Комбогліза ХR 2,5 мг/1000 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства КОМБОГЛИЗА XR (KOMBOGLYZA XR™)

действующие вещества: саксаглиптин, метформина гидрохлорид; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 2,79 мг саксаглиптина гидрохлорида безводного, что эквивалентно саксаглиптину 2,5 мг и метформина гидрохлорида 1000 мг; или 5,58 мг саксаглиптина гидрохлорида безводного, что эквивалентно саксаглиптину 5 мг и метформина гидрохлорида 500 мг; или 5,58 мг саксаглиптина гидрохлорида безводного, что эквивалентно саксаглиптину 5 мг и метформина гидрохлорида 1000 мг; вспомогательные вещества: натрия кармеллоза, гипромеллоза, магния стеарат, целлюлоза микрокристаллическая (для 5 мг/500 мг); красители для 2,5 мг/1000 мг: Опадрай II белый, Опадрай II желтый, Опакод синий (для надписи); красители для 5 мг/500 мг: Опадрай II белый, Опадрай II светло-коричневый, Опакод синий (для надписи); красители для 5 мг/1000 мг: Опадрай II белый, Опадрай II розовый, Опакод синий (для надписи).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: таблетки по 2,5 мг/1000 мг: двояковыпуклые таблетки в форме капсул, покрытые пленочной оболочкой; от бледно-желтого до светло-желтого цвета с надписями 2,5/1000 на одной стороне и 4222 на другой, нанесенными синими чернилами; таблетки по 5 мг/500 мг: двояковыпуклые таблетки в форме капсул, покрытые пленочной оболочкой; от светло-коричневого до коричневого цвета с надписями 5/500 на одной стороне и 4221 на другой, нанесенными синими чернилами; таблетки по 5 мг/1000 мг: двояковыпуклые таблетки в форме капсул, покрытые пленочной оболочкой; розового цвета с надписями 5/1000 на одной стороне и 4223 на другой, нанесенными синими чернилами.

Комбинированные пероральные гипогликемизирующие препараты. Метформин и саксаглиптин. Код АТХ А10ВD10.

Саксаглиптин

У пациентов с сахарным диабетом 2 типа приём саксаглиптина подавляет активность фермента дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4) на 24 часов. После пероральной нагрузки глюкозой или приёма пищи подавление ДПП-4 приводило к повышению циркулирующих уровней активных глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и GIP в 2–3 раза, снижению концентрации глюкагона и увеличению глюкозозависимой секреции инсулина из бета-клеток поджелудочной железы. Повышение уровня инсулина и снижение уровня глюкагона были связаны с более низкой концентрацией глюкозы натощак и уменьшенной концентрацией глюкозы после перорального нагрузки глюкозой или приёма пищи. Лечение саксаглиптином в дозе 5 мг и метформином пролонгированного высвобождения при приёме один раз в день вечером во время еды в течение 4 недель существенно снижало общую концентрацию глюкозы в течение интервала между приёмами дозы продолжительностью 24 часа при сравнении с соответствующим показателем при применении плацебо плюс метформин пролонгированного высвобождения. Наблюдалось значительное снижение концентрации глюкозы через 2 часа после приёма пищи и показателя 2-дневного среднего уровня глюкозы натощак.

Электрофизиология сердца

Саксаглиптин

Приём саксаглиптина не был связан с клинически значимым удлинением интервала QTc или увеличением частоты сердечных сокращений при суточных дозах до 40 мг (в 8 раза больше, чем максимальная рекомендуемая доза у человека).

