Кораксан 7,5 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Кораксан ® 5 мг ( Coraxan ® 5 mg ) Кораксан ® 7,5 мг ( Coraxan ® 7.5 mg )

действующее вещество: ивабрадин; 1 таблетка содержит 5 мг ивабрадина, что соответствует 5,39 мг ивабрадина гидрохлорида, или 7,5 мг ивабрадина, что соответствует 8,085 мг ивабрадина гидрохлорида; вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, магния стеарат, крахмал кукурузный, мальтодекстрин, кремния диоксид коллоидный безводный; пленочная оболочка: глицерин, гипромеллоза, железа оксид желтый (E 172), железа оксид красный (E 172), макрогол 6000, магния стеарат, титана диоксид (Е 171).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: Кораксан ® 5 мг: таблетка продолговатой формы, покрытая пленочной оболочкой оранжево-розового цвета, с насечками на обоих краях и тиснением «5» с одной стороны и « » — с другой. Кораксан ® 7,5 мг: таблетка треугольной формы, покрытая пленочной оболочкой оранжево-розового цвета, с тиснением «7.5» с одной стороны и « » − с другой.

Кардиологические средства. Прочие кардиологические средства. Код ATX С01Е B17. Фармакологические свойства.

Механизм действия. Ивабрадин – это вещество, которое исключительно снижает частоту сердечных сокращений (ЧСС), действуя на водитель ритма сердца путём селективного и специфического ингибирования I f -тока, контролирующего спонтанную диастолическую деполяризацию на уровне синусового узла, регулируя ЧСС. Ивабрадин действует исключительно на синусовый узел и не влияет на внутрипредсердную, атриовентрикулярную и внутрижелудочковую проводимость, сократимость миокарда и реполяризацию желудочков. Ивабрадин также может взаимодействовать с I h -током сетчатки глаза, который по структуре схож с I f -током синусового узла сердца. Это лежит в основе развития временного нарушения световосприятия вследствие снижения реакции сетчатки на яркие световые стимулы. При появлении триггерных обстоятельств (внезапное изменение освещения) частичное ингибирование ивабрадином I h -тока может привести к неожиданному возникновению у пациентов зрительных феноменов. Зрительные феномены (фосфены) описывают как временное повышение яркости на ограниченном участке поля зрения (см. раздел «Побочные реакции»).

Фармакодинамические эффекты. Основным фармакодинамическим свойством ивабрадина является избирательное дозозависимое снижение ЧСС. Анализ снижения ЧСС при применении ивабрадина в дозах < 20 мг два раза в сутки показал тенденцию к возникновению эффекта плато, что снижает риск возникновения тяжелой брадикардии < 40 уд./мин (см. раздел «Побочные реакции»). При применении ивабрадина в рекомендованных терапевтических дозах (5–7,5 мг два раза в сутки) ЧСС снижается примерно на 10 уд./мин в состоянии покоя и при нагрузке. Это уменьшает работу сердца и потребление кислорода миокардом. Ивабрадин не влияет на внутрисердечную проводимость, сократимость миокарда (отрицательный инотропный эффект отсутствует) и реполяризацию желудочков: · в клинических электрофизиологических исследованиях ивабрадин не влиял на атриовентрикулярную или внутрижелудочковую проводимость или на корригированный интервал QT; · у пациентов с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка [ФВЛЖ] составляет 30 – 45 %) ивабрадин не оказывал какого-либо негативного влияния на показатели ФВЛЖ.

