Корліса 60 мг, порошок

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства КОРЛИСА® (CORLISA®)

действующее вещество: карфилзомиб; 1 флакон содержит карфилзомиба 60 мг; вспомогательные вещества: сульфобутиловый эфир бетадекса натрия (сульфобутиловый эфир бета-циклодекстрина), кислота лимонная безводная, натрия гидроксид.

Порошок для раствора для инфузий. Основные физико-химические свойства: лиофилизированная масса или порошок белого или почти белого цвета.

Противоопухолевые средства. Другие противоопухолевые средства. Ингибиторы протеасом. Карфилзомиб. Код АТХ L01 XG02. Фармакологические свойства Фармакодинамика Механизм действия Карфилзомиб представляет собой тетрапептидный эпоксикетоновый ингибитор протеасомы, который селективно и необратимо связывается с N-концевым треонином активных центров основной протеолитической субъединицы 20S, входящей в состав протеасомы 26S, и незначительно влияет или не влияет на протеазы других классов. Карфилзомиб проявлял антипролиферативную и проапоптотическую активность в доклинических моделях гематологических опухолей. У животных карфилзомиб подавлял активность протеасомы в крови и тканях и замедлял рост опухоли в моделях множественной миеломы. In vitro было установлено, что карфилзомиб имеет минимальную нейротоксичность и минимальную реактивность в отношении непротеасомных протеаз. Фармакодинамические эффекты Внутривенное введение карфилзомиба приводило к подавлению химотрипсиноподобной (CT-L) активности протеасомы при измерении в крови через 1 час после введения первой дозы лекарственного средства. Дозы > 15 мг/м² 2 последовательно индуцировали ингибирование ( > 80 %) CT-L активности протеасомы. Кроме того, введение карфилзомиба в дозе 20 мг/м² 2 приводило к ингибированию латентного мембранного белка типа 2 (LMP2) и субъединиц мультикаталитического эндопептидазного комплекса 1 (MECL1) иммунопротеасом в диапазоне от 26 % до 32 % и от 41 % до 49 % соответственно. Ингибирование протеасомы сохранялось в течение > 48 часов после введения первой дозы карфилзомиба при его еженедельном применении. Комбинированное применение лекарственного средства с леналидомидом и дексаметазоном не влияло на ингибирование протеасомы. При дозе более 56 мг/м² 2 наблюдалось не только увеличение ингибирования субъединиц CT-L ( > 90 %) по сравнению с дозами от 15 до 20 мг/м² 2, но и увеличение ингибирования других субъединиц протеасомы (LMP7, MECL1 и LMP2). Наблюдалось увеличение ингибирования субъединиц LMP7, MECL1 и LMP2 приблизительно на 8 %, 23 % и 34 % соответственно при введении дозы 56 мг/м² 2 по сравнению с дозами от 15 до 20 мг/м² 2. Такое ингибирование протеасомы карфилзомибом достигалось при продолжительности инфузий от 2 до 10 минут и 30 минут для 2 уровней доз (20 и 36 мг/м² 2), при которых проводилось тестирование. Фармакокинетика Всасывание Показатели C max и AUC после 2–10-минутной внутривенной инфузии дозы 27 мг/м² 2 составили 4232 нг/мл и 379 нг×ч/мл соответственно. При многократном введении карфилзомиба в дозах 15 и 20 мг/м² 2 значения системной экспозиции (AUC) и периода полувыведения на 1-й и 15-й или 16-й дни первого цикла терапии были схожими, что свидетельствует об отсутствии системной кумуляции карфилзомиба. При применении лекарственного средства в дозах от 20 мг до 56 мг/м² 2 отмечалось дозозависимое увеличение экспозиции. При 30-минутной инфузии достигались подобные показатели периода полувыведения и AUC, но C max была в 2–3 раза ниже концентрации, наблюдаемой при 2–10-минутной инфузии при применении той же дозы. После 30-минутной инфузии в дозе 56 мг/м² 2 AUC (948 нг×ч/мл) была примерно в 2,5 раза выше, чем наблюдаемая при инфузии в дозе 27 мг/м² 2, а C max (2079 нг/мл) была ниже по сравнению с таковой при применении дозы 27 мг/м² 2 в виде инфузии в течение 2–10 минут. Распределение Средний объем распределения дозы карфилзомиба 20 мг/м² 2 в равновесном состоянии составил 28 л. В экспериментах in vitro связывание карфилзомиба с белками плазмы крови человека составило в среднем 97 % в диапазоне концентраций от 0,4 до 4 микромоль. Биотрансформация Карфилзомиб быстро и интенсивно метаболизируется. Основными метаболитами, определявшимися в плазме крови и моче человека и образовывавшимися in vitro в гепатоцитах человека, были пептидные фрагменты и диол карфилзомиба. Это свидетельствует о том, что расщепление пептидазой и эпоксидный гидролиз являются основными путями метаболизма. Механизмы, опосредованные цитохромом Р450, играют незначительную роль в общем метаболизме карфилзомиба. Метаболиты лекарственного средства не имеют известной биологической активности. Выведение После внутривенного введения в дозе > 15 мг/м² 2 карфилзомиб быстро выводился из системного кровотока с периодом полувыведения < 1 ч в первый день первого цикла терапии. Системный клиренс варьировал от 151 до 263 л/ч и превышал печеночный кровоток. Это свидетельствует о том, что карфилзомиб в основном выводится внепеченочным путем. Карфилзомиб выводится преимущественно путем метаболизма с последующим выведением его метаболитов с мочой. Особые группы пациентов Данные популяционного фармакокинетического анализа указывают на отсутствие влияния возраста, пола или расы на фармакокинетику карфилзомиба. Нарушение функции печени Фармакокинетика карфилзомиба не оценивалась у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (билирубин > 3 × ВГН [верхняя граница нормы] и любой уровень аспартатаминотрансферазы [АСТ]). Карфилзомиб в качестве монотерапии вводили внутривенно в течение 30 минут в дозе 20 мг/м² 2 на 1-й и 2-й дни и в дозе 27 мг/м² 2 — на 8-й, 9-й, 15-й и 16-й дни первого цикла. При условии переносимости пациенты получали препарат в дозе 56 мг/м² 2, начиная со второго цикла. Исходное состояние функции печени не оказывало заметного влияния на общую системную экспозицию (AUC last ) карфилзомиба после однократного или повторного введения (отношение геометрических средних значений AUC last при дозе 27 мг/м² 2 в первом цикле на 16-й день при нарушении функции печени легкой и средней степени по сравнению с нормальной функцией печени составили 144,4 % и 126,1 % соответственно, а при дозе 56 мг/м² 2 во втором цикле на 1-й день составили 144,7 % и 121,1 %). Однако у пациентов с исходным нарушением функции печени легкой или средней степени, у которых у всех были солидные опухоли, наблюдалась большая частота нарушений функции печени, нежелательных явлений > 3 степени и серьезных нежелательных явлений по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Нарушение функции почек Состояние функции почек не оказывало заметного влияния на экспозицию карфилзомиба после однократного или повторного введения. Отношение геометрических средних значений AUC last при применении дозы 15 мг/м² 2 в первый день первого цикла при почечной недостаточности легкой, средней и тяжелой степени и хроническом диализе по сравнению с нормальной функцией почек составили 124,36 %, 111,07 %, 84,73 % и 121,72 % соответственно. Отношение геометрических средних значений AUC last при применении дозы 27 мг/м² 2 на 16-й день первого цикла и при применении дозы 56 мг/м² 2 на 1-й день второго цикла при терминальной стадии заболевания почек по сравнению с нормальной функцией почек составили 139,72 % и 132,75 % соответственно. Отмечалось увеличение уровней метаболита М14, пептидного фрагмента и наиболее распространенного циркулирующего метаболита, в 2 и 3 раза у пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени соответственно и в 7 раз у пациентов, нуждающихся в диализе (на основе AUC last ). Показатели экспозиции для M14 были большими (примерно в 4 раза) у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Этот метаболит не имеет известной биологической активности. Серьезные нежелательные явления, связанные с ухудшением функции почек, чаще наблюдались у пациентов с исходной почечной дисфункцией. Клинические характеристики