Препарат КОМБОГЛИЗА XR является биоэквивалентным сопутствующему приёму соответствующих доз саксаглиптина (Онглиза) и метформина гидрохлорида в виде отдельных таблеток. Саксаглиптин Фармакокинетика саксаглиптина и его активного метаболита 5-гидрокси саксаглиптина была подобной у здоровых добровольцев и пациентов с сахарным диабетом 2 типа. При повторном приёме любой дозы один раз в сутки кумуляции ни саксаглиптина, ни его активного метаболита, которую можно было бы определить, не наблюдалось. Клиренс саксаглиптина и его активного метаболита не зависел от дозы и времени приёма в течение 14 дней приёма саксаглиптина один раз в сутки в дозах от 2,5 до 400 мг. Метформина гидрохлорид Медиана времени до достижения C max метформина медленного высвобождения составляет 7 часов. Степень всасывания метформина при применении метформина медленного высвобождения в форме таблеток повышается почти на 50 % при приёме с пищей. После повторного приёма метформина медленного высвобождения метформин не накапливается в плазме крови. Метформин выводится в неизменённом виде с мочой и не подвергается метаболизму в печени. Всасывание Саксаглиптин Медиана времени до достижения максимальной концентрации (T max ) после приёма дозы 5 мг один раз в сутки равнялась 2 часа для саксаглиптина и 4 часа для его активного метаболита. Саксаглиптин можно принимать как с пищей, так и без неё. Метформина гидрохлорид После однократного перорального приёма метформина медленного высвобождения медиана времени до достижения C max равна 7 часов и имеет диапазон от 4 до 8 часов. Степень всасывания метформина (измеренная с помощью AUC) при применении метформина медленного высвобождения в форме таблеток повышается почти на 50 % при приёме с пищей. Влияния пищи на C max и T max метформина не наблюдалось. Пища как с высоким, так и с низким содержанием жиров имеет одинаковый эффект на фармакокинетику метформина медленного высвобождения. Распределение Саксаглиптин Связывание саксаглиптина и его активного метаболита с белками сыворотки крови in vitro незначительно, поэтому изменение уровня белка в крови при различных заболеваниях (например, при нарушении функции почек или печени) не должно влиять на распределение саксаглиптина. Метформина гидрохлорид Исследования распределения с применением метформина медленного высвобождения не проводились. Метформин незначительно связывается с белками плазмы крови, в отличие от сульфонилмочевины, степень связывания которой с белками составляет более 90 %. Метформин проникает в эритроциты, и весьма вероятно, что этот процесс усиливается со временем. Метаболизм Саксаглиптин Метаболизм саксаглиптина опосредуется главным образом цитохромом P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Главным метаболитом саксаглиптина является также ингибитор ДПП-4, сила действия которого почти вдвое меньше силы действия саксаглиптина. Поэтому сильнодействующие ингибиторы и индукторы CYP3A4/5 будут влиять на фармакокинетику саксаглиптина и его активного метаболита. Метформина гидрохлорид Исследования метаболизма с применением метформина медленного высвобождения в форме таблеток не проводились. Выведение Саксаглиптин Саксаглиптин выводится как почками, так и печенью. После однократного перорального приёма саксаглиптина в дозе 5 мг здоровыми добровольцами средний конечный период полувыведения из плазмы крови (t 1/2 ) саксаглиптина и его активного метаболита составлял 2,5 и 3,1 часа соответственно. Метформина гидрохлорид Основным путём выведения метформина является канальцевая секреция. После перорального применения приблизительно 90 % всосавшегося препарата выводится почками в течение первых 24 часов, при этом период полувыведения из плазмы крови равен приблизительно 6,2 часа. Период полувыведения из крови составляет приблизительно 17,6 часа. Отдельные группы пациентов Нарушение функции почек Препарат КОМБОГЛИЗА XR не следует применять пациентам с нарушением функции почек. Саксаглиптин Коррекция дозы пациентам с легким нарушением функции почек не рекомендована. Метформина гидрохлорид У пациентов со сниженной функцией почек (на основании измеренного клиренса креатинина) период полувыведения метформина из плазмы и крови удлиняется, а почечный клиренс снижается пропорционально снижению клиренса креатинина. Нарушение функции печени Саксаглиптин Пациентам с нарушением функции печени коррекция дозы не рекомендуется. Метформина гидрохлорид Исследования фармакокинетики метформина у пациентов с нарушением функции печени не проводились. Поскольку нарушение функции печени было связано с несколькими случаями лактоацидоза, следует избегать назначения препарата КОМБОГЛИЗА XR пациентам с клиническими или лабораторными признаками заболевания печени. Индекс массы тела Саксаглиптин Не рекомендуется корректировать дозу на основании индекса массы тела. Пол Саксаглиптин Не рекомендуется корректировать дозу в зависимости от пола. Метформина гидрохлорид В исследованиях с участием пациентов с диабетом 2 типа гипогликемический эффект метформина был сопоставим у женщин и мужчин. Пациенты пожилого возраста Саксаглиптин Не рекомендуется корректировать дозу только на основании возраста. Метформина гидрохлорид Препарат КОМБОГЛИЗА XR не назначают пациентам старше 80 лет, если только анализ клиренса креатинина не подтвердил отсутствие снижения функции почек. Пациенты детского возраста Саксаглиптин Исследования фармакокинетики саксаглиптина у пациентов детского возраста не проводились. Метформина гидрохлорид После однократного перорального приёма метформина в дозе 500 мг (в виде таблеток) с пищей среднее геометрическое значение C max и AUC метформина отличалось менее чем на 5 % у детей (12–16 лет) с диабетом 2 типа и здоровых взрослых (20–45 лет), подобранных по полу и массе тела. Функция почек была нормальной у всех категорий пациентов. Расовая и этническая принадлежность Саксаглиптин Не рекомендуется корректировать дозу в зависимости от расовой принадлежности. Метформина гидрохлорид Исследования фармакокинетических показателей метформина в зависимости от расы не проводились. Клинические характеристики.

