Конвулекс 100 мг/мл, раствор для инъекций

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства КОНВУЛЕКС (CONVULEX)

действующее вещество: valproic acid ; 1 ампула (5 мл) содержит натрия вальпроата 500 мг (эквивалентно вальпроевой кислоты 433,9 мг); 1 мл раствора содержит натрия вальпроата 100 мг; вспомогательные вещества: натрия гидрофосфат, додекагидрат; натрия гидроксид; вода для инъекций.

Раствор для инъекций. Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный раствор.

Противоэпилептические средства. Кислота вальпроевая. Код АТХ N 03А G01.

Фармакологические эффекты вальпроата направлены преимущественно на центральную нервную систему. Препарат оказывает противосудорожное действие при различных типах эпилепсии у человека. Данные экспериментальных и клинических исследований вальпроата указывают на существование двух механизмов противосудорожного действия препарата. Первый механизм – это прямой фармакологический эффект, связанный с концентрацией вальпроата в плазме крови и головном мозге. Второй механизм, очевидно, является непрямым. Он, наиболее вероятно, связан с метаболитами вальпроата, которые остаются в мозге, либо с модификациями нейромедиаторов, либо с прямым действием на мембрану. Наиболее вероятной является гипотеза о том, что после введения вальпроата повышается уровень гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК). Вальпроат сокращает продолжительность промежуточной фазы сна и одновременно увеличивает фазу медленно-волнового сна.

Биодоступность вальпроата в крови при пероральном или внутривенном применении приближается к 100 %. Всасывание, распределение. В ходе различных фармакокинетических исследований вальпроата было доказано, что вальпроат в основном распределяется в крови и внеклеточной жидкости, которая быстро обновляется. Вальпроат проникает в спинномозговую жидкость и головной мозг. Концентрация вальпроата в спинномозговой жидкости близка к концентрации его свободной фракции в плазме крови. Период полувыведения составляет от 15 до 17 часов. Минимальная концентрация препарата в плазме крови, необходимая для достижения терапевтического эффекта, составляет 40-50 мг/л. Эта концентрация может колебаться от 40 до 100 мг/л. Если необходимо достичь более высоких концентраций препарата в плазме крови, то необходимо взвесить ожидаемую пользу и риск появления нежелательных явлений, в частности дозозависимых. Однако, если концентрации в плазме остаются выше 150 мг/л, необходимо уменьшить дозу. Равновесная концентрация в плазме достигается через несколько минут. Связывание вальпроата с белками плазмы крови является достаточно значительным, дозозависимым и насыщаемым. Биотрансформация, элиминация. Препарат выводится преимущественно с мочой после его метаболизма путём связывания с глюкуроновой кислотой и бета-окисления. Молекулу вальпроата можно диализировать, однако при гемодиализе выводится только свободная фракция вальпроата (примерно 10 %). Вальпроат не вызывает индукции ферментов, входящих в состав метаболической системы цитохрома Р 450. В отличие от других противоэпилептических препаратов, вальпроат не ускоряет ни собственную биотрансформацию, ни биотрансформацию других веществ, таких как эстропрогестагены и пероральные антикоагулянты. Если вальпроевая кислота комбинируется с другими препаратами (примидон, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин), период полувыведения снижается до 4-9 часов, в зависимости от степени индукции ферментов. Период полувыведения у новорождённых и младенцев в возрасте до 18 месяцев составляет от 10 до 67 часов. Самый длительный период полувыведения наблюдали у двухмесячного новорождённого ребёнка, примерно как у взрослых. Период полувыведения увеличивается у пациентов с заболеваниями печени. В случае передозировки период полувыведения составил 30 часов. В течение III триместра беременности время распределения препарата увеличивается, печёночный и почечный клиренс также увеличивается. Концентрация в плазме крови может уменьшиться, даже если доза оставалась неизменной.

Кли­ренс вальпроата у детей и подростков, начиная с 10 лет, похож на клиренс у взрослых. У детей в возрасте до 10 лет системный клиренс вальпроата изменяется в зависимости от возраста. У новорождённых и младенцев в возрасте до 2 месяцев клиренс вальпроата снижен по сравнению со взрослыми, самый низкий — сразу после рождения. По данным научной литературы, период полувыведения вальпроата у младенцев в возрасте до двух месяцев демонстрирует значительные колебания в пределах от 1 до 67 часов. У детей в возрасте от 2 до 10 лет клиренс вальпроата на 50 % выше, чем у взрослых. Доклинические данные по безопасности. В исследованиях токсичности при повторном введении наблюдали дегенерацию/атрофию яичек или аномалии сперматогенеза и снижение массы яичек у взрослых крыс и собак после перорального приёма в дозах 1250 мг/кг/сут и 150 мг/кг/сут соответственно. У молодых крыс уменьшение массы яичек возникало только при дозах, превышающих максимальную переносимую дозу (от 240 мг/кг/сут внутрибрюшинно или внутривенно), без связанных гистопатологических изменений. При применении переносимых доз (до 90 мг/кг/сут) влияния на мужские репродуктивные органы не отмечено. Согласно этим данным, воздействие на яички молодых животных не считалось более выраженным, чем у взрослых животных. Результат чувствительности яичек к воздействию вальпроатов для педиатрической популяции неизвестен. В исследовании фертильности на крысах вальпроат в дозах до 350 мг/кг/сут не влиял на репродуктивную функцию самцов. Однако мужское бесплодие было определено как побочная реакция у людей (см. разделы «Применение во время беременности или кормления грудью» и «Побочные реакции»). Острая токсичность. Исследования острой токсичности вальпроата натрия у различных видов животных показали значения LD50 от 750 до 950 мг / кг массы тела после внутривенного введения и от 1200 до 1600 мг / кг массы тела после перорального приёма. Эти данные свидетельствуют о том, что острая токсичность вальпроата натрия у мышей и крыс несколько более выражена при внутривенном (в/в) применении, чем при пероральном приёме. В/в LD50 у мышей и крыс примерно в 40 раз превышает рекомендованную максимальную терапевтическую суточную дозу для людей (40 мг / кг массы тела для взрослых). Хроническая токсичность. 4-недельное исследование токсичности с в/в введением вальпроата натрия собакам не вызывало токсических изменений при дозах 50 мг / кг массы тела / сутки (введённых в 2 приёма по 25 мг / кг массы тела каждый). В исследованиях хронической токсичности наблюдали атрофию яичек, дегенерацию семенных канальцев и недостаточный сперматогенез, а также изменения в лёгких и предстательной железе при дозах свыше 250 мг/кг у крыс и свыше 90 мг/кг у собак (пероральный приём). Мутагенный и онкогенный потенциал. Тесты на мутагенность у бактерий, а также у крыс и мышей были отрицательными. Долгосрочные испытания проводили на крысах и мышах. При применении очень высоких доз у самцов крыс наблюдалась повышенная частота возникновения подкожных фибросарком. Репродуктивная токсичность. Установлена причинно-следственная связь между воздействием валпроевой кислоты в течение первого и начала второго триместров беременности и повышенным риском дефектов нервной трубки (например, расщелина позвоночника, менингомиелоцеле), других дефектов средней линии, таких как гипоспадия у детей мужского пола, дефектов скелета и пороков развития сердца. Подобные пороки развития также встречались с сопоставимой частотой при применении других противоэпилептических препаратов. Двусторонняя аплазия радиуса является редким, но специфическим следствием действия лекарственных средств, содержащих валпроевую кислоту. Применение валпроевой кислоты во время беременности также связывали с увеличением частоты таких аномалий, как лицевая дисморфия, иногда в сочетании с умственной отсталостью, а также аномалий пальцев рук и ног, в частности ногтей на руках и ногах. Местная переносимость. Раствор вальпроата натрия для инъекций показал относительно хорошую переносимость после однократного применения у кроликов. Многократное применение 50 мг / кг массы тела дважды в сутки в одну и ту же ушную вену приводило к отёку, тромбозу и некрозу вены. Собаки переносили дозу 20 мг / кг массы тела дважды в день в течение 5 дней без каких-либо клинических признаков непереносимости. У кроликов перивенозное введение разовых доз приводило к эритеме, отёку и некрозу. Клинические характеристики.