Лекарственное средство показано для лечения взрослых пациентов с множественной миеломой, которые получили по меньшей мере один предыдущий курс противоопухолевой терапии, в комбинации с: даратумумабом и дексаметазоном, леналидомидом и дексаметазоном или только с дексаметазоном. Противопоказания Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ. Противопоказано женщинам в период грудного вскармливания. В случае применения лекарственного средства Корлиса® в комбинации с другими лекарственными средствами см. также противопоказания в соответствующих инструкциях по медицинскому применению этих лекарственных средств. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий Карфилзомиб преимущественно метаболизируется пептидазой и эпоксидгидролазой, и фармакокинетический профиль карфилзомиба вряд ли подвергнется влиянию в результате сопутствующего применения ингибиторов и индукторов цитохрома Р450. Исследования in vitro показали, что карфилзомиб не индуцирует человеческий CYP3A4 в культивируемых гепатоцитах человека. Было продемонстрировано, что карфилзомиб в дозе 27 мг/м 2 (2–10-минутная инфузия) не влиял на фармакокинетику мидазолама при сопутствующем применении. Это указывает на то, что карфилзомиб не ингибирует метаболизм субстратов CYP3A4/5 и не является индуктором CYP3A4 у людей. Нет имеющихся данных о применении дозы 56 мг/м 2. Однако неизвестно, является ли карфилзомиб индуктором CYP1A2, 2С8, 2С9, 2С19 и 2В6 при применении в терапевтических концентрациях. Следует проявлять осторожность при применении карфилзомиба в комбинации с лекарственными средствами, которые являются субстратами этих ферментов, такими как контрацептивы для перорального применения. Необходимо принимать эффективные меры по предотвращению беременности; если пациентка использует пероральные контрацептивы, следует использовать альтернативный эффективный метод контрацепции. Карфилзомиб не ингибирует CYP1А2, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19 и 2D6 in vitro, и поэтому не ожидается, что он будет влиять на экспозицию лекарственных средств, которые являются субстратами этих ферментов, вследствие их ингибирования. Карфилзомиб является субстратом Р-гликопротеина (P-gp), но не BCRP. Однако, учитывая, что карфилзомиб вводится внутривенно и интенсивно метаболизируется, на фармакокинетический профиль карфилзомиба вряд ли будут влиять ингибиторы или индукторы P-gp или BCRP. In vitro при концентрациях, ниже, чем ожидаемые при применении в терапевтических дозах (3 мкМ), карфилзомиб подавляет эффлюксный транспорт дигоксина, субстрата P-gp, на 25 %. Следует проявлять осторожность при применении карфилзомиба в комбинации с субстратами P-gp (например, дигоксином, колхицином). In vitro карфилзомиб подавляет ОАТР1В1 с IC 50 2,01 мкМ, тогда как неизвестно, может ли карфилзомиб подавлять другие транспортеры ОАТР1ВЗ, ОАТ1, ОАТЗ, ОСТ2 и BSEP на системном уровне. Карфилзомиб не подавляет UGT2B7 человека, но подавляет UGT1A1 человека с IC 50 5,5 мкМ. Однако, учитывая быстрое выведение карфилзомиба, особенно быстрое снижение системной концентрации через 5 минут после окончания инфузии, риск клинически значимых взаимодействий с субстратами ОАТР1В1 и UGT1A1, вероятно, низкий.

Особенности применения

В случае применения карфилзомиба в комбинации с другими лекарственными средствами перед началом лечения карфилзомибом следует обратиться к инструкциям по медицинскому применению этих лекарственных средств. Поскольку в комбинации с карфилзомибом можно использовать леналидомид, необходимо уделить особое внимание диагностике и предотвращению беременности.

Нарушения со стороны сердца

После введения карфилзомиба имели место случаи возникновения или усугубления сердечной недостаточности (например, застойная сердечная недостаточность, отек легких, сниженная фракция выброса левого желудочка), ишемии и инфаркта миокарда. Сообщалось об остановке сердца со летальным исходом в течение суток после введения карфилзомиба, а также о летальных случаях, связанных с сердечной недостаточностью и инфарктом миокарда. Перед началом применения лекарственного средства в первом цикле необходима адекватная гидратация, также следует контролировать у всех пациентов наличие признаков гиперволемии, особенно у пациентов с риском сердечной недостаточности. Общий объем введения жидкости может подлежать корректировке в соответствии с клиническими показаниями у пациентов с имеющейся сердечной недостаточностью или с риском ее возникновения. При развитии нежелательных явлений со стороны сердца 3 или 4 степени необходимо отменить карфилзомиб до исчезновения таких явлений и рассмотреть вопрос о возобновлении применения карфилзомиба в дозе, сниженной на 1 уровень на основании оценки соотношения пользы/риска. Риск возникновения сердечной недостаточности возрастает у пациентов пожилого возраста (возрастом > 75 лет). Также более высокий риск возникновения сердечной недостаточности существует у пациентов азиатского происхождения. Рекомендуется провести тщательную оценку факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний до начала лечения. У пациентов с сердечной недостаточностью III и IV функциональных классов по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), недавним инфарктом миокарда в анамнезе и нарушениями проводимости, не контролируемыми лекарственными средствами, существует больший риск развития осложнений со стороны сердца. Пациенты с признаками или симптомами сердечной недостаточности III или IV функциональных классов по классификации NYHA, инфарктом миокарда в анамнезе (за последние 4 месяцев), а также пациенты с неконтролируемой стенокардией или аритмией должны пройти комплексное кардиологическое обследование до начала лечения карфилзомибом. Это обследование должно оптимизировать состояние пациента, причем особое внимание следует уделять контролю артериального давления и контролю гидратации. Далее необходимо проявлять осторожность при лечении пациентов, и они должны оставаться под пристальным наблюдением. Изменения электрокардиографических данных Сообщалось о случаях удлинения QT-интервала в клинических исследованиях, включая постмаркетинговые. Известны случаи желудочковой тахикардии у пациентов, получавших исследуемый карфилзомиб. Легочная токсичность У пациентов, получавших карфилзомиб, отмечались случаи развития острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), острой дыхательной недостаточности и острого диффузного инфильтративного заболевания легких, такого как пневмония и интерстициальная болезнь легких. Некоторые из этих случаев были летальными. Следует оценить нежелательное явление и приостановить применение карфилзомиба до его исчезновения, а также определить, нужно ли возобновлять лечение карфилзомибом, исходя из оценки соотношения польза/риск. Легочная гипертензия У пациентов, получавших карфилзомиб, регистрировались случаи легочной гипертензии. Некоторые из этих случаев были летальными. Нужно проводить соответствующую оценку. При развитии легочной гипертензии необходимо приостановить применение карфилзомиба до её исчезновения или возврата к её исходному уровню и оценить целесообразность возобновления применения карфилзомиба, исходя из соотношения пользы и риска. Одышка У пациентов, получавших лечение карфилзомибом, часто возникала одышка. Следует оценить одышку для исключения сердечно-легочных заболеваний, включая сердечную недостаточность и легочные синдромы. При одышке 3 или 4 степени необходимо приостановить применение карфилзомиба до её исчезновения или возврата к её исходному уровню и оценить целесообразность возобновления терапии карфилзомибом, исходя из соотношения пользы и риска. Артериальная гипертензия Сообщалось о случаях артериальной гипертензии при применении карфилзомиба, включая гипертонический криз и осложнённый гипертензивный криз. Некоторые из этих случаев были летальными. Рекомендовано проводить контроль артериальной гипертензии до начала и во время лечения. Следует проводить регулярный контроль состояния всех пациентов на предмет наличия артериальной гипертензии во время лечения карфилзомибом и обеспечивать необходимое лечение. Если артериальную гипертензию невозможно контролировать, следует уменьшить дозу карфилзомиба. При гипертензивном кризе следует приостановить применение карфилзомиба до устранения симптомов или возврата к исходному состоянию и определить целесообразность возобновления лечения карфилзомибом, исходя из оценки соотношения пользы и риска. Острая почечная недостаточность Сообщалось о случаях острой почечной недостаточности у пациентов, получавших карфилзомиб. Некоторые из этих случаев были летальными. Острую почечную недостаточность чаще отмечали у пациентов с прогрессирующей рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой, получавших монотерапию карфилзомибом. Частота возникновения острой почечной недостаточности была выше у пациентов с более низким исходным клиренсом креатинина, чем у пациентов с более высоким исходным клиренсом креатинина. У большинства пациентов клиренс креатинина стабилизировался со временем. Необходимо контролировать функцию почек не реже одного раза в месяц или в соответствии с действующими клиническими рекомендациями, особенно у пациентов со сниженным исходным клиренсом креатинина. При необходимости следует уменьшить дозу или приостановить применение лекарственного средства. Синдром лизиса опухоли Сообщалось о случаях синдрома лизиса опухоли (СЛО), в том числе с летальным исходом, у пациентов, получавших карфилзомиб. Пациенты с высокой опухолевой нагрузкой имеют больший риск развития СЛО. Следует убедиться в том, что пациенты получили достаточную гидратацию перед введением карфилзомиба в течение цикла 1 и во время последующих циклов, если нужно. Может быть целесообразным применение лекарственных средств, снижающих уровень мочевой кислоты, пациентам с высоким риском развития СЛО. Необходимо контролировать признаки СЛО во время лечения, включая регулярное измерение концентрации электролитов в сыворотке крови и адекватную коррекцию выявленных изменений. Необходимо прекратить применение карфилзомиба до устранения проявлений СЛО. Инфузионные реакции У пациентов, получавших карфилзомиб, наблюдались случаи инфузионных реакций, в том числе угрожающих жизни. Симптомы могут включать лихорадку, озноб, артралгию, миалгию, покраснение лица, отек лица, рвоту, слабость, одышку, гипотонию, обморок, ощущение сдавления в грудной клетке или стенокардию. Эти реакции могут развиваться немедленно или в течение 24 часов после введения карфилзомиба. Для снижения частоты возникновения и степени тяжести этих реакций перед введением карфилзомиба следует вводить дексаметазон. Кровотечения и тромбоцитопения У пациентов, получавших лечение карфилзомибом, наблюдались случаи кровотечений (например, желудочно-кишечных, легочных и внутричерепных), которые часто ассоциировались с тромбоцитопенией. Некоторые из этих случаев были летальными. Карфилзомиб может вызывать тромбоцитопению с минимальными уровнями тромбоцитов, наблюдаемыми на 8-й или 15-й день каждого 28-дневного цикла, с восстановлением до исходного уровня до начала следующего цикла. Количество тромбоцитов следует часто контролировать во время лечения карфилзомибом. При необходимости следует уменьшить дозу или приостановить применение лекарственного средства. Венозные тромбоэмболические осложнения У пациентов, получавших карфилзомиб, наблюдались случаи венозных тромбоэмболических осложнений, в том числе тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии с летальными исходами. Пациенты с известными факторами риска развития тромбоэмболии, включая тромбоз в анамнезе, должны находиться под пристальным наблюдением. Необходимо принять меры, чтобы минимизировать все факторы риска, которые возможно (например, табакокурение, артериальная гипертензия и гиперлипидемия). Следует проявлять осторожность при одновременном назначении других лекарственных средств, которые увеличивают риск развития тромбоза (например, эритропоэтических средств или заместительной гормональной терапии). Пациентам и врачам рекомендуется быть внимательными к признакам и симптомам тромбоэмболии. Пациентам следует рекомендовать обратиться за медицинской помощью при появлении таких симптомов, как одышка, боль в грудной клетке, кровохарканье, отёк или боль в руках или ногах. Может быть целесообразным проведение тромбопрофилактики на основе индивидуальной оценки соотношения польза/риск. Гепатотоксичность Сообщалось о случаях печёночной недостаточности, в том числе с летальным исходом. Карфилзомиб может вызывать повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови. При необходимости следует уменьшить дозу или приостановить применение лекарственного средства. Необходимо контролировать уровень ферментов печени и билирубина в начале лечения, а затем ежемесячно во время лечения карфилзомибом, независимо от исходных значений. Тромботическая микроангиопатия У пациентов, получавших карфилзомиб, были зарегистрированы случаи тромботической микроангиопатии, включая случаи тромботической тромбоцитопенической пурпуры и гемолитико-уремического синдрома (ТТП/ГУС). Некоторые из этих случаев были летальными. Необходимо проводить мониторинг на предмет наличия признаков и симптомов ТТП/ГУС. При подозрении на развитие этих состояний следует прекратить применение карфилзомиба и оценить возможное наличие ТТП/ГУС у пациентов. Если диагноз ТТП/ГУС исключён, то лечение карфилзомибом можно возобновить. Безопасность возобновления терапии карфилзомибом у пациентов, ранее перенёсших ТТП/ГУС, неизвестна. Синдром обратимой задней энцефалопатии У пациентов, получавших карфилзомиб, были зарегистрированы случаи синдрома обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ). СОЗЭ [ранее называвшийся синдромом обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ)] представляет собой редкое неврологическое нарушение, проявлениями которого могут быть судороги, головная боль, заторможенность, спутанность сознания, слепота, изменение уровня сознания, а также другие зрительные и неврологические расстройства, наряду с артериальной гипертензией. Этот диагноз подтверждается данными нейрорадиологической визуализации. Если есть подозрение на СОЭЛ (синдром обратимой задней энцефалопатии), лечение карфилзомибом необходимо прекратить. Безопасность возобновления терапии карфилзомибом у пациентов, ранее перенёсших СОЭЛ, не известна.