Клиническая эффективность и безопасность. Антиангинальная и антиишемическая эффективность ивабрадина была доказана в ходе пяти двойных слепых рандомизированных исследований (в трёх – сравнивали с плацебо и в одном – с атенололом и амлодипином). В этих исследованиях участвовали 4111 пациентов с хронической стабильной стенокардией, 2617 из которых принимали ивабрадин. Ивабрадин в дозе 5 мг два раза в сутки доказал свою эффективность по показателям тестов с физической нагрузкой в течение 3 – 4 недель лечения. Дополнительные преимущества увеличения дозы ивабрадина до 7,5 мг два раза в сутки были доказаны в ходе контролируемого сравнительного исследования с атенололом: продолжительность теста с физической нагрузкой в междозовый период увеличилась на 1 минуту после месяца лечения ивабрадином в дозе 5 мг два раза в сутки; через три месяца после повышения дозы до 7,5 мг два раза в сутки наблюдалось дальнейшее увеличение продолжительности нагрузки ещё почти на 25 с. В ходе этого исследования антиангинальные и антиишемические свойства ивабрадина были подтверждены у пациентов в возрасте ≥ 65 лет. Эффективность ивабрадина в дозах 5 и 7,5 мг два раза в сутки была стабильной во всех исследованиях по показателям тестов с физической нагрузкой (общая продолжительность нагрузки, время до возникновения лимитирующей стенокардии, время до развития приступа стенокардии, время до развития депрессии сегмента ST на 1 мм) и сопровождалась уменьшением количества приступов стенокардии примерно на 70 %. Режим дозирования ивабрадина два раза в сутки обеспечивал стабильное эффективное действие в течение 24 часов. В ходе рандомизированного плацебо-контролируемого исследования с участием 889 пациентов ивабрадин, назначавшийся дополнительно к атенололу в дозе 50 мг в сутки, показал дополнительную эффективность по всем показателям тестов с физической нагрузкой в междозовый период (через 12 часов после приёма). Исследования продемонстрировали, что эффективность ивабрадина полностью сохраняется в течение 3 – 4 месяцев лечения. В ходе этих исследований не наблюдалось случаев фармакологической толерантности (утраты эффективности) или эффекта «отмены» после внезапного прекращения лечения. Антиангинальная и антиишемическая эффективность ивабрадина были связаны с дозозависимым снижением ЧСС и достоверным снижением двойного произведения (ДП), отражающего потребность миокарда в кислороде, в покое и при физической нагрузке (ДП = ЧСС × систолическое артериальное давление [САД]). Влияние ивабрадина на артериальное давление (АД) и сопротивление периферических сосудов было минимальным и не имело клинического значения. Исследование продолжительностью 1 год с участием 713 пациентов подтвердило устойчивый эффект ивабрадина по снижению ЧСС и продемонстрировало отсутствие влияния ивабрадина на метаболизм глюкозы и липидов. У больных сахарным диабетом (n = 457) была подтверждена антиишемическая и антиангинальная эффективность и безопасность применения ивабрадина. В широкомасштабном исследовании BEAUTIFUL по изучению заболеваемости и смертности с участием 10 917 человек с ишемической болезнью сердца и дисфункцией левого желудочка (ФВЛЖ < 40 %) ивабрадин назначался на фоне оптимальной базисной терапии (86,9 % пациентов получали β-блокаторы). Основным критерием эффективности (первичная комбинированная конечная точка) было общее количество случаев сердечно-сосудистой смерти, госпитализаций вследствие инфаркта миокарда (ИМ), а также по поводу возникновения или ухудшения сердечной недостаточности (СН). Исследование показало отсутствие достоверной разницы в снижении первичной комбинированной конечной точки между группами ивабрадина и плацебо как в общей популяции (относительный риск [ОР] 1,00; p = 0,94), так и при анализе данных подгруппы пациентов с ЧСС ≥ 70 уд./мин (ОР 0,91; p = 0,17). Однако в группе больных с ЧСС ≥ 70 уд./мин, принимавших ивабрадин, частота госпитализаций в связи с летальным и нелетальным ИМ уменьшилась на 36 % (p = 0,001), а реваскуляризации коронарных сосудов – на 30 % (p = 0,016). Субанализ данных в подгруппе пациентов с симптомной стенокардией (n = 1507) показал, что первичная конечная точка снизилась на 24 % в группе ивабрадина (p = 0,05). Это преимущество было обусловлено в основном значительным уменьшением частоты госпитализаций вследствие ИМ (42 %; p = 0,021). Снижение частоты госпитализаций в связи с летальным и нелетальным ИМ было ещё более существенным (73 %; p = 0,002) в группе пациентов с лимитирующей стенокардией и ЧСС ≥ 70 уд./мин. В широкомасштабном исследовании SIGNIFY по изучению заболеваемости и смертности с участием 19 102 пациентов с ишемической болезнью сердца без клинических признаков сердечной недостаточности (ФВЛЖ > 40 %) ивабрадин назначался на фоне оптимальной базисной терапии. В этом исследовании применялась терапевтическая схема с более высокой дозировкой, чем утверждённая (начальная доза – 7,5 мг два раза в сутки [5 мг два раза в сутки для пациентов старше 75 лет] и титрация дозы до 10 мг два раза в сутки). Основным критерием эффективности была комбинированная первичная конечная точка, состоящая из общего количества случаев сердечно-сосудистой смерти или нелетального инфаркта миокарда. Исследование не выявило разницы по частоте возникновения комбинированной первичной конечной точки между группами ивабрадина и плацебо (ОР 1,08; р = 0,197). Брадикардия наблюдалась у 17,9 % пациентов группы ивабрадина (2,1 % в группе плацебо). Во время исследования 7,1 % пациентов получали верапамил, дилтиазем или ингибиторы CYP3A4 сильного действия. Незначительное статистически достоверное увеличение частоты возникновения комбинированной первичной конечной точки наблюдалось в предварительно определённой подгруппе пациентов со стенокардией II класса или выше по классификации Канадского общества сердечно-сосудистых заболеваний (CCS) (n = 12 049) (3,4 % случаев в год против 2,9 %, ОР 1,18; р = 0,018); но в подгруппе общей популяции пациентов со стенокардией класса CCS ≥ I такого эффекта выявлено не было (n = 14 286) (ОР 1,11; р = 0,110). Применение в исследовании дозы выше утверждённой частично объясняет полученные результаты. SHIFT – многоцентровое международное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование заболеваемости и смертности, включавшее 6505 взрослых пациентов со стабильной хронической СН (ХСН) и дисфункцией левого желудочка (ФВЛЖ ≤ 35 %). В исследовании участвовали больные с систолической ХСН II–IV функциональных классов (по классификации хронической сердечной недостаточности Нью-Йоркской ассоциации кардиологов [NYHA]) продолжительностью ≥ 4 недель и ЧСС ≥ 70 уд./мин в состоянии покоя. Пациенты получали стандартную терапию, включая применение β-блокаторов (89 %), ингибиторов АПФ и/или антагонистов ангиотензина II (91 %), диуретиков (83 %) и антагонистов альдостерона (60 %). В группе ивабрадина 67 % пациентов получали лекарственный препарат в дозе 7,5 мг два раза в сутки. Медиана наблюдения – 22,9 месяца. Лечение ивабрадином ассоциировалось со снижением ЧСС в среднем на 15 уд./мин по сравнению с исходным значением 80 уд./мин. Разница в ЧСС между группами ивабрадина и плацебо составила 10,8 уд./мин после 28 дней приёма, 9,1 уд./мин – через 12 месяцев и 8,3 уд./мин – через 24 месяцев. Это исследование продемонстрировало клинически и статистически достоверное снижение частоты возникновения комбинированной первичной конечной точки (смерть от сердечно-сосудистых событий и госпитализация по поводу ухудшения СН) на 18 % (ОР 0,82, 95 % доверительный интервал [ДИ] 0,75 – 0,90; p < 0,0001). Абсолютное снижение ОР составило 4,2 %. Эффект от лечения ивабрадином был очевиден уже в первые 3 месяца терапии. Результаты комбинированной первичной конечной точки главным образом были обусловлены конечными точками СН, госпитализациями по поводу ухудшения СН (абсолютное снижение ОР – 4,7 %) и смертями от СН (абсолютное снижение ОР – 1,1 %). Влияние терапии ивабрадином на комбинированную первичную конечную точку, её компоненты и вторичные конечные точки Ивабрадин (N = 3241) n (%) Плацебо (N = 3264) n (%) ОР (95 % ДИ) p-значение Комбинированная первичная конечная точка 793 (24,47) 937 (28,71) 0,82 (0,75 – 0,90) < 0,0001 Компоненты первичной конечной точки: · смерть вследствие сердечно-сосудистых событий; · госпитализация по поводу ухудшения СН 449 (13,85) 514 (15,86) 491 (15,04) 672 (20,59) 0,91 (0,80 – 1,03) 0,74 (0,66 – 0,83) 0,128 < 0,0001 Другие вторичные конечные точки: · смерть по любой причине; · смерть, вызванная СН; · госпитализации по любой причине; · госпитализации по поводу сердечно-сосудистого заболевания 503 (15,52) 113 (3,49) 1231 (37,98) 977 (30,15) 552 (16,91) 151 (4,63) 1356 (41,54) 1122 (34,38) 0,90 (0,80 – 1,02) 0,74 (0,58 – 0,94) 0,89 (0,82 – 0,96) 0,85 (0,78 – 0,92) 0,092 0,014 0,003 0,0002 Снижение частоты возникновения комбинированной первичной конечной точки наблюдалось независимо от пола, класса NYHA, ишемической или неишемической этиологии СН и наличия сопутствующего заболевания (сахарного диабета или артериальной гипертензии) в анамнезе пациента. В подгруппе пациентов с ЧСС ≥ 75 уд./мин (n = 4150) наблюдалось значительное снижение частоты возникновения первичной конечной точки на 24 % (ОР 0,76, 95 % ДИ 0,68–0,85; p < 0,0001) и других вторичных конечных точек, включая смерть по любой причине (ОР 0,83, 95 % ДИ 0,72 – 0,96; p < 0,0109) и смерть вследствие сердечно-сосудистых событий (ОР 0,83, 95 % ДИ 0,71 – 0,97; p < 0,0166). Профиль безопасности ивабрадина в этой подгруппе пациентов соответствует таковому в общей популяции. Это исследование продемонстрировало достоверное снижение частоты возникновения комбинированной первичной конечной точки в общей группе пациентов, получавших терапию β-блокаторами (ОР 0,85, 95 % ДИ 0,76–0,94). В подгруппе пациентов с ЧСС ≥ 75 уд./мин, принимавших β-блокаторы в рекомендованных дозах, не было выявлено статистически достоверного влияния на комбинированную первичную конечную точку (ОР 0,97, 95 % ДИ 0,74–1,28) и другие вторичные конечные точки, включая госпитализацию по поводу ухудшения СН (ОР 0,79, 95 % ДИ 0,56–1,10) или смерть от СН (ОР 0,69, 95 % ДИ 0,31–1,53). У 887 (28 %) больных группы ивабрадина отмечалось достоверное улучшение функционального класса (по классификации NYHA) по сравнению с 776 (24 %) пациентами группы плацебо (р = 0,001). В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании с участием 97 пациентов данные, полученные в ходе специальных офтальмологических исследований, целью которых была документальная фиксация функции систем колбочек и палочек и восходящего зрительного пути (с помощью анализа электроретинограммы, статических и кинетических зрительных полей, цветового зрения, остроты зрения), у пациентов, применявших ивабрадин для лечения хронической стабильной стенокардии в течение 3 лет, не подтвердили какой-либо ретинальной токсичности. Педиатрические пациенты. Было проведено рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование с участием 116 педиатрических пациентов (17 из которых были в возрасте 6–12 месяцев, 36 — в возрасте 1–3 лет и 63 — в возрасте 3–18 лет) с ХСН и дилатационной кардиомиопатией (ДКМП) на фоне оптимальной терапии; 74 пациентов получали ивабрадин (соотношение по отношению к группе плацебо 2:1). Начальная доза в подгруппе пациентов в возрасте 6–12 месяцев составляла 0,02 мг/кг два раза в день (2 р/д), в подгруппе пациентов в возрасте 1–3 лет и в возрасте 3–18 лет с массой тела < 40 кг — 0,05 мг/кг 2 р/д, а в подгруппе пациентов в возрасте 3–18 лет с массой тела ≥ 40 кг — 2,5 мг 2 р/д. Дозу подбирали в зависимости от терапевтического ответа, а максимальные дозы составляли 0,2 мг/кг 2 р/д, 0,3 мг/кг 2 р/д и 15 мг/кг 2 р/д соответственно. В этом исследовании ивабрадин применяли в виде орального раствора или таблеток 2 р/д. Отсутствие фармакокинетического различия между этими двумя лекарственными формами было показано в открытом рандомизированном двухпериодном перекрёстном исследовании с участием 24 здоровых взрослых добровольцев. Снижение ЧСС на 20 % без брадикардии было достигнуто у 69,9 % пациентов группы ивабрадина по сравнению с 12,2 % пациентов группы плацебо в течение периода титрования от 2 до 8 недель (отношение шансов: Е = 17,24, 95 % ДИ 5,91 – 50,30). Средние дозы ивабрадина, позволявшие достичь 20 % восстановления ЧСС, составляли 0,13 ± 0,04 мг/кг 2 р/д, 0,10 ± 0,04 мг/кг 2 р/д и 4,1 ± 2,2 мг 2 р/д в подгруппах пациентов в возрасте 1–3 лет, в возрасте 3–18 лет с массой тела < 40 кг и в возрасте 3–18 лет с массой тела ≥ 40 кг соответственно. Средняя ФВЛЖ выросла с 31,8 % до 45,3 % при М012 в группе ивабрадина по сравнению с ростом с 35,4 % до 42,3 % в группе плацебо. Улучшение по классификации NYHA наблюдалось у 37,7 % пациентов, получавших ивабрадин, по сравнению с 25,0 % пациентов в группе плацебо. Эти улучшения не были статистически значимыми. Профиль безопасности в течение 1 года был сходен с профилем взрослых пациентов с ХСН. Исследования долгосрочного влияния ивабрадина на рост, половое и общее развитие, а также долгосрочного эффекта терапии ивабрадином на снижение сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у педиатрических пациентов не проводились. Европейское агентство по лекарственным средствам отменило обязательство подавать результаты исследований лекарственного препарата Кораксан® во всех подгруппах педиатрической популяции при лечении стенокардии и у детей в возрасте от 0 до 6 месяцев при лечении ХСН.

