Коплавікс 75 мг/75 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства КОПЛАВИКС ® (COPLAVIX Ò)

действующие вещества: клопидогрель, кислота ацетилсалициловая; 1 таблетка содержит клопидогреля гидросульфата в пересчете на основу 75 мг и кислоты ацетилсалициловой 75 мг; вспомогательные вещества: слой клопидогреля: маннитол (Е 421), макрогол 6000, целлюлоза микрокристаллическая (с низким содержанием воды, 90 мкм), гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, масло касторовое гидрогенизированное; слой кислоты ацетилсалициловой: крахмал кукурузный, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, кислота стеариновая, целлюлоза микрокристаллическая (с низким содержанием воды, 90 мкм), кремния диоксид коллоидный безводный; пленочная оболочка: опадри желтый 32К22174: лактозы моногидрат, гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), триацетин, железа оксид желтый (Е 172); полировка: воск карнаубский.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: слегка выпуклые овальные таблетки желтого цвета, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «С75» с одной стороны и «А75» — с другой.

Антитромботические средства, ингибиторы агрегации тромбоцитов, за исключением гепарина. Код АТХ В01А С30.

Механизм действия. Клопидогрел относится к пролекарствам, один из его метаболитов является ингибитором агрегации тромбоцитов. Для образования активного метаболита, который ингибирует агрегацию тромбоцитов, должен произойти метаболизм клопидогрела с помощью ферментов системы цитохрома CYP450. Активный метаболит клопидогрела селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с рецептором Р2Y12 на поверхности тромбоцита и последующую активацию комплекса гликопротеина IIb/IIIa под действием АДФ, благодаря чему подавляется агрегация тромбоцитов. Благодаря необратимому характеру связывания тромбоциты, вступившие во взаимодействие с клопидогрелем, остаются под его действием в течение всей своей жизни (примерно 7–10 дней), нормальная функция тромбоцитов восстанавливается со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов. Агрегация тромбоцитов, вызываемая другими, кроме АДФ, агонистами, также ингибируется путем блокирования амплификации активации тромбоцитов с помощью высвобождаемого АДФ. Поскольку активный метаболит образуется с помощью ферментов системы цитохрома CYP450, а некоторые из них являются полиморфными или подавляются другими лекарственными средствами, не у всех пациентов происходит соответствующее подавление тромбоцитов. Фармакодинамические эффекты. Повторное применение клопидогрела в дозе 75 мг в сутки в значительной мере подавляло АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов с первого дня применения; такой эффект постепенно увеличивался и выходил на постоянный уровень с достижением равновесного состояния на 3–7-й день. В равновесном состоянии средний уровень подавления тромбоцитов, наблюдавшийся на фоне дозы 75 мг в сутки, составлял от 40 % до 60 %. Агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращались к исходному уровню в целом в течение 5 дней. Ацетилсалициловая кислота подавляет агрегацию тромбоцитов путем необратимого подавления простагландинов циклооксигеназы и, таким образом, подавляет образование тромбоксана А2, который вызывает агрегацию тромбоцитов и вазоконстрикцию. Этот эффект продолжается в течение всей жизни тромбоцитов. Клиническая эффективность и безопасность. Безопасность и эффективность комбинации клопидогрела с АСК оценивались в трех двойных слепых исследованиях с участием более 61 900 пациентов: в исследованиях CURE, CLARITY и COMMIT сравнивалось применение комбинации клопидогрела с АСК и монотерапии АСК, обе схемы лечения применялись в сочетании с другой стандартной терапией. В исследовании CURE участвовали 12 562 пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), у которых в течение последних 24 часов наблюдался последний эпизод боли в груди или симптомов, соответствующих ишемии. У пациентов были изменения на ЭКГ, свидетельствующие о новой ишемии, или повышение уровня сердечных ферментов или тропонина I или T не менее чем в два раза выше верхней границы нормы. Пациенты были рандомизированы в группы применения клопидогрела (нагрузочная доза 300 мг, затем 75 мг/сутки, N = 6259) с АСК (75–325 мг 1 раз в сутки) или монотерапии АСК (75–325 мг 1 раз в сутки, N = 6303), обе схемы лечения применялись с другой стандартной терапией. Пациенты получали лечение в течение периода до одного года. В исследовании CURE 823 (6,6 %) пациентов одновременно принимали антагонист рецепторов GPIIb/IIIa. Гепарины применяли более чем у 90 % пациентов, и сопутствующая терапия гепарином не оказывала значительного влияния на относительную частоту кровотечений в группах клопидогрела с АСК и монотерапии АСК. Количество пациентов, достигших первичной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть (ССС), инфаркт миокарда (ИМ) или инсульт), составило 582 (9,3 %) в группе клопидогрела с АСК и 719 (11,4 %) в группе монотерапии АСК; снижение относительного риска (СОР) составило 20 % (95 % ДИ 10–28 %; p = 0,00009) в группе клопидогрела с АСК (снижение относительного риска составило 17 % при консервативном лечении пациентов, 29 % — при проведении чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики (ЧТКА) со стентом или без него и 10 % — у пациентов, перенесших аортокоронарное шунтирование (АКШ)). Предотвращение развития новых сердечно-сосудистых событий (первичная конечная точка) происходило со снижением относительного риска, которое составило 22 % (ДИ: 8,6–33,4), 32 % (ДИ: 12,8–46,4), 4 % (ДИ: −26,9–26,7), 6 % (ДИ: −33,5–34,3) и 14 % (ДИ: −31,6–44,2) в течение периодов 0–1, 1–3, 3–6, 6–9 и 9–12 месяцев исследования соответственно. Итак, после более чем 3 месяцев лечения благоприятный эффект, наблюдавшийся в группе применения клопидогрела с АСК, дополнительно не увеличивался, тогда как сохранялся риск возникновения кровотечения (см. раздел «Особенности применения»). Применение клопидогрела в исследовании CURE сопровождалось уменьшением потребности в тромболитической терапии (СОР = 43,3 %; ДИ: 24,3–57,5 %) и применении ингибиторов рецепторов GPIIb/IIIa (СОР = 18,2 %; ДИ: 6,5–28,3 %). Количество пациентов, достигших комбинированной первичной конечной точки (ССС, ИМ, инсульт или рефрактерная ишемия), составило 1035 (16,5 %) в группе клопидогрела с АСК и 1187 (18,8 %) в группе монотерапии АСК; снижение относительного риска составило 14 % (95 % ДИ 6–21 %, р = 0,0005) в группе клопидогрела с АСК. Такой эффект в основном обусловлен статистически значимым снижением частоты ИМ (287 (4,6 %) в группе клопидогрела с АСК и 363 (5,8 %) в группе монотерапии АСК). Влияния на частоту повторной госпитализации по поводу нестабильной стенокардии не наблюдалось. Результаты, полученные в группах пациентов с различными характеристиками (например, нестабильная стенокардия или ИМ без зубца Q, уровень риска от низкого до высокого, сахарный диабет, потребность в реваскуляризации, возраст, пол и т. д.), соответствовали результатам первичного анализа. В частности, при ретроспективном анализе 2172 пациентов (17 % от общей популяции, участвовавшей в исследовании CURE), которым было проведено стентирование (Stent-CURE), установлено, что клопидогрел по сравнению с плацебо продемонстрировал значительное СОР, которое составило 26,2 %, в пользу клопидогрела для комбинированной конечной точки (ССС, ИМ, инсульт), а также значительное СОР, которое составило 23,9 %, для второй комбинированной первичной конечной точки (ССС, ИМ, инсульт или рефрактерная ишемия). Более того, профиль безопасности клопидогрела в этой подгруппе пациентов не вызвал особого беспокойства. Итак, результаты этой подгруппы соответствуют общим результатам исследования. У пациентов с острым ИМ с подъемом сегмента ST безопасность и эффективность клопидогрела оценивались в 2 рандомизированных, плацебо-контролируемых, двойных слепых исследованиях — CLARITY и COMMIT. В исследовании CLARITY участвовал 3491 пациент. У этих пациентов в течение последних 12 часов произошел ИМ с подъемом сегмента ST, и им была запланирована тромболитическая терапия. Пациенты получали клопидогрел (нагрузочная доза 300 мг, затем 75 мг/сутки, n = 1752) плюс АСК или