиперкалиемия, нарушение функции почек), рекомендуется скорректировать комбинированную терапию, временно снизить дозу или прекратить терапию Корсавалом (см. раздел «Особенности применения»). Информация о лечении пациентов, которые не принимают ингибиторы АПФ или БРА, или принимают их в низких дозах, ограничена. Поэтому для такой категории пациентов рекомендуемая начальная доза составляет 50 мг 2 раза в сутки с медленным повышением дозы (удвоение суточной дозы 1 раз через 3–4 недель). Не рекомендуется начинать лечение пациентам с уровнем сывороточного калия >5,4 ммоль/л или с САД <100 мм рт. ст. (см. раздел «Особенности применения»). Начальная доза 50 мг 2 раза в сутки рекомендуется для пациентов с САД ≥10 ‑ 110 мм рт. ст. Корсавал не следует применять с ингибитором АПФ или БРА. Ввиду потенциального риска развития ангионевротического отёка при одновременном применении с ингибитором АПФ лекарственное средство не применять, если с момента отмены ингибитора АПФ не прошло как минимум 36 часов. Валсартан в виде комплексной соли, содержащийся в лекарственном средстве Корсавал, имеет более высокую биодоступность по сравнению с валсартаном, содержащимся в других таблетированных средствах (см. раздел «Фармакокинетика»). Если пациент пропустил приём лекарственного средства, ему следует принять следующую дозу в назначенное время. Дозирование для отдельных групп пациентов. Пациенты пожилого возраста. Дозирование определяют с учётом функции почек у пациентов пожилого возраста. Пациенты с нарушениями функции почек. Для пациентов с нарушениями функции почек лёгкой степени (рСКФ 60–90 мл/мин/1,73 м 2) корректировка дозы не требуется. Начальная доза 50 мг 2 раза в сутки рекомендуется пациентам с умеренными нарушениями функции почек (рСКФ 30–60 мл/мин/1,73 м 2). Учитывая ограниченный клинический опыт применения лекарственного средства пациентам с тяжёлыми нарушениями функции почек (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м 2) (см. раздел «Фармакодинамика»), сакубитрил/валсартан рекомендуется назначать с осторожностью в начальной дозе 50 мг 2 раза в сутки. Опыта применения Корсавала пациентам с терминальной стадией почечной болезни нет, поэтому приём лекарственного средства таким пациентам не рекомендуется. Пациенты с нарушениями функции печени. Для пациентов с нарушениями функции печени лёгкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлда-Пью) коррекция дозы лекарственного средства не требуется. Клинический опыт применения данного лекарственного средства пациентам с умеренными нарушениями функции печени (класс В по классификации Чайлда-Пью) или с показателями АСТ/АЛТ в 2 раза выше верхней границы нормы ограничен. Лекарственное средство следует с осторожностью применять этой категории пациентов. Рекомендуемая начальная доза составляет 50 мг 2 раза в сутки (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»). Корсавал противопоказан при тяжёлой печёночной недостаточности, билиарном циррозе печени или холестазе (класс С по классификации Чайлда-Пью) (см. раздел «Противопоказания»).

Данных о передозировке данного лекарственного средства у человека недостаточно. Однократное применение лекарственного средства в дозе 1200 мг и многократное в дозе 900 мг здоровыми добровольцами хорошо переносилось. Симптомы. Наиболее вероятным симптомом передозировки является выраженное снижение артериального давления, обусловленное антигипертензивным действием действующих веществ. Лечение. Рекомендуется симптоматическое лечение. Вероятность выведения лекарственного средства в процессе гемодиализа очень мала ввиду высокого связывания с белками плазмы крови.

