Коріол 25 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Кориол ® (Coryol ® )

действующее вещество: карведилол; 1 таблетка содержит карведилола 12,5 или 25 мг; вспомогательные вещества: сахароза, лактозы моногидрат, повидон K25, кремния диоксид коллоидный безводный, кросповидон, магния стеарат.

Таблетки. Основные физико-химические свойства: таблетки по 12,5 мг: овальные, слегка двояковыпуклые таблетки белого цвета с насечкой с одной стороны с обозначением «S3» с другой стороны; таблетки по 25 мг: круглые, слегка двояковыпуклые таблетки белого цвета, со скошенными краями, с насечкой с одной стороны.

Блокаторы α- и β-адренорецепторов. Код АТХ C07A G02.

Механизм действия. Карведилол является неселективным бета-блокатором с сосудорасширяющим действием. Он также обладает антиоксидантными и антипролиферативными свойствами. Фармакодинамические эффекты. Активный ингредиент карведилол является рацематом; энантиомеры различаются по своим эффектам и метаболизму. S(–)-энантиомер обладает активностью, направленной на блокирование альфа1- и бета-адренорецепторов, тогда как R(+)-энантиомер проявляет только активность, направленную на блокирование альфа1-адренорецепторов. Благодаря кардиоселективной блокаде бета-адренорецепторов он снижает артериальное давление, частоту сердечных сокращений и сердечный выброс. Карведилол снижает давление в легочной артерии и давление в правом предсердии. Путем блокады альфа1-адренорецепторов он вызывает периферическую вазодилатацию и снижает системное сосудистое сопротивление. Благодаря этим эффектам уменьшается нагрузка на сердечную мышцу и предотвращается развитие стенокардии. У пациентов с сердечной недостаточностью это приводит к увеличению фракции выброса левого желудочка и уменьшению симптомов болезни. Схожие эффекты отмечались у пациентов с дисфункцией левого желудочка. Карведилол не проявляет внутренней симпатомиметической активности, и он, так же как и пропранолол, обладает мембраностабилизирующими свойствами. Активность ренина в плазме крови снижается, а задержка жидкости в организме происходит редко. Определенные свойства традиционных бета-блокаторов, по-видимому, не присущи некоторым сосудорасширяющим бета-блокаторам, таким как карведилол. Клиническая эффективность и безопасность. Клинические исследования показали, что баланс вазодилатации и бета-блокады, который обеспечивает карведилол, обусловливает нижеуказанные эффекты. Гипертензия. Влияние на артериальное давление и частоту сердечных сокращений является наиболее выраженным через 1–2 часа после введения. У больных артериальной гипертензией на фоне здоровых почек карведилол уменьшает почечное сосудистое сопротивление. При этом не возникает существенных изменений клубочковой фильтрации, почечного кровотока и экскреции электролитов. Показано, что карведилол поддерживает ударный объем и уменьшает общее периферическое сопротивление, не нарушая кровоснабжение отдельных органов и сосудистых русел, например почек, скелетных мышц, предплечий, ног, кожи, мозга или сонной артерии. Снижается частота случаев ощущения холодных конечностей и ранней утомляемости при физической активности. Гипертонические пациенты с почечной недостаточностью. Несколько открытых исследований показали, что карведилол эффективен для пациентов с почечной гипертензией, хронической почечной недостаточностью, пациентов на гемодиализе или после трансплантации почек. Карведилол вызывает постепенное снижение артериального давления при диализе и в недиализные дни, а эффекты снижения артериального давления сопоставимы с теми, что наблюдаются у пациентов с нормальной функцией почек. Стабильная стенокардия. У пациентов со стабильной стенокардией карведилол продемонстрировал антиишемические (улучшенное общее время физической нагрузки, время до 1 мм депрессии сегмента ST и время до стенокардии) и антиангинальные свойства, которые сохранялись при длительном лечении. Острые гемодинамические исследования продемонстрировали, что карведилол значительно уменьшает потребность миокарда в кислороде и чрезмерную симпатическую активность, а также уменьшает преднагрузку (давление в легочной артерии и давление легочного капилляра) и постнагрузку (общее периферическое сопротивление) миокарда с последующим улучшением систолической и диастолической функции левого желудочка без существенных изменений сердечного выброса. Карведилол не оказывает негативного влияния на метаболические факторы риска ишемической болезни сердца. Он не влияет на нормальный уровень липидов в сыворотке крови, а у пациентов с гипертонической болезнью с дислипидемией наблюдается благоприятное влияние на липиды сыворотки крови после 6 месяцев пероральной терапии. В двух исследованиях карведилол в дозе 25 мг два раза в сутки сравнивали с другими антиангинальными лекарственными средствами с доказанной эффективностью у пациентов с хронической стабильной стенокардией напряжения. Выбранные схемы дозирования широко использовались в клинической практике. Оба испытания имели параллельный дизайн с двойным слепым контролем. Основной целью было определить общее время упражнений (ОВУ). Отчет № Контроль (доза) Количество пациентов карведилол / препарат сравнения Продолжительность лечения 060 Верапамил (120 мг 3 раза в сутки) 126/122 12 недель 061 Изосорбида динитрат (40 мг два раза в сутки) 93/94 12 недель Результаты обоих исследований четко продемонстрировали, что не было существенной разницы ОВУ при минимальном уровне препарата в крови после 12 недель терапии. Однако коэффициенты риска, полученные из модели пропорциональных опасностей Кокса, показали тенденцию в пользу карведилола, указывая, что в среднем карведилол имел эффективность 114 % по сравнению с верапамилом (90 % ДИ [доверительный интервал]: 85–152 %) и 134 % по сравнению с изосорбида динитратом (90 % ДИ: 96–185 %). Это также касалось времени до возникновения стенокардии и депрессии сегмента ST. Прирост ОВУ составлял около 50 секунд во всех группах; улучшение показателей времени до возникновения стенокардии и депрессии сегмента ST составляло около 30 секунд, что является клинически значимым. В исследовании 060 48-часовое холтеровское мониторирование продемонстрировало уменьшение количества и продолжительности депрессий сегмента ST (тихая ишемия миокарда) в обеих группах лечения. Карведилол также уменьшал преждевременные сокращения предсердий и желудочков, муфт и пробежек. Хроническая сердечная недостаточность. Карведилол значительно снижает летальность и потребность в госпитализации и улучшает симптомы и функцию левого желудочка у пациентов с ишемической или неишемической хронической сердечной недостаточностью. Эффект карведилола зависит от дозы. Пациенты с хронической сердечной недостаточностью и почечной недостаточностью. Карведилол снижает заболеваемость и летальность у больных на диализе с дилатационной кардиомиопатией, а также летальность от любых причин, сердечно-сосудистую летальность и летальность от сердечной недостаточности или потребность в первой госпитализации у пациентов с сердечной недостаточностью с легкой и средней степенью тяжести хронических заболеваний почек, не требующих диализа. Метаанализ плацебо-контролируемых клинических испытаний, в которых участвовало большое количество пациентов (> 4000) с легкой и средней степенью хронической болезни почек, поддерживает лечение карведилолом пациентов с дисфункцией левого желудочка, с симптоматической сердечной недостаточностью или без нее, для снижения риска летального исхода, а также явлений, связанных с сердечной недостаточностью. Педиатрические пациенты. Безопасность и эффективность карведилола у детей и подростков не установлены из-за ограниченного количества и объема исследований. Доступные исследования сосредоточены на лечении детской сердечной недостаточности, которая отличается от заболевания у взрослых по характеристикам и этиологии. Из-за небольшого количества участников по сравнению с исследованиями с участием взрослых и отсутствия оптимальной схемы дозирования для детей и подростков имеющихся данных недостаточно для установления педиатрического профиля безопасности карведилола.