В физиологических условиях ивабрадин быстро высвобождается и имеет высокую растворимость в воде (> 10 мг/мл). Ивабрадин является S-энантиомером, который не показал биоконверсии in vivo. Основным активным метаболитом ивабрадина является N-десметилированное производное. Абсорбция и биодоступность. После перорального приёма ивабрадин быстро и почти полностью всасывается. При применении натощак максимальная концентрация (C max) в плазме крови достигается примерно через 1 час. Абсолютная биодоступность ивабрадина составляет почти 40 %, что обусловлено эффектом первого прохождения через пищеварительный тракт и печень. Приём препарата одновременно с пищей замедляет абсорбцию примерно на 1 час и повышает концентрацию в плазме на 20‒30 %. Чтобы избежать внутрииндивидуальных колебаний концентрации ивабрадина в плазме крови, препарат рекомендовано принимать во время приёма пищи (см. раздел «Способ применения и дозы»). Распределение. Примерно 70 % ивабрадина связывается с белками плазмы крови. Объём распределения в стадии стабильного равновесия составляет около 100 л. При длительном применении рекомендованной начальной дозы 5 мг раз в сутки C max в плазме составляет примерно 22 нг/мл (CV = 29 %). Средняя концентрация в плазме в стадии стабильной концентрации равна 10 нг/мл (CV = 38 %). Биотрансформация. Ивабрадин экстенсивно метаболизируется в печени и кишечнике путём окисления системой цитохрома P450 3A4 (CYP3A4). Основным активным метаболитом ивабрадина является его N-десметилированное производное (S18982), концентрация которого составляет 40 % от концентрации ивабрадина гидрохлорида. Основной активный метаболит также метаболизируется системой цитохрома CYP3A4. Ивабрадин имеет низкое сродство к CYP3A4, не активирует и не ингибирует его, а следовательно, вероятно, не будет изменять метаболизм CYP3A4 или его концентрацию в плазме крови. Однако ингибиторы и стимуляторы CYP3A4 могут в значительной степени влиять на концентрацию ивабрадина в плазме (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Выведение. Основной период полувыведения ивабрадина составляет 2 часа (70 ‒ 75 % показателя площади под кривой на графике зависимости концентрации препарата в крови от времени наблюдения [AUC]), эффективный период полувыведения – 11 часов. Общий клиренс ивабрадина – 400 мл/мин, а почечный клиренс ивабрадина – 70 мл/мин. Экскреция метаболитов происходит одинаково с мочой и калом. Примерно 4 % активного вещества выводятся с мочой в неизменённом виде. Линейность/нелинейность. Кинетика ивабрадина для доз 0,5 ‒ 24 мг является линейной. Особые группы пациентов. Пациенты пожилого возраста (от 65 ‒ 75 лет): фармакокинетические параметры (AUC и C max) у больных данной возрастной группы не отличаются от фармакокинетических параметров в общей популяции пациентов. Почечная недостаточность: влияние почечной недостаточности (клиренс креатинина 15 ‒ 60 мл/мин) на кинетику ивабрадина минимально ввиду небольшой доли почечного клиренса (около 20 %) от общего клиренса ивабрадина и его основного метаболита S18982 (см. раздел «Способ применения и дозы»). Печеночная недостаточность: у пациентов с печеночной недостаточностью лёгкой степени тяжести несвязанная AUC ивабрадина и основного активного метаболита были на 20 % выше, чем у больных с нормальной функцией печени. Количество данных о фармакокинетике ивабрадина у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью недостаточно; у больных с тяжёлой печеночной недостаточностью эти данные отсутствуют (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»). Педиатрические пациенты: фармакокинетический профиль ивабрадина у пациентов с ХСН в возрасте от 6 месяцев до 18 лет подобен таковому у взрослых пациентов при титровании дозы с учётом возраста и массы тела. Соотношение фармакокинетика/фармакодинамика. Анализ соотношения фармакокинетики и фармакодинамики продемонстрировал линейную зависимость снижения ЧСС от увеличения концентрации ивабрадина и его активного метаболита в плазме крови для доз 15-20 мг раз в сутки. При применении больших доз снижение ЧСС становится непропорциональным концентрации ивабрадина в плазме и имеет тенденцию достигать плато. Высокая концентрация ивабрадина в плазме может быть обусловлена применением ивабрадина в комбинации с сильными ингибиторами CYP3A4, что может привести к значительному уменьшению ЧСС, однако риск снижается при применении ивабрадина в комбинации с ингибиторами CYP3A4 умеренной силы (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Соотношение фармакокинетика/фармакодинамика ивабрадина у пациентов в возрасте от 6 месяцев до 18 лет с ХСН подобно таковому у взрослых. Клинические характеристики.