Реактивация вируса гепатита В (ВГВ)

У пациентов, получавших карфилзомиб, были зарегистрированы случаи реактивации вируса гепатита В (ВГВ). До начала лечения карфилзомибом всем пациентам должно быть проведено обследование на наличие ВГВ. Для пациентов с положительным результатом серологического исследования на наличие ВГВ следует рассмотреть необходимость проведения профилактики с применением противовирусных лекарственных средств. Необходимо контролировать клинические и лабораторные признаки реактивации ВГВ во время и после окончания лечения. При необходимости следует проконсультироваться со специалистами по лечению инфекции ВГВ. Безопасность возобновления лечения карфилзомибом после надлежащего контроля реактивации ВГВ не известна. Поэтому возобновление терапии следует обсудить со специалистами по лечению ВГВ.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия

Сообщалось о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) при применении карфилзомиба у пациентов, ранее проходивших или проходящих сопутствующую иммуносупрессивную терапию. Пациентов, получающих карфилзомиб, необходимо контролировать на предмет появления любых новых или ухудшения неврологических, когнитивных или поведенческих признаков и симптомов, позволяющих подозревать ПМЛ, при проведении дифференциальной диагностики заболеваний центральной нервной системы. Если подозревается ПМЛ, дальнейшее применение лекарственного средства должно быть прекращено до того времени, пока специалист не исключит наличие ПМЛ с помощью соответствующего диагностического исследования. Если ПМЛ подтверждается, необходимо прекратить лечение карфилзомибом. Контрацепция

Женщина, способная к деторождению (и/или её партнёр), должна применять эффективные средства контрацепции в течение лечения и в течение одного месяца после его завершения. Пациент мужского пола должен применять эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после завершения лечения, если его партнёрша беременна или имеет детородный потенциал и не применяет эффективные средства контрацепции. Карфилзомиб может снизить эффективность контрацептивов для приёма внутрь. Содержание натрия В 1 флаконе лекарственного средства, содержащем 60 мг карфилзомиба, содержится 216 мг натрия, что соответствует 11 % рекомендованной ВОЗ максимальной суточной нормы потребления 2 г натрия для взрослого человека. Содержание циклодекстрина В 1 флаконе лекарственного средства, содержащем 60 мг карфилзомиба, содержится 3000 мг циклодекстрина (сульфобутиловый эфир бета-циклодекстрина), что соответствует дозе 88 мг/кг для взрослого человека массой тела 70 кг.