Препарат КОМБОГЛИЗА XR показан в качестве дополнения к диете и физическим упражнениям для улучшения гликемического контроля у взрослых больных сахарным диабетом 2 типа, если подходит лечение саксаглиптином и метформином.

Препарат КОМБОГЛИЗА XR противопоказан пациентам с тяжелым нарушением функции почек (рСКФ ниже 30 мл/мин/1,73 м 2 ). Препарат КОМБОГЛИЗА XR не назначается для лечения сахарного диабета 1 типа или диабетического кетоацидоза из-за отсутствия эффективности при таких состояниях. Применение этого лекарственного средства не изучалось в комбинации с инсулином. Данное лекарственное средство не следует назначать пациентам с известной повышенной чувствительностью к саксаглиптину или метформина гидрохлориду. Наличие в анамнезе серьезной реакции повышенной чувствительности, такой как анафилаксия, анафилактический шок, анафилактическая реакция, ангионевротический отек или эксфолиативные заболевания кожи, к любому ингибитору дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4). Острый или хронический метаболический ацидоз, в том числе лактоацидоз, диабетический кетоацидоз с комой или без комы. Диабетическая прекома. При диабетическом кетоацидозе следует применять инсулин. Острые состояния, которые могут влиять на функцию почек, такие как: - дегидратация, - тяжелая инфекция, - шок. Острое или хроническое заболевание, которое может приводить к гипоксии тканей, такое как: - сердечная или легочная недостаточность, - недавно перенесенный инфаркт миокарда, - шок, - нарушение функции печени, - острая алкогольная интоксикация, алкоголизм, - период грудного вскармливания. Необходимо временно прекратить применение препарата КОМБОГЛИЗА XR пациентам, проходящим рентгенологические исследования, включающие внутрисосудистую инъекцию йодсодержащих контрастных веществ, поскольку применение таких препаратов может привести к острому ухудшению функции почек.