Симптоматическое лечение хронической стабильной стенокардии. Кораксан ® показан для симптоматического лечения хронической стабильной стенокардии у взрослых пациентов с ишемической болезнью сердца, нормальным синусовым ритмом и частотой сердечных сокращений ≥ 70 уд./мин. Препарат следует назначать: пациентам, которые имеют противопоказания или ограничения к применению β‑адреноблокаторов; в комбинации с β-адреноблокаторами пациентам, состояние которых является недостаточно контролируемым при применении оптимальной дозы β-адреноблокаторов. Лечение хронической сердечной недостаточности. Снижение риска развития сердечно-сосудистых событий (сердечно-сосудистой смерти или госпитализации по поводу ухудшения сердечной недостаточности) у взрослых пациентов с симптомной хронической сердечной недостаточностью, синусовым ритмом и частотой сердечных сокращений ≥ 70 уд./мин.

· Гиперчувствительность к действующему веществу или к любым вспомогательным веществам. · ЧСС в покое < 70 уд./мин до начала лечения. · Кардиогенный шок. · Острый инфаркт миокарда. Тяжелая артериальная гипотензия (АД < 90/50 мм рт. ст.). Тяжелая печеночная недостаточность. Синдром слабости синусового узла. Синоатриальная блокада. Нестабильная или острая сердечная недостаточность. Наличие у пациента искусственного водителя ритма (ЧСС контролируется исключительно с помощью искусственного водителя ритма). · Нестабильная стенокардия. · AV-блокада III степени. Комбинация с ингибиторами P450 3A4 сильного действия: противогрибковые препараты – производные азола (кетоконазол, итраконазол), макролидные антибиотики (кларитромицин, эритромицин для перорального применения, джозамицин, телитромицин), ингибиторы ВИЧ-протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»). Одновременное применение с верапамилом или дилтиаземом, которые относятся к ингибиторам CYP3A4 умеренного действия, обладающим свойствами снижать ЧСС (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Беременность, период грудного вскармливания и женщины репродуктивного возраста, не применяющие надлежащие средства контрацепции (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Фармакодинамические взаимодействия. Нерекомендуемые комбинации. Препараты, удлиняющие интервал QT: · Кардиоваскулярные: хинидин, дизопирамид, бепридил, соталол, ибутилид, амиодарон. · Некардиоваскулярные: пимозид, зипразидон, сертиндол, мефлохин, галофантрин, пентамидин, цизаприд, эритромицин внутривенный. Следует избегать одновременного применения ивабрадина и кардиоваскулярных и некардиоваскулярных препаратов, удлиняющих интервал QT, поскольку снижение ЧСС может усилить пролонгацию интервала QT. При необходимости такой комбинации следует обеспечить тщательный мониторинг сердечной деятельности (см. раздел «Особенности применения»). Комбинации, требующие предосторожностей при применении. Салуретики (тиазидные и петлевые). Гипокалиемия может повышать риск развития аритмии. Ивабрадин может вызвать возникновение брадикардии, комбинация которой с гипокалиемией может спровоцировать аритмию тяжелой степени, особенно у пациентов с синдромом удлиненного интервала QT, как врожденного, так и вызванного лекарственными средствами. Фармакокинетические взаимодействия. Цитохром P450 3A4 (CYP3A4). Ивабрадин метаболизируется только с помощью цитохрома CYP3A4 и является очень слабым ингибитором этого цитохрома. Было подтверждено, что ивабрадин не влияет на метаболизм и концентрацию в плазме крови других субстратов CYP3A4 (слабых, умеренных и сильных). Ингибиторы и стимуляторы CYP3A4 склонны к взаимодействию с ивабрадином, что оказывает клинически значимое влияние на его метаболизм и фармакокинетику. Исследования, в которых изучали взаимодействия препаратов, подтвердили, что ингибиторы CYP3A4 повышают концентрацию ивабрадина в плазме крови, в то время как индукторы CYP3A4 снижают её. Увеличение концентрации ивабрадина в плазме крови может повысить риск развития чрезмерной брадикардии (см. раздел «Особенности применения»). Противопоказанные комбинации. Противопоказано одновременное применение ивабрадина и таких сильных ингибиторов CYP3A4, как противогрибковые препараты, относящиеся к производным азола (кетоконазол, итраконазол), макролидные антибиотики (кларитромицин, эритромицин для перорального применения, джозамицин, телитромицин), ингибиторы ВИЧ-протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон (см. раздел «Противопоказания»). Такие сильные ингибиторы CYP3A4, как кетоконазол (200 мг/сутки) и джозамицин (по 1 г два раза в сутки), повышают среднюю концентрацию ивабрадина в плазме крови в 7‒8 раза. Ингибиторы CYP3A4 умеренного действия. Специальные исследования с участием здоровых добровольцев и пациентов показали, что комбинация ивабрадина с препаратами, снижающими ЧСС, такими как дилтиазем и верапамил, приводит к повышению концентрации ивабрадина (в 2‒3 раза по показателю AUC) и дополнительному снижению ЧСС на 5 уд./мин. Одновременное применение ивабрадина и этих лекарственных средств противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Нерекомендуемые комбинации. Грейпфрутовый сок. Одновременный прием грейпфрутового сока и ивабрадина вдвое увеличивает концентрацию последнего в плазме крови. Поэтому следует избегать употребления грейпфрутового сока. Комбинации, требующие предосторожностей при применении. Другие ингибиторы CYP3A4 умеренного действия (например, флуконазол). Одновременное применение с ивабрадином можно начинать с дозы 2,5 мг два раза в сутки, если ЧСС в покое > 70 уд./мин. Необходимо проводить мониторинг ЧСС. Стимуляторы CYP3A4 – рифампицин, барбитураты, фенитоин, зверобой (Hypericum perforatum). Одновременное применение этих препаратов с ивабрадином может привести к снижению концентрации последнего и его эффективности, вследствие чего возникнет необходимость корректировать дозу ивабрадина. При одновременном применении ивабрадина в дозе 10 мг два раза в сутки и зверобоя концентрация ивабрадина снижается вдвое. Поэтому следует избегать применения зверобоя во время лечения ивабрадином. Другие комбинации. Специальные исследования, в которых изучали взаимодействия препаратов, показали отсутствие клинически значимого влияния на фармакокинетику и фармакодинамику ивабрадина следующих лекарственных средств: ингибиторы протонной помпы (омепразол, лансопразол), силденафил, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (симвастатин), дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов (амлодипин, лацидипин), дигоксин и варфарин. Исследования также доказали, что ивабрадин не оказывает какого-либо клинически значимого влияния на фармакокинетику симвастатина, амлодипина, лацидипина, на фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина и варфарина, а также на фармакодинамику аспирина. Клинические исследования III фазы подтвердили возможность применения ивабрадина с ингибиторами АПФ, антагонистами ангиотензина II, β-блокаторами, диуретиками, антагонистами альдостерона, нитратами короткого и длительного действия, ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, фибратами, ингибиторами протонной помпы, пероральными сахароснижающими средствами, аспирином и другими антитромботическими препаратами.

Особые указания. Недостаточное благоприятное влияние на клинические исходы заболевания у пациентов с симптоматической хронической стабильной стенокардией. Ивабрадин показан только для симптоматического лечения хронической стабильной стенокардии, поскольку лечение ивабрадином не продемонстрировало благоприятного влияния на снижение риска развития сердечно-сосудистых событий (таких как инфаркт миокарда или смерть вследствие сердечно-сосудистых событий) (см. раздел « Фармакодинамика »). Измерение ЧСС. Учитывая возможность существенного колебания ЧСС, при определении ЧСС в состоянии покоя перед началом лечения и в случае необходимости проведения титрации дозы у пациентов, принимающих ивабрадин, следует проводить серийные измерения ЧСС, ЭКГ или суточное амбулаторное мониторирование. Это также касается пациентов с низким уровнем ЧСС, особенно если ЧСС снижается до < 50 уд./мин, или после уменьшения дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»). Аритмии. Ивабрадин не назначают для профилактики и лечения аритмий. Если во время терапии ивабрадином у пациента возникает тахиаритмия (желудочковая или суправентрикулярная), приём ивабрадина уже нецелесообразен. Именно поэтому ивабрадин не рекомендуется применять пациентам с фибрилляцией предсердий и другими видами аритмий, влияющими на функцию синусового узла. У пациентов, принимающих ивабрадин, повышается риск развития фибрилляции предсердий (см. раздел «Побочные реакции»). Фибрилляция предсердий возникает чаще у пациентов, одновременно применяющих амиодарон или мощные антиаритмические лекарственные средства I класса. Во время лечения ивабрадином рекомендуется регулярный клинический контроль состояния пациентов с целью своевременной диагностики развития мерцательной аритмии (пароксизмальной или персистирующей) с проведением ЭКГ-мониторинга, если это клинически обосновано (ухудшение симптомов стенокардии, пальпитация, нерегулярный пульс). Пациенты должны быть предупреждены о признаках и симптомах фибрилляции предсердий и проинформированы о необходимости сообщать своему врачу об их возникновении. Если во время лечения возникает фибрилляция предсердий, следует тщательно взвесить целесообразность продолжения терапии ивабрадином с учётом соотношения польза/риск. Пациенты с ХСН, нарушениями внутрижелудочковой проводимости (блокада левой ножки пучка Гиса, блокада правой ножки пучка Гиса) и желудочковой десинхронизацией должны находиться под тщательным наблюдением. Пациенты с AV-блокадой II степени. Таким пациентам ивабрадин не рекомендуется. Пациенты с низкой ЧСС. Не следует назначать ивабрадин пациентам, у которых ЧСС в состоянии покоя до начала лечения составляет < 70 уд./мин (см. раздел «Противопоказания»). Если во время терапии ЧСС в покое снижается до < 50 уд./мин или пациент испытывает симптомы, являющиеся проявлениями брадикардии (головокружение, слабость, артериальная гипотензия), дозу необходимо постепенно уменьшить или прекратить приём препарата, если ЧСС остаётся < 50 уд./мин или симптомы брадикардии продолжаются (см. раздел «Способ применения и дозы»). Комбинация с блокаторами кальциевых каналов. Применять ивабрадин вместе с блокаторами кальциевых каналов, снижающими ЧСС, такими как верапамил или дилтиазем, противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Сообщений об опасности применения ивабрадина с нитратами короткого и длительного действия, дигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов (амлодипин) не поступало. Дополнительная эффективность ивабрадина в комбинации с дигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов не исследовалась (см. раздел «Фармакодинамика»). Хроническая сердечная недостаточность. При принятии решения о начале терапии ивабрадином при СН необходимо оценить состояние пациента. Лечение возможно только при условии, что СН является стабильной. Больным ХСН IV функционального класса (по классификации NYHA) ивабрадин следует применять с осторожностью ввиду ограниченного количества данных по этой популяции. Инсульт. Ивабрадин не рекомендуется назначать больным сразу после перенесённого инсульта, так как исследования с участием такой группы пациентов не проводились. Зрительная функция. Ивабрадин влияет на функцию сетчатки глаза. Нет доказательств токсического воздействия длительного лечения ивабрадином на сетчатку (см. раздел «Фармакодинамика»). При возникновении любого непредвиденного нарушения зрительной функции лечение необходимо прекратить. С осторожностью следует назначать ивабрадин пациентам с пигментным ретинитом. Меры предосторожности при применении. Пациенты с артериальной гипотензией. Ввиду отсутствия достаточного количества данных о применении ивабрадина пациентами с артериальной гипотензией лёгкой и умеренной степени тяжести, таким больным следует применять его с осторожностью. Ивабрадин противопоказан пациентам с тяжёлой артериальной гипотензией (АД < 90/50 мм рт. ст.) (см. раздел «Противопоказания»). Фибрилляция предсердий. Кардиоаритмии. Доказательств риска возникновения тяжёлой брадикардии при восстановлении синусового ритма при проведении фармакологической кардиоверсии у пациентов, получавших ивабрадин, нет. Однако в связи с отсутствием достаточного количества данных проводить DC-кардиоверсию (которая не является неотложной) рекомендуется не раньше чем через 24 часов после последнего приёма ивабрадина. Пациенты, имеющие пролонгированный интервал QT врождённого генеза или принимающие препараты, удлиняющие интервал QT. Таким больным следует избегать применения ивабрадина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). При необходимости назначения ивабрадина вышеуказанным пациентам рекомендуется тщательный кардиологический мониторинг. Снижение ЧСС вследствие применения ивабрадина может усилить удлинение интервала QT, что ассоциируется с возникновением аритмий тяжёлой степени, особенно пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт». Пациенты с артериальной гипертензией, нуждающиеся в изменениях лечения. В ходе исследования SHIFT у пациентов, применявших ивабрадин, наблюдалось больше эпизодов повышения АД (7,1 %) по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (6,1 %). Эти эпизоды чаще возникали вскоре после изменений в лечении артериальной гипертензии, были временными и не влияли на терапевтический эффект ивабрадина. При внесении изменений в терапию пациентов с ХСН во время применения ивабрадина АД следует контролировать через определённые промежутки времени (см. раздел «Побочные реакции»). Вспомогательные вещества. В состав препарата входит лактоза, поэтому пациентам с врождённой непереносимостью галактозы, синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы, недостаточностью лактазы Лаппа его применять не следует.

Женщины детородного возраста. Во время лечения женщинам детородного возраста следует применять надлежащие средства контрацепции. Беременность. Данные о применении ивабрадина беременными женщинами отсутствуют или ограничены. Исследования на животных выявили токсическое влияние ивабрадина на репродуктивную функцию, а также наличие эмбриотоксического и тератогенного действия. Потенциальный риск для людей неизвестен. Поэтому применение ивабрадина во время беременности противопоказано. Кормление грудью. Исследования на животных продемонстрировали, что ивабрадин проникает в грудное молоко. Поэтому применение ивабрадина во время кормления грудью противопоказано. Женщинам, которым необходимо лечение ивабрадином, следует прекратить кормление грудью и выбрать другой способ кормления ребенка. Фертильность. В ходе исследований на крысах влияния ивабрадина на фертильность самок и самцов выявлено не было.

В ходе целевого исследования с участием здоровых добровольцев было доказано, что ивабрадин не влияет на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами. Однако в пострегистрационный период сообщалось о случаях нарушения способности управлять автомобилем из-за зрительных симптомов. Применение ивабрадина может вызвать временное возникновение зрительных феноменов, преимущественно в виде фосфенов, которые обычно появляются вследствие внезапного изменения интенсивности света. Это необходимо учитывать при управлении автомобилем, особенно ночью, и работе с другими механизмами.

Кораксан® назначают взрослым. Таблетки принимают перорально два раза в сутки: утром и вечером во время еды. Таблетку препарата Кораксан® 5 мг можно разделить на равные дозы. Таблетка препарата Кораксан® 7,5 мг не подлежит делению. Симптоматическое лечение хронической стабильной стенокардии. Решение о начале лечения или проведении титрации дозировки рекомендуется принимать при наличии результатов серийных измерений ЧСС, ЭКГ или суточного амбулаторного мониторинга. У пациентов в возрасте до 75 лет начальная доза ивабрадина не должна превышать 5 мг два раза в сутки. Если у пациентов, принимающих ивабрадин по 2,5 или 5 мг два раза в сутки, после 3 ‒ 4 недель лечения сохраняются симптомы стабильной стенокардии, дозу ивабрадина можно увеличить до следующей, при условии хорошей переносимости начальной дозы и если ЧСС в покое остается на уровне > 60 уд./мин. Поддерживающая доза не должна превышать 7,5 мг два раза в сутки. При отсутствии улучшения симптомов стенокардии в течение 3 месяцев после начала лечения прием ивабрадина следует прекратить. Кроме того, следует рассматривать возможность прекращения терапии в случае, если ответ на симптоматическое лечение незначителен и отсутствует клинически значимое снижение ЧСС в покое в течение 3 месяцев лечения. Если во время лечения ЧСС в покое снижается до < 50 уд./мин или пациент испытывает симптомы, являющиеся проявлениями брадикардии (головокружение, слабость, артериальная гипотензия), дозу необходимо постепенно уменьшить, включая возможность применения наименьшей дозы 2,5 мг два раза в сутки (1 / 2 таблетки препарата Кораксан® 5 мг два раза в сутки). После уменьшения дозы следует контролировать ЧСС (см. раздел «Особенности применения»). Прием препарата следует прекратить, если ЧСС остается на уровне < 50 уд./мин или если симптомы брадикардии сохраняются, несмотря на уменьшение дозы. Лечение хронической сердечной недостаточности. Лечение должно начинаться только пациентам со стабильной СН по назначению врача, имеющего опыт лечения ХСН. Рекомендуемая начальная доза ивабрадина составляет 5 мг два раза в сутки. После 2-недельного курса лечения дозу можно повысить до 7,5 мг два раза в сутки в случае, если при лечении ивабрадином ЧСС в покое остается на уровне > 60 уд./мин; или дозу необходимо снизить до 2,5 мг два раза в сутки (½ таблетки препарата Кораксан® 5 мг два раза в сутки), если ЧСС в покое остается на уровне < 50 уд./мин или пациент испытывает симптомы, обусловленные брадикардией (головокружение, слабость, артериальная гипотензия). Если ЧСС находится в диапазоне 50‒60 уд./мин, дозу ивабрадина 5 мг два раза в сутки оставляют без изменений. Если во время лечения ЧСС в покое снижается до < 50 уд./мин или пациент испытывает симптомы, обусловленные брадикардией, при применении ивабрадина по 7,5 или 5 мг два раза в сутки необходимо постепенно снизить дозу до следующей меньшей. Если ЧСС в покое постоянно > 60 уд./мин, пациентам, принимающим ивабрадин по 2,5 или 5 мг два раза в сутки, следует постепенно повысить дозу до следующей большей. Применение препарата необходимо прекратить, если во время лечения ЧСС остается < 50 уд./мин или симптомы брадикардии сохраняются (см. раздел «Особенности применения»). Особые категории пациентов. Пациенты пожилого возраста. У пациентов в возрасте от 75 лет лечение начинают с меньшей начальной дозы (2,5 мг два раза в сутки, то есть ½ таблетки препарата Кораксан® 5 мг два раза в сутки). При необходимости дальнейшего снижения ЧСС дозу можно постепенно повысить. Нарушение функции почек. Пациенты, у которых клиренс креатинина > 15 мл/мин, не нуждаются в коррекции дозы (см. раздел «Фармакокинетика»). Ввиду отсутствия достаточного количества данных пациентам с клиренсом креатинина < 15 мл/мин ивабрадин следует назначать с осторожностью. Нарушение функции печени. Пациенты с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести не нуждаются в коррекции дозы. С осторожностью назначают ивабрадин пациентам с умеренной печеночной недостаточностью. Ивабрадин противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью ввиду отсутствия исследований с участием этой группы больных, а также из-за возможности значительного увеличения концентрации препарата в крови (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).

Безопасность и эффективность применения ивабрадина детям (в возрасте до 18 лет) не установлены. Имеющиеся на данный момент данные по лечению ХСН приведены в подразделах «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика», но дать какие-либо рекомендации по дозированию невозможно. Относительно симптоматического лечения хронической стабильной стенокардии информации нет.

Передозировка ивабрадином может привести к тяжёлой и продолжительной брадикардии (см. раздел «Побочные реакции»). Тяжёлые формы брадикардии требуют симптоматической терапии в специализированных учреждениях. При возникновении брадикардии с нарушением гемодинамических показателей рекомендовано применение внутривенных β-стимулирующих средств, таких как изопреналин. В крайне тяжёлых случаях можно рассмотреть вопрос о временном использовании электрокардиостимулятора.

Ивабрадин изучался в ходе клинических исследований с участием примерно 45 000 человек. Наиболее частые побочные реакции ивабрадина – зрительные феномены (фосфены) и брадикардия – являются дозозависимыми и обусловлены его фармакологическим механизмом действия. Во время лечения препаратом могут проявляться нижеперечисленные побочные реакции, которые по частоте распределены следующим образом: очень часто (³ 1/10); часто (³ 1/100, < 1/10); нечасто (³ 1/1000, < 1/100); редко (³ 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000); неизвестно (невозможно определить согласно имеющейся информации). Со стороны системы крови и лимфатической системы. Нечасто: эозинофилия. Со стороны обмена веществ, метаболизма. Нечасто: повышение уровня мочевой кислоты в плазме крови. Неврологические расстройства. Часто: головная боль, обычно в течение первого месяца лечения; головокружение, вероятно связанное с брадикардией. Нечасто*: потеря сознания, вероятно связанная с брадикардией. Со стороны органов зрения. Очень часто: зрительные феномены (фосфены). Часто: затуманивание зрения. Нечасто*: диплопия, нарушение зрения. Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата. Нечасто: вертиго. Кардиальные нарушения. Часто: брадикардия; АV-блокада I степени (на ЭКГ – удлинение интервала PQ); желудочковая экстрасистолия; фибрилляция предсердий. Нечасто: пальпитация, наджелудочковая экстрасистолия. Очень редко: АV-блокада II и III степени; синдром слабости синусового узла. Со стороны сосудов. Часто: неконтролируемое артериальное давление. Нечасто*: артериальная гипотензия, вероятно связанная с брадикардией. Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Нечасто: диспноэ. Со стороны желудочно-кишечного тракта. Нечасто: тошнота, запор, диарея, боль в абдоминальной области*. Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Нечасто*: ангиоотек; высыпания. Редко*: эритема, зуд, крапивница. Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани. Нечасто: мышечные спазмы. Общие расстройства. Нечасто*: астения, вероятно связанная с брадикардией; утомляемость, вероятно связанная с брадикардией. Редко*: недомогание, вероятно связанное с брадикардией. Исследования. Нечасто: повышение уровня креатинина в плазме крови; удлинение интервала QT на ЭКГ. * Частота проявлений побочных реакций, выявленных с помощью спонтанных сообщений, рассчитана по данным клинических исследований. Описание некоторых побочных реакций. Зрительные феномены (фосфены) наблюдались у 14,5 % пациентов в виде временного повышения яркости на ограниченном участке поля зрения. Обычно их возникновение обусловлено внезапным изменением интенсивности света. Фосфены также описывают как ореол, декомпозицию изображения (стробоскопический и калейдоскопический эффекты), яркие цветные вспышки или многократное изображение (персистенция сетчатки). Фосфены возникают преимущественно в течение первых двух месяцев лечения и могут повторяться позже. Чаще всего сообщалось о фосфенах легкой или умеренной интенсивности. Все фосфены проходили во время лечения или после его прекращения, большинство (77,5 %) – в течение терапии. Менее чем у 1 % пациентов потребовались изменения обычной деятельности или отмена лечения из-за возникновения фосфенов. Брадикардия наблюдалась у 3,3 % пациентов, особенно в течение первых 2 ‒ 3 месяцев с начала лечения. Тяжелую форму брадикардии с ЧСС ≤ 40 уд./мин имели 0,5 % пациентов. В исследовании SIGNIFY фибрилляция предсердий наблюдалась у 5,3 % пациентов, принимавших ивабрадин, по сравнению с 3,8 % пациентов группы плацебо. Сводный анализ результатов всех двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований II и III фаз продолжительностью не менее 3 месяцев с участием более 40 000 пациентов показал, что частота возникновения фибрилляции предсердий составила 4,86 % у пациентов, принимавших ивабрадин, по сравнению с 4,08 % у пациентов группы плацебо, что соответствует относительному риску 1,26, 95 % доверительный интервал 1,15 ‒ 1,39. Сообщение о подозреваемых побочных реакциях. Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

3 лет.

Не требует особых условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

По 14 таблетки в блистере из алюминиевой фольги и ПВХ-пленки; по 2 или 4 блистера в коробке из картона упаковочного.

По рецепту

Лаборатории Сервье Индастри / Les Laboratoires Servier Industrie. Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. 905 рут де Саран, 45520 Жиди, Франция/905 route de Saran, 45520 Gidy, France.