Абсорбция. Карведилол после перорального приёма быстро и почти полностью всасывается. Он почти полностью связывается с белками плазмы крови. Объём распределения составляет примерно 2 л/кг. Концентрация в плазме крови пропорциональна применённой дозе. Вследствие значительного метаболического распада при первом прохождении через печень (главным образом с участием печёночных ферментов CYP2D6 и CYP2C9) биодоступность карведилола составляет примерно лишь 30 %. Образуются три активных метаболита, проявляющих бета-блокирующую активность; один из них (4'-гидроксифенильное производное соединение) обладает в 13 раз большей бета-блокирующей активностью, чем карведилол. По сравнению с карведилолом активные метаболиты оказывают слабую вазодилатирующую активность. Метаболизм стереоселективен; поэтому уровень R(+)-карведилола в плазме крови в 2–3 раза превышает уровень S(–)-карведилола. Уровни активных метаболитов в плазме примерно в 10 раз ниже уровней карведилола. Период полувыведения сильно варьирует: 5–9 часов для R(+)-карведилола и 7–11 часов для S(–)-карведилола. У пациентов пожилого возраста наблюдается увеличение уровня карведилола примерно на 50 %. У пациентов с циррозом печени биодоступность карведилола увеличивается в 4 раза, а максимальная концентрация в плазме крови в 5 раз превышает соответствующие величины у здоровых людей. У пациентов с нарушенной функцией печени биодоступность увеличивается до 80 % вследствие уменьшения метаболического распада при первом прохождении. Поскольку карведилол выводится преимущественно с калом, у пациентов с нарушением функции почек существенное накопление препарата маловероятно. Наличие пищи в желудке замедляет скорость абсорбции препарата, но не влияет на его биодоступность. Распределение. Карведилол является высоколипофильным, связывание с белками плазмы крови составляет около 95 %. Объём распределения колеблется от 1,5 до 2 л/кг и увеличивается у пациентов с циррозом печени. Биотрансформация. У человека карведилол интенсивно метаболизируется в печени путём окисления и конъюгации в различные метаболиты, которые выводятся главным образом с желчью. У животных показана энтерогепатическая циркуляция исходного вещества. Деметилирование и гидроксилирование по фенольному кольцу образуют три метаболита с бета-адренорецептор-блокирующей активностью. По результатам доклинических исследований, метаболит 4'-гидроксифенол примерно в 13 раз мощнее по бета-блокаде, чем карведилол. По сравнению с карведилолом три активных метаболита проявляют слабую вазодилатирующую активность. У человека концентрация трёх активных метаболитов примерно в 10 раз ниже концентрации исходного вещества. Два из гидроксикарбазольных метаболитов карведилола являются чрезвычайно мощными антиоксидантами, причём их активность в этом отношении в 30–80 раз превышает таковую карведилола. Фармакокинетические исследования у людей показали, что окислительный метаболизм карведилола стереоселективен. Исходя из результатов исследований in vitro, предполагается, что различные изоферменты цитохрома P450 могут участвовать в процессах окисления и гидроксилирования, в частности CYP2D6, CYP3A4, CYP2E1, CYP2C9, а также CYP1A2. Исследования с участием здоровых добровольцев и пациентов показали, что R-энантиомер преимущественно метаболизируется CYP2D6. S-энантиомер в основном метаболизируется CYP2D6 и CYP2C9. Генетический полиморфизм. Результаты клинических фармакокинетических исследований у людей показали, что CYP2D6 играет важную роль в метаболизме R- и S-карведилола. Как следствие, концентрация R- и S-карведилола в плазме крови увеличивается у медленных метаболизаторов CYP2D6. Значимость генотипа CYP2D6 в фармакокинетике R- и S-карведилола была подтверждена в исследованиях популяционной фармакокинетики, тогда как другие исследования этого наблюдения не подтвердили. Был сделан вывод, что генетический полиморфизм CYP2D6 может иметь ограниченное клиническое значение. Элиминация. После однократного перорального приёма 50 мг карведилола около 60 % секретируется в желчь и выводится с калом в виде метаболитов в течение 11 дней. После приёма одной пероральной дозы лишь около 16 % выводится с мочой в форме карведилола или его метаболитов. Выведение неизменённого препарата с мочой составляет менее 2 %. После внутривенной инфузии 12,5 мг здоровым добровольцам плазменный клиренс карведилола достигает около 600 мл/мин, а период полувыведения составляет около 2,5 часа. Период полувыведения капсулы 50 мг, наблюдавшийся у тех же людей, составил 6,5 часа, что фактически соответствовало периоду полувыведения из капсулы. После перорального приёма общий клиренс S-карведилола в организме примерно в два раза больше, чем клиренс R-карведилола. Особые группы пациентов. Люди пожилого возраста. Возраст не оказывает статистически значимого влияния на фармакокинетику карведилола у пациентов с артериальной гипертензией. Педиатрические пациенты. Исследования в педиатрии показали, что клиренс, скорректированный по массе тела, значительно выше у детей по сравнению со взрослыми. Нарушение функции печени. В исследовании с участием пациентов с циррозом печени биодоступность карведилола была в четыре раза выше, пиковая концентрация в плазме крови — в пять раз выше, а объём распределения — в три раза выше, чем у здоровых добровольцев. Нарушение функции почек. Поскольку карведилол выводится преимущественно с калом, значительное накопление у пациентов с нарушением функции почек маловероятно. У пациентов с артериальной гипертензией и почечной недостаточностью площадь под кривой «концентрация — время», период полувыведения и максимальная концентрация в плазме существенно не меняются. Почечная экскреция неизменённого препарата снижается у пациентов с почечной недостаточностью; однако изменения фармакокинетических параметров умеренные. Карведилол не выводится при диализе, поскольку он не проходит через диализную мембрану, вероятно, вследствие высокого связывания с белками плазмы. Сердечная недостаточность. В исследовании с участием 24 японских пациентов с сердечной недостаточностью клиренс R- и S-карведилола был значительно ниже, чем ранее оценивался у здоровых добровольцев. Эти результаты свидетельствуют о том, что фармакокинетика R- и S-карведилола значительно меняется при сердечной недостаточности у японских пациентов. Доклинические данные по безопасности. Не было выявлено особой опасности для человека по результатам обычных исследований фармакологической безопасности, токсичности повторных доз, генотоксичности и канцерогенного потенциала. Нарушение фертильности. Когда высокие дозы карведилола вводили беременным крысам (≥ 200 мг/кг — не менее чем в 100 раз больше максимальной суточной дозы для человека), наблюдались нежелательные эффекты на беременность и фертильность (плохое спаривание, меньше жёлтых тел и меньше имплантов). Тератогенность. Исследования на животных не свидетельствуют о тератогенном действии карведилола. Эмбриотоксичность (повышенная смертность после имплантации эмбриона) наблюдалась, но никаких деформаций у крыс и кроликов не было при дозах 200 мг/кг и 75 мг/кг соответственно (в 38–100 раз больше максимальной суточной дозы для человека). Актуальность этих данных для человека неизвестна. Кроме того, исследования на животных показали, что карведилол проникает через плацентарный барьер, поэтому также следует учитывать возможные последствия альфа- и бета-блокады у плода и новорождённого (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Таким образом, эффекты в доклинических исследованиях наблюдались только при экспозиции, значительно превышающей максимальную экспозицию для человека, что указывает на небольшое значение для клинического применения (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Клинические характеристики.