Специальных исследований фармакокинетического взаимодействия лекарственных средств с применением препарата КОМБОГЛИЗА XR не проводилось, хотя подобные исследования проводились с применением отдельно саксаглиптина и отдельно метформина. Изучались взаимодействия лекарственных средств относительно эффективности сахароснижающей активности: - Одновременное применение саксаглиптина с метформином пролонгированного высвобождения больным сахарным диабетом 2 типа. Добавление саксаглиптина к метформину. - Комбинированная терапия саксаглиптином с метформином пролонгированного высвобождения и глипизидом. - Комбинированная терапия саксаглиптином с метформином и сульфонилмочевиной. - Комбинированная терапия саксаглиптином с комбинацией с инсулином (с немедленным высвобождением метформина или без него). - Саксаглиптин как комбинированная терапия с метформином и ингибитором SGLT2. In vitro анализ взаимодействия между лекарственными средствами В исследованиях in vitro саксаглиптин и его активный метаболит не ингибировали CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 или 3A4 и не индуцировали CYP1A2, 2B6, 2C9 или 3A4. Итак, нет оснований ожидать, что саксаглиптин будет влиять на метаболический клиренс лекарственных средств, принимаемых одновременно и метаболизирующихся с участием этих ферментов. Саксаглиптин – субстрат Р-гликопротеина (P-gp), но не является значимым ингибитором или индуктором Р-гликопротеина. Оценивание взаимодействия с лекарственными средствами in vivo Таблица 1 Влияние одновременно введенных лекарственных средств на системную экспозицию саксаглиптина и его активного метаболита (5-гидроксисаксаглиптина) Одновременно введенный препарат Дозирование одновременно введенного препарата* Дозирование саксаглиптина* Отношение средних геометрических значений (отношение с/без одновременного введения препарата) Отсутствие эффекта – 1,00 AUC † C max Коррекция дозирования не требуется Метформин 1000 мг 100 мг Саксаглиптин 5-гидроксисаксаглиптин 0,98 0,99 0,79 0,88 Глибурид 5 мг 10 мг Саксаглиптин 5-гидроксисаксаглиптин 0,98 НО 1,08 НО Пиоглитазон ‡ 45 мг QD в течение 10 дней 10 мг QD в течение 5 дней Саксаглиптин 5-гидроксисаксаглиптин 1,11 НО 1,11 НО Дигоксин 0,25 мг каждые 6 ч в первый день, далее каждые 12 ч на второй день, далее QD в течение 5 дней 10 мг QD в течение 7 дней Саксаглиптин 5-гидроксисаксаглиптин 1,05 1,06 0,99 1,02 Дапаглифлозин 10 мг однократно 5 мг однократно Саксаглиптин 5-гидроксисаксаглиптин ↓1% ↑9% ↓7% ↑6% Симвастатин 40 мг QD в течение 8 дней 10 мг QD в течение 4 дней Саксаглиптин 5-гидроксисаксаглиптин 1,12 1,02 1,21 1,08 Дилтиазем 360 мг LA QD в течение 9 дней 10 мг Саксаглиптин 5-гидроксисаксаглиптин 2,09 0,66 1,63 0,57 Рифампицин § 600 мг QD в течение 6 дней 5 мг Саксаглиптин 5-гидроксисаксаглиптин 0,24 1,03 0,47 1,39 Омепразол 40 мг QD в течение 5 дней 10 мг Саксаглиптин 5-гидроксисаксаглиптин 1,13 НО 0,98 НО Алюминия гидроксид + магния гидроксид + симетикон алюминия гидроксид – 2400 мг магния гидроксид – 2400 мг симетикон – 240 мг 10 мг Саксаглиптин 5-гидроксисаксаглиптин 0,97 НО 0,74 НО Фамотидин 40 мг 10 мг Саксаглиптин 5-гидроксисаксаглиптин 1,03 НО 1,14 НО Следует ограничивать прием препарата КОМБОГЛИЗА XR дозированием 2,5 мг/1000 мг один раз в сутки, если его применяют одновременно с мощными ингибиторами CYP3A4/5 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и раздел «Способ применения и дозы»): Кетоконазол 200 мг BID в течение 9 дней 100 мг Саксаглиптин 5-гидроксисаксаглиптин 2,45 0,12 1,62 0,05 Кетоконазол 200 мг BID в течение 7 дней 20 мг Саксаглиптин 5-гидроксисаксаглиптин 3,67 НО 2,44 НО * Однократный прием, если не указано иное. Доза саксаглиптина 10 мг не является одобренным дозированием. † AUC = AUC(INF) для лекарственных средств, принимавшихся однократно, и AUC = AUC(TAU) для лекарственных средств, принимавшихся многократно. ‡ В результаты не включены данные одного пациента. § Рифампицин не влиял на ингибирование активности дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) плазмы в течение 24-часового интервала дозирования. НО – не определяли; QD – один раз в сутки; BID – дважды в сутки; LA – длительного действия. Таблица 2 Влияние саксаглиптина на системную экспозицию одновременно введенных лекарственных средств Одновременно введенный препарат Дозирование одновременно введенного препарата* Дозирование саксаглиптина* Отношение средних геометрических значений (отношение с/без одновременного введения препарата) Отсутствие эффекта – 1,00 AUC † C max Коррекция дозирования не требуется Метформин 1000 мг 100 мг Метформин 1,20 1,09 Глибурид 5 мг 10 мг Глибурид 1,06 1,16 Пиоглитазон ‡ 45 мг QD в течение 10 дней 10 мг QD в течение 5 дней Пиоглитазон Гидроксипиоглитазон 1,08 НО 1,14 НО Дигоксин 0,25 мг каждые 6 ч в первый день, каждые 12 ч на второй день, далее QD в течение 5 дней 10 мг QD в течение 7 дней Дигоксин 1,06 1,09 Симвастатин 40 мг QD в течение 8 дней 10 мг QD в течение 4 дней Симвастатин Симвастатиновая кислота 1,04 1,16 0,88 1,00 Дилтиазем 360 мг LA QD в течение 9 дней 10 мг Дилтиазем 1,10 1,16 Кетоконазол 200 мг BID в течение 9 дней 100 мг Кетоконазол 0,87 0,84 Этинилэстрадиол и норгестимат этинилэстрадиол –0,035 мг и норгестимат –0,250 мг в течение 21 дня 5 мг QD в течение 21 дня Этинилэстрадиол Норэлгестромин Норгестрел 1,07 1,10 1,13 0,98 1,09 1,17 * Однократный прием, если не указано иное. Доза саксаглиптина 10 мг не является одобренным дозированием. † AUC = AUC(INF) для лекарственных средств, принимавшихся однократно, и AUC = AUC(TAU) для лекарственных средств, принимавшихся многократно. ‡ В результаты включены данные всех пациентов. НО – не определяли; QD – один раз в сутки; BID – дважды в сутки; LA – длительного действия. Таблица 3 Влияние одновременно введенных лекарственных средств на плазменную системную экспозицию метформина Одновременно введенный препарат Дозирование одновременно введенного препарата* Дозирование саксаглиптина* Отношение средних геометрических значений (отношение с/без одновременного введения препарата) Отсутствие эффекта – 1,00 AUC † C max Коррекция дозирования не требуется Глибурид 5 мг 850 мг Метформин 0,91 ‡ 0,93 ‡ Фуросемид 40 мг 850 мг Метформин 1,09 ‡ 1,22 ‡ Нифедипин 10 мг 850 мг Метформин 1,16 1,21 Пропранолол 40 мг 850 мг Метформин 0,90 0,94 Ибупрофен 400 мг 850 мг Метформин 1,05 ‡ 1,07 ‡ Лекарственные средства, выводящиеся посредством почечной канальцевой секреции, могут увеличивать накопление метформина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Циметидин 400 мг 850 мг Метформин 1,40 1,61 * Метформин и одновременно применяемые лекарственные средства принимались однократно. † AUC = AUC(INF) ‡ Отношение средних арифметических значений Таблица 4 Влияние метформина на системную экспозицию одновременно введенных лекарственных средств Одновременно введенный препарат Дозирование одновременно введенного препарата* Дозирование саксаглиптина* Отношение средних геометрических значений (отношение с/без одновременного введения метформина) Отсутствие эффекта – 1,00 AUC † C max Коррекция дозирования не требуется Глибурид 5 мг 850 мг Глибурид 0,78 ‡ 0,63 ‡ Фуросемид 40 мг 850 мг Фуросемид 0,87 ‡ 0,69 ‡ Нифедипин 10 мг 850 мг Нифедипин 1,10 § 1,08 Пропранолол 40 мг 850 мг Пропранолол 1,01 § 1,02 Ибупрофен 400 мг 850 мг Ибупрофен 0,97 ¶ 1,01 ¶ Циметидин 400 мг 850 мг Циметидин 0,95 § 1,01 * Метформин и одновременно применяемые лекарственные средства принимались однократно. † AUC = AUC(INF), если не указано иное. ‡ Отношение средних арифметических значений, p-значение различия <0,05. § Сообщается AUC(0-24 ч). ¶ Отношение средних арифметических значений. Мощные ингибиторы ферментов CYP3A4/5 Кетоконазол существенно повышал экспозицию саксаглиптина. Подобное значительное повышение плазменных концентраций саксаглиптина ожидается при применении других мощных ингибиторов CYP3A4/5 (таких как атазанавир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир и телитромицин). При