Применение в период беременности или грудного вскармливания

Женщины детородного возраста / контрацепция у мужчин и женщин

Женщина детородного возраста, проходящая лечение карфилзомибом (и/или её партнёр), должна применять эффективные средства контрацепции в течение лечения и в течение одного месяца после его завершения. Не исключено, что эффективность пероральных контрацептивов может быть снижена во время лечения карфилзомибом. Кроме того, ввиду повышенного риска венозных тромбоэмболических осложнений, связанных с карфилзомибом, женщинам следует избегать использования гормональных контрацептивов, ассоциирующихся с риском развития тромбоза, во время лечения карфилзомибом. Если пациентка в настоящее время использует пероральные контрацептивы или гормональный метод контрацепции, ассоциирующиеся с риском тромбоза, необходимо перевести её на альтернативный метод эффективной контрацепции. Пациент мужского пола должен применять эффективные средства контрацепции во время и в течение 3 месяцев после лечения, если его партнёрша беременна или имеет детородный потенциал и не применяет эффективные средства контрацепции. Беременность Данные о применении карфилзомиба беременным женщинам отсутствуют. В доклинических исследованиях было выявлено токсическое воздействие на репродуктивную функцию. На основании механизма действия и результатов исследования на животных можно сделать вывод, что карфилзомиб может нанести вред плоду при применении беременной женщиной. Карфилзомиб может применяться во время беременности только в том случае, если потенциальная польза превышает потенциальный риск для плода. Если карфилзомиб применяется при беременности или если в период лечения этим лекарственным средством у пациентки наступает беременность, её необходимо проинформировать о потенциальной опасности для плода. Леналидомид, который может применяться в комбинации с карфилзомибом, структурно родственен талидомиду. Талидомид — действующее вещество с известным тератогенным влиянием на человека, вызывающее тяжёлые врождённые пороки, угрожающие жизни. При приёме леналидомида во время беременности ожидается тератогенное действие леналидомида на человека. Для пациенток, получавших леналидомид, необходимо соблюдать условия программы предотвращения беременности, за исключением случаев, когда имеются достоверные доказательства того, что пациентка не имеет детородного потенциала (см. действующую инструкцию по медицинскому применению леналидомида). Период лактации Неизвестно, выделяется ли карфилзомиб или его метаболиты в грудное молоко человека. Исходя из его фармакологических свойств, нельзя исключить риск для младенца на грудном вскармливании. Поэтому, в качестве меры предосторожности, грудное вскармливание противопоказано во время и в течение как минимум 2 дней после лечения карфилзомибом. Фертильность Доклинических данных о фертильности нет. Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами Карфилзомиб незначительно влияет на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами. Наблюдались такие явления, как повышенная утомляемость, головокружение, обморок, нечеткость зрения, сонливость и/или снижение артериального давления. Пациентам, проходящим лечение карфилзомибом, следует рекомендовать отказаться от управления транспортными средствами или работы с механизмами в случае возникновения любого из этих симптомов. Способ применения и дозы Терапию лекарственным средством Корлиса® следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов. Дозирование Доза рассчитывается в соответствии с площадью поверхности тела (ППТ) пациента. Пациенты с ППТ более 2,2 м 2 должны получать дозу, рассчитанную для ППТ 2,2 м 2. Коррекция дозы не требуется, если изменения массы тела не превышают 20 %. Корлиса® в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном При применении в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном лекарственное средство вводят в виде 10-минутной внутривенной инфузии в течение двух последовательных дней каждой недели в течение трёх недель (дни 1, 2, 8, 9, 15 и 16), с последующим перерывом в течение 12 дней (дни 17–28), как указано в таблице 1. Каждый 28-дневный период считается одним циклом терапии. Начальная доза карфилзомиба составляет 20 мг/м 2 (максимальная доза — 44 мг) в 1 и 2 дни первого цикла. Если пациент переносит начальную дозу, её следует увеличить до 27 мг/м 2 на 8 день первого цикла (максимальная доза — 60 мг). Начиная с 13 цикла, введение карфилзомиба в 8 и 9 дни пропускается. Лечение может продолжаться до прогрессирования заболевания или появления признаков неприемлемой токсичности. Применение лекарственного средства в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном в течение более чем 18 циклов должно основываться на индивидуальной оценке соотношения польза/риск, поскольку данные о переносимости и токсичности карфилзомиба при применении более 18 циклов ограничены. Леналидомид в комбинации с лекарственным средством применяется перорально в дозе 25 мг в 1–21 дни, а дексаметазон — перорально или внутривенно в дозе 40 мг в 1, 8, 15 и 22 дни каждого 28-дневного цикла. Следует рассматривать соответствующее снижение начальной дозы леналидомида, руководствуясь действующей инструкцией по медицинскому применению леналидомида, например, для пациентов с исходным нарушением функции почек. Дексаметазон следует назначать за 30 минут — 4 часа до введения лекарственного средства. Таблица 1 Корлиса® в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном а Цикл 1 Неделя 1 Неделя 2 Неделя 3 Неделя 4 День 1 День 2 Дни 3–7 День 8 День 9 Дни 10–14 День 15 День 16 Дни 17–21 День 22 Дни 23–28 Корлиса® (мг/м 2 ) 20 20 - 27 27 - 27 27 - - - Дексаметазон (мг) 40 - - 40 - - 40 - - 40 - Леналидомид 25 мг в сутки - - Циклы с 2 по 12 Неделя 1 Неделя 2 Неделя 3 Неделя 4 День 1 День 2 Дни 3–7 День 8 День 9 Дни 10–14 День 15 День 16 Дни 17–21 День 22 Дни 23–28 Корлиса® (мг/м 2 ) 27 27 - 27 27 - 27 27 - - - Дексаметазон (мг) 40 - - 40 - - 40 - - 40 - Леналидомид 25 мг в сутки - - Циклы начиная с 13 Неделя 1 Неделя 2 Неделя 3 Неделя 4 День 1 День 2 Дни 3–7 День 8 День 9 Дни 10–14 День 15 День 16 Дни 17–21 День 