Для временного лечения эпилепсии у взрослых и детей в качестве замены пероральной формы в случае временной невозможности принимать лекарственное средство перорально.

Беременность, за исключением случаев, когда другие методы лечения неэффективны (см. разделы «Особые указания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»). Лекарственное средство противопоказано женщинам детородного возраста, если не выполнены условия Программы предотвращения беременности (см. разделы «Особые указания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»). Повышенная чувствительность к вальпроату, дивальпроату, вальпроомиду или к любому из компонентов лекарственного средства в анамнезе. Острый гепатит. Хронический гепатит. Случаи тяжелого гепатита в индивидуальном или семейном анамнезе пациента, особенно вызванные лекарственными препаратами. Печёночная порфирия. Сведения в семейном анамнезе о нарушениях функции печени, приведших к смерти близких родственников (родных брата, сестры), которые получали валпроевую кислоту. Нарушения цикла мочевины (см. раздел «Особые указания»). Комбинация с мефлохином и препаратами зверобоя (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Вальпроат противопоказан пациентам с митохондриальными расстройствами, вызванными мутациями в ядерном гене, кодирующем митохондриальный фермент полимеразу гамма, например пациентам с синдромом Альперса — Гуттенлохера, детям в возрасте до 2 лет, у которых предполагается наличие расстройства, связанного с полимеразой гамма, а также пациентам с нарушением орнитинового цикла в анамнезе (см. раздел «Особые указания»).

Противопоказанные комбинации. С мефлохином: риск возникновения эпилептических приступов у больных эпилепсией вследствие усиления метаболизма вальпроевой кислоты и судорожного эффекта мефлохина. Может потребоваться коррекция дозы Конвулекса. С препаратами зверобоя: риск снижения концентрации противосудорожного препарата в плазме крови и уменьшения его эффективности. Комбинации, которые не рекомендуются. С ламотриджином: повышенный риск усиления токсичности ламотриджина, особенно возникновения серьезных реакций со стороны кожи (синдром токсического эпидермального некролиза). Кроме того, возможно повышение концентрации ламотриджина в плазме (его метаболизм в печени замедляется под действием вальпроата натрия). Если такая комбинация необходима, требуется тщательно наблюдать за состоянием пациента. С препаратами группы карбапенемов: сообщалось о снижении уровня вальпроевой кислоты в крови при одновременном применении с препаратами группы карбапенемов (паниипенем / меропенем / имипенем и т.п.), что приводят к 60-100 % снижению уровней вальпроевой кислоты в течение двух дней, иногда связанному с судорогами. В связи с быстрым снижением уровня вальпроевой кислоты следует избегать одновременного применения препаратов группы карбапенемов пациентам, применяющим вальпроевую кислоту (см. «Побочные реакции»). Если лечение этими антибиотиками нельзя избежать, следует проводить тщательный мониторинг уровня вальпроевой кислоты в крови. Комбинации, требующие мер предосторожности при применении. С азтреонамом: риск возникновения судорог вследствие снижения концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови. Необходимо клиническое наблюдение за состоянием больного, определение концентраций препаратов в плазме крови и, возможно, коррекция дозы противосудорожного препарата во время лечения антибактериальным препаратом и после его отмены. С карбамазепином: увеличение концентрации активного метаболита карбамазепина в плазме, появление признаков его передозировки. Кроме этого, снижение концентрации вальпроевой кислоты в плазме вследствие усиления ее метаболизма в печени под действием карбамазепина. При применении обоих противосудорожных препаратов рекомендуется клиническое наблюдение за состоянием пациента, определение концентраций вальпроевой кислоты и карбамазепина в плазме крови и коррекция их дозирования. С фелбаматом. Увеличение концентрации вальпроевой кислоты в плазме вследствие уменьшения на 22-50 % клиренса вальпроевой кислоты и риск передозировки. Рекомендуется клинический контроль и контроль результатов лабораторных анализов и, возможно, коррекция дозы вальпроата во время лечения фелбаматом и после его отмены. Кроме того, вальпроевая кислота может уменьшать средний клиренс фелбамата на величину до 16 %. С фенобарбиталом и как экстраполяция − с примидоном: увеличение концентрации фенобарбитала или примидона в плазме с признаками передозировки вследствие ингибирования печеночного метаболизма, которое наиболее часто возникает у детей. Кроме того, снижение концентрации вальпроевой кислоты в плазме через увеличение ее метаболизма в печени под действием фенобарбитала. Рекомендуется клиническое наблюдение за состоянием пациента в течение первых 15 дней комбинированного лечения и немедленное уменьшение дозы фенобарбитала при появлении любых признаков седативного эффекта. Особенно тщательно следует контролировать концентрации обоих противосудорожных средств в плазме крови. С фенитоином и как экстраполяция − с фосфенитоином: изменение концентрации фенитоина в плазме крови. Кроме того, существует риск снижения концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови вследствие усиления ее метаболизма в печени под действием фенитоина. Рекомендуется клиническое наблюдение за состоянием больного, определение концентраций обоих противоэпилептических препаратов в плазме крови и, возможно, коррекция их дозирования. С холестирамином. Может снижать абсорбцию препарата Конвулекс. С рифампицином: риск возникновения судорог вследствие усиления печеночного метаболизма вальпроата под действием рифампицина. Рекомендуется клиническое наблюдение за состоянием больного, проведение лабораторных исследований и, возможно, коррекция дозы противосудорожного средства во время лечения рифампицином и после его отмены. С топираматом: риск возникновения гипераммониемии или энцефалопатии, которые обычно объясняются действием вальпроевой кислоты, при одновременном применении с топираматом. Рекомендован усиленный клинический и лабораторный контроль в начале лечения и в случае появления любых симптомов, которые могут указывать на возникновение этих явлений. С зидовудином: риск усиления побочных реакций зидовудина, особенно со стороны крови, вследствие уменьшения его метаболизма под действием вальпроевой кислоты. Рекомендуется регулярное клиническое наблюдение и контроль результатов лабораторных анализов. В течение первых двух месяцев одновременного применения следует выполнять анализ крови для выявления анемии. Комбинации, которые следует принимать во внимание. С нимодипином (перорально и как экстраполяция – парентерально): риск усиления гипотензивного эффекта нимодипина вследствие повышения его концентрации в плазме крови (снижение его метаболизма под действием вальпроевой кислоты). Другие виды взаимодействия. Пероральные контрацептивы. Вальпроат не вызывает индукции ферментов, поэтому он не снижает эффективности эстроген-прогестагенов у женщин, применяющих гормональные средства контрацепции. Нейролептики, ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО), антидепрессанты и бензодиазепины. Конвулекс может потенцировать эффекты других нейропсихотропных средств, таких как нейролептики, ИМАО, антидепрессанты и бензодиазепины. В связи с этим необходимо клиническое наблюдение и, возможно, коррекция терапии. Литий. Вальпроат не влияет на уровни лития в сыворотке крови. Данные клинического исследования показали, что добавление оланзапина к терапии вальпроатом или литием значительно повышает риск возникновения побочных реакций, связанных с оланзапином, а именно: нейтропении, тремора, сухости во рту, повышения аппетита, повышения массы тела, расстройств речи и сонливости. Циметидин или эритромицин. Одновременное применение с циметидином или эритромицином с высокой вероятностью будет приводить к увеличению сывороточных концентраций вальпроевой кислоты (вследствие снижения печеночного метаболизма вальпроевой кислоты). Применение препарата Конвулекс одновременно с лекарственными средствами, которые имеют высокую степень связывания с белками плазмы крови (такими как ацетилсалициловая кислота), может приводить к повышению концентрации свободной фракции вальпроевой кислоты в плазме крови. Конвулекс может увеличивать концентрацию свободной фракции варфарина вследствие конкуренции за места связывания с альбумином. Поэтому у пациентов, получающих антагонисты витамина К, следует более тщательно контролировать протромбиновое время. Темозоломид. Одновременное применение темозоломида и вальпроата может вызвать небольшое снижение клиренса темозоломида, но нет данных о клиническом значении этого взаимодействия. Кветиапин. Одновременное применение вальпроата и кветиапина повышает риск развития нейтропении/лейкопении. Оланзапин. Вальпроевая кислота может снижать концентрации оланзапина в плазме крови. Клозапин. Одновременное применение вальпроата и клозапина увеличивает риск нейтропении и миокардита, вызванного клозапином. Если одновременное применение вальпроата с клозапином необходимо, требуется тщательный мониторинг на предмет развития указанных явлений. Руфинамид. Вальпроевая кислота может вызывать повышение концентраций руфинамида в плазме крови. Это повышение зависит от концентраций вальпроевой кислоты. Необходимо соблюдать осторожность, особенно при применении детям, поскольку этот эффект более выражен в данной популяции пациентов. Диазепам. У здоровых добровольцев вальпроат вытеснял диазепам из мест его связывания в плазме и подавлял его метаболизм. При сопутствующей терапии может увеличиваться концентрация несвязанного диазепама, а плазменный клиренс и объем распределения несвязанной фракции диазепама могут снижаться (на 25 и 20 % соответственно). Однако период полувыведения остается неизменным. Лоразепам. У здоровых людей при одновременном применении вальпроата и лоразепама наблюдалось снижение плазменного клиренса лоразепама до 40 %. Пропофол. Возможно увеличение уровня пропофола в крови. При одновременном применении с вальпроатом следует рассмотреть целесообразность снижения дозы пропофола. Ингибиторы протеаз. Одновременное применение с ингибиторами протеаз, такими как лопинавир и ритонавир, увеличивает концентрации вальпроата в плазме крови.