– Эссенциальная гипертензия (как в виде монотерапии, так и в составе комбинированной терапии). – Хроническая стабильная стенокардия. – Хроническая сердечная недостаточность умеренной и тяжелой степени, в качестве дополнительной терапии.

- Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ лекарственного средства; - декомпенсированная сердечная недостаточность – сердечная недостаточность IV класса по классификации NYHA (Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация), которая требует внутривенного введения инотропных средств; - нестабильная сердечная недостаточность; - атриовентрикулярная блокада II и III степени (кроме случаев, когда установлен постоянный кардиостимулятор); - сопутствующее внутривенное введение верапамила, дилтиазема или других антиаритмических средств (особенно антиаритмических средств класса I); - выраженная брадикардия (частота сердечных сокращений (ЧСС) < 50 уд/мин); - выраженная артериальная гипотензия (систолическое давление ниже 85 мм рт. ст.); - кардиогенный шок; - синдром слабости синусового узла (в том числе синоатриальная блокада); - некомпенсированная сердечная недостаточность, требующая внутривенного введения положительных изотропных и/или мочегонных средств; - легочное сердце, легочная гипертензия; - бронхиальная астма или обструктивные заболевания дыхательных путей, сопровождающиеся бронхospазмом; - феохромоцитома (за исключением случаев, когда она надлежащим образом контролируется при применении альфа-блокаторов); - стенокардия Принцметала; - выраженные нарушения функций печени; - сопутствующее применение ингибиторов моноаминоксидазы (МАО) (за исключением ингибиторов МАО-В); - непереносимость галактозы, недостаточность лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция; - метаболический ацидоз; - беременность и лактация, детский возраст.

Фармакокинетические взаимодействия. Влияние карведилола на фармакокинетику других препаратов

Карведилол является ингибитором Р-гликопротеина, поэтому биодоступность лекарственных средств, которые транспортируются Р-гликопротеином, может повышаться при одновременном применении с карведилолом. Кроме того, биодоступность карведилола может быть изменена с помощью индукторов или ингибиторов Р-гликопротеина.