22 Дни 23–28 Корлиса® (мг/м 2 ) 27 27 - - - - 27 27 - - - Дексаметазон (мг) 40 - - 40 - - 40 - - 40 - Леналидомид 25 мг в сутки - - a Время инфузии составляет 10 минут и остается неизменным на протяжении всего периода лечения. При применении в комбинации с дексаметазоном лекарственный препарат вводят в виде 30-минутной внутривенной инфузии в течение двух последовательных дней в неделю в течение трёх недель (дни 1, 2, 8, 9, 15 и 16), с последующим перерывом в течение 12 дней (дни 17 – 28), как указано в таблице 2. Каждый 28-дневный период считается одним циклом терапии. Начальная доза карфилзомиба в 1 и 2 дни первого цикла составляет 20 мг/м 2 (максимальная доза — 44 мг). Если пациент переносит начальную дозу, её следует увеличить до 56 мг/м 2 на 8 день первого цикла (максимальная доза 123 мг). Лечение может продолжаться до прогрессирования заболевания или появления признаков недопустимой токсичности. При применении лекарственного препарата только в комбинации с дексаметазоном дексаметазон вводят перорально или внутривенно в дозе 20 мг в 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 и 23 дни каждого 28-дневного цикла. Дексаметазон следует назначать за 30 минут — 4 часа до введения карфилзомиба. Таблица 2 Корлиса® в комбинации только с дексаметазоном a Цикл 1 Неделя 1 Неделя 2 Неделя 3 Неделя 4 День 1 День 2 Дни 3–7 День 8 День 9 Дни 10–14 День 15 День 16 Дни 17–21 День 22 День 23 Дни 24–28 Корлиса® (мг/м 2 ) 20 20 - 56 56 - 56 56 - - - - Дексаметазон (мг) 20 20 - 20 20 - 20 20 - 20 20 - Цикл 2 и все последующие циклы Неделя 1 Неделя 2 Неделя 3 Неделя 4 День 1 День 2 Дни 3–7 День 8 День 9 Дни 10–14 День 15 День 16 Дни 17–21 День 22 День 23 Дни 24–28 Корлиса® (мг/м 2 ) 56 56 - 56 56 - 56 56 - - - - Дексаметазон (мг) 20 20 - 20 20 - 20 20 - 20 20 - a Время инфузии составляет 30 минут и остаётся неизменным в течение всего периода лечения. Корлиса® в комбинации с даратумумабом и дексаметазоном При применении в комбинации с даратумумабом и дексаметазоном лекарственный препарат вводят в виде 30-минутной внутривенной инфузии в течение двух последовательных дней в неделю в течение трёх недель (дни 1, 2, 8, 9, 15 и 16), с последующим перерывом в течение 12 дней (дни 17 – 28), как указано в таблице 3. Каждый 28-дневный период считается одним циклом терапии. Начальная доза лекарственного средства в 1 и 2 дни первого цикла составляет 20 мг/м² 2 (максимальная доза — 44 мг). Если пациент переносит начальную дозу, её следует увеличить до 56 мг/м² 2 в 8 день первого цикла (максимальная доза 123 мг). Лечение может продолжаться до прогрессирования заболевания или появления признаков недопустимой токсичности. Дексаметазон применяют перорально или внутривенно в дозе 20 мг в дни 1, 2, 8, 9, 15 и 16 и в дозе 40 мг перорально или внутривенно в день 22 каждого 28-дневного цикла. Пациентам в возрасте > 75 лет назначают 20 мг дексаметазона перорально или внутривенно еженедельно после первой недели. Дексаметазон следует назначать за 30 минут — 4 часа до применения лекарственного средства Корлиса®. Даратумумаб можно вводить внутривенно или подкожно. Даратумумаб вводят внутривенно в дозе 16 мг/кг фактической массы тела, разделив её на дозы по 8 мг/кг, в 1 и 2 дни первого цикла. Далее даратумумаб вводят в дозе 16 мг/кг 1 раз в неделю в дни 8, 15 и 22 первого цикла и в дни 1, 8, 15 и 22 второго цикла, затем каждые 2 недель в течение 4 циклов (циклы 3–6), а затем каждые 4 недель в течение оставшихся циклов или до прогрессирования заболевания. Кроме того, даратумумаб можно вводить подкожно в дозе 1800 мг в дни 1, 8, 15 и 22 первого цикла и дни 1, 8, 15 и 22 второго цикла, затем каждые 2 недель в течение 4 циклов (циклы 3–6), а затем каждые 4 недель в течение оставшихся циклов или до прогрессирования заболевания. В дни, когда вводится более одного из этих лекарственных средств, рекомендуемый порядок применения следующий: дексаметазон, лекарственные средства, используемые перед инфузией даратумумаба (см. подраздел «Сопутствующее применение лекарственных средств» ниже), карфилзомиб, даратумумаб и лекарственные средства, применяемые после инфузии даратумумаба (см. подраздел «Сопутствующее применение лекарственных средств» ниже). Также см. инструкции по медицинскому применению даратумумаба и дексаметазона. Таблица 3 Корлиса® в комбинации с дексаметазоном и даратумумабом a Цикл 1 Неделя 1 Неделя 2 Неделя 3 Неделя 4 День 1 День 2 Дни 3–7 День 8 День 9 Дни 10–14 День 15 День 16 Дни 17–21 День 22 День 23 Дни 24–28 Корлиса® (мг/м 2 ) 20 20 - 56 56 - 56 56 - - – - Дексаметазон (мг) b 20 20 - 20 20 - 20 20 - 40 - - Даратумумаб (внутривенно или подкожно) Внутривенно (мг/кг) 8 8 - 16 - - 16 - - 16 - - Подкожно (мг) 1800 - - 1800 - - 1800 - - 1800 - - Цикл 2 Неделя 1 Неделя 2 Неделя 3 Неделя 4 День 1 День 2 Дни 3–7 День 8 День 9 Дни 10–14 День 15 День 16 Дни 17–21 День 22 День 23 Дни 24–28 Корлиса® (мг/м 2 ) 56 56 - 56 56 - 56 56 - - - - Дексаметазон (мг) b 20 20 - 20 20 - 20 20 - 40 - – Даратумумаб (внутривенно или подкожно) Внутривенно (мг/кг) 16 - - 16 - - 16 - – 16 - - Подкожно (мг) 1800 - - 1800 - - 1800 - - 1800 - - Циклы 3–6 Неделя 1 Неделя 2 Неделя 3 Неделя 4 День 1 День 2 Дни 3–7 День 8 День 9 Дни 10–14 День 15 День 16 Дни 17–21 День 22 День 23 Дни 24–28 Корлиса® (мг/м 2 ) 56 56 - 56 56 - 56 56 - - - - Дексаметазон (мг) b 20 20 - 20 20 - 20 20 - 40 - - Даратумумаб (внутривенно или подкожно) Внутривенно (мг/кг) 16 - – - - - 16 - - - - - Подкожно (мг) 1800 - - 1800 - - 1800 - - 1800 - - Цикл 7 и все последующие циклы Неделя 1 Неделя 2 Неделя 3 Неделя 4 День 1 День 2 Дни 3–7 День 8 День 9 Дни 10–14 День 15 День 16 Дни 17–21 День 22 День 23 Дни 24–28 Корлиса® (мг/м 2 ) 56 56 - 56 56 - 56 56 - - - - Дексаметазон (мг) b 20 20 - 20 20 - 20 20 - 40 - - Даратумумаб (внутривенно или подкожно) Внутривенно (мг/кг) 16 - - - - - - - - - - - Подкожно (мг) 1800 - - - - - - - - - - - a Время инфузии составляет 30 минут и остается неизменным на протяжении всего лечения. b Пациентам в возрасте > 75 лет дексаметазон назначают в дозе 20 мг перорально или внутривенно еженедельно после первой недели. Сопутствующее применение лекарственных средств