Начало применения противоэпилептического препарата иногда может сопровождаться возобновлением эпилептических приступов или возникновением более тяжёлых приступов либо развитием у больного новых типов приступов, независимо от спонтанных флуктуаций, наблюдаемых при некоторых эпилептических состояниях. При применении вальпроата это, прежде всего, касается внесения изменений в схему комбинированной терапии противоэпилептическими препаратами или фармакокинетического взаимодействия (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), токсичности (заболеваний печени или энцефалопатии – см. раздел «Побочные реакции») или передозировки. В организме человека действующее вещество препарата превращается в вальпроевую кислоту, поэтому не следует одновременно применять другие препараты, которые подвергаются такой же трансформации (например дивальпроат, вальпромид), чтобы избежать передозировки вальпроевой кислоты. Девочки / девочки-подростки / женщины репродуктивного возраста / беременные женщины. ПРОГРАММА ПРЕДОТВРАЩЕНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ. Из-за высокого тератогенного потенциала вальпроата дети, подвергшиеся воздействию препарата внутриутробно (in utero), имеют высокий риск врождённых пороков развития и неврологических нарушений (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Лекарственное средство Конвулекс противопоказано применять в следующих случаях: Лечение эпилепсии. • Конвулекс противопоказан беременным женщинам, за исключением случаев, когда другие методы лечения неэффективны (см. разделы «Противопоказания», «Применение в период беременности или кормления грудью»). • Конвулекс противопоказан женщинам репродуктивного возраста, если не выполнены условия Программы предотвращения беременности (см. разделы «Противопоказания», «Применение в период беременности или кормления грудью»). Условия Программы предотвращения беременности. Врач, назначающий это лекарственное средство, должен: • в каждом случае оценивать индивидуальные обстоятельства, привлекать пациентку к обсуждению, гарантировать её участие, обсуждать варианты лечения и обеспечить её понимание рисков и мер по минимизации этих рисков; • оценивать возможность наступления беременности у всех пациенток; • убедиться, что пациентка знает о рисках врождённых пороков развития и нарушений развития нервной системы, в том числе осознаёт значимость этих рисков для детей, подвергшихся внутриутробному воздействию вальпроата; • убедиться, что пациентка понимает необходимость проведения анализа на беременность перед началом лечения и, если понадобится, в течение лечения; • посоветовать пациентке применять методы контрацепции и проверить способность пациентки соблюдать непрерывное применение эффективных методов контрацепции (дополнительная информация приведена в подразделе «Контрацепция» ниже) в течение всего курса лечения вальпроатом; • убедиться, что пациентка понимает необходимость регулярного (по крайней мере ежегодного) пересмотра лечения специалистом, имеющим опыт лечения эпилепсии; • убедиться, что пациентка понимает необходимость обращения к врачу, если она планирует беременность, для своевременного обсуждения этого вопроса и перехода на альтернативные методы лечения до зачатия и до начала прекращения использования методов контрацепции; • убедиться, что пациентка понимает необходимость срочного обращения к своему врачу в случае наступления беременности; • выдать информационную брошюру для пациента; • убедиться, что пациентка осознала опасность и знает о необходимых мерах предосторожности, связанных с использованием вальпроата (обсудить Форму ежегодного информирования о рисках). Эти условия также касаются женщин, которые в настоящее время не являются сексуально активными, за исключением тех случаев, когда, по мнению врача, существуют убедительные основания утверждать об отсутствии риска беременности. Фармацевт должен убедиться, что: • при каждом отпуске вальпроата пациентке выдаётся карточка пациента и пациентка понимает приведённую в ней информацию; • пациентке рекомендовано не прекращать приём вальпроата и незамедлительно обратиться к специалисту в случае запланированной или подозреваемой беременности. Девочки. • Врач, назначающий это лекарственное средство, должен убедиться, что родители/опекуны девочек понимают необходимость обратиться к специалисту сразу же после того, как у девочки, принимающей вальпроат, начнутся менструации. • Врач, назначающий это лекарственное средство, должен убедиться, что родители/опекуны девочек получили исчерпывающую информацию о рисках врождённых пороков развития и нарушений развития нервной системы, в том числе о степени этих рисков, для детей, подвергшихся воздействию вальпроата во время внутриутробного развития (in utero). • Если у пациентки уже начались менструации, врач, назначающий препарат, должен ежегодно переоценивать потребность в лечении вальпроатом и рассматривать возможность назначения альтернативных средств лечения. Если вальпроат является единственным приемлемым средством лечения, следует обсудить необходимость использования эффективных методов контрацепции и все остальные условия Программы предотвращения беременности. Специалист должен предпринять все возможные меры, чтобы перевести девочек на альтернативные средства лечения до достижения ими периода полового созревания или взрослого возраста. Тест на беременность. Перед началом терапии вальпроатом необходимо исключить беременность. Лечение вальпроатом нельзя начинать женщинам репродуктивного возраста, если не был получен отрицательный результат теста на беременность с использованием плазмы крови, одобренного медицинским работником, чтобы исключить непредусмотренное применение препарата во время беременности. Тест на беременность следует повторять регулярно в течение лечения. Контрацепция. Женщины репродуктивного возраста, которым назначается вальпроат, должны использовать эффективные методы контрацепции непрерывно в течение всего периода лечения вальпроатом. Этим пациенткам необходимо предоставить исчерпывающую информацию по вопросам предотвращения беременности и направить их на консультацию по контрацепции, если они не используют эффективные методы контрацепции. Следует использовать по крайней мере один эффективный метод контрацепции (желательно независимую от пользователя форму, такую как внутриматочное устройство или имплантат) или два взаимодополняющих метода контрацепции, один из которых должен быть барьерным методом. При выборе метода контрацепции в каждом случае необходимо оценить индивидуальные обстоятельства с привлечением пациентки к обсуждению, чтобы обеспечить её активное участие и соблюдение выбранных мер предосторожности. Даже если у пациентки отмечается аменорея, она должна выполнять все рекомендации по эффективной контрацепции. Продукты, содержащие эстроген. Одновременное применение лекарственного средства с продуктами, содержащими эстроген, в том числе с гормональными контрацептивами, содержащими эстроген, может привести к снижению эффективности вальпроата (см. подраздел «Эстрогенсодержащие препараты» ниже). Врачи, назначающие лекарства, должны контролировать клинический ответ (контроль судорог) в начале или при прекращении приёма препаратов, содержащих эстроген. Напротив, вальпроат не снижает эффективность гормональных контрацептивов. Ежегодный пересмотр лечения специалистом. Специалист должен по крайней мере ежегодно переоценивать, является ли вальпроат наиболее приемлемым средством лечения для этой пациентки. Специалист должен обсуждать Форму ежегодного