одновременном применении с мощным ингибитором CYP3A4/5 доза саксаглиптина не должна превышать 2,5 мг (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). Ингибиторы карбоангидразы Топирамат или другие ингибиторы карбоангидразы (например зонизамид, ацетазоламид или дихлорфенамид) часто вызывают снижение уровней бикарбоната сыворотки и индуцируют неанионный интервал, гипохлоремический метаболический ацидоз. Одновременное применение этих лекарственных средств с препаратом КОМБОГЛИЗА XR может повышать риск развития лактоацидоза. Лекарственные средства, снижающие клиренс метформина Одновременное применение лекарственных средств, которые выводятся посредством почечной канальцевой секреции, задействованной в выведении метформина почками (например транспортер органических катионов-2 [ТОК-2] / ингибиторы множественной экструзии лекарственных средств и токсинов [МАТЕ], таких как ранолазин, вандетаниб, долутегравир и циметидин), могут приводить к росту системной экспозиции метформина и повышению риска развития лактоацидоза (см. раздел «Фармакокинетика»). Следует тщательно взвесить пользу и риски одновременного применения этих препаратов. Алкоголь Повышение риска лактоацидоза при алкогольной интоксикации, особенно при голодании, недоедании или нарушении функции печени, связано с наличием метформина в составе препарата КОМБОГЛИЗА XR. Следует избегать употребления алкоголя и лекарственных средств, содержащих спирт. Применение йодсодержащих контрастных препаратов Внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных веществ может вызывать контраст-индуцированную нефропатию, приводящую к накоплению метформина и увеличению риска развития лактоацидоза. Прием препарата КОМБОГЛИЗА XR следует прекратить до или во время проведения процедуры визуализации и не возобновлять ранее чем через 48 часов после процедуры, только после повторной оценки и установления стабильного состояния функции почек. Стимуляторы секреции инсулина или инсулин В исследованиях саксаглиптина при добавлении стимуляторов секреции инсулина, таких как сульфонилмочевина, чаще наблюдались гипогликемии, по сравнению с таковыми при приеме плацебо. Итак, при применении стимуляторов секреции инсулина (например сульфонилмочевины) или инсулина может потребоваться уменьшение дозы стимулятора секреции инсулина или инсулина, чтобы свести к минимуму риск гипогликемии. Применение других лекарственных средств Некоторые лекарственные средства могут обусловливать склонность к развитию гипергликемии и могут способствовать потере контроля за уровнем глюкозы в крови. К таким лекарственным средствам относятся тиазиды и другие диуретики, кортикостероиды, фенотиазины, препараты гормонов щитовидной железы, эстрогены, оральные контрацептивы, фенитоин, никотиновая кислота, симпатомиметики, блокаторы кальциевых каналов и изониазид. Если такие лекарственные средства назначаются пациенту, принимающему препарат КОМБОГЛИЗА XR, необходимо внимательно наблюдать на предмет признаков потери контроля над гликемией. Если такие лекарственные средства отменяют пациенту, принимающему препарат КОМБОГЛИЗА XR, пациент нуждается в тщательном наблюдении на предмет развития симптомов гипогликемии. Некоторые лекарственные средства могут негативно влиять на функцию почек, что может увеличить риск развития лактоацидоза, например НПВП, включая селективные ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ) II, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II и диуретики, особенно петлевые диуретики. Необходимо тщательное наблюдение за функцией почек в начале и в течение применения таких лекарственных средств в комбинации с метформином.

Лактоацидоз Лактоацидоз – это очень редкое, но серьёзное метаболическое осложнение, чаще возникает при резком ухудшении функции почек или заболеваниях кардиореспираторной системы, либо при сепсисе. Накопление метформина происходит при резком ухудшении функции почек с увеличением риска развития лактоацидоза. При дегидратации