Для пациентов, получающих лекарственное средство Корлиса®, следует рассмотреть возможность проведения противовирусной профилактики, чтобы снизить риск реактивации опоясывающего герпеса. Пациентам, получающим лекарственное средство Корлиса® в комбинации с дексаметазоном или леналидомидом и дексаметазоном, рекомендуется тромбопрофилактика, которая должна основываться на оценке основных факторов риска и клинического состояния пациента. Что касается других сопутствующих лекарственных средств, которые могут понадобиться, например антацидов, см. действующие инструкции по медицинскому применению леналидомида и дексаметазона. Пациентам, получающим лекарственное средство Корлиса® в комбинации с даратумумабом и дексаметазоном, перед инфузией следует применять соответствующие препараты для снижения риска инфузионных реакций на даратумумаб. Относительно сопутствующих лекарственных средств, включая лекарственные средства, применяемые до и после инфузии, см. инструкцию по медицинскому применению даратумумаба.

Контроль гидратации, электролитного и водного баланса

Перед применением дозы лекарственного средства в первом цикле необходима адекватная гидратация, особенно для пациентов с высоким риском развития синдрома лизиса опухоли или почечной токсичности. У всех пациентов следует контролировать наличие признаков гиперволемии, а потребность в жидкости следует определять с учетом индивидуальных потребностей пациента. Общий объем жидкости может быть скорректирован в соответствии с клиническими показаниями у пациентов с исходной сердечной недостаточностью или с риском ее возникновения. Рекомендуемая гидратация включает как пероральное применение жидкостей (30 мл/кг/сутки в течение 48 часов до 1 дня первого цикла), так и внутривенное применение жидкостей (от 250 мл до 500 мл соответствующей внутривенной жидкости перед применением каждой дозы в первом цикле). Вводят дополнительно от 250 мл до 500 мл внутривенных жидкостей по необходимости после введения лекарственного средства Корлиса® в первом цикле. Пероральную и/или внутривенную гидратацию следует продолжать, при необходимости, в последующих циклах. При применении в комбинации с даратумумабом для внутривенного введения пероральная и/или внутривенная гидратация не нужна в дни внутривенного применения даратумумаба. Уровни калия в сыворотке крови следует контролировать ежемесячно или чаще в ходе применения лекарственного средства — это зависит от исходного уровня калия, сопутствующей терапии (например, препаратов, повышающих риск гипокалиемии) и сопутствующих заболеваний. Рекомендуемая коррекция дозы При развитии токсичности необходима коррекция режима дозирования лекарственного средства Корлиса®. Рекомендуемые действия и режим коррекции дозы представлены в таблице 4. Данные о снижении дозы представлены в таблице 5. Таблица 4 Корректировка дозы при применении лекарственного средства Корлис® Гематологическая токсичность Рекомендуемое действие • Абсолютное число нейтрофилов < 0,5 × 10 9 /л • Приостановить применение лекарственного средства - При восстановлении до ≥ 0,5 × 10 9 /л продолжить лечение в той же дозе • При дальнейших снижениях до < 0,5 × 10 9 /л следовать рекомендациям, приведённым выше, и рассмотреть возможность снижения дозы на 1 уровень при возобновлении применения лекарственного средства a • Фебрильная нейтропения • Абсолютное количество нейтрофилов < 0,5 × 10 9 /л и температура в ротовой полости > 38,5°С или два последовательных измерения > 38,0°С в течение 2 часов • Приостановить применение лекарственного средства • Если абсолютное количество нейтрофилов возвращается к исходному уровню и лихорадка прекращается, возобновить терапию в той же дозе • Количество тромбоцитов < 10 × 10 9 /л или признаки кровотечения на фоне тромбоцитопении • Приостановить применение лекарственного средства - При восстановлении до ≥ 10 × 10 9 /л и/или достижении контроля кровотечения возобновить лечение в той же дозе • При дальнейших снижениях до < 10 × 10 9 /л следовать рекомендациям, приведённым выше, и рассмотреть вопрос о снижении дозы на 1 уровень при возобновлении применения лекарственного средства a Негематологическая токсичность (почечная) Рекомендуемое действие • Креатинин сыворотки крови в два и более раза превышает исходный уровень или • Клиренс креатинина < 15 мл/мин (или снижение клиренса креатинина до ≤ 50% от исходного уровня) или необходимость в диализе • Отменить назначение и продолжить контроль функции почек (креатинин сыворотки крови или клиренс креатинина) - Возобновить применение лекарственного средства, когда функция почек восстановится в пределах 25 % от исходного уровня; рассмотреть возможность снижения дозы на 1 уровень при возобновлении лечения a • Пациентам на диализе, получающим карфилзомиб, следует вводить дозу после процедуры диализа Другая негематологическая токсичность Рекомендуемое действие • Все другие виды негематологической токсичности 3-й или 4-й степени • Отменить назначение до исчезновения проявлений или возврата к исходному уровню • Рассмотреть вопрос о возобновлении следующего запланированного лечения со снижением дозы на 1 уровень a a Снижение уровня дозы приводится в таблице 5. Таблица 5 Снижение уровня дозы лекарственного средства Схема введения Доза Первый уровень снижения дозы Второй уровень снижения дозы Третий уровень снижения дозы Корлиса®, леналидомид и дексаметазон 27 мг/м 2 20 мг/м 2 15 мг/м 2 a - Корлиса® и дексаметазон 56 мг/м 2 45 мг/м 2 36 мг/м 2 27 мг/м 2 a Корлиса®, даратумумаб и дексаметазон 56 мг/м 2 45 мг/м 2 36 мг/м 2 27 мг/м 2 a Примечание: время инфузии лекарственного средства остается неизменным при снижении уровня дозы. a Если симптомы сохраняются, необходимо прекратить применение лекарственного средства. Особые группы пациентов Нарушение функции почек Пациенты с нарушением функции почек средней или тяжелой степени были включены в исследование комбинации карфилзомиб/дексаметазон, но были исключены из исследований комбинации карфилзомиб/леналидомид. Данные о карфилзомибе при его применении в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном пациентам с клиренсом креатинина (КК) < 50 мл/мин ограничены. Соответствующее снижение начальной дозы леналидомида для пациентов с исходным нарушением функции почек следует назначать согласно инструкции по медицинскому применению леналидомида. На основании имеющихся фармакокинетических данных не рекомендуется коррекция начальной дозы лекарственного средства для пациентов с исходным нарушением функции почек легкой, средней или тяжелой степени или для пациентов на постоянном диализе. Частота возникновения нежелательных явлений острой почечной недостаточности была выше у пациентов с более низким исходным клиренсом креатинина, чем у пациентов с более высоким исходным клиренсом креатинина. Функция почек должна оцениваться в начале лечения и контролироваться не реже одного раза в месяц или в соответствии с принятыми клиническими рекомендациями, особенно у пациентов со сниженным исходным клиренсом креатинина (КК < 30 мл/мин). Следует соответствующим образом корректировать дозу с учетом токсичности (см. таблицу 4). Имеющиеся данные об эффективности и безопасности для пациентов с исходным клиренсом креатинина < 30 мл/мин ограничены. Оскольку диализный клиренс концентраций карфилзомиба не изучен, лекарственное средство следует вводить после процедуры диализа. Нарушение функции печени Пациенты с нарушением функции печени средней или тяжелой степени были исключены из исследований карфилзомиба при его применении в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном или только дексаметазоном. Фармакокинетика карфилзомиба не оценивалась у пациентов с тяжелым нарушением функции печени. На основании имеющихся фармакокинетических данных не рекомендуется корректировать начальную дозу пациентам с нарушением функции печени легкой или средней степени. Однако у пациентов с исходным нарушением функции печени легкой или средней степени наблюдали более высокую частоту возникновения нарушений функции печени, нежелательные явления 3-й степени и выше и серьезные нежелательные явления, по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Необходимо определять показатели ферментов печени и билирубина в начале лечения и проверять их ежемесячно в ходе лечения карфилзомибом независимо от исходных значений; следует проводить соответствующую коррекцию дозы с учетом токсичности (см. таблицу 4). Особое внимание нужно уделять пациентам с нарушением функции печени средней и тяжелой степени ввиду значительной ограниченности данных об эффективности и безопасности для этой популяции. Пациенты пожилого возраста В целом частота возникновения некоторых нежелательных явлений (в том числе сердечной недостаточности) у пациентов в возрасте > 75 лет была выше, чем у пациентов в возрасте < 75 лет. Популяция детей Безопасность и эффективность применения карфилзомиба для детей не установлены. Данные по этому вопросу отсутствуют. Способ применения Лекарственное средство необходимо вводить путем внутривенной инфузии. Дозу 20/27 мг/м 2 вводят в течение 10 минут. Дозу 20/56 мг/м 2 следует вводить в течение 30 минут. Лекарственное средство Корлиса® нельзя вводить путем внутривенного струйного или болюсного введения. Систему для внутривенного введения следует промывать обычным раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы для инъекций непосредственно перед и после введения лекарственного средства. Не смешивать лекарственное средство и не вводить в виде инфузии с другими лекарственными средствами. Инструкция по реконституции лекарственного средства перед введением приведена ниже. Особые меры безопасности Карфилзомиб является цитотоксическим агентом. Поэтому следует соблюдать осторожность при использовании и приготовлении раствора лекарственного средства. Рекомендуется использовать защитные перчатки и другие средства защиты. Реконституция (разведение) и приготовление раствора перед его введением. Лекарственное средство не содержит антимикробных консервантов и предназначено только для однократного применения. Следует соблюдать соответствующие требования асептики во время работы. Раствор после реконституции содержит карфилзомиб в концентрации 2 мг/мл. Полностью прочитайте инструкцию по приготовлению раствора перед реконституцией. 