информирования о рисках в начале лечения и во время каждого ежегодного пересмотра лечения и убеждаться, что пациентка понимает приведённую в ней информацию. Форма ежегодного информирования о рисках должна быть надлежащим образом заполнена и подписана врачом, назначающим препарат, и пациенткой (или её законным представителем). Планирование беременности. Относительно применения при эпилепсии: если женщина планирует забеременеть, специалист с опытом ведения пациентов с эпилепсией должен выполнить переоценку лечения вальпроатом и рассмотреть возможность применения альтернативных средств лечения. Нужно предпринять все возможные меры, чтобы перевести пациентку на приемлемые альтернативные средства лечения до зачатия ребёнка и до прекращения контрацепции (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Если такой перевод невозможен, женщина должна получить дополнительные консультации относительно рисков, связанных с вальпроатом, для ненарождённого ребёнка, чтобы обеспечить её надлежащей информацией для принятия осознанного решения относительно планирования семьи. Беременность. Если женщина, принимающая вальпроат, забеременеет, её необходимо незамедлительно направить к специалисту для переоценки лечения вальпроатом и рассмотрения возможности применения альтернативных средств лечения. Беременных пациенток, получавших вальпроат во время беременности, и их половых партнёров следует направить к специалисту по тератологии для проведения оценки и консультации относительно лечения препаратом во время беременности (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Учебные материалы. Для помощи медицинским работникам и пациентам в вопросах предотвращения применения вальпроата во время беременности держатель регистрационного удостоверения предоставляет учебные материалы, содержащие предостережения о тератогенности (способности вызывать врождённые пороки развития) и фетотоксичности (способности вызывать нарушения развития нервной системы) вальпроата, инструкции по применению вальпроата женщинам репродуктивного возраста и подробную информацию о требованиях Программы предотвращения беременности. Информационная брошюра для пациента и карточка пациента должны выдаваться всем женщинам репродуктивного возраста, применяющим вальпроат. Необходимо использовать и надлежащим образом заполнять и подписывать Форму ежегодного информирования о рисках в начале лечения и при каждом ежегодном пересмотре лечения вальпроатом специалистом и женщиной, которая планирует беременность или беременна. Лечение вальпроатом следует продолжать только после повторной оценки пользы и риска для пациента специалистом, имеющим опыт лечения эпилепсии. Применение пациентам мужского пола. Ретроспективное обсервационное исследование свидетельствует о повышенном риске расстройств нервной системы (РНС) у детей, рождённых от мужчин, получавших вальпроат в течение 3 месяцев до зачатия, по сравнению с детьми, рождёнными от мужчин, получавших ламотриджин или леветирацетам (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). В целях предосторожности врачи, назначающие препарат, должны проинформировать пациентов мужского пола об этом риске (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью») и обсудить необходимость эффективной контрацепции, в том числе для их половых партнёрш, во время применения вальпроата и в течение по крайней мере 3 месяцев после прекращения лечения. Пациенты мужского пола не должны быть донорами спермы во время лечения и в течение по крайней мере 3 месяцев после прекращения лечения. Пациенты мужского пола, получающие лечение вальпроатом, должны регулярно проходить осмотр у своего врача, чтобы оценить, остаётся ли вальпроат наиболее приемлемым лечением для них. Если пациент мужского пола планирует зачатие, следует рассмотреть и обсудить соответствующие альтернативные варианты лечения. В каждом конкретном случае необходимо оценивать индивидуальные обстоятельства. Рекомендуется получить совет специалиста, имеющего опыт лечения эпилепсии. Нарушение функции печени. Существуют единичные сообщения о тяжёлых, а иногда и летальных случаях поражения печени. Условия возникновения. Отмечены случаи тяжёлого поражения печени, которое иногда может приводить к летальному исходу. Группу повышенного риска составляют младенцы и дети в возрасте до 3 лет с тяжёлой эпилепсией, особенно эпилепсией, связанной с повреждением головного мозга, задержкой психического развития и/или врождённым метаболическим или дегенеративным заболеванием нервной системы. У детей в возрасте от 3 лет частота таких осложнений значительно уменьшается и постепенно снижается с возрастом. В подавляющем большинстве случаев такое повреждение печени наблюдалось в течение первых 6 месяцев лечения, обычно в течение 2−12 недель, и наиболее часто — при комплексной противоэпилептической терапии. Признаки, на которые следует обратить внимание. Ранняя диагностика основывается преимущественно на клинических симптомах. Прежде всего следует учитывать два типа симптомов, которые могут предшествовать появлению желтухи, особенно у пациентов группы риска (см. выше «Условия возникновения»): – общие неспецифические симптомы, такие как общая слабость, отсутствие аппетита, утомляемость, сонливость, которые обычно возникают внезапно и иногда сопровождаются многократной рвотой и болью в животе; – рецидив эпилептических приступов, несмотря на надлежащее соблюдение курса лечения. Рекомендуется проинформировать пациента (а если это ребёнок, то его родителей) о том, что при появлении таких клинических симптомов следует незамедлительно обратиться к врачу. Помимо клинического обследования, необходимо безотлагательно провести функциональные печёночные пробы. Выявление. В течение первых 6 месяцев лечения необходимо периодически проверять функцию печени. Среди традиционных анализов наиболее важными являются тесты, отражающие белково-синтетическую функцию печени, особенно протромбиновое время. При выявлении слишком низкого значения протромбинового времени, особенно если это сопровождается изменениями других лабораторных показателей (значительное снижение уровня фибриногена и факторов свёртывания крови, повышение уровня билирубина и уровней трансаминаз — см. раздел «Особенности применения»), лечение вальпроатом следует прекратить. Следует прекратить применение производных салицилатов, если эти препараты назначены одновременно, поскольку они используют те же пути метаболизма. Панкреатит. Крайне редко наблюдались случаи панкреатита, которые иногда заканчивались летально. Панкреатит, сопровождающийся негативными последствиями, наиболее часто наблюдается у детей младшего возраста или у пациентов с тяжёлой эпилепсией, повреждением головного мозга или у пациентов, принимающих комплексную противоэпилептическую терапию. Если панкреатит сопровождается печёночной недостаточностью, риск летального исхода значительно возрастает. В случае возникновения острой боли в животе или симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта, таких как тошнота, рвота и/или отсутствие аппетита, следует рассмотреть диагноз панкреатита (включая измерение уровня амилазы крови). Пациентам с повышенным уровнем ферментов поджелудочной железы следует прекратить терапию и предпринять необходимые альтернативные терапевтические меры. Дети до 3 лет. Детям в возрасте до 3 лет лекарственное средство Конвулекс следует применять только в качестве монотерапии. Перед назначением терапии пациентам этой возрастной группы необходимо взвесить клинические преимущества и риск поражения печени или развития панкреатита. В целях предосторожности следует избегать одновременного применения салицилатов для лечения всех пациентов из-за риска развития гепатотоксичности (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Суицидальные мысли и поведение. Поступали сообщения о возникновении суицидальных мыслей и поведения у пациентов, получавших противоэпилептические средства по некоторым показаниям. Метаанализ данных, полученных в ходе рандомизированных плацебо-контролируемых исследований изучения противоэпилептических средств, также показал небольшое повышение риска возникновения суицидальных мыслей и поведения. Причины этого повышения риска не выяснены, и имеющиеся данные не дают оснований исключать повышение этого риска и при лечении вальпроатом. В связи с этим необходимо тщательно контролировать состояние пациента с целью выявления любых признаков суицидальных мыслей и поведения, а также назначить соответствующее лечение. Пациентов (и лиц, которые их ухаживают) следует предупреждать, что при появлении суицидальных мыслей или поведения следует обратиться за медицинской помощью. Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Не рекомендуется одновременное применение этого лекарственного средства с ламотриджином и пенемами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Не следует применять препарат вместе с салицилатами у детей до 16 лет (см. справочную информацию аспирина/салицилатов относительно синдрома Рея). Меры предосторожности при применении. Лабораторное исследование функции печени следует проводить перед началом лечения (см. раздел «Противопоказания») и периодически в течение первых 6 месяцев лечения, особенно у пациентов, относящихся к группе риска (см. раздел «Особенности применения»). При лечении этим препаратом, особенно в начале, как и при лечении другими противоэпилептическими средствами, может наблюдаться изолированное и временное умеренное повышение уровней трансаминаз без каких-либо клинических проявлений. В таком случае рекомендуется провести полное лабораторное обследование (в том числе определить протромбиновое время) и, возможно, пересмотреть дозирование препарата и провести повторные анализы в зависимости от изменений показателей. Перед началом терапии, перед проведением любого хирургического вмешательства, а также при появлении гематом или спонтанных кровотечений рекомендуется выполнить анализы крови (общий анализ крови, в том числе с определением содержания тромбоцитов, оценка времени кровотечения и показателей свёртывания крови) (см. раздел «Побочные реакции»). Пациенты с почечной недостаточностью. Следует учитывать возможность повышения концентрации свободной формы вальпроевой кислоты в плазме крови и соответственно уменьшить дозу препарата. Поскольку иногда очень сложно интерпретировать данные о концентрации препарата в плазме крови, дозу необходимо корректировать в зависимости от полученного клинического эффекта. Недостаточность ферментов цикла мочевины. Данное лекарственное средство не рекомендуется применять пациентам с недостаточностью ферментов цикла мочевины. У таких больных были описаны случаи гипераммониемии, сопровождавшиеся ступором или комой. Пациенты с системной красной волчанкой. Хотя при лечении вальпроатом нарушения функции иммунной системы наблюдались крайне редко, следует тщательно взвесить потенциальную пользу от применения вальпроата и потенциальный риск при назначении препарата больным системной красной волчанкой. Риск увеличения массы тела. Перед началом лечения пациентов следует предупредить о риске увеличения массы тела, а также предпринять соответствующие меры, преимущественно диетического характера, чтобы свести это явление к минимуму (см. раздел «Побочные реакции»). Дефицит карнитин-пальмитоилтрансферазы (КПТ) типа II. Пациентов с сопутствующим дефицитом карнитин-пальмитоилтрансферазы (КПТ) II типа следует предупредить о повышенном риске развития рабдомиолиза при приёме вальпроата. Влияние на лабораторные и диагностические тесты. Поскольку вальпроат выводится в основном почками, частично в форме кетоновых тел, анализ мочи на кетоновые тела может дать ложноположительный результат у пациентов с сахарным диабетом. Вальпроат натрия может стимулировать репликацию ВИЧ в различных инфицированных клеточных линиях in vitro. Хотя клиническое значение этих данных пока не установлено, следует проявлять особую осторожность, назначая этот препарат пациентам, больным СПИДом. Анализ крови. Рекомендуется выполнять анализы крови (развёрнутый общий анализ крови с определением содержания тромбоцитов, оценка времени кровотечения и коагулограмма) до назначения препарата, а также перед проведением любых хирургических вмешательств и в случае возникновения гематом или спонтанных кровотечений (см. раздел «Побочные реакции»). Следует быть осторожными, если существенное удлинение тромбопластинового времени (уменьшение времени Квика) связано с другими изменениями лабораторных результатов, такими как снижение уровня фибриногена, снижение факторов свёртывания, повышение билирубина или повышение уровня печёночных ферментов. Пациенты с известным или подозреваемым митохондриальным заболеванием. Вальпроат может провоцировать или ухудшать клинические признаки существующих митохондриальных заболеваний, вызванных мутациями митохондриальной ДНК, а также ядерного гена, кодирующего митохондриальный фермент полимеразу γ (POLG). В частности, у пациентов с наследственными нейрометаболическими синдромами, вызванными мутациями в гене POLG (например, с синдромом Альперса-Гуттенлохера), сообщалось о случаях вызванной вальпроатом острой печёночной недостаточности и случаях смерти из-за нарушения функции печени. Связанные с POLG нарушения следует подозревать у пациентов, имеющих случаи связанных с POLG нарушений в семейном анамнезе или у которых имеются симптомы, указывающие на существование такого нарушения, в том числе (но не ограничиваясь нижеперечисленным) энцефалопатию неясного происхождения, рефрактерную эпилепсию (очаговая, миоклоническая), эпилептический статус, отставание в развитии, регрессию психомоторных функций, аксональную сенсомоторную нейропатию, миопатию, мозжечковую атаксию, офтальмоплегию или осложнённую мигрень с затылочной аурой. Исследование на наличие мутации POLG следует выполнять в соответствии с текущей клинической практикой диагностической оценки таких нарушений (см. раздел «Противопоказания»). Тяжёлые кожные побочные реакции и ангионевротический отёк. Сообщалось о тяжёлых кожных побочных реакциях, ассоциированных с лечением вальпроатом, таких как синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, медикаментозная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), мультиформная эритема и ангионевротический отёк. Пациентов следует проинформировать о признаках и симптомах серьёзных кожных проявлений, и необходимо тщательно за ними наблюдать. В случае возникновения признаков тяжёлых кожных побочных реакций или ангионевротического отёка необходимо незамедлительно их оценить — лечение следует прекратить, если диагноз подтверждается. Алкоголь. В период терапии лекарственным средством Конвулекс рекомендуется избегать употребления алкоголя. Натрий. Конвулекс содержит 81,5 мг натрия на 5 мл, что эквивалентно 4,1 % рекомендованной ВОЗ максимальной суточной нормы натрия. Максимальная суточная доза этого продукта эквивалентна 20,4 % рекомендованной ВОЗ максимальной суточной нормы натрия. Конвулекс считается препаратом с высоким содержанием натрия. Особенно это следует учитывать тем, кто придерживается диеты с низким содержанием соли.