АСК отдельно (нагрузочная доза 150 – 325 мг, затем 75–162 мг/сутки, n = 1739), фибринолитическое средство и при необходимости гепарин. За пациентами наблюдали в течение 30 дней. Первичной конечной точкой было появление окклюзии инфаркт-зависимой артерии на ангиограмме перед выпиской из стационара или смерть, или рецидив ИМ до проведения коронарной ангиографии. У пациентов, которые не прошли ангиографию, первичной конечной точкой были смерть или рецидив ИМ до 8 дня или до выписки из больницы. Популяция пациентов включала 19,7 % женщин и 29,2 % пациентов были в возрасте ≥ 65 лет. Всего 99,7 % пациентов получали фибринолитики (фибриноспецифические — 68,7 %, фибринонеспецифические — 31,1 %), 89,5 % — гепарин, 78,7 % — бета-блокаторы, 54,7 % — ингибиторы АПФ и 63 % — статины. Пятнадцать процентов (15 %) пациентов в группе применения клопидогрела с АСК и 21,7 % в группе, получавшей только АСК, достигли первичной конечной точки, что представляет собой абсолютное снижение на 6,7 % и уменьшение шансов на 36 % в пользу клопидогрела (95 % ДИ: 24–47 %; p < 0,001), что связано главным образом с уменьшением случаев развития окклюзии в инфаркт-зависимых артериях. Такой эффект наблюдался во всех заранее определенных подгруппах, в частности определенных по возрасту и полу, локализации инфаркта и типу применяемого фибринолитика или гепарина. В исследовании COMMIT с использованием факторного дизайна 2 × 2 участвовали 45 852 пациентов, у которых в течение 24 часов от появления симптомов предполагаемого ИМ были его признаки на ЭКГ (то есть подъем сегмента ST, депрессия сегмента ST или блокада левой ножки пучка Гиса). Пациенты получали клопидогрел (75 мг/сутки, n = 22 961) с АСК (162 мг/сутки) или только АСК (162 мг/сутки, n = 22 891) в течение 28 дней или до выписки из больницы. Комбинированными первичными конечными точками были смерть от любой причины и первый рецидив ИМ, инсульт или смерть. Популяция включала 27,8 % женщин, 58,4 % пациентов в возрасте ≥ 60 лет (26 % в возрасте ≥ 70 лет) и 54,5 % пациентов, получавших фибринолитики. Клопидогрел с АСК значительно снизил относительный риск смерти от любой причины на 7 % (р = 0,029), а относительный риск комбинации рецидива инфаркта, инсульта или смерти — на 9 % (р = 0,002), что представляет собой абсолютное снижение на 0,5 % и 0,9 % соответственно. Такой эффект наблюдался у пациентов уже в течение первых 24 часов независимо от возраста, пола, применения или неприменения фибринолитиков. Замена терапии ингибиторами P2Y12 при остром коронарном синдроме (ОКС). Переход с более мощного ингибитора рецептора P2Y12 на клопидогрел одновременно с аспирином после острой фазы ОКС оценивался с помощью двух рандомизированных исследований, спонсированных исследователем (ISS) — TOPIC и TROPICAL‑ACS, по данным клинических результатов. Клинические преимущества, обеспечиваемые более мощными ингибиторами рецептора P2Y12 — тикагрелором и прасугрелем, в опорных исследованиях, связаны со значимым снижением рецидивирующих ишемических событий (в частности острого и подострого тромбоза стента (ТС), инфаркта миокарда (ИМ) и неотложной реваскуляризации). Несмотря на стабильное преимущество в отношении ишемических событий в течение первого года, более значительное снижение повторных ишемических событий после ОКС наблюдалось в течение первых дней после начала лечения. В то же время ретроспективный анализ выявил статистически значимое увеличение риска кровотечений при применении более мощных ингибиторов рецептора P2Y12, которые возникали главным образом в течение фазы поддерживающей терапии через месяц после ОКС. Исследования TOPIC и TROPICAL‑ACS были разработаны для изучения возможности минимизации кровотечений при сохранении эффективности лечения. TOPIC (Timing Of Platelet Inhibition after acute Coronary syndrome — время подавления агрегации тромбоцитов после острого коронарного синдрома). В этом рандомизированном открытом исследовании участвовали пациенты с ОКС, которым требовалось ЧКВ (чрескожное коронарное вмешательство). Пациентам, которые принимали аспирин и более мощный ингибитор рецептора P2Y12 и не имели нежелательных явлений в течение одного месяца, был назначен переход на лечение аспирином в фиксированной дозировке одновременно с клопидогрелом (деэскалационная двойная антитромбоцитарная терапия (ДАТТ)) или дальнейшее применение схемы лечения их лекарственными средствами (неизменная ДАТТ). Всего анализ охватывал 645 из 646 пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST и без подъема сегмента ST или нестабильной стенокардией (деэскалационная ДАТТ (n = 322); неизменная ДАТТ (n = 323)). Через один год проводилось дальнейшее наблюдение 316 пациентов (98,1 %) из группы деэскалационной ДАТТ и 318 пациентов (98,5 %) из группы неизменной ДАТТ. Средняя продолжительность дальнейшего наблюдения для обеих групп составила 359 дней. Характеристики изучаемых когорт были одинаковыми для двух групп. Первичный результат — сочетание смерти от осложнений ССЗ, инсульта, неотложной реваскуляризации и кровотечения ≥ 2 по шкале BARC (Академический исследовательский консорциум по кровотечениям) через 1 год после ОКС — наблюдался у 43 пациентов (13,4 %) из группы деэскалационной ДАТТ и 85 пациентов (26,3 %) из группы неизменной ДАТТ (p < 0,01). Эта статистически значимая разница была преимущественно результатом меньшего количества эпизодов кровотечений, при этом не сообщалось о разнице в конечных показателях ишемической болезни (p = 0,36), тогда как кровотечение ≥ 2 по шкале BARC возникало реже в группе деэскалационной ДАТТ (4,0 %) по сравнению с таковым в группе неизменной ДАТТ (14,9 %, p < 0,01). Эпизоды кровотечения, которые признаются как все кровотечения по шкале BARC, возникали у 30 пациентов (9,3 %) в группе деэскалационной ДАТТ и у 76 пациентов (23,5 %) в группе неизменной ДАТТ (p < 0,01). TROPICAL-ACS (Testing Responsiveness to Platelet Inhibition on Chronic Antiplatelet Treatment for Acute Coronary Syndromes — испытание чувствительности к подавлению тромбоцитов при хронической антитромбоцитарной терапии острых коронарных синдромов). В этом рандомизированном открытом исследовании участвовали 2 610 пациентов с биомаркер-позитивным ОКС после успешного проведения ЧКВ. Пациенты были рандомизированы в группы, получавшие либо прасугрель 5 или 10 мг/сутки (с 0-го по 14-й день) (n = 1306), либо прасугрель 5 или 10 мг/сутки (с 0-го по 7-й день) с последующим переходом на прием клопидогрела 75 мг/сутки (с 8-го по 14-й день) (n = 1304) в комбинации с АСК (< 100 мг/сутки). На 14-й день проводился анализ функции тромбоцитов (АФТ). Пациенты, получавшие монотерапию прасугрелем, продолжали его прием в течение 11,5 месяца. Пациентам, переходившим на применение клопидогрела, проводили анализ на высокую реактивность тромбоцитов (ВРТ). Если ВРТ составляла ≥ 46 единиц, пациентов снова переводили на применение прасугрела в дозировке 5 или 10 мг/сутки в течение 11,5 месяца; если ВРТ составляла < 46 единиц, пациенты продолжали применять клопидогрел в дозе 75 мг/сутки в течение 11,5 месяца. Таким образом, группа лечения с деэскалацией под контролем включала пациентов, которые применяли либо прасугрел 5 (40 %), либо клопидогрел (60 %). Все пациенты продолжали принимать аспирин и проходили дальнейшее наблюдение в течение одного года. Основной конечный показатель (сочетание смерти от осложнений ССЗ, ИМ, инсульта и кровотечения ≥ 2 по шкале BARC через 12 месяцев) был достигнут, что свидетельствует о не меньшей эффективности. Девяносто пять пациентов (7 %) в группе с деэскалацией под контролем и 118 пациентов (9 %) в контрольной группе (p-значение не меньшей эффективности = 0,0004) имели событие. Деэскалация под контролем не привела ни к повышению комбинированного риска ишемических событий (2,5 % в группе деэскалации по сравнению с 3,2 % в контрольной группе; p-значение не меньшей эффективности = 0,0115), ни к ключевой вторичной конечной точке — кровотечению ≥ 2 по шкале BARC (5 % в группе деэскалации по сравнению с 6 % в контрольной группе (p = 0,23)). Кумулятивная частота всех событий кровотечений (классы 1–5 по шкале BARC) составила 9 % (114 событий) в группе деэскалации под контролем по сравнению с 11 % (137 событий) в контрольной группе (p = 0,14).