1. Рассчитайте дозу (мг/м 2 ) и необходимое количество флаконов лекарственного средства в соответствии с исходной площадью поверхности тела (ППТ) пациента. Пациенты с ППТ более 2,2 м 2 должны получать дозу, рассчитанную для ППТ 2,2 м 2 . Коррекция дозы не требуется, если изменения массы тела не превышают 20 %. 2. Извлеките флакон из холодильника непосредственно перед применением. 3. Используйте только иглу калибра 21 или больше (игла с наружным диаметром 0,8 мм или меньше) для асептического восстановления препарата из каждого флакона путём медленного введения 29 мл стерильной воды для инъекций через пробку, направляя раствор на ВНУТРЕННЮЮ СТЕНКУ ФЛАКОНА для минимизации пенообразования. 4. Содержимое флакона аккуратно медленно перемешать вращательными движениями и/или переворачивая флакон в течение примерно 1 минуты или до полного растворения. НЕ ВСТРЯХИВАТЬ. В случае образования пены дать раствору отстояться во флаконе до тех пор, пока пена не исчезнет (примерно 5 минут) и раствор не станет прозрачным. 5. Визуально проверьте раствор на наличие посторонних частиц и изменение цвета перед введением. Восстановленный раствор должен быть прозрачным и бесцветным. Если есть какие-либо изменения цвета или имеются посторонние частицы, этот раствор вводить не следует. 6. Любой неиспользованный остаток лекарственного средства во флаконе необходимо утилизировать. 7. Лекарственный препарат Корлис® можно вводить непосредственно путём внутривенной инфузии или, как вариант, через пакет для внутривенного вливания. Запрещено введение внутривенно струйно или болюсно. 8. При введении через пакет для внутривенного вливания отбирают рассчитанную дозу из флакона, используя только иглу калибром 21 или больше (игла с наружным диаметром не более 0,8 мм), и разводят в пакете для внутривенного вливания объёмом 50 или 100 мл, содержащем 5 % раствор глюкозы для инъекций. Разведённый раствор Химическая и физическая стабильность разведённых растворов во флаконе, шприце или пакете для внутривенного вливания была продемонстрирована в течение 24 часов при температуре 2–8 °С или в течение 4 часов при температуре 25 °С. Вместе с тем время от момента разведения до введения не должно превышать 24 часа. С микробиологической точки зрения раствор следует использовать немедленно после приготовления. Если лекарственное средство не используется немедленно, ответственность за время и условия хранения несёт пользователь. Период хранения раствора не должен превышать 24 часов при температуре от 2 до 8 °С. Утилизация Любой неиспользованный остаток лекарственного средства во флаконе необходимо утилизировать в соответствии с требованиями. Дети Безопасность и эффективность применения карфилзомиба для детей не установлены. Соответствующие данные по этому вопросу отсутствуют. Передозировка На данный момент нет достаточных данных, чтобы делать выводы о безопасности применения более высоких доз. После ошибочного введения 200 мг карфилзомиба сообщалось об остром развитии озноба, артериальной гипотензии, почечной недостаточности, тромбоцитопении и лимфопении. Не существует известных специфических антидотов при передозировке карфилзомиба. В случае передозировки пациент должен находиться под наблюдением, особенно на предмет возникновения нежелательных реакций в результате применения карфилзомиба. Побочные реакции Общий обзор профиля безопасности препарата Серьёзные побочные реакции, которые могут возникнуть во время лечения карфилзомибом, включают: сердечную недостаточность, инфаркт миокарда, остановку сердца, ишемию миокарда, интерстициальную лёгочную болезнь, пневмонию, острый респираторный дистресс-синдром, острую дыхательную недостаточность, лёгочную гипертензию, одышку, артериальную гипертензию, в том числе гипертонический криз, острую почечную недостаточность, синдром лизиса опухоли, инфузионную реакцию, желудочно-кишечное кровотечение, внутричерепное кровоизлияние, лёгочное кровотечение, тромбоцитопению, печёночную недостаточность, реактивацию вируса гепатита B, СОЧВ, тромботическую микроангиопатию и ТТП/ГУС. В клинических исследованиях карфилзомиба кардиотоксичность и одышка обычно возникали на раннем этапе курса лечения карфилзомибом. Наиболее частыми нежелательными реакциями (возникающими у > 20 % пациентов) были: анемия, повышенная утомляемость, тромбоцитопения, тошнота, диарея, гипертермия, одышка, инфекции дыхательных путей, кашель и нейтропения. После применения начальных доз карфилзомиба 20 мг/м 2 доза была увеличена до 27 мг/м 2 в исследовании PX-171-009 и до 56 мг/м 2 в исследовании 2011-003. Перекрёстное сравнение between исследованиями нежелательных реакций, возникающих в группе применения карфилзомиба и дексаметазона (Kd) в исследовании 2011-003 по сравнению с группой применения карфилзомиба, леналидомида и дексаметазона (KRd) в исследовании PX-171-009, позволяет предположить, что потенциальная дозозависимость возможна для следующих нежелательных реакций: сердечная недостаточность (Kd 8,2 %, KRd 6,4 %), одышка (Kd 30,9 %, KRd 22,7 %), артериальная гипертензия (Kd 25,9 %, KRd 15,8 %) и лёгочная гипертензия (Kd 1,3 %, KRd 0,8 %). В исследовании 20160275, в котором проводилось сравнение введения карфилзомиба в комбинации с даратумумабом и дексаметазоном (KdD) и сравнение введения карфилзомиба в комбинации с дексаметазоном (Kd), летальность из-за нежелательных явлений в пределах 30 дней после применения последней дозы любого исследуемого лечения составила 10 % в группе применения KdD и 5 % в группе применения Kd. Наиболее частой причиной летального исхода у пациентов двух групп (KdD по сравнению с Kd) были инфекции (5 % по сравнению с 3 %). Риск нежелательных явлений с летальными последствиями, возникающих на фоне лечения, был выше у пациентов в возрасте ≥ 65 лет. Серьёзные нежелательные явления были зарегистрированы у 56 % пациентов в группе применения KdD и у 46 % пациентов в группе применения Kd. Наиболее частыми серьёзными нежелательными явлениями, о которых сообщалось в группе применения KdD по сравнению с группой применения Kd, были анемия (2 % по сравнению с 1 %), диарея (2 % по сравнению с 0 %), пирексия (4 % по сравнению с 2 %), пневмония (12 % по сравнению с 9 %), грипп (4 % по сравнению с 1 %), сепсис (4 % по сравнению с 1 %) и бронхит (2 % по сравнению с 0 %). Перечень побочных реакций Побочные реакции перечислены ниже по системам органов и по частоте возникновения (см. таблицу 6). Частота побочных реакций была определена на основе данных объединённых клинических исследований (n = 3878). В пределах каждой системы органов и категории частоты побочные реакции представлены в порядке уменьшения степени их серьёзности. Таблица 6 Табличный перечень нежелательных реакций Системы органов по MedDRA [Медицинский словарь для регуляторной деятельности] Очень часто ( > 1/10) Часто (от > 1/100 до < 1/10) Нечасто (от > 1/1000 до <1/100) Редко (от > 1/10000 до < 1/1000) Инфекции и инвазии Пневмония, инфекции дыхательных путей Сепсис, легочные инфекции, грипп, опоясывающий герпес*, инфекции мочевыводящих путей, бронхит, гастроэнтерит, вирусная инфекция, назофарингит, ринит Колит, вызванный Clostridium difficile, цитомегаловирусная инфекция, реактивация вируса гепатита В Со стороны иммунной системы Гиперчувствительность к лекарственному средству Со стороны крови и лимфатической системы Тромбоцитопения, нейтропения, анемия, лимфопения, лейкопения Фебрильная нейтропения ГУС, ТТП Тромботическая микроангиопатия Со стороны обмена веществ и питания Гипокалиемия, снижение аппетита Обезвоживание, гиперкалиемия, гипомагниемия, гипонатриемия, гиперкальциемия, гипокальциемия, гипофосфатемия, гиперурикемия, гипоальбуминемия, гипергликемия Синдром лизиса опухоли Психические расстройства Бессонница Тревожность, спутанность сознания Со стороны нервной системы Головокружение, периферическая нейропатия, головная боль Парестезия, гипестезия Внутричерепное кровоизлияние, цереброваскулярное осложнение (острое нарушение мозгового кровообращения), СОЗЕ Со стороны органов зрения Катаракта, нечеткость зрения Со стороны органов слуха и равновесия Звон/шум в ушах Со стороны сердца Сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, тахикардия, снижение фракции выброса, пальпитации Остановка сердечной деятельности, кардиомиопатия, ишемия миокарда, перикардит, перикардиальный выпот, желудочковая тахикардия Удлинение QT-интервала Со стороны сосудов Артериальная гипертензия Тромбоз глубоких вен, гипотония, приливы Гипертонический криз, кровотечение Гипертензивное неотложное состояние Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Одышка, кашель Тромбоэмболия легочной артерии, отек легких, носовое кровотечение, боль в ротоглотке, дисфония, свистящее дыхание, легочная гипертензия ОРДС, острая дыхательная недостаточность, легочное кровотечение, интерстициальное заболевание легких, пневмония Со стороны желудочно-кишечного тракта Рвота, диарея, запор, боль в животе, тошнота Желудочно-кишечные кровотечения, диспепсия, зубная боль Перфорация желудочно-кишечного тракта, острый панкреатит Со стороны печени и желчевыводящих путей Повышение уровня аланинаминотрансферазы, повышение уровня аспартатаминотрансферазы, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы, гипербилирубинемия Печеночная недостаточность, холестаз Со стороны кожи и подкожной клетчатки Сыпь, зуд, эритема, гипергидроз Ангионевротический отек Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани Боль в спине, артралгия, боль в конечностях, мышечные спазмы Костно-мышечная боль, скелетно-мышечная боль в грудной клетке, боль в костях, миалгия, мышечная слабость Со стороны почек и мочевыводящих путей Повышенный уровень креатинина в крови Острая почечная недостаточность, почечная недостаточность, нарушение функции почек, снижение почечного клиренса креатинина Общие расстройства и реакции в месте введения Пирексия, периферический отек, астения, повышенная утомляемость, озноб Боль в грудной клетке, боль, реакции в месте инфузии, гриппоподобное состояние, общее недомогание Синдром полиорганной дисфункции Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований Повышенное содержание С-реактивного белка, повышенное содержание мочевой кислоты в крови Травмы, отравления и процедурные осложнения Инфузионная реакция * Частота рассчитывается на основе данных клинических исследований, в которых большинство пациентов использовали профилактические средства. Описание отдельных нежелательных реакций

Сердечная недостаточность, инфаркт миокарда и ишемия миокарда

При применении карфилзомиба сердечная недостаточность возникала примерно у 5 % пациентов (у 3 % пациентов отмечались явления ≥ 3 степени), инфаркт миокарда наблюдался примерно у 1 % пациентов (у 1 % пациентов отмечались явления ≥ 3 степени), а ишемия миокарда — примерно у < 1% пациентов (у < 1% пациентов отмечались явления ≥ 3 степени). Эти явления обычно возникали на ранних этапах курса терапии карфилзомибом (< 5 циклов). В исследовании 20160275 общая частота нарушений со стороны сердца (любой и всех степеней) в подгруппе пациентов с исходными сосудистыми нарушениями или исходной артериальной гипертензией составила 29,9 % против 19,8 % (KdD против Kd) и 30,6 % против 18,1 % соответственно. Частота летальных сердечных осложнений составила 1,9 % против 0,0 % (KdD против Kd) и 1,5 % против 0,0 % соответственно. Ни один тип сердечного осложнения не объяснял разницу между группами KdD и Kd в подгруппе пациентов с исходными сосудистыми нарушениями или гипертензией. Относительно клинического лечения сердечных нарушений при применении карфилзомиба см. раздел «Особенности применения».

Одышка

Одышка была зарегистрирована примерно у 24 % пациентов, которым применялся карфилзомиб. Большинство нежелательных реакций, связанных с одышкой, были несерьезными (у < 5 % пациентов отмечались явления > 3 степени), проходили самостоятельно, редко приводили к отмене лечения и возникали на раннем этапе (< 3 циклов). Относительно клинического лечения одышки при применении карфилзомиба см. раздел «Особенности применения».

Артериальная гипертензия, включая гипертонический криз

Отмечались случаи гипертонических кризов (гипертензивное экстренное состояние или гипертензивное неотложное состояние) после введения карфилзомиба. Некоторые из этих случаев были летальными. Нежелательные явления артериальной гипертензии наблюдались примерно у 21 % пациентов, и у 8 % пациентов регистрировали артериальную гипертензию > 3 степени, но гипертонические кризы наблюдались у < 0,5 % пациентов. Частота возникновения нежелательных явлений артериальной гипертензии была сходной среди пациентов с артериальной гипертензией в медицинском анамнезе и пациентов без неё. Относительно клинического лечения артериальной гипертензии во время применения карфилзомиба см. раздел «Особенности применения». Тромбоцитопения Тромбоцитопению регистрировали примерно у 33 % пациентов, получавших карфилзомиб, и примерно у 20 % пациентов — > 3 степени. В исследовании 20160275 частота тромбоцитопении > 3 степени составила 24,4 % в группе KdD и 16,3 % в группе Kd. Карфилзомиб вызывает тромбоцитопению путём ингибирования образования тромбоцитов из мегакариоцитов, что приводит к классической циклической тромбоцитопении с наименьшими уровнями тромбоцитов на 8-й или 15-й день каждого 28-дневного цикла; восстановление до исходного уровня обычно происходит до начала следующего цикла. Относительно клинического лечения тромбоцитопении во время применения карфилзомиба см. раздел «Особенности применения». Венозные тромбоэмболические осложнения У пациентов, получавших карфилзомиб, были зарегистрированы случаи венозных тромбоэмболических осложнений, в том числе тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии лёгочной артерии с летальными исходами. Общая частота возникновения венозных тромбоэмболических осложнений была выше у пациентов, применявших карфилзомиб. Общая частота венозных тромбоэмболических осложнений была выше в группах карфилзомиба трёх исследований фазы 3. В исследовании PX-171-009 частота венозных тромбоэмболических осложнений составила 15,6 % в группе KRd и 9,0 % в группе Rd. Венозные тромбоэмболические осложнения ≥ 3 степени тяжести были зарегистрированы у 5,6 % пациентов в группе KRd и у 3,9 % пациентов в группе Rd. В исследовании 2011-003 частота венозных тромбоэмболических осложнений составила 12,5 % в группе Kd и 3,3 % в группе применения бортезомиба + дексаметазона (Vd). Венозные тромбоэмболические осложнения ≥ 3 степени тяжести были зарегистрированы у 3,5 % пациентов в группе Kd и 1,8 % пациентов в группе Vd. В исследовании 20160275 частота венозных тромбоэмболических осложнений составила 6,2 % в группе KdD и 11,1 % в группе Kd. Венозные тромбоэмболические осложнения ≥ 3 степени были зарегистрированы у 1,9 % пациентов в группе KdD и 6,5 % пациентов в группе Kd. Печеночная недостаточность Сообщалось о случаях печеночной недостаточности, в том числе с летальным исходом, у < 1 % пациентов, получавших карфилзомиб. Относительно клинического лечения печеночной токсичности при применении карфилзомиба см. раздел «Особенности применения». Периферическая нейропатия В рандомизированном открытом многоцентровом исследовании с участием пациентов, получавших карфилзомиб в дозе 20/56 мг/м 2 в течение 30 минут в комбинации с дексаметазоном (Kd, n = 464), по сравнению с группой приема бортезомиба + дексаметазона (Vd, n = 465), на момент проведения запланированного анализа общей выживаемости случаи периферической нейропатии 2 степени и выше регистрировались у 7 % пациентов с рецидивирующей множественной миеломой в группе Kd по сравнению с 35 % в группе Vd. В исследовании 20160275 случаи периферической нейропатии 2-й степени и выше были зарегистрированы у 10,1 % пациентов с рецидивирующей множественной миеломой в группе KdD по сравнению с 3,9 % в группе Kd. Инфузионные реакции В исследовании 20160275 наблюдался высокий риск инфузионных реакций, когда карфилзомиб вводили с даратумумабом. Инфекции дыхательных путей В исследовании 20160275 инфекции дыхательных путей, о которых сообщалось как о серьезных побочных реакциях, возникали в каждой группе лечения (27,6 % в группе KdD и 15,0 % в группе Kd). В исследовании 20160275 пневмония, которая определялась как серьёзная побочная реакция, возникала в каждой группе лечения (15,3 % в группе KdD и 9,8 % в группе Kd). 1,3 % и 0 % случаев были летальными в группах KdD и Kd соответственно. Вторичные первичные злокачественные новообразования В исследовании 20160275 сообщалось о вторичных первичных злокачественных новообразованиях в каждой группе лечения (1,9 % в группе KdD и 1,3 % в группе Kd). Оппортунистические инфекции В исследовании 20160275 сообщалось об оппортунистических инфекциях в каждой группе лечения (9,4 % в группе KdD и 3,9 % в группе Kd). Оппортунистические инфекции, наблюдавшиеся у ≥ 1 % пациентов в группе KdD, включали опоясывающий герпес, кандидоз полости рта, оральный герпес и простой герпес. Реактивация гепатита B В исследовании 20160275 частота реактивации гепатита B составила 0,6 % в группе KdD против 0 % в группе Kd. Отдельные категории пациентов Пациенты пожилого возраста (возраст > 75 лет) В целом, частота возникновения определённых нежелательных явлений (включая нарушения сердечного ритма, сердечную недостаточность, одышку, лейкопению и тромбоцитопению) при применении карфилзомиба была выше среди пациентов в возрасте > 75 лет по сравнению с пациентами в возрасте < 75 лет. В исследовании 20160275 47 % из 308 пациентов, получавших KdD 20/56 мг/м 2 два раза в неделю, были в возрасте ≥ 65 лет. В группе исследования KdD летальные побочные эффекты, связанные с лечением, возникли у 6 % пациентов в возрасте < 65 лет и 14 % пациентов в возрасте ≥ 65 лет. В группе Kd эти явления наблюдались у 8 % пациентов в возрасте < 65 лет и у 3 % пациентов в возрасте ≥ 65 лет. Сообщения о побочных реакциях Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях предполагаемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua/ .

2 лет. Условия хранения Хранить в холодильнике при температуре от 2 °C до 8 °C. Не замораживать. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте. Несовместимость Ввиду отсутствия исследований совместимости данный лекарственный препарат не рекомендуется смешивать с другими лекарственными препаратами. Лекарственный препарат Корлис®, порошок для раствора для инфузий, нельзя смешивать с раствором натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) для инъекций.

По 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту

Д-р Реддиз Лабораторис Лтд, ФТО-7. Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности: Участок № Р1-Р9, Фаза - III, ВСЕЗ, Дювада, Визакхапатнам Дистрикт, Андра Прадеш, 530046, Индия. Сообщить о побочной реакции или отсутствии эффективности при применении лекарственного средства Вы можете по телефонам (круглосуточно): +380 44 207 51 97 или +380 50 414 39 39; а также на электронный адрес: DrugSafetyUa@drreddys.com