Дигоксин: повышенная экспозиция дигоксина (почти на 20 %) наблюдалась в некоторых исследованиях с участием здоровых добровольцев и пациентов с сердечной недостаточностью. Значительно больший эффект наблюдался у пациентов мужского пола по сравнению с пациентами женского пола. Поэтому рекомендуется контролировать уровень дигоксина при начале, коррекции или прекращении приема карведилола (см. раздел «Особенности применения»). Карведилол не влиял на внутривенно введенный дигоксин.

Циклоспорин и такролимус: Два исследования у пациентов с почечной и сердечной трансплантацией, которые получали циклоспорин перорально, показали увеличение концентрации циклоспорина в плазме крови после начала лечения карведилолом. Кажется, что карведилол увеличивает влияние перорального циклоспорина примерно на 10-20 %. Стремясь поддержать терапевтический уровень циклоспорина, было необходимо в среднем на 10-20 % уменьшить дозу циклоспорина. Механизм взаимодействия неизвестен, но может быть задействовано ингибирование кишечного Р-гликопротеина карведилолом. Из-за значительной межиндивидуальной вариабельности необходимой коррекции дозы рекомендуется тщательно контролировать концентрацию циклоспорина после начала терапии карведилолом и соответственно корректировать дозу циклоспорина. В случае внутривенного введения циклоспорина не ожидается взаимодействия с карведилолом. Кроме того, есть доказательства того, что CYP3A4 участвует в метаболизме карведилола. Поскольку такролимус является субстратом Р-гликопротеина и CYP3A4, карведилол также может влиять на его фармакокинетику через эти механизмы взаимодействия.

Влияние других препаратов на фармакокинетику карведилола

Ингибиторы и индукторы CYP2D6 и CYP2C9 могут стереоселективно изменять системный и/или пресистемный метаболизм карведилола, что приводит к повышению или снижению концентрации R- и S-карведилола в плазме. Некоторые примеры такого влияния препаратов, наблюдавшиеся у пациентов или здоровых субъектов, приведены ниже.

Рифампицин. В исследовании с участием 12 здоровых добровольцев влияние карведилола уменьшилось примерно на 60 % при одновременном приеме с рифампицином, также наблюдалось уменьшение влияния карведилола на систолическое артериальное давление. Механизм взаимодействия неизвестен, но он может быть обусловлен индукцией кишечного Р-гликопротеина рифампицином. Целесообразен тщательный мониторинг активности бета-блокады у пациентов, которые одновременно принимают карведилол и рифампицин.

Амиодарон. Исследование in vitro с микросомами печени человека показало, что амиодарон и дезэтиламиодарон подавляют окисление R- и S-карведилола. Самая низкая концентрация R- и S-энантиомеров карведилола существенно возросла в 2,2 раза у пациентов с сердечной недостаточностью, одновременно получавших карведилол и амиодарон, по сравнению с пациентами, получавшими монотерапию карведилолом. Влияние на S-карведилол приписывали дезэтиламиодарону, метаболиту амиодарона, который является сильным ингибитором CYP2C9. Рекомендуется мониторинг активности бета-блокады у пациентов, получающих комбинацию карведилола и амиодарона.

Флуоксетин и пароксетин. В рандомизированном перекрестном исследовании у 10 пациентов с сердечной недостаточностью одновременное применение флуоксетина, сильного ингибитора CYP2D6, привело к стереоселективному ингибированию метаболизма карведилола с увеличением средней AUC энантиомера R(+) на 77 % и статистически незначимым увеличением AUC энантиомера S(–) на 35 % по сравнению с группой плацебо. Однако различий в побочных явлениях, артериальном давлении и частоте сердечных сокращений между группами лечения не зафиксировано. Влияние однократной дозы пароксетина, сильного ингибитора CYP2D6, на фармакокинетику карведилола исследовали у 12 здоровых лиц после однократного перорального приема. Несмотря на значительное увеличение экспозиции R- и S-карведилола, клинических эффектов у этих здоровых лиц не наблюдалось.

Алкоголь. Употребление алкоголя имеет острый гипотензивный эффект, который может усилить снижение артериального давления, вызванное карведилолом. Поскольку карведилол растворим в этаноле, наличие алкоголя может повлиять на скорость и/или степень кишечной абсорбции карведилола. Кроме того, карведилол частично метаболизируется CYP2E1, ферментом, который, как известно, индуцируется и ингибируется алкоголем.

Грейпфрутовый сок. Употребление однократно 300 мл грейпфрутового сока приводит к увеличению AUC карведилола в 1,2 раза по сравнению с водой. Хотя клиническая значимость неясна, пациентам следует избегать одновременного приема грейпфрутового сока, по крайней мере до тех пор, пока не будет установлено стабильное соотношение «доза — реакция».

Фармакодинамические взаимодействия

Инсулин или пероральные гипогликемические средства: препараты с бета-блокирующими свойствами могут усилить эффект инсулина и пероральных гипогликемических средств по снижению уровня сахара в крови. Проявления гипогликемии могут быть замаскированы или ослаблены (особенно тахикардия). Поэтому для пациентов, принимающих инсулин или пероральные гипогликемические средства, рекомендуется регулярный мониторинг уровня глюкозы в крови.

Препараты, уменьшающие катехоламины: за пациентами, принимающими как препараты с бета-блокирующими свойствами, так и препарат, который может уменьшить катехоламины (например, резерпин и ингибиторы моноаминоксидазы), следует установить тщательный контроль в отношении проявлений артериальной гипотензии и/или тяжелой брадикардии.

Дигоксин. Одновременное применение бета-адреноблокаторов и дигоксина может привести к аддитивному удлинению времени атриовентрикулярной проводимости.

Недигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов или другие антиаритмические средства. В комбинации с карведилолом может увеличить риск нарушения АВ проводимости (см. «Особенности применения»). Единичные случаи нарушения проводимости (редко с нарушением гемодинамики) наблюдались при одновременном применении карведилола с дилтиаземом. Как и в случае других препаратов, обладающих бета-блокирующими свойствами, если карведилол следует вводить перорально с недигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов типа верапамила или дилтиазема, амиодароном или другими антиаритмиками, рекомендуется контролировать ЭКГ и артериальное давление.

Клонидин: сопутствующий прием клонидина с препаратами с бета-блокирующими свойствами может усилить эффекты снижения давления крови и частоты сердечных сокращений. При завершении сопутствующего лечения препаратами с бета-блокирующими свойствами и клонидином первым следует прекратить прием бета-блокирующего препарата. Затем, через несколько дней, можно прекратить терапию клонидином путем постепенного снижения дозирования.

Антигипертензивные препараты. Как и другие препараты с бета-блокирующим действием, карведилол может усилить эффект других сопутствующе вводимых препаратов, которые являются антигипертензивными по действию (например, антагонисты бета1-рецепторов), или могут привести к артериальной гипотензии по своему профилю побочных эффектов.

Анестетики: следует быть очень осторожными во время анестезии из-за синергических негативных инотропных и гипотензивных эффектов карведилола и анестетиков (см. раздел «Особенности применения»).

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), эстрогены и кортикостероиды. Одновременное применение НПВП, эстрогенов или кортикостероидов и бета-адренергических блокаторов может привести к повышению артериального давления и ухудшению контроля артериального давления, что задерживает в организме воду и натрий.

Бета-агонисты бронходилататоров. Некардиоселективные бета-блокаторы противодействуют эффектам бета-агонистов бронходилататоров, поэтому такие пациенты нуждаются в тщательном наблюдении.

Хроническая сердечная недостаточность со застойными явлениями. У пациентов с сердечной недостаточностью со застойными явлениями может иметь место ухудшение сердечной недостаточности или задержка жидкости при повышении дозы карведилола путём титрования. Если такие симптомы появляются, то следует увеличить дозу диуретиков, а дозу карведилола не следует увеличивать, пока не восстановится клиническая стабильность. Иногда может возникнуть необходимость в уменьшении дозы карведилола или во временном прекращении его приёма. Такие эпизоды не исключают последующего удачного титрования дозы карведилола. Карведилол следует применять с осторожностью в комбинации с сердечными гликозидами, поскольку препараты замедляют AV-проводимость. Нарушение функции почек при сердечной недостаточности со застойными явлениями. У пациентов с сердечной недостаточностью и низким артериальным давлением (систолическое < 100 мм рт. ст.), ишемической болезнью сердца или системным атеросклерозом и/или на фоне почечной недостаточности при лечении карведилолом наблюдалось ухудшение функции почек, которое носило обратимый характер. Дисфункция левого желудочка после острого инфаркта миокарда. Перед лечением карведилолом пациент должен быть клинически стабильным и принимать ингибитор АПФ в течение не менее 48 часов до применения карведилола. При этом доза ингибитора АПФ должна быть стабильной в течение не менее 24 часов. Хроническая обструктивная болезнь лёгких. Карведилол можно применять пациентам с хронической обструктивной болезнью лёгких с бронхоспастическим компонентом, которые не принимают пероральный или ингаляционный препарат, только если потенциальная польза превышает потенциальный риск. У пациентов с тенденцией к бронхоспазму остановка дыхания может иметь место в результате возможного повышения резистентности. За пациентами следует установить тщательное наблюдение при начале приёма и повышении дозы карведилола путём титрования, а дозу карведилола следует уменьшить, если во время лечения наблюдается любой признак бронхоспазма. Сахарный диабет. Следует быть осторожным при применении карведилола пациентам с сахарным диабетом, поскольку может ухудшиться контроль уровня глюкозы в крови или ранние признаки острой гипогликемии могут быть замаскированы или ослаблены. Альтернативы бета-блокаторам, как правило, являются предпочтительнее у инсулинозависимых пациентов. Итак, для пациентов с сахарным диабетом рекомендуется регулярный мониторинг уровня глюкозы в крови в начале приёма карведилола или при повышении дозы путём титрования и соответствующая коррекция гипогликемической терапии (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Заболевания периферических сосудов и синдром Рейно. Карведилол с осторожностью применять пациентам с заболеваниями периферических сосудов и синдромом Рейно, поскольку бета-блокаторы могут усиливать симптомы заболевания. Однако, поскольку карведилол также обладает альфа-блокирующими свойствами, этот эффект в значительной мере уравновешивается. Тиреотоксикоз. Карведилол, как и другие препараты с бета-блокирующим действием, может маскировать симптомы тиреотоксикоза. Брадикардия. В случае развития брадикардии (частота сердечных сокращений менее 55 уд/мин) дозу карведилола следует уменьшить. Реакции гиперчувствительности. Пациентам с серьёзными реакциями гиперчувствительности в анамнезе и тем, кто проходит десенсибилизацию, необходимо с осторожностью назначать карведилол, поскольку бета-блокаторы могут увеличивать реактивность при проведении тестов на аллергию, усиливать чувствительность к аллергенам и серьёзность анафилактических реакций. Риск анафилактической реакции. Во время приёма бета-блокаторов пациенты с тяжёлой анафилактической реакцией в анамнезе на различные аллергены могут быть более восприимчивы к повторному нападению, случайному, диагностическому или терапевтическому. Такие пациенты могут не реагировать на обычные дозы адреналина, которые используются для лечения аллергической реакции. Тяжёлые кожные побочные реакции. Во время лечения карведилолом сообщалось о очень редких случаях тяжёлых кожных побочных реакций, таких как токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса-Джонсона (см. «Побочные реакции»). У пациентов, у которых наблюдаются тяжёлые кожные побочные реакции, возможно прекращение применения карведилола, карведилол следует окончательно прекратить. Псориаз. Пациентам с псориазом в анамнезе, связанным с терапией бета-адреноблокаторами, следует назначать карведилол только после учёта соотношения польза/риск. Пациентам с серьёзными реакциями гиперчувствительности в анамнезе и тем, кому необходима десенсибилизация, карведилол назначают с осторожностью, поскольку бета-адреноблокаторы могут повышать чувствительность к аллергенам и серьёзность анафилактических реакций. Также необходимо с осторожностью применять лекарственное средство пациентам с псориазом, поскольку оно может усилить кожные реакции. Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Существует ряд важных фармакокинетических и фармакодинамических взаимодействий с другими лекарственными средствами (например, дигоксином, циклоспорином, рифампицином, анестетиками, антиаритмическими препаратами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»)). β-блокаторы снижают риск возникновения аритмии при проведении анестезии, но, кроме этого, может повыситься риск развития артериальной гипотензии, поэтому необходимо осторожно применять некоторые анестетики. При одновременном применении карведилола с блокаторами кальциевых каналов, такими как верапамил и дилтиазем, или другими антиаритмическими препаратами, особенно амиодароном, необходимо контролировать показатели артериального давления и ЭКГ, поэтому следует избегать их одновременного внутривенного применения. Одновременное применение дебризохина. Пациенты с низким метаболизмом дебризохина требуют осторожности в начале лечения. Феохромоцитома. Пациентам с феохромоцитомой следует применять альфа-блокатор перед применением любого бета-блокатора. Хотя карведилол имеет как альфа-, так и бета-блокирующую фармакологическую активность, опыта применения карведилола при этом состоянии нет. Поэтому следует быть осторожным при назначении карведилола пациентам, у которых подозревается наличие феохромоцитомы. Стенокардия Принцметала. У больных стенокардией Принцметала неселективные бета-адреноблокаторы могут вызвать боль в груди (альфа1-адреноблокирующий эффект карведилола может предотвратить это, но нет достаточного клинического опыта применения карведилола при стенокардии Принцметала). Контактные линзы: лиц, которые носят контактные линзы, следует предупредить о возможности уменьшения слезоотделения. Синдром отмены. Как и в случае с другими бета-адреноблокаторами, терапию карведилолом не следует резко прекращать. Это касается, в частности, пациентов с ишемической болезнью сердца. Терапию карведилолом необходимо прекращать постепенно в течение двух недель. Важная информация о вспомогательных веществах. В состав лекарственного средства входят сахароза и лактоза. Кориол® не следует принимать пациентам с такими нарушениями: непереносимость фруктозы, дефицит лактазы, галактоземия, синдром нарушения абсорбции глюкозы-галактозы или дефицит сахаразы-изомальтазы.