Беременность. Лечение эпилепсии • Вальпроат противопоказан во время беременности, за исключением случаев, когда нет подходящей альтернативной терапии. • Вальпроат противопоказан женщинам репродуктивного возраста, если не выполняются условия Программы предупреждения беременности (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»). Тератогенность и влияние на развитие. Как монотерапия вальпроатом, так и политерапия, включающая вальпроат, ассоциированы с негативными последствиями для беременности. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что противоэпилептическая политерапия, одним из препаратов которой является вальпроат, ассоциируется с более высоким риском врождённых пороков развития, чем монотерапия вальпроатом. Врождённые пороки развития, вызванные внутриутробным воздействием вальпроата. Данные, полученные при метаанализе, в который были включены исследования-регистры и когортные исследования, показали, что у 10,73% детей, рождённых женщинами с эпилепсией, которые получали монотерапию вальпроатом во время беременности, были врождённые пороки развития (95% ДИ [доверительный интервал]: 8,16–13,29). Такой риск наиболее частых пороков развития выше, чем в общей популяции, где риск составляет примерно 2−3%. Этот риск является дозозависимым, однако установить пороговое значение дозы, ниже которого риск отсутствует, не удаётся. Имеющиеся данные свидетельствуют о повышенной частоте редких и частых пороков развития. Наиболее частые пороки развития включают дефекты развития нервной трубки, лицевой дизморфизм, несращение верхней губы и нёба, краниостеноз, дефекты развития сердца, почек и мочеполовой системы (особенно гипоспадия), дефекты конечностей (в том числе билатеральную аплазию лучевой кости) и множественные аномалии различных систем организма. Внутриутробное действие вальпроатов также может привести к ухудшению слуха или глухоте из-за пороков развития уха и/или носа (вторичный эффект) и/или из-за непосредственного токсического воздействия на функцию слуха. Описаны случаи как односторонней, так и двусторонней глухоты или нарушения слуха. Не во всех случаях были известны последствия, но в большинстве случаев с известным исходом выздоровление не наступило. Внутриутробное воздействие вальпроатов может вызвать пороки развития глаз (в частности колобомы, микрофтальм), о которых сообщалось в сочетании с другими врождёнными пороками развития. Эти пороки развития глаз могут повлиять на зрение. Нарушения развития, вызванные внутриутробным воздействием вальпроата. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что внутриутробное воздействие вальпроата может вызвать нежелательные эффекты на умственное и физическое развитие детей, подвергавшихся его воздействию. Этот риск, вероятно, является дозозависимым, однако установить на основании имеющихся данных пороговое значение дозы, ниже которого риск отсутствует, не удаётся. Точный период беременности, в течение которого существует риск данных эффектов, не определён, и возможность риска в течение всего периода беременности не может быть исключена. Исследования с участием детей дошкольного возраста, которые во время внутриутробного развития подвергались воздействию вальпроата, показали, что примерно в 30−40% случаев отмечались задержки их развития, такие как задержка развития речи и ходьбы, снижение интеллектуальных функций, недостаточные речевые навыки (разговорная речь и понимание речи) и нарушения памяти. Коэффициент интеллекта (IQ), определявшийся у детей школьного возраста (в возрасте 6 лет), которые во время внутриутробного развития подвергались воздействию вальпроата, был в среднем на 7−10 баллов ниже, чем у детей, которые подвергались воздействию других противоэпилептических средств. Хотя роль других факторов не может быть исключена, имеются доказательные данные о том, что риск снижения интеллектуальных функций у детей, подвергавшихся воздействию вальпроата, может не зависеть от материнского уровня IQ. Данные о долгосрочных последствиях ограничены. Имеющиеся данные свидетельствуют, что у детей, которые во время внутриутробного развития подвергались воздействию вальпроата, существует повышенный риск расстройств аутистического спектра (примерно в 3 раз) и детского аутизма (примерно в 5 раз) по сравнению с общей исследуемой популяцией. Некоторые данные свидетельствуют, что у детей, которые в период внутриутробного развития подвергались воздействию вальпроата, с большей вероятностью могут развиться симптомы синдрома дефицита внимания с гиперактивностью. Если женщина планирует беременность. При эпилепсии, если женщина планирует забеременеть, специалисту с опытом ведения пациента с эпилепсией следует провести повторную оценку лечения вальпроатом и рассмотреть альтернативные варианты лечения. По возможности необходимо предпринять все меры, чтобы заменить препарат женщинам, планирующим забеременеть, подходящим альтернативным методом лечения до зачатия ребёнка и до прекращения контрацепции (см. раздел «Особые указания»). Если такой перевод невозможен, женщина должна получить дополнительные консультации относительно риска применения вальпроата для ненаждённого ребёнка, чтобы обеспечить её надлежащей информацией для принятия осознанного решения относительно планирования семьи. Приём препаратов фолиевой кислоты до беременности и в начале беременности снижает риск возникновения дефектов нервной трубки, которые могут возникнуть при любой беременности. Однако имеющиеся данные не подтверждают, что это предотвращает врождённые пороки или нарушения развития из-за действия вальпроата. Беременные женщины. Применение вальпроата для лечения эпилепсии противопоказано во время беременности, за исключением случаев, когда другие методы лечения неэффективны (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»). Если женщина, принимающая вальпроат, забеременеет, её следует незамедлительно направить к специалисту для рассмотрения возможности применения альтернативных средств лечения. Если на основании тщательной оценки рисков и пользы решено продолжать лечение вальпроатом во время беременности, необходимо соблюдать нижеуказанные рекомендации. Следует применять наименьшую эффективную дозу и разделить суточную дозу вальпроата на несколько приёмов в течение дня. Применение лекарственной формы с пролонгированным действием более приемлемо по сравнению с другими лекарственными формами для избежания высоких пиковых концентраций в плазме крови (см. раздел «Способ применения и дозы»). Всех беременных пациенток, получавших вальпроат во время беременности, и их половых партнёров следует направить к специалисту по тератологии для проведения оценки и консультации относительно лечения препаратом во время беременности. Необходимо проводить специализированный пренатальный мониторинг с целью выявления возможных дефектов развития нервной трубки плода или других пороков развития. Риск в неонатальный период. Очень редко сообщалось о случаях геморрагического синдрома у новорождённых, матери которых принимали вальпроат во время беременности. Этот геморрагический синдром связан с тромбоцитопенией, гипофибриногенемией и/или снижением уровня других факторов свёртывания крови. Также сообщалось об афибриногенемии, которая может привести к летальному исходу. Однако следует отличать этот синдром от снижения уровня витамина К, вызванного фенобарбиталом и индукторами ферментов. В связи с этим у новорождённых необходимо определить количество тромбоцитов, уровень фибриногена в плазме крови, провести коагуляционные пробы и определить факторы свёртывания крови. Сообщалось о случаях гипогликемии у новорождённых, матери которых принимали вальпроат в третьем триместре беременности. Сообщалось о случаях гипотиреоза у новорождённых, матери которых принимали вальпроат во время беременности. У новорождённых, матери которых принимали вальпроат в последнем триместре беременности, может развиться синдром отмены (в том числе в виде нервного возбуждения, раздражительности, повышенной возбудимости, повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, гиперкинезии, тонических расстройств, тремора, судорог и расстройств сосания). Кормление грудью. Вальпроат экскретируется в грудное молоко человека в концентрации, составляющей от 1 до 10% его уровня в плазме крови матери. У новорождённых/младенцев, матери которых получали лечение этим препаратом, наблюдались нарушения со стороны крови (см. раздел «Побочные реакции»). Решение о прекращении кормления грудью или прекращении/воздержании от приёма препарата Конвулекс следует принимать с учётом пользы грудного вскармливания для ребёнка и пользы лечения для женщины. Мужчины. Риск расстройств нервной системы у детей, рождённых от мужчин, получавших вальпроат в течение 3 месяцев до зачатия. Ретроспективное обсервационное исследование в 3 скандинавских странах выявило повышенный риск расстройств нервной системы (РНС) у детей (от 0 до 11 лет), рождённых от мужчин, которые получали вальпроат в качестве монотерапии в течение 3 месяцев до зачатия, по сравнению с детьми мужчин, получавших ламотриджин или леветирацетам в качестве монотерапии: объединённое скорректированное отношение рисков 1,50 (95% ДИ: 1,09–2,07). Скорректированный кумулятивный риск РНС колебался от 4,0% до 5,6% в группе вальпроата против 2,3–3,2% в комбинированной группе ламотриджина/леветирацетама. Исследование было недостаточно большим, чтобы изучить связь с конкретными подтипами РНС, а ограничения исследования включали потенциальную путаницу по показаниям и различную продолжительность наблюдения в группах. Среднее время наблюдения за детьми в группе вальпроата составляло от 5,0 до 9,2 года по сравнению с 4,8 и 6,6 года для детей в группе ламотриджина/леветирацетама. В целом возможен повышенный риск РНС у детей мужчин, получавших вальпроат в течение 3 месяцев до зачатия, однако причинная роль вальпроата не подтверждена. Кроме того, в исследовании не оценивался риск РНС у детей, рождённых от мужчин, которые прекратили приём вальпроата более чем за 3 месяцев до зачатия (то есть новый сперматогенез без воздействия вальпроата). Врачи, назначающие препарат, должны проинформировать пациентов мужского пола об этом риске и обсудить необходимость эффективной контрацепции, в том числе для их половых партнёрш, во время применения вальпроата и в течение по меньшей мере 3 месяцев после прекращения лечения (см. раздел «Особые указания»). Мужчины не должны быть донорами спермы во время лечения и в течение по меньшей мере 3 месяцев после прекращения лечения. Пациенты мужского пола, получающие лечение вальпроатом, должны регулярно проходить осмотр у своего врача, чтобы определить, является ли вальпроат наиболее подходящим лечением для них. Для мужчин, планирующих зачатие, следует подобрать подходящие альтернативные варианты лечения. В каждом конкретном случае следует оценивать индивидуальные обстоятельства. Рекомендуется получить совет специалиста, имеющего опыт лечения эпилепсии. Фертильность. Были сообщения о случаях аменореи, поликистоза яичников и повышения уровней тестостерона у женщин, принимавших вальпроат (см. раздел «Побочные реакции»). Применение вальпроата может также привести к нарушению фертильной функции у мужчин (см. раздел «Побочные реакции»). В случаях, о которых было сообщено, отмечается, что фертильная дисфункция обратима и исчезает после прекращения лечения препаратом.