Во время применения лекарственного средства Корсавал зафиксированы такие побочные реакции, как гипотензия, гиперкалиемия и нарушение функции почек (см. раздел «Особенности применения»). Были сообщения, что у пациентов, принимавших сакубитрил/валсартан, возникал ангионевротический отек (см. «Описание отдельных нежелательных явлений»). Безопасность применения сакубитрила/валсартана пациентам с хронической сердечной недостаточностью оценивалась в базовом исследовании III фазы PARADIGM-HF, в котором пациенты получали сакубитрил/валсартан 2 раз в сутки по 200 мг (n=4203) или эналаприл по 10 мг (n=4229). Пациенты, рандомизированные в группу применения сакубитрила/валсартана, получали лечение в течение 24 месяцев; 3271 пациент получал терапию более одного года. В процессе исследования PARADIGM-HF пациентам, ранее получавшим ингибиторы АПФ и/или БРА, назначали эналаприл и сакубитрил/валсартан (средняя продолжительность применения препаратов 15 и 29 дней соответственно) перед рандомизированным двойным слепым периодом. Во время периода введения эналаприла 1102 пациентов (10,5 %) были окончательно исключены из исследования: 5,6 % – из-за наличия нежелательных реакций, которые чаще всего были представлены почечной дисфункцией (1,7 %), гиперкалиемией (1,7 %) и гипотензией (1,4 %). Во время периода введения сакубитрила/валсартана 10,4 % пациентов были окончательно исключены из исследования: 5,9 % – из-за побочных реакций, которые чаще всего были представлены почечной дисфункцией (1,8 %), гипотензией (1,7 %) и гиперкалиемией (1,3 %). С учетом случаев прекращения терапии в ходе начального периода частота нежелательных реакций, представленная в приведенной ниже таблице 2, может быть ниже показателей, ожидаемых в клинической практике. Из-за побочных реакций в ходе двойного слепого периода исследования PARADIGM-HF терапия была прервана у 450 пациентов, получавших сакубитрил/валсартан (10,7 %), и у 516 пациентов, получавших эналаприл (12,2 %). Нежелательные явления классифицируются по системам органов и по частоте возникновения (в порядке уменьшения частоты): очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 – <1/10); нечасто (≥ 1/1000 – <1/100); редко (≥1/10000 – <1/1000); очень редко (<1/10000). В каждой группе побочные реакции распределены по частоте возникновения в порядке уменьшения их серьезности. Таблица 2 Перечень побочных реакций Система органов Побочные реакции Категория частоты Со стороны крови и лимфатической системы Анемия Часто Со стороны иммунной системы Гиперчувствительность Нечасто Со стороны обмена веществ и питания Гиперкалиемия* Очень часто Гипокалиемия Часто Гипогликемия Часто Со стороны нервной системы Головокружение Часто Головная боль Часто Потеря сознания (синкопе) Часто Постуральное головокружение Нечасто Со стороны органов слуха и равновесия Вертиго Часто Со стороны сосудов Гипотензия* Очень часто Ортостатическая гипотензия Часто Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Кашель Часто Со стороны желудочно-кишечного тракта Диарея Часто Тошнота Часто Гастрит Часто Кишечный ангионевротический отек Очень редко Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани Миоклонус Частота неизвестна Со стороны кожи и подкожных тканей Зуд Нечасто Сыпь Нечасто Ангионевротический отек* Нечасто Со стороны почек и мочевыводящих путей Нарушение функции почек* Очень часто Почечная недостаточность (в том числе острая почечная недостаточность) Часто Общие расстройства Утомляемость Часто Астения Часто * См. «Описание отдельных нежелательных явлений». Описание отдельных побочных явлений. Ангионевротический отек Сообщалось, что у пациентов, принимавших сакубитрил/валсартан, развивался ангионевротический отек. В исследовании PARADIGM-HF ангионевротический отек развился у 0,5 % пациентов, получавших сакубитрил/валсартан, по сравнению с 0,2 % пациентов, получавших эналаприл. Более высокая частота развития ангионевротического отека наблюдалась у пациентов негроидной расы, получавших сакубитрил/валсартан (2,4 %) и эналаприл (0,5 %) (см. раздел «Особенности применения»). Гиперкалиемия и сывороточный калий. В ходе исследования PARADIGM-HF гиперкалиемия и концентрация сывороточного калия > 5,4 ммоль/л наблюдались у 11,6 % и 19,7 % пациентов, получавших сакубитрил/валсартан, и у 14,0 % и 21,1 % пациентов, получавших эналаприл, соответственно. Артериальное давление. В ходе исследования PARADIGM-HF гипотензия и клинически значимое низкое систолическое артериальное давление (<90 мм рт. ст. и снижение от исходных показателей на > 20 мм рт. ст.) было зафиксировано у 17,6 % и 4,76 % пациентов, получавших сакубитрил/валсартан, и у 11,9 % и 2,67 % пациентов, получавших эналаприл, соответственно. Нарушение функции почек. Во время PARADIGM-HF нарушение функции почек развивалось у 10,1 % пациентов, получавших сакубитрил/валсартан, и у 11,5 % пациентов, получавших эналаприл. Сообщения о подозреваемых побочных реакциях. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

2 лет.

Не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

По 7 таблеток в блистере; по 4 блистера в картонной пачке или по 14 таблеток в блистере; по 2 блистера в картонной пачке.

По рецепту. Производители. Сintон Чили Лтда.

Эль Кастаньо № 145, Лампа, Сантьяго, 0000, Чили