Беременность

Клинических данных о влиянии карведилола в период беременности недостаточно. Результаты экспериментов на животных показывают влияние в период беременности на эмбриональное/фетальное развитие, на роды, на репродуктивную функцию и постнатальное развитие. Потенциальный риск для человека остаётся неизвестным. Кориол® противопоказан в период беременности. β-блокаторы снижают перфузию плаценты, что может привести к внутриутробной гибели плода и преждевременным родам. Кроме того, побочные эффекты (особенно гипогликемия и брадикардия) могут возникнуть у плода и новорождённого. Существует повышенный риск сердечных и лёгочных осложнений у новорождённых в постнатальном периоде. Исследования на животных не показали доказательств тератогенности карведилола.

Грудное вскармливание

Исследования на животных показали, что карведилол и/или его метаболиты выделяются в грудное молоко крыс. Выделение карведилола в грудное молоко у человека не установлено. Однако большинство β-блокаторов, в частности липофильных соединений, проникают в грудное молоко человека, хотя и в разной степени. Грудное вскармливание противопоказано.

В начале лечения Кориолом ® больные могут испытывать головокружение и повышенную утомляемость, что может свидетельствовать о развитии постуральной гипотензии и потери сознания, поэтому им следует воздерживаться от управления автотранспортом и работы с потенциально опасными механизмами.