Пациентов, которые управляют транспортными средствами и работают с механизмами, следует предупредить об опасности возникновения сонливости, особенно при комплексной противосудорожной терапии или одновременном применении других лекарственных средств, которые могут усиливать сонливость.

В случае невозможности приема препарата перорально через 4−6 часов после последнего приема таблетированной формы препарата рекомендуется внутривенное введение натрия вальпроата, разведенного 0,9 % раствором натрия хлорида для инъекций: - или в виде непрерывной инфузии суточной дозы препарата в течение 24 часов; - или разделить суточную дозу на 4 инфузии продолжительностью 1 час каждая (доза обычно составляет 20−30 мг/кг/сутки). При необходимости быстрого достижения и поддержания эффективной концентрации в плазме: внутривенная инъекция в течение 5 мин в дозе 15 мг/кг болюсно; затем – постоянная инфузия со скоростью 1 мг/кг/час с постепенной коррекцией скорости введения для обеспечения уровня вальпроата в крови примерно 75 мг/л. После этого скорость введения меняют в зависимости от клинического течения. После окончания инфузии возобновление лечения пероральной формой компенсирует количество выведенного средства. При этом либо используется ранее назначенная дозировка, либо сначала вводится скорректированная доза. Ввести препарат необходимо в течение 24 часа после приготовления раствора. Следует использовать следующие растворы для приготовления инфузионного раствора Конвулекса: изотонический раствор натрия хлорида; раствор глюкозы 5 %; раствор Рингера лактатный. Девочки, девочки-подростки, женщины репродуктивного возраста и беременные женщины. Лечение препаратом нужно начинать и проводить под наблюдением специалиста, имеющего опыт лечения эпилепсии. Лечение данным препаратом следует назначать девочкам и женщинам репродуктивного возраста только тогда, когда другие виды терапии неэффективны или не переносятся пациентами (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»). В этом случае вальпроат назначается в соответствии с требованиями Программы предотвращения беременности (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Пользу и риск применения этого препарата необходимо тщательно пересматривать при регулярной оценке лечения. В отдельных случаях, когда вальпроат является единственным вариантом лечения во время беременности для женщин с эпилепсией, его назначают в виде монотерапии в наименьшей дозе, при которой наблюдается эффект лечения, и, по возможности, в лекарственной форме с пролонгированным высвобождением для избежания высоких пиковых концентраций в плазме крови. Если лекарственная форма с непролонгированным высвобождением, суточную дозу следует разделять минимум на два приема (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Пациенты с почечной недостаточностью. Пациентам с почечной недостаточностью может потребоваться уменьшение дозы, а пациентам на гемодиализе может потребоваться увеличение дозы. Вальпроат подлежит диализу (см. раздел «Передозировка»). Дозу следует изменять в соответствии с показателями клинического наблюдения за пациентом (см. раздел «Особенности применения»). Пациенты мужского пола. Рекомендуется, чтобы препарат Конвулекс назначал и контролировал его применение специалист, имеющий опыт лечения эпилепсии (см. разделы «Особенности применения», «Применение в период беременности и кормления грудью»).

При концентрациях в плазме, превышающих терапевтический максимум в 5–6 раз, возможно возникновение тошноты, рвоты и головокружения. Клиническим проявлением острой массивной передозировки является кома, более или менее глубокая, сопровождающаяся мышечной гипотонией, снижением рефлексов, миозом, угнетением активности дыхательных центров и явлениями метаболического ацидоза, миокардиальная депрессия, приводящая к гипотензии и циркуляторному коллапсу/шоку. Прогноз при передозировке обычно благоприятный. Однако описано несколько случаев передозировки, закончившихся смертью больного. Симптомы могут варьировать; сообщалось о начале эпилептических приступов при высоких уровнях препарата в плазме крови. Описано несколько случаев повышения внутричерепного давления, связанного с отеком головного мозга. Наличие содержания натрия в составе вальпроата может привести к гипернатриемии при передозировке. Стационарные медицинские мероприятия должны быть следующими: промывание желудка может быть полезным в течение периода до 10–12 часов после приема препарата; необходим контроль сердечной деятельности и дыхательной функции. В нескольких отдельных случаях успешно применялся налоксон. В случае массивной передозировки успешно применялись гемодиализ и гемоперфузия.

Побочные эффекты приведены по частоте развития: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10 000, < 1/1000); очень редко (≥ 1/10 000), частота неизвестна (нельзя оценить по имеющимся данным). Врожденные, семейные и генетические нарушения. Врожденные пороки развития и нарушения развития (см. раздел «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»). Нарушения со стороны крови и лимфатической системы. Часто: анемия, тромбоцитопения. Сообщалось о случаях дозозависимой тромбоцитопении, которые, как правило, выявлялись систематически, но не имели никаких клинических последствий. Пациентам с бессимптомной тромбоцитопенией, если это возможно, с учетом данных об уровне тромбоцитов в крови и контроля заболевания, уменьшают дозу этого лекарственного средства, после чего тромбоцитопения обычно исчезает. Нечасто: пancитопения, лейкопения. Редко: недостаточность костного мозга, в том числе истинная эритроцитарная аплазия, агранулоцитоз, макроцитарная анемия, макроцитоз. Сообщалось об отдельных случаях снижения уровня фибриногена или увеличения времени свертывания крови, особенно при применении высоких доз, но, как правило, без клинических последствий. Вальпроат подавляет вторую фазу агрегации тромбоцитов. Результаты исследований. Редко: снижение уровня факторов коагуляции (по меньшей мере одного), патологические результаты тестов на коагуляцию (например, удлинение протромбинового времени, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, удлинение тромбинового времени, повышение показателя международного нормализованного отношения [МНО]) (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»). Редко: дефицит биотина/дефицит биотинидазы. Нарушения со стороны нервной системы. Очень часто: тремор. Часто: экстрапирамидные расстройства (иногда необратимые), ступор, сонливость, ухудшение памяти, головная боль, нистагм, головокружение (при внутривенной инъекции головокружение возникает через несколько минут после инъекции и, как правило, спонтанно проходит через несколько минут). Нечасто: кома, энцефалопатия, обратимый синдром паркинсонизма, атаксия, парестезия, усиление судорог (см. раздел «Особенности применения»). Редко: диплопия, обратимая деменция, когнитивные расстройства, хроническая энцефалопатия. На фоне применения вальпроата наблюдались случаи ступора или летаргии, иногда приводившие к транзиторной коме/энцефалопатии. Они были либо изолированными, либо сопровождались рецидивом судорог, по поводу которых проводилось лечение, и регрессировали после прекращения применения препарата или снижения его дозы. Наиболее часто такие эффекты возникают при комплексном лечении (особенно с применением фенобарбитала или топирамата) или после резкого увеличения дозы вальпроата натрия. Может возникать повышение возбудимости; в целом это полезный эффект, но сообщалось о случаях внезапной агрессии, гиперактивности и ухудшения поведения. Нарушения со стороны органов слуха и слухового канала. Часто: потеря слуха (обратимая или необратимая). Неизвестна частота: тиннитус (шум/звон в ушах). Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Нечасто: плевральный выпот (эозинофильный). Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто: тошнота. Часто: рвота, заболевания десен (в основном гиперплазия десен), стоматит, боль в желудке, диарея, которые обычно проходят через несколько дней без отмены терапии препаратом. Нечасто: случаи панкреатита, которые требовали отмены препарата на ранних этапах лечения и иногда заканчивались летально (см. раздел «Особенности применения»). Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей. Часто: недержание мочи. Нечасто: почечная недостаточность. Редко: энурез, тубулоинтерстициальный нефрит, обратимый синдром Фанкони, но патофизиологический механизм до настоящего времени не выяснен. Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки. Часто: гиперчувствительность, транзиторное и/или дозозависимое выпадение волос, поражение ногтей и ногтевого ложа. Нечасто: сыпь, ангионевротический отек, нарушения роста волос (такие как необычная текстура волос, изменение цвета волос, аномальный рост волос). Редко: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса — Джонсона и полиморфная эритема, медикаментозная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (синдром DRESS) или синдром медикаментозной гиперчувствительности. Частота неизвестна: гиперпигментация. Эндокринные нарушения. Нечасто: синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона, гиперандрогения (гирсутизм, вирилизм, акне, андрогенная алопеция и/или повышение уровня андрогенов). Редко: гипотиреоз (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Метаболические и алиментарные нарушения. Часто: гипонатриемия, увеличение массы тела (следует тщательно контролировать, поскольку это является фактором синдрома поликистозных яичников — см. раздел «Особенности применения»). Редко: гипераммониемия (см. раздел «Особенности применения»), ожирение. Сообщалось об единичных случаях умеренной гипераммониемии без каких-либо существенных изменений в результатах стандартных тестов оценки функции печени. Если нет клинических симптомов, прекращение лечения не является необходимым. Однако если гипераммониемия сопровождается неврологическими симптомами, требуются дополнительные обследования (см. также раздел «Особенности применения»). Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (в том числе кисты и полипы). Редко: миелодиспластический синдром. Сосудистые нарушения. Часто: кровотечение (см. раздел «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»). Нечасто: васкулит. Общие расстройства и реакции в месте введения. Нечасто: нетяжелые периферические отеки, гипотермия. Через несколько минут после инъекции может возникать ощущение тошноты или головокружение, которое проходит самостоятельно через несколько минут. Риск местного некроза тканей при многократных инъекциях. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей. Часто: поражение печени (см. раздел «Особенности применения»). Сообщалось о случаях тяжелого поражения печени, включая печеночную недостаточность, иногда летальную (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения», «Способ применения и дозы»). Риск развития поражения печени значительно повышается у детей, особенно если они получают многократное противоэпилептическое лечение (см. раздел «Особенности применения»). Часто: повышение уровня печеночных ферментов, особенно на начальных сроках лечения, которые обычно проходят (см. раздел «Особенности применения»). Редко: порфирия. Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез. Часто: дисменорея. Нечасто: аменорея. Редко: негативное влияние на сперматогенез (в том числе снижение подвижности сперматозоидов) (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»), поликистоз яичников, мужское бесплодие. Очень редко сообщалось о возникновении гинекомастии. Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Нечасто: снижение минеральной плотности костной ткани, остеопения, остеопороз, переломы у пациентов, получавших длительную терапию вальпроатом. Механизм влияния вальпроата на обмен веществ в костной ткани не определен. Редко: системная красная волчанка, рабдомиолиз (см. раздел «Особенности применения»). Нарушения психики. Часто: спутанность сознания, галлюцинации, агрессия*, возбуждение*, нарушения внимания*. Редко: аномальное поведение*, психомоторная гиперактивность*, трудности с обучением*. * Эти побочные реакции главным образом наблюдаются у детей. Педиатрическая популяция. Профиль безопасности вальпроата в педиатрической популяции можно сравнить с таковым у взрослых, но некоторые побочные реакции являются более серьезными или преимущественно наблюдаются в педиатрической популяции. Существует особый риск серьезного поражения печени у младенцев и детей раннего возраста, особенно в возрасте до 3 лет. Маленькие дети также подвергаются особому риску развития панкреатита. Эти риски уменьшаются с увеличением возраста (см. раздел «Особенности применения»). Психические расстройства, такие как агрессия, возбуждение, нарушения внимания, аномальное поведение, психомоторная гиперактивность и расстройство обучения, в основном наблюдаются в педиатрической популяции. Согласно некоторым постмаркетинговым данным, синдром Фанкони, энурез и гиперплазия десен у детей наблюдались чаще, чем у взрослых пациентов.

5 лет.

Хранить в сухом, защищённом от света месте при температуре не выше 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

По 5 мл в ампуле, по 5 ампул в контурной ячейковой упаковке.

Я не могу выполнить этот перевод. Текст вы не приложили, а фраза «За рецептом» сама по себе не содержит фрагмента инструкции для перевода. Если пришлите текст секции инструкции (с плейсхолдерами в том виде, как они есть), я переведу его с украинского на русский, сохранив все плейсхолдеры без изменений.

G.L. Pharma GmbH.

Шлоссплац 1, 8502 Ланах, Австрия.