Европейское агентство по лекарственным средствам отменило обязательство представлять результаты исследований препарата Коплавикс® во всех подгруппах педиатрической популяции при лечении коронарного атеросклероза (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Клопидогрел. Всасывание. После однократного и повторного перорального приема в дозе 75 мг в сутки клопидогрел быстро абсорбируется. Средняя пиковая концентрация клопидогрела в неизмененном виде в плазме крови (примерно 2,2–2,5 нг/мл после однократного приема внутрь дозы 75 мг) достигается примерно через 45 минут после приема. Абсорбция составляет не менее 50 % согласно количеству метаболитов клопидогрела, выводимых с мочой. Распределение. In vitro клопидогрел и основной циркулирующий (неактивный) метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови человека (98 % и 94 % соответственно). Связывание является ненасыщаемым in vitro в широком диапазоне концентраций. Метаболизм. Клопидогрел активно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo метаболизм клопидогрела происходит двумя основными метаболическими путями: один — с помощью эстеразы с последующим гидролизом в неактивный метаболит, являющийся производным карбоновой кислоты (85 % циркулирующих метаболитов), другой — с помощью различных цитохромов Р450. Сначала в ходе метаболизма клопидогрела образуется промежуточный метаболит 2-оксо-клопидогрел. В результате дальнейшего метаболизма промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогрела формируется активный метаболит, тиольное производное клопидогрела. In vitro этот метаболический путь опосредован изоферментами CYP3А4, CYP2С19, CYP1А2 и CYP2В6. Активный тиольный метаболит, который был выделен in vitro, быстро и необратимо связывается с тромбоцитарными рецепторами, подавляя таким образом агрегацию тромбоцитов. После однократного приема клопидогрела в нагрузочной дозе 300 мг показатель C max активного метаболита вдвое выше, чем после приема препарата в поддерживающей дозе 75 мг в течение 4 дней. C max достигается примерно через 30–60 минут после приема препарата. Выведение. В течение 120 часов после перорального приема человеком 14 С-меченого клопидогрела примерно 50 % выводилось с мочой и примерно 46 % — с калом. После однократного приема дозы 75 мг внутрь период полувыведения составлял примерно 6 часов. Период полувыведения основного циркулирующего (неактивного) метаболита составлял 8 часов после однократного или повторного приема. Фармакогенетика. CYP2С19 участвует в образовании как активного метаболита, так и промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогрела. По данным количественного определения агрегации тромбоцитов ex vivo фармакокинетические показатели и антитромботическое действие активного метаболита клопидогрела различаются в соответствии с генотипом CYP2С19. Аллель CYP2С19*1 соответствует полностью функциональному метаболизму, тогда как аллели CYP2С19*2 и CYP2С19*3 соответствуют сниженному метаболизму. Аллели CYP2С19*2 и CYP2С19*3 составляют 85 % аллелей сниженной функции у жителей Кавказа и 99 % — у уроженцев Азии. К другим аллелям, связанным со сниженным метаболизмом, относятся CYP2С19*4, *5, *6, *7 и *8, но в общей популяции они встречаются реже. Пациент со сниженным метаболизмом имеет два нефункциональных аллеля, как определено выше. Согласно опубликованным данным, генотипы с медленным метаболизмом CYP2C19 встречаются примерно у 2 % представителей европеоидной расы, 4 % — негроидной расы и 14 % китайцев. Сейчас существуют тесты для определения генотипа CYP2C19 пациента. В перекрестном исследовании с участием 40 здоровых добровольцев, по 10 в каждой из четырех групп метаболизаторов CYP2C19 (сверхбыстрых, интенсивных, промежуточных и медленных), оценивали фармакокинетические и антитромбоцитарные реакции после приема дозы 300 мг с последующим приемом по 75 мг/сутки и 600 мг с последующим приемом по 150 мг/сутки в течение 5 дней (равновесное состояние). Между сверхбыстрыми, интенсивными и промежуточными метаболизаторами никаких существенных различий в концентрациях активного метаболита и средних показателях подавления агрегации тромбоцитов (ПАТ) не наблюдалось. У медленных метаболизаторов концентрация активного метаболита уменьшилась на 63–71 % по сравнению с соответствующим показателем у интенсивных метаболизаторов. После применения режима дозирования 300 мг/75 мг антитромбоцитарные реакции снизились у медленных метаболизаторов — среднее ПАТ (5 мкМ АДФ) составило 24 % (через 24 часа) и 37 % (на 5-й день) по сравнению с ПАТ 39 % (через 24 часа) и 58 % (на 5-й день) у лиц с интенсивным метаболизмом и 37 % (через 24 часа) и 60 % (на 5-й день) у лиц с промежуточным метаболизмом. Когда медленные метаболизаторы придерживались режима 600 мг/150 мг, концентрация активного метаболита была больше, чем при схеме 300 мг/75 мг. Кроме того, ПАТ составило 32 % (через 24 часа) и 61 % (на 5-й день), что превышало этот показатель у медленных метаболизаторов, придерживавшихся режима 300 мг/75 мг, и было аналогичным соответствующему показателю в других группах метаболизаторов CYP2C19, придерживавшихся режима 300мг/75 мг в сутки. По результатам клинических исследований надлежащий режим дозирования для этой группы пациентов не был определен. В соответствии с вышеуказанными результатами в метаанализе 6 исследований с учетом показателей равновесного состояния 335 участников, получавших лечение клопидогрелом, было показано, что концентрация активного метаболита снижалась на 28 % у промежуточных метаболизаторов и на 72 % у медленных метаболизаторов, а ингибирование агрегации тромбоцитов (5 мкМ АДФ) было снижено на 5,9 % и 21,4 % соответственно по сравнению с таковым у интенсивных метаболизаторов. Влияние генотипа CYP2C19 на клинические результаты у пациентов, получавших клопидогрел, не оценивалось в проспективных рандомизированных контролируемых исследованиях. Однако был проведен ряд ретроспективных анализов для оценки этого эффекта у пациентов, получавших клопидогрел и у которых есть результаты генотипирования: CURE (n = 2721), CHARISMA (n = 2428), CLARITY-TIMI 28 (n = 227), TRITON-TIMI 38 (n = 1477) и ACTIVE-A (n = 601), а также ряд опубликованных когортных исследований. В исследовании TRITON-TIMI 38 и 3 когортных исследованиях (Collet, Sibbing, Giusti) объединенная группа пациентов с промежуточным или медленным метаболизмом имела более высокую частоту сердечно-сосудистых осложнений (смерть, инфаркт миокарда и инсульт) или тромбоза стента по сравнению с интенсивными метаболизаторами. В исследовании CHARISMA и одном когортном исследовании (Simon) повышенная частота осложнений наблюдалась только у медленных метаболизаторов по сравнению с интенсивными метаболизаторами. В исследованиях CURE, CLARITY, ACTIVE-A и одном когортном исследовании (Trenk) не отмечалось увеличения частоты осложнений в зависимости от статуса метаболизатора. Ни один из этих анализов не включал достаточного количества пациентов для выявления различий в клинических результатах у медленных метаболизаторов. Особые группы пациентов. Сведения о фармакокинетических параметрах активного метаболита клопидогрела в этих группах пациентов отсутствуют. Почечная недостаточность. После повторного приема клопидогрела в дозе 75 мг в сутки у пациентов с тяжелым почечным заболеванием (клиренс креатинина от 5 до 15 мл/мин) подавление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было меньшим (25 %), чем у здоровых добровольцев, однако удлинение времени кровотечения было аналогичным времени кровотечения, наблюдавшемуся у здоровых добровольцев, принимавших 75 мг клопидогрела в сутки. К тому же клиническая переносимость была удовлетворительной у всех пациентов. Печеночная недостаточность. После повторного приема клопидогрела в дозе 75 мг в сутки в течение 10 дней у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью подавление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было аналогичным таковому у здоровых добровольцев. Среднее увеличение времени кровотечения в двух группах также было аналогичным. Расовая принадлежность. Преобладание аллелей CYP2С19, приводящих к умеренному или выраженному снижению CYP2С19-опосредованного метаболизма, зависит от расовой/этнической принадлежности (см. раздел «Фармакогенетика»). В публикациях имеются ограниченные данные о пациентах азиатского происхождения, которые позволяют оценить значение генотипа CYP2С19 для клинических последствий лечения. Ацетилсалициловая кислота (АСК). Абсорбция. АСК, входящая в состав препарата Коплавикс ®, после абсорбции путем гидролиза превращается в салициловую кислоту. Пиковый уровень салициловой кислоты в плазме крови достигается в течение 1 часа после приема. Таким образом, уровень АСК в плазме крови находится вне предела определения через 1,5–3 часа после приема препарата. Распределение. АСК плохо связывается с белками плазмы, она имеет низкий уровень распределения ( 10 л ). Ее метаболит, салициловая кислота, быстро связывается с белками плазмы, но связывание зависит от концентрации (нелинейное). При низких концентрациях (< 100 мкг/мл) примерно 90 % салициловой кислоты связывается с альбумином. Салициловая кислота легко проникает во все ткани и жидкости организма, в том числе центральную нервную систему, грудное молоко, ткани плода. Метаболизм и выведение. АСК, входящая в состав препарата Коплавикс ®, быстро превращается путем гидролиза в салициловую кислоту, период полувыведения которой при дозах АСК 75–100 мг составляет 0,3–0,4 часа. Салициловая кислота в основном конъюгирует в печени, где образуется салицилуровая кислота, фениловый глюкуронид, ациловый глюкуронид, ряд вторичных метаболитов. Период полувыведения салициловой кислоты из плазмы при применении препарата Коплавикс ® составляет примерно 2 часа. Метаболизм салицилатов является насыщаемым, общий клиренс организма снижается при высоких сывороточных концентрациях вследствие ограниченной способности печени образовывать как салицилуровую кислоту, так и фениловый глюкуронид. При применении токсичных доз (10– 20 г) период полувыведения из плазмы может превышать 20 часов. При применении высоких доз АСК выведение салициловой кислоты подчиняется кинетике нулевого порядка (то есть скорость выведения постоянна относительно концентрации в плазме крови), при этом фактический период полувыведения составляет 6 часов и более. Почечная экскреция неизмененного активного вещества зависит от рН мочи. Поскольку значение рН мочи превышает 6,5, почечный клиренс свободного салицилата увеличивается с 5 до 80 %. После приема терапевтических доз примерно 10 % обнаруживается в моче в форме салициловой кислоты, 75 % — в форме салицилуровой кислоты, 10 % — в форме фенолового и 5 % — в форме ацилового глюкуронида салициловой кислоты. Учитывая фармакокинетические и метаболические характеристики обоих соединений, возникновение клинически значимого ФК взаимодействия маловероятно. Доклинические данные по безопасности. Клопидогрел. В ходе доклинических исследований на крысах и павианах наибольшие изменения наблюдались со стороны печени. Они появлялись при дозах, превышавших по меньшей мере в 25 раз концентрацию, наблюдавшуюся у людей при приеме дозы 75 мг/сутки, и возникали вследствие воздействия на печеночные ферменты, участвующие в метаболизме. У людей, получавших клопидогрел в терапевтической дозе, никакого воздействия на печеночные метаболизирующие ферменты не наблюдалось. При очень высоких дозах клопидогрела у крыс и павианов также наблюдалась плохая желудочная переносимость (гастрит, желудочные эрозии и/или рвота). Не было никаких доказательств канцерогенного эффекта при введении клопидогрела мышам в течение 78 недель и крысам в течение 104 недель в дозах до 77 мг/кг в сутки (что по меньшей мере в 25 раз превышает концентрацию, наблюдаемую у людей, принимающих препарат в клинической дозе 75 мг/сутки). Клопидогрел был испытан в ряде исследований генотоксичности in vitro и in vivo и не выявил генотоксической активности. Было установлено, что клопидогрел не влияет на репродуктивную функцию самцов и самок крыс, а также не оказывает тератогенного воздействия ни у крыс, ни у кроликов. При применении самкам крыс в период лактации клопидогрел вызвал небольшую задержку развития потомства. По результатам специальных фармакокинетических исследований с радиоактивно меченым клопидогрелом установлено, что исходное соединение или его метаболиты проникают в грудное молоко. Следовательно, нельзя исключать прямое (незначительная токсичность) или непрямое воздействие (низкая вкусовая привлекательность) препарата. Ацетилсалициловая кислота. Исследования однократного приема показали, что АСК обладает низкой токсичностью при пероральном применении. Исследования токсичности многократных доз показали, что уровни до 200 мг/кг/сутки хорошо переносятся крысами; собаки оказываются более чувствительными, вероятно, вследствие высокой чувствительности собак к ульцерогенному воздействию нестероидных противовоспалительных средств (НПВС). Никаких проблем с генотоксичностью или кластогенностью у АСК выявлено не было. Хотя никаких формальных исследований канцерогенности АСК не проводилось, было показано, что она не является фактором, провоцирующим рост опухолей. Данные по репродуктивной токсичности показывают, что АСК проявляет тератогенные свойства у различных лабораторных животных. На животных показано, что применение ингибитора синтеза простагландинов приводит к увеличению гибели плодов до и после имплантации, а также к эмбриофетальной летальности. Кроме того, сообщалось о повышенной частоте различных пороков развития, в том числе сердечно-сосудистых, у животных, получавших ингибитор синтеза простагландинов в период органогенеза. Клинические характеристики.

Вторичная профилактика атеротромботических осложнений у взрослых, которые уже принимают клопидогрел и ацетилсалициловую кислоту (АСК). Коплавикс ® – комбинированный лекарственный препарат фиксированных доз для продолжения терапии в случае: - острого коронарного синдрома без подъёма сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без патологического зубца Q на ЭКГ), в том числе у больных, которым было проведено стентирование во время чрескожного коронарного вмешательства; - острого инфаркта миокарда с подъёмом сегмента ST у больных, получающих медикаментозное лечение, и при возможности проведения тромболизиса.

Повышенная чувствительность к действующим веществам или к любому вспомогательному веществу. Тяжелая печеночная недостаточность. Острое патологическое кровотечение, такое как кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние. Повышенная чувствительность к нестероидным противовоспалительным средствам (НПВС), бронхиальная астма, ринит, назальные полипы. Мастоцитоз, когда применение ацетилсалициловой кислоты может вызвать тяжелые реакции гиперчувствительности (включая циркуляторный шок с приливами крови, артериальную гипотензию, тахикардию и рвоту). Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина < 30 мл/мин). Острые пептические язвы. Геморрагический диатез. Сердечная недостаточность тяжелой степени. Одновременное применение ацетилсалициловой кислоты и метотрексата в дозах 15 мг/неделю и больше (в связи с повышением гематологической токсичности метотрексата – происходит снижение почечного клиренса метотрексата противовоспалительными агентами и вытеснение саликилатами метотрексата из связи с белками плазмы). Третий триместр беременности (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Лекарственные средства, применение которых связано с риском кровотечений. Существует повышенный риск кровотечения вследствие потенциального аддитивного синергизма. Следует с осторожностью назначать лекарственные средства, одновременное применение которых связано с риском кровотечения (см. раздел «Особенности применения»). Пероральные антикоагулянты. Не рекомендуется одновременное применение препарата Коплавикс ® с пероральными антикоагулянтами, поскольку это может усилить интенсивность кровотечения (см. раздел «Особенности применения»). Хотя назначение клопидогрела в дозе 75 мг/сутки у пациентов, получавших длительную терапию варфарином, не изменяло фармакокинетику S-варфарина или международное нормализованное отношение (МНО), одновременное применение клопидогрела и варфарина увеличивает риск возникновения кровотечений вследствие независимого влияния этих препаратов на гемостаз. Ингибиторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa. Препарат Коплавикс ® следует применять с осторожностью больным, которые одновременно принимают ингибиторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa (см. раздел «Особенности применения»). Гепарин. В клиническом исследовании, проведенном с участием здоровых добровольцев, клопидогрел не требовал изменения дозы гепарина и не изменял влияние гепарина на коагуляцию. Одновременное применение гепарина не влияет на угнетающее действие клопидогрела на агрегацию тромбоцитов. Между препаратом Коплавикс ® и гепарином возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое может повышать риск развития кровотечений. Поэтому совместное применение требует осторожности (см. раздел «Особенности применения»). Тромболитики. Безопасность сопутствующего применения клопидогрела, фибриноспецифических или фибринонеспецифических тромболитических средств и гепаринов изучалась у пациентов с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимых кровотечений была аналогичной той, что наблюдалась при одновременном применении тромболитических средств и гепарина с АСК (см. раздел «Нежелательные реакции»). Безопасность одновременного применения препарата Коплавикс ® и других тромболитических средств официально не установлена, такая комбинация требует осторожности (см. раздел «Нежелательные реакции»). Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). Во время клинического исследования, проводившегося с участием здоровых добровольцев, одновременное применение клопидогрела и напроксена увеличивало скрытые потери крови через ЖКТ. Поэтому одновременное применение с нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС), в том числе с ингибиторами ЦОГ-2, не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»). При одновременном применении высоких доз салицилатов с нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС) (вследствие взаимно усиливающего эффекта) повышается риск возникновения язв и желудочно-кишечных кровотечений. Экспериментальные данные свидетельствуют, что ибупрофен может подавлять действие низких доз аспирина на агрегацию тромбоцитов, когда они применяются одновременно. В одном исследовании, когда разовую дозу ибупрофена 400 мг применяли в течение 8 часов до или в течение 30 минут после приема дозы аспирина быстрого высвобождения (81 мг), наблюдалось снижение влияния АСК на образование тромбоксана или агрегацию тромбоцитов. Однако ограничения этих данных, а также статистическая недостоверность относительно экстраполяции данных, полученных ex vivo, на клинические случаи свидетельствуют о том, что нельзя сделать однозначных выводов относительно регулярного применения ибупрофена; при ситуативном применении ибупрофена возникновение клинически значимого эффекта маловероятно (см. раздел «Фармакодинамика»). Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). СИОЗС влияют на активацию тромбоцитов и повышают риск возникновения кровотечений, поэтому применять СИОЗС одновременно с клопидогрелом следует с осторожностью. Метамизол. При одновременном применении с ацетилсалициловой кислотой метамизол может уменьшать влияние АСК на агрегацию тромбоцитов. В связи с этим такую комбинацию следует назначать с осторожностью пациентам, принимающим низкие дозы АСК с целью достижения кардиопротективного эффекта. Другие лекарственные средства, применяемые одновременно с клопидогрелом. Индукторы CYP2C19. Поскольку метаболизм клопидогрела в активный метаболит происходит частично с помощью CYP2С19, применение лекарственных средств, усиливающих активность этого фермента, вероятно, приводит к увеличению уровня активного метаболита клопидогрела. Клиническая значимость такого взаимодействия не определена. Рифампицин — мощный индуктор CYP2C19, что приводит как к повышению уровня активного метаболита клопидогрела, так и к угнетению тромбоцитов, что, в частности, может усилить риск кровотечения. В качестве меры предосторожности рекомендуется избегать совместного применения мощных индукторов CYP2C19 (см. раздел «Особенности применения»). Ингибиторы CYP2C19. Поскольку метаболизм клопидогрела в активный метаболит происходит частично с помощью CYP2С19, применение лекарственных средств, ингибирующих активность этого фермента, вероятно, приводит к уменьшению уровня активного метаболита клопидогрела. Клиническая значимость такого взаимодействия не определена. Следует избегать одновременного применения лекарственных средств, которые сильно или умеренно угнетают активность CYP2С19 (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). К лекарственным средствам, относящимся к сильным или умеренным ингибиторам CYP2С19, относятся омепразол и эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, карбамазепин, эфавиренц. Ингибиторы протонной помпы (ИПП). Применение омепразола 80 мг 1 раз в сутки, назначаемого либо в то же время, что и клопидогрел, либо с интервалом в 12 часов между приемом этих двух препаратов, уменьшало экспозицию активного метаболита на 45 % (после применения нагрузочной дозы) и на 40 % (на фоне применения поддерживающей дозы). Это снижение экспозиции сопровождалось уменьшением ингибирования агрегации тромбоцитов на 39 % (после применения нагрузочной дозы) и на 21 % (на фоне применения поддерживающей дозы). Ожидается, что эзомепразол будет вступать с клопидогрелом в подобное взаимодействие. В обсервационных и клинических исследованиях получены противоречивые данные о клинической значимости этого фармакокинетического (ФК) / фармакодинамического (ФД) взаимодействия для риска развития серьезных сердечно-сосудистых событий. В качестве меры предосторожности одновременное применение омепразола или эзомепразола рекомендуется избегать (см. раздел «Особенности применения»). При применении пантопразола или лансопразола наблюдалось менее выраженное уменьшение экспозиции метаболита клопидогрела. При одновременном лечении пантопразолом 80 мг один раз в сутки плазменные концентрации активного метаболита уменьшались на 20 % (после применения нагрузочной дозы) и на 14 % (на фоне применения поддерживающей дозы). Это сопровождалось снижением ингибирования агрегации тромбоцитов на 15 % и на 11 % соответственно. Эти результаты указывают на то, что клопидогрел можно применять вместе с пантопразолом. В настоящее время отсутствуют доказательные данные в пользу того, что другие лекарственные средства, снижающие кислотность желудочного сока, например блокаторы гистаминовых рецепторов Н2 (кроме циметидина, являющегося ингибитором CYP2C19) или антациды, влияют на антитромбоцитарную активность клопидогрела. Бустерная антиретровирусная терапия. У пациентов с ВИЧ, получающих бустерную антиретровирусную терапию (АРТ), существует высокий риск возникновения сосудистых событий. Существенно сниженное ингибирование тромбоцитов наблюдалось у пациентов с ВИЧ, получавших АРТ, усиленную ритонавиром или кобицистатом. Хотя клиническая значимость этих данных не определена, получены спонтанные сообщения о ВИЧ-инфицированных пациентах, получавших АРТ, усиленную ритонавиром, которые перенесли повторные окклюзионные явления после деобструкции или тромботические события на фоне схемы лечения ударными дозами клопидогрела. При одновременном применении клопидогрела и ритонавира может быть снижено среднее ингибирование тромбоцитов. Таким образом, следует отказываться от одновременного применения клопидогрела с бустерной АРТ. Другие лекарственные средства. Не наблюдалось клинически значимого фармакодинамического взаимодействия при совместном применении клопидогрела и атенолола, нифедипина или атенолола и нифедипина. Более того, одновременное применение фенобарбитала или эстрогена не оказывает существенного влияния на фармакодинамическую активность клопидогрела. Фармакокинетические показатели дигоксина или теофиллина не изменялись при их одновременном применении с клопидогрелом. Антацидные средства не уменьшали абсорбцию клопидогрела. Данные, полученные в ходе исследований с микросомами печени человека, свидетельствуют о том, что карбоксильный метаболит клопидогрела может угнетать активность цитохрома Р450 2С9. Это потенциально может приводить к повышению в плазме крови концентрации некоторых лекарственных средств, таких как фенитоин и толбутамид, а также нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), которые метаболизируются с помощью цитохрома Р450 2С9. Данные исследования CAPRIE свидетельствуют о том, что одновременное применение фенитоина и толбутамида с клопидогрелом является безопасным. Лекарственные средства, субстратом которых является CYP2C8. Во время исследования с участием здоровых добровольцев назначение клопидогрела привело к повышенному высвобождению репаглинида. Исследования in vitro показали повышение экспозиции репаглинида за счет угнетения CYP2C8 глюкуронидным метаболитом клопидогрела. Из-за риска увеличения концентраций в плазме следует с осторожностью назначать одновременно клопидогрел и лекарственные средства, которые в первую очередь выводятся за счет метаболизма CYP2C8 (например, репаглинид, паклитаксел) (см. раздел «Особенности применения»). Розувастатин. Было показано, что после повторного приема клопидогрела в дозе 75 мг экспозиция розувастатина у пациентов увеличивается в 1,4 раза (AUC) без влияния на Cmax. Другие лекарственные средства, применяемые одновременно с АСК. Урикозурические средства (бензопромарон, пробенецид, сульфинпиразон) следует применять с осторожностью, поскольку АСК может снижать эффективность урикозурических средств путем конкурентного выведения мочевой кислоты. Метотрексат. Из-за наличия в составе препарата Коплавикс® ацетилсалициловой кислоты одновременное применение метотрексата в дозах более 20 мг/неделю требует осторожности в связи с возможностью угнетения почечного клиренса метотрексата, что может привести к миелотоксичности. Тенофовир. Одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) может увеличить риск возникновения почечной недостаточности. Вальproевая кислота. Одновременное применение салицилатов и вальproевой кислоты может привести к снижению связывания вальproевой кислоты с белками и ингибированию метаболизма последней, результатом чего является повышение уровней общей и свободной вальproевой кислоты в сыворотке крови. При одновременном применении с вальproевой кислотой АСК вытесняет ее из связи с белками плазмы, повышая токсичность последней. Вакцина против ветряной оспы. Не рекомендуется назначать пациентам салицилаты в течение шести недель после вакцинации против ветряной оспы. Случаи синдрома Рея возникали после назначения салицилатов во время заболевания ветряной оспой. Ацетазоламид. Рекомендуется с осторожностью применять салицилаты одновременно с ацетазоламидом в связи с повышенным риском возникновения метаболического ацидоза. При одновременном применении высоких доз ацетилсалициловой кислоты и сахароснижающих препаратов из группы производных сульфонилмочевины усиливается гипогликемический эффект последних за счет вытеснения сульфонилмочевины, связанной с белками плазмы, ацетилсалициловой кислотой. При одновременном применении АСК с дигоксином концентрация последнего в плазме повышается вследствие снижения почечной экскреции. Системные глюкокортикоиды (включая гидрокортизон, применяемый для заместительной терапии при болезни Аддисона) снижают уровень салицилатов в крови и повышают риск передозировки. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) в комбинации с высокими дозами ацетилсалициловой кислоты вызывают снижение клубочковой фильтрации вследствие ингибирования вазодилатирующего эффекта простагландинов и снижения антигипертензивного эффекта. Никорандил. У пациентов, одновременно принимающих никорандил и нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), в частности АСК и лизина ацетилсалицилат (ЛАС), существует повышенный риск возникновения тяжелых осложнений, таких как желудочно-кишечные язвы, перфорация и кровотечения желудочно-кишечного тракта (см. раздел «Особенности применения»). Другие виды взаимодействий с АСК. Сообщалось также о случаях взаимодействия с такими лекарственными средствами, применяемыми одновременно с АСК в более высоких (противовоспалительных) дозах: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), ацетазоламид, противосудорожные средства (фенитоин и вальproевая кислота), бета-блокаторы, диуретики и пероральные гипогликемические средства. Алкоголь способствует повреждению слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта и пролонгирует время кровотечения вследствие синергизма АСК и алкоголя. Пациентам следует сообщить о риске повреждения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта и кровотечения при одновременном приеме препарата с алкоголем, особенно если прием алкоголя является хроническим или значительным (см. раздел «Особенности применения»). Диуретические средства в комбинации с высокими дозами ацетилсалициловой кислоты снижают клубочковую фильтрацию вследствие снижения синтеза простагландинов в почках. Другие виды взаимодействия клопидогрела и АСК. Более чем 30 000 пациентов участвовали в клинических испытаниях комбинации клопидогрела с АСК в поддерживающих дозах, которые не превышали 325 мг, и получали различные сопутствующие лекарственные средства, в том числе диуретики, бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, антагонисты кальция, гиполипидемические средства, коронарные вазодилататоры, сахароснижающие препараты (включая инсулин), противоэпилептические средства и антагонисты ГП IIb/IIIa, без признаков клинически значимого нежелательного взаимодействия. Помимо информации о взаимодействии с отдельными лекарственными средствами, приведенной выше, данных о взаимодействии препарата Коплавикс ® с некоторыми широко применяемыми лекарственными средствами, назначаемыми пациентам с атеротромботической болезнью, нет, поскольку исследования не проводились. Как и с другими пероральными ингибиторами P2Y12, совместное введение агонистов опиоидов может задерживать и уменьшать абсорбцию клопидогрела, вероятно, вследствие замедленного опорожнения желудка. Клиническая значимость неизвестна. Следует рассмотреть целесообразность применения парентерального антитромботического средства пациентам с острым коронарным синдромом, которым требуется одновременное введение морфина или других агонистов опиоидов.

Кровотечения и гематологические нарушения. В связи с риском развития кровотечения и гематологических побочных реакций в случае появления в ходе лечения клинических симптомов, ассоциирующихся с возникновением кровотечения, следует срочно сделать клинический анализ крови и/или провести контроль других соответствующих показателей (см. раздел «Побочные реакции»). Поскольку препарат Коплавикс ® является антитромботическим препаратом, в состав которого входят два действующих вещества, его следует применять с осторожностью больным, имеющим повышенный риск развития кровотечения, связанного с травмами, хирургическим вмешательством или другими патологическими состояниями, а также в случае применения в комбинированной терапии с другими нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС), в том числе с ингибиторами ЦОГ-2, гепарином, ингибиторами гликопротеина IIb/IIIа, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС), мощными индукторами CYP2C19, тромболитиками или другими лекарственными средствами, которые повышают риск развития кровотечения, такими как пентоксифиллин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Из-за повышенного риска кровотечения не рекомендуется проводить тройную антиагрегантную терапию (клопидогрел + аспирин + дипиридамол) для вторичной профилактики инсульта пациентам с острым некардиоэмболическим ишемическим инсультом или ТИА (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Необходимо вести тщательное наблюдение за состоянием пациента с целью выявления любых признаков кровотечения, в том числе скрытого, особенно в течение первых недель лечения и/или после инвазивных кардиологических процедур или хирургического вмешательства. Не рекомендуется совместное применение препарата Коплавикс ® с пероральными антикоагулянтами, поскольку это может усилить интенсивность кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Перед любой запланированной операцией, а также перед началом приема любого нового лекарственного средства пациенты должны сообщать врачам, в том числе стоматологам, о приеме препарата Коплавикс ® . Когда предполагается плановая операция, нужно пересмотреть необходимость применения двойной антитромбоцитарной терапии в пользу применения одного антитромботического средства. Если необходимо временно прекратить антитромбоцитарную терапию, препарат Коплавикс ® следует отменить за 7 дней до хирургического вмешательства. Препарат Коплавикс ® увеличивает время кровотечения; его следует применять с осторожностью больным, имеющим поражения, повышающие склонность к развитию кровотечений (в частности желудочно-кишечных и внутриглазных). Пациентов также следует предупредить о возможном увеличении времени, необходимого для остановки кровотечения, при приеме препарата Коплавикс ® , а также о необходимости сообщать своему врачу о возникновении у них любого необычного кровотечения (по локализации или продолжительности).

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП). Очень редко отмечались случаи развития ТТП на фоне приема клопидогрела, иногда даже после непродолжительного применения. Это характеризовалось тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией в сочетании с неврологической симптоматикой, нарушениями функции почек или лихорадкой. ТТП может представлять угрозу для жизни и требует проведения неотложных лечебных мероприятий, включая плазмаферез. Приобретенная гемофилия. Сообщалось о случаях развития приобретенной гемофилии после применения клопидогрела. В случае подтвержденного изолированного увеличения АЧТВ (активированного частичного тромбопластинового времени), сопровождающегося или не сопровождающегося кровотечением, вопрос о диагностике приобретенной гемофилии должен быть рассмотрен. Пациенты с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны находиться под наблюдением врача и получать лечение; применение клопидогрела таким пациентам необходимо прекратить. Недавно перенесенные транзиторная ишемическая атака или инсульт. Было установлено, что применение клопидогрела в комбинации с АСК у больных, недавно перенесших транзиторную ишемическую атаку или инсульт и имеющих высокий риск развития повторных ишемических событий, усиливает выраженное кровотечение. Таким образом, следует соблюдать осторожность при дополнительном применении такой комбинации, за исключением случаев, для которых доказано наличие благоприятного эффекта ее применения. Цитохром Р450 2С19 (CYP2С19). Фармакогенетика. У пациентов с медленным метаболизмом CYP2C19 при применении клопидогрела в рекомендованных дозах образуется меньше активного метаболита и оказывается меньшее влияние на функцию тромбоцитов. Существуют тесты для определения генотипа CYP2C19 пациента. Поскольку метаболизм клопидогрела в активный метаболит происходит частично с помощью CYP2С19, применение лекарственных средств, подавляющих активность этого фермента, вероятно, приводит к снижению уровня активного метаболита клопидогрела. Клиническая значимость такого взаимодействия не определена. Следует избегать одновременного применения лекарственных средств, подавляющих активность CYP2С19 (перечень ингибиторов CYP2С19 см. в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», также см. «Фармакокинетика»). Вероятно, что использование лекарственных средств, индуцирующих активность CYP2C19, приведет к повышению уровня активного метаболита клопидогрела и может усилить риск кровотечения. В качестве меры предосторожности рекомендуется избегать совместного применения мощных индукторов CYP2C19 (см. раздел «Побочные реакции»). Субстраты CYP2C8. Необходимо с осторожностью назначать клопидогрел одновременно с лекарственными средствами, субстратом которых является CYP2C8 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Перекрестная реактивность среди тиенопиридинов. Пациентов следует проверить на наличие в анамнезе гиперчувствительности к другим тиенопиридинам (таким как тиклопидин, прасугрел 5), поскольку поступали сообщения о перекрестной реактивности среди тиенопиридинов (см. раздел «Побочные реакции»). Применение тиенопиридинов может привести к возникновению от легких до тяжелых аллергических реакций, таких как сыпь, отек Квинке, или гематологических реакций, таких как тромбоцитопения и нейтропения. Пациенты, имеющие в анамнезе аллергические реакции и/или гематологические реакции на один тиенопиридин, могут иметь повышенный риск развития той же или другой реакции на другой тиенопиридин. Рекомендуется мониторинг на перекрестную реактивность.

АСК следует применять с осторожностью: - пациентам, имеющим в анамнезе бронхиальную астму или аллергические реакции, поскольку у таких пациентов увеличивается риск реакций повышенной чувствительности; - больным подагрой, поскольку АСК даже в низких дозах может повышать концентрацию мочевой кислоты; - детям (возраст до 18 лет), поскольку возможна взаимосвязь между применением АСК и развитием синдрома Рейе. Синдром Рейе – очень редкое заболевание, которое может представлять угрозу для жизни; - пациентам с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (G6PD) из-за риска гемолиза (см. раздел «Побочные реакции»); в таких случаях данное лекарственное средство следует применять под тщательным медицинским наблюдением; - пациентам, злоупотребляющим алкоголем. Алкоголь может увеличивать риск поражения желудочно-кишечного тракта при употреблении с АСК. Пациентов следует проконсультировать о риске поражения желудочно-кишечного тракта и возникновения кровотечения при употреблении алкоголя на фоне приема клопидогрела и АСК, особенно если употребление алкоголя является хроническим или тяжелым (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). С осторожностью следует применять препарат Коплавикс ® пациентам, имеющим в анамнезе пептическую язву или гастродуоденальное кровотечение, или другие симптомы расстройства верхнего отдела ЖКТ, поскольку они могут быть следствием язвы желудка, что может привести к желудочному кровотечению. Возможно возникновение нежелательных эффектов со стороны ЖКТ, в том числе боли в желудке, изжоги, тошноты, рвоты и желудочно-кишечного кровотечения. Хотя другие симптомы расстройства верхнего отдела ЖКТ, такие как диспепсия, распространены и могут возникать в любое время в течение лечения, врачи должны быть внимательны к признакам развития язвы и кровотечения, даже при отсутствии предшествующих симптомов со стороны ЖКТ. Пациентов следует проинформировать о симптомах нежелательных эффектов со стороны ЖКТ и мерах, которые необходимо принять при их появлении. У пациентов, одновременно принимающих никорандил и нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), в частности АСК и ЛАС, существует повышенный риск возникновения тяжелых осложнений, таких как язвенная болезнь, перфорация и кровотечения желудочно-кишечного тракта (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Вспомогательные вещества. 1 таблетка препарата Коплавикс ® содержит 7 мг лактозы. Пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, общий дефицит лактазы или нарушения мальабсорбции глюкозы-галактозы, не следует принимать этот препарат. Это лекарственное средство также содержит 3,3 мг гидрогенизированного касторового масла, что может вызывать расстройство желудка и диарею.

Особые меры предосторожности при утилизации. Любой неиспользованный лекарственный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Беременность. Данные о клиническом применении препарата Коплавикс ® во время беременности отсутствуют. Препарат Коплавикс ® не следует применять в течение I и II триместров беременности, за исключением случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения клопидогрелем/АСК. Из-за наличия в составе препарата Коплавикс ® ацетилсалициловой кислоты его применение в течение III триместра беременности противопоказано. Клопидогрель. Поскольку клинические данные о применении клопидогреля во время беременности в настоящее время отсутствуют, в качестве меры предосторожности желательно не применять клопидогрель во время беременности. В ходе исследований на животных не было выявлено никакого прямого или опосредованного вредного воздействия препарата на течение беременности, развитие эмбриона и плода, роды или постнатальное развитие. АСК. Низкие дозы (до 100 мг/сутки). Данные клинических исследований подтверждают, что дозы до 100 мг/сутки для ограниченного применения в акушерстве, требующего специализированного контроля, безопасны. Дозы 100–500 мг/сутки. Клинический опыт применения доз, превышающих 100 мг/сутки и достигающих 500 мг/сутки, является недостаточным. Таким образом, рекомендации в отношении доз, равных и превышающих 500 мг/сутки, также относятся и к этому диапазону доз. Дозы, равные и превышающие 500 мг/сутки. Подавление синтеза простагландинов может оказывать неблагоприятное воздействие на беременность и/или развитие эмбриона/плода. Данные эпидемиологических исследований свидетельствуют о наличии повышенного риска выкидыша, возникновения порока сердца и врождённой расщелины желудка после применения ингибитора синтеза простагландинов на ранних сроках беременности. Абсолютный риск возникновения порока сердца увеличивался с менее чем 1 % до примерно 1,5 %. Считается, что риск возрастал вместе с дозой и продолжительностью применения. У животных введение ингибитора синтеза простагландинов приводило к репродуктивной токсичности. При отсутствии неотложной необходимости ацетилсалициловую кислоту не следует назначать вплоть до 24-й недели аменореи (5-го месяца беременности). Если ацетилсалициловую кислоту принимает женщина, которая пытается забеременеть, или до 24-й недели аменореи (5-го месяца беременности), следует назначать как можно более низкую дозу в течение как можно более короткого периода. Начиная с шестого месяца беременности все ингибиторы синтеза простагландинов могут вызывать у плода: - лёгочную и сердечную токсичность (с преждевременным закрытием артериальных протоков и лёгочной гипертензией); - нарушение функции почек, которое может прогрессировать в почечную недостаточность с олигогидрамнионом; у женщины и плода в конце беременности: - возможное увеличение времени кровотечения, антиагрегантный эффект, который может возникнуть даже при очень низких дозах; - подавление сокращений матки, приводящее к поздним или продолжительным родам. Кормление грудью. Неизвестно, проникает ли клопидогрель в грудное молоко. Установлено, что АСК проникает в грудное молоко в ограниченном количестве. Во время применения препарата Коплавикс ® следует прекратить кормление грудью. Фертильность. Данные о влиянии препарата Коплавикс ® на фертильность отсутствуют. Исследования на животных показали, что клопидогрель не изменяет фертильность. Неизвестно, изменяет ли фертильность АСК.

Клопидогрель не влияет или оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Способ применения. Для перорального применения. Препарат можно принимать независимо от приёма пищи. Дозирование. Взрослые и пациенты пожилого возраста. Препарат Коплавикс®, комбинированный лекарственный препарат фиксированных доз, применяют после того, как начато лечение клопидогрелем и АСК как отдельными препаратами. Препарат Коплавикс® назначают 1 раз в сутки. Пациенты с острым коронарным синдромом без подъёма сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без патологического зубца Q). Оптимальная продолжительность лечения официально не установлена. Данные клинических исследований свидетельствуют в пользу применения препарата до 12 месяцев, максимальный положительный эффект наблюдался через 3 месяца (см. раздел «Фармакологические свойства»). В случае прекращения применения препарата Коплавикс® пациентам может быть полезно продолжение лечения с применением одного антитромботического лекарственного средства. Пациенты с острым инфарктом миокарда с подъёмом сегмента ST. Лечение следует начинать как можно раньше после появления симптомов и продолжать в течение не менее 4 недель. Преимущества применения комбинации клопидогрела с АСК в течение более чем 4 недели при наличии такого состояния не изучались (см. раздел «Фармакологические свойства»). В случае прекращения применения препарата Коплавикс® пациентам может быть полезно продолжение лечения с применением одного антитромботического лекарственного средства. В случае пропуска дозы: - если с момента, когда нужно было принимать очередную дозу, прошло менее 12 часов, пациент должен немедленно принять пропущенную дозу, а следующую дозу принимать уже в обычное время; - если прошло более 12 часов, пациент должен принять следующую дозу в обычное запланированное время, не удваивая дозу. Фармакогенетика. Сниженный CYP2C19-опосредованный метаболизм обусловливает уменьшение эффекта действия клопидогрела. Оптимального режима дозирования для пациентов со сниженным метаболизмом не определено (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Фармакокинетика»). Почечная недостаточность. Препарат Коплавикс® нельзя применять пациентам с тяжёлой почечной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»). Терапевтический опыт применения препарата пациентам с лёгким или умеренным нарушением функции почек (см. раздел «Особенности применения») ограничен. Поэтому таким пациентам препарат Коплавикс® следует назначать с осторожностью. Печёночная недостаточность. Коплавикс® нельзя применять пациентам с тяжёлой печёночной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»). Терапевтический опыт применения пациентам с заболеваниями печени средней тяжести и возможностью возникновения геморрагического диатеза ограничен (см. раздел «Особенности применения»). Поэтому таким пациентам препарат Коплавикс® следует назначать с осторожностью.

Клопидогрел. Передозировка в результате применения клопидогрела может привести к увеличению времени кровотечения и осложнениям кровотечений. При кровотечении следует назначить соответствующую терапию. Антидот для фармакологической активности клопидогрела не выявлен. Если необходима быстрая коррекция увеличенного времени кровотечения, переливание тромбоцитарной массы может быть эффективным. АСК. О умеренной интоксикации свидетельствуют такие симптомы: головокружение, головная боль, звон в ушах, спутанность сознания и симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота и боль в области желудка). При тяжёлой интоксикации возникает серьёзное нарушение кислотно-щелочного баланса. Первичная гипервентиляция приводит к респираторному алкалозу. Со временем в результате угнетающего действия на дыхательный центр возникает респираторный ацидоз. Также из-за присутствия салицилатов возникает метаболический ацидоз. Учитывая то, что младенцы и дети младшего возраста часто попадают к врачам на последней стадии интоксикации, они обычно уже достигают состояния ацидоза. Также могут появиться такие симптомы: гипертермия и потливость, приводящие к обезвоживанию, беспокойное состояние, судороги, галлюцинации и гипогликемия. Угнетение нервной системы может привести к коме, сердечно-сосудистому коллапсу и остановке дыхания. Летальная доза ацетилсалициловой кислоты – 25– 30 г. Концентрация салицилатов в плазме крови выше 300 мг/л (1,67 ммоль/л) свидетельствует об интоксикации. Передозировка комбинированным лекарственным средством с фиксированными дозами АСК/клопидогрела может быть связана с усилением кровотечения и последующими геморрагическими осложнениями из-за фармакологической активности клопидогрела и АСК. При остром и хроническом передозировании ацетилсалициловой кислотой может развиваться некардиогенный отёк лёгких (см. раздел «Побочные реакции»). При приёме внутрь токсичной дозы необходима госпитализация. При умеренной интоксикации необходимо вызвать рвоту; если это не удалось сделать, показано промывание желудка. Затем назначают активированный уголь (адсорбент) и натрия сульфат (слабительное средство). Показано подщелачивание мочи (250 ммоль натрия бикарбоната в течение 3 часов) с контролем pH мочи. При тяжёлой интоксикации следует применять гемодиализ. Другие признаки интоксикации лечат симптоматически.

Краткое описание профиля безопасности. Оценка профиля безопасности клопидогреля была проведена у более чем 42 000 пациентов, участвовавших в клинических исследованиях, в том числе у более чем 30 000 пациентов, получавших лечение клопидогрелем и АСК одновременно, и у более чем 9 000 пациентов, получавших лечение в течение 1 года или более. Клинически значимые побочные реакции, наблюдавшиеся в четырех обширных исследованиях: исследование CAPRIE (в исследовании сравнивали монотерапию клопидогрелем с АСК) и исследования CURE, CLARITY и COMMIT (исследования, в которых сравнивали комбинированную терапию клопидогрелем и АСК с монотерапией АСК), приведены ниже. В целом в исследовании CAPRIE эффект клопидогреля в дозе 75 мг/сутки был подобен эффекту АСК в дозе 325 мг/сутки независимо от возраста, пола и расы пациента. В дополнение к опыту, накопленному в клинических исследованиях, поступали спонтанные сообщения о побочных реакциях. Кровотечение является наиболее распространенной побочной реакцией, о которой сообщалось как во время исследований, так и в постмаркетинговый период, в основном в течение первого месяца лечения. Во время исследования CAPRIE у пациентов, получавших либо клопидогрель, либо АСК, общая частота кровотечений составила 9,3 %. Частота тяжелых случаев была одинаковой при применении как клопидогреля, так и АСК. В исследовании CURE не было выявлено избыточного количества крупных кровотечений при назначении комбинации клопидогрель и АСК в течение 7 дней после коронарного шунтирования у пациентов, которые прекратили терапию более чем за пять дней до операции. У пациентов, которые продолжили терапию в течение пяти дней после шунтирования, частота событий составила 9,6 % при терапии комбинацией клопидогрель и АСК и 6,3 % при применении комбинации плацебо и АСК. В исследовании CLARITY наблюдалось общее увеличение количества кровотечений в группе клопидогреля и АСК по сравнению с группой, принимавшей АСК в качестве монотерапии. Частота крупных кровотечений была одинаковой в обеих группах. Эти данные однородны для подгрупп больных, характеристики которых были определены на этапе включения в исследование, и для типа фибринолитической или гепариновой терапии. В исследовании COMMIT общая частота нецеребральных крупных кровотечений или церебральных кровотечений была низкой и одинаковой в обеих группах. Список побочных реакций в виде таблицы. Ниже в таблице приведены данные о побочных реакциях, возникавших during монотерапии клопидогрелем, монотерапии АСК или при применении клопидогреля в комбинации с АСК во время клинических исследований или сообщения о которых поступали спонтанно. По частоте возникновения побочные реакции распределены на следующие категории: частые (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечастые (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редкие (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редкие (< 1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным). В рамках каждого класса систем органов побочные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности. Класс систем органов Частые Нечастые Редкие Очень редкие, частота неизвестна* Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия Нейтропения, в том числе тяжелая нейтропения Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) (см. раздел «Особенности применения»), нарушения костномозгового кроветворения*, апластическая анемия, панцитопения, бицитопения*, агранулоцитоз, тяжелая тромбоцитопения, приобретенная гемофилия А, гранулоцитопения, анемия, гемолитическая анемия у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы* (см. раздел «Особенности применения») Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы Синдром Коуинса (вазоспастическая аллергическая стенокардия/аллергический инфаркт миокарда) в контексте реакции гиперчувствительности к АСК* или клопидогрелю** Нарушения со стороны иммунной системы Анафилактический шок*, сывороточная болезнь, анафилактоидные реакции, перекрестная гиперчувствительность между тиенопиридинами (таких как тиклопидин, прасугрел 5) (см. раздел «Особенности применения»)**, усиление аллергических симптомов пищевой аллергии*, инсулиновый аутоиммунный синдром, который может привести к тяжелой гипогликемии, особенно у пациентов с подтипом антигена лейкоцитов человека DRA4 (чаще у японцев)** Нарушения обмена веществ и расстройства пищеварения Гипогликемия*, подагра* (см. раздел «Особенности применения») Психические расстройства Галлюцинации, спутанность сознания Нарушения со стороны нервной системы Внутричерепные кровотечения (по сообщениям, некоторые случаи были летальными), головная боль, парестезия, головокружение Нарушения вкусовых ощущений, агевзия Нарушения со стороны органов зрения Глазные кровоизлияния (конъюнктивальные, окулярные, ретинальные) Нарушения со стороны органов слуха и равновесия Вертиго Потеря слуха* или звон в ушах* Нарушения со стороны сосудистой системы Гематомы Серьезные кровоизлияния, кровотечения из операционной раны, васкулит (включая пурпуру Шёнляйна – Геноха*), гипотензия Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Носовое кровотечение Кровотечения из дыхательных путей (кровохарканье, легочное кровотечение), бронхоспазм, интерстициальный пневмонит, некардиогенный отек легких при длительном применении препарата и в рамках реакции гиперчувствительности на ацетилсалициловую кислоту*, эозинофильная пневмония Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Желудочно-кишечные кровотечения, диарея, боль в животе, диспепсия Язва желудка и язва двенадцатиперстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запор, вздутие живота Ретроперитонеальные кровотечения Желудочно-кишечные и ретроперитонеальные кровотечения с летальным исходом, панкреатит. Расстройства со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта (эзофагит, язва пищевода, перфорация, эрозивный гастрит, эрозивный дуоденит; гастродуоденальная язва / перфорация)*; расстройства со стороны нижних отделов желудочно-кишечного тракта (язвы тонкого кишечника [тонкой кишки и подвздошной кишки] и толстого кишечника [ободочной кишки и прямой кишки], колит и перфорация кишечника)*; симптомы со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта,* такие как боль в желудке (см. раздел «Особенности применения»); эти гастроинтестинальные реакции, связанные с применением АСК, могут сопровождаться (или не сопровождаться) кровотечением и могут возникать на фоне применения любой дозы АСК и у пациентов с имеющимися или отсутствующими предупреждающими симптомами или серьезными желудочно-кишечными событиями в анамнезе.* Колит (в том числе язвенный или лимфоцитарный колит), стоматит, острый панкреатит в рамках реакции гиперчувствительности на АСК*. Нарушения со стороны гепатобилиарной системы Острая печеночная недостаточность, поражение печени, преимущественно гепатоцеллюлярное,* гепатит, повышение уровней печеночных ферментов,* отклонения от нормы показателей функции печени, хронический гепатит* Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Появление синяков Высыпания, зуд, кровоизлияния в кожу (пурпура) Буллезный дерматит (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса – Джонсона, мультиформная эритема), острый генерализованный экзантематозный пустулез, ангионевротический отек, медикаментозный синдром гиперчувствительности, медикаментозная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром), эритематозная или эксфолиативная сыпь, крапивница, экзема, красный плоский лишай, фиксированная эритема* Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани Кровоизлияния в мышцы и суставы (гемартроз), артрит, артралгия, миалгия Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Гематурия Почечная недостаточность*, острая почечная недостаточность (особенно у пациентов с почечной недостаточностью, сердечной декомпенсацией, нефротическим синдромом или одновременным применением диуретиков)*, гломерулонефрит, повышение уровня креатинина в крови Общие расстройства и нарушения в месте введения Кровотечение в месте прокола Лихорадка, отеки* Лабораторные показатели Увеличение времени кровотечения, снижение количества нейтрофилов, снижение количества тромбоцитов Нарушения со стороны репродуктивной системы Гинекомастия * «Частота неизвестна» соответствует информации, приведенной в опубликованных данных по АСК. ** Информация относительно клопидогреля с частотой «частота неизвестна». Сообщения о подозреваемых побочных реакциях. Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после одобрения лекарственного средства разрешительными органами являются важной процедурой. Это позволяет осуществлять постоянный мониторинг соотношения польза/риск применения данного лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать обо всех подозреваемых побочных реакциях через национальные системы сообщений.

2 лет.

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить в оригинальной упаковке при температуре ниже 25 °С.

№ 28 (7 × 4): по 7 таблеток в блистере, по 4 блистера в картонной коробке.

По рецепту

САНОФИ ВИНТРОП ИНДАСТРИ.

1 ру де ля Вирж Амбаре ет Лаграв 33565 КАРБОН БЛАН СЕДЕКС, Франция. Заявитель. ООО «Санофи-Авентис Украина». Местонахождение заявителя. Украина, 01033, г. Киев, ул. Жилянская, 48-50А.