Таблетки следует запивать достаточным количеством жидкости. Для замедления абсорбции и предупреждения ортостатических эффектов Кориол ® необходимо принимать после еды. Дозу подбирать индивидуально. Лечение необходимо начинать с низких доз - 3 ,125 мг (половина таблетки 6,25 мг), которые постепенно увеличивают до достижения оптимального клинического эффекта. После применения первой дозы и после каждого увеличения дозы рекомендуется измерять у пациента артериальное давление в положении стоя через 1 час после применения для исключения возможной артериальной гипотензии. Лечение Кориолом ® необходимо прекращать постепенно, при уменьшении дозы в течение 1–2 недель. Это особенно важно для пациентов с сопутствующей ишемической болезнью сердца (см. раздел «Особенности применения»). Если лечение прерывалось более чем на 1 неделю, его возобновление необходимо начинать с наименьшей дозы. Специальные инструкции по дозированию Как и другие бета-блокаторы, и особенно у коронарных пациентов, отмену карведилола следует проводить постепенно при еженедельных введениях. Это особенно важно в случае пациентов с сопутствующей ишемической болезнью сердца (см. раздел «Особенности применения»). Эссенциальная гипертензия Начальная доза Кориола ® составляет 12,5 мг утром после завтрака или по 6,25 мг 2 раза в сутки (утром и вечером). Через 7–14 дней или даже после 2 дней лечения дозу следует увеличить до 25 мг утром или до 12,5 мг 2 раза в сутки. Через 14 дней лечения дозу можно снова увеличить до 25 мг 2 раза в сутки. Максимальная доза Кориола ® для лечения артериальной гипертензии составляет 25 мг 2 раза в сутки. Рекомендуемая начальная доза Кориола ® для лечения артериальной гипертензии у пациентов с сердечной недостаточностью составляет 3,125 мг* 2 раза в сутки. Хроническая стабильная стенокардия Начальная доза Кориола ® составляет 12,5 мг 2 раза в сутки после еды. Через 2 дня лечения дозу следует увеличить до 25 мг 2 раза в сутки. Максимальная доза Кориола ® для лечения хронической стенокардии составляет 25 мг 2 раза в сутки. Рекомендуемая начальная доза Кориола ® для лечения стенокардии у пациентов с сердечной недостаточностью составляет 3,125 мг* 2 раза в сутки. Хроническая сердечная недостаточность Кориол ® рекомендуется для лечения стабильной слабо или умеренно выраженной либо тяжелой хронической сердечной недостаточности в качестве вспомогательного средства при применении стандартных препаратов, таких как диуретики, ингибиторы АПФ или препараты дигиталиса. Кориол ® могут также принимать пациенты, не переносящие ингибиторы АПФ. Пациенту можно назначать Кориол ® только после уравновешивания доз диуретика, ингибитора АПФ и дигиталиса (если применяется). Дозу подбирать индивидуально. В течение первых 2–3 часов после первоначального применения или после увеличения дозы необходимо провести тщательное медицинское наблюдение для проверки переносимости препарата. Если у пациента произойдет замедление частоты сердечных сокращений до величины менее 55 ударов в минуту, дозу Кориола ® необходимо уменьшить. Если появятся симптомы артериальной гипотензии, сначала следует рассмотреть возможность снижения дозы диуретика или ингибитора АПФ; а если этих мер недостаточно, необходимо уменьшить дозу Кориола ® . В начале лечения Кориолом ® или после увеличения дозы может возникать транзиторное усиление сердечной недостаточности. В таком случае необходимо увеличить дозу диуретика. Иногда необходимо временно уменьшить дозу Кориола ® или даже отменить. После стабилизации клинического состояния можно возобновить лечение Кориолом ® или увеличить его дозу. Начальная доза составляет 3,125 мг* 2 раза в сутки. Если пациент хорошо переносит эту дозу, ее можно постепенно увеличивать (через каждые 2 недель) до достижения оптимальной дозы. Следующие дозы составляют 6,25 мг 2 раза в сутки, затем 12,5 мг 2 раза в сутки и 25 мг 2 раза в сутки. Пациенту следует принимать наивысшую дозу, которую он хорошо переносит. Максимальная рекомендуемая доза составляет 25 мг 2 раза в сутки для всех пациентов с тяжелой застойной сердечной недостаточностью и для пациентов с застойной сердечной недостаточностью легкой или умеренной степени с массой тела менее 85 кг. Для пациентов с застойной сердечной недостаточностью с массой тела более 85 кг дозу можно осторожно увеличить до 50 мг 2 раза в сутки. Перед каждым увеличением дозы состояние пациента необходимо оценивать на наличие симптомов ухудшения сердечной недостаточности или расширения сосудов. Пациенты пожилого возраста Дозу изменять не нужно. Пациенты с печеночной недостаточностью Кориол ® не рекомендуется применять пациентам с сильно выраженной печеночной недостаточностью. Пациенты с почечной недостаточностью С учетом фармакокинетических данных и результатов клинических исследований у пациентов с нарушениями функции почек (в том числе с почечной недостаточностью) предполагают, что не требуется коррекция дозы при умеренных и тяжелых нарушениях функции почек (см. раздел «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). * При необходимости применения дозы 3,125 мг назначать другие препараты карведилола в соответствующей лекарственной форме и дозировке.

Безопасность и эффективность применения Кориола® детям не установлены, поэтому применение лекарственного средства детям противопоказано.

Симптомы: выраженное снижение артериального давления (АД), брадикардия, сердечная недостаточность, кардиогенный шок, остановка синуса и остановка сердца; возможны нарушения дыхания, бронхоспазм, рвота, спутанность сознания и генерализованные судороги. Лечение: помимо мер общего характера, необходимо проводить мониторинг и коррекцию жизненно важных показателей, при необходимости – в отделении интенсивной терапии. Можно применить следующие меры: — уложить больного на спину; — при выраженной брадикардии – атропин по 0,5–2 мг внутривенно; — для поддержки сердечно-сосудистой деятельности – глюкагон по 1–10 мг внутривенно струйно, затем по 2–5 мг в час в виде длительной инфузии; — симпатомиметики (добутамин, изопреналин, орципреналин или адреналин) в различных дозах, в зависимости от массы тела и терапевтической эффективности. При необходимости введения препаратов с положительным изотропным действием назначать ингибиторы фосфодиэстеразы. Если в клинической картине передозировки доминирует артериальная гипотензия, вводить норадреналин; его назначать в условиях непрерывного мониторинга показателей кровообращения. При резистентной к лечению брадикардии показано применение искусственного водителя ритма. При бронхоспазме вводить бета-адреномиметики в виде аэрозоля (при неэффективности – внутривенно) или аминофиллин внутривенно. При судорогах внутривенно медленно вводить диазепам или клоназепам. Поскольку при тяжелой передозировке с симптоматикой шока возможно удлинение периода полувыведения препарата из депо, необходимо продолжать поддерживающую терапию достаточно длительное время. Продолжительность поддерживающей дезинтоксикационной терапии зависит от тяжести передозировки, её следует продолжать до стабилизации состояния больного. Карведилол нельзя вывести с помощью диализа. В случае серьезной передозировки, когда больной находится в состоянии кардиогенного шока, поддерживающее лечение следует проводить достаточно долго, поскольку выведение или перераспределение карведилола может проходить медленнее, чем обычно.

Риск большинства побочных реакций, связанных с карведилолом, подобен при всех показаниях. Исключения описаны ниже («Описание некоторых побочных реакций»). Далее приведены нежелательные эффекты карведилола, которые были выявлены во время клинических испытаний, послерегистрационных исследований безопасности или на основании спонтанных сообщений. Частота побочных реакций оценивается следующим образом: очень распространенный 1/10, часто от 1/100 до < 1/10, нечасто от 1/1000 до < 1/100, редко от 1/10000 до < 1/1000, очень редко < 1/10000. Инфекции и инвазии: часто – бронхит, пневмония, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей. Со стороны крови и лимфатической системы: часто – анемия; редко – тромбоцитопения; очень редко – лейкопения. Со стороны иммунной системы: очень редко – повышенная чувствительность (аллергическая реакция). Нарушения обмена веществ: часто – увеличение массы тела, гиперхолестеринемия, нарушение контроля уровня глюкозы в крови (гипергликемия, гипогликемия) у пациентов с уже имеющимся диабетом. Со стороны психики: часто – депрессия, угнетенное настроение; нечасто – расстройства сна. Со стороны центральной нервной системы: очень распространенный – головная боль, головокружение; часто – повышенная утомляемость, синкопе; нечасто – парестезия. Со стороны органов зрения: часто – нарушения зрения, снижение слезовыделения (сухость глаз), раздражение глаз. Со стороны сердечной системы: очень распространенный – сердечная недостаточность; часто – брадикардия, отеки, гиперволемия, задержка жидкости; нечасто: атриовентрикулярная блокада, стенокардия. Со стороны сосудистой системы: очень распространенный: артериальная гипотензия; часто: ортостатическая гипотензия, нарушения периферического кровообращения (холодные конечности, заболевания периферических сосудов, обострение перемежающейся хромоты и синдром Рейно). Респираторные, торакальные и медиастинальные расстройства: часто: одышка, отек легких, астма у склонных пациентов; редко: заложенность носа, гриппоподобные симптомы. Со стороны пищеварительной системы: часто – тошнота, диарея, рвота, диспепсия, абдоминальная боль; нечасто – запор; редко – сухость во рту. Со стороны гепатобилиарной системы: очень редко – повышение аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ). Со стороны кожи: нечасто – кожные реакции (например, аллергическая экзантема, дерматит, повышенное потоотделение, крапивница, зуд, поражения кожи, похожие на псориаз и красный плоский лишай), алопеция. Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто – боль в конечностях. Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто: почечная недостаточность и нарушение функции почек у пациентов с диффузным сосудистым заболеванием и/или основной почечной недостаточностью. редко: расстройства мочеиспускания; очень редко: недержание мочи у женщин. Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто: эректильная дисфункция. Общие расстройства и реакции в месте введения: очень распространенный: астения (утомляемость); часто: отек, боль. Описание некоторых побочных реакций. За исключением головокружения, нарушений зрения и брадикардии, ни один из описанных выше побочных эффектов не является дозозависимым. Головокружение, обморок, головная боль и астения, как правило, легкие и чаще возникают в начале лечения. У пациентов с застойной сердечной недостаточностью при повышении дозы карведилола путем титрования может наблюдаться ухудшение сердечной недостаточности и задержка жидкости (см. раздел «Способ применения и дозы»). Сердечная недостаточность как побочная реакция очень часто наблюдалась у пациентов, получавших плацебо (14,5 %), и карведилол (15,4 %), а также у пациентов с дисфункцией левого желудочка после острого инфаркта миокарда. Обратимое ухудшение функции почек наблюдалось при терапии карведилолом у больных хронической сердечной недостаточностью с пониженным артериальным давлением, ишемической болезнью сердца, диффузными сосудистыми заболеваниями и/или основной почечной недостаточностью (см. раздел «Особенности применения»). Поскольку эти явления наблюдались в популяции неопределенного размера, не всегда возможно достоверно оценить их частоту и установить причинно-следственную связь с применением карведилола. Нарушения обмена веществ и питания. Блокаторы b-адренергических рецепторов могут вызывать проявление скрытого диабета, обострение диабета и подавление регуляции глюкозы в крови. Психические расстройства. Карведилол может вызывать галлюцинации. Сердечные расстройства. Остановка синусового узла может возникнуть у склонных пациентов (например, пациентов пожилого возраста или пациентов с брадикардией, дисфункцией синусового узла или атриовентрикулярной блокадой). Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки. Тяжелые кожные побочные реакции (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса — Джонсона) (см. раздел «Особенности применения»). Гипергидроз. Нарушения функции почек и мочеиспускания. Карведилол может вызвать недержание мочи у женщин, которое исчезает после прекращения приема препарата. Также могут возникнуть следующие нежелательные эффекты: дискинезия, гипестезия, аллергическая сыпь, появление или увеличение псориатических бляшек, псориатический процесс, гиперволемия, отклонения от нормы уровней креатинина, мочевины, снижение уровня протромбина, такие реакции, как острая печеночная недостаточность и нарушение функции печени у пациентов с генерализованным атеросклерозом. Сообщение о подозреваемых побочных реакциях. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

5 лет.

Хранить при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Таблетки по 12,5 мг: по 7 таблеток в блистере; по 4 блистера в картонной коробке; по 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в картонной коробке. Таблетки по 25 мг: по 7 таблеток в блистере; по 4 блистера в картонной коробке; по 14 таблеток в блистере, по 2 блистера в картонной коробке; по 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в картонной коробке.

За рецептом

КРКА, д.д., Ново место, Словения. Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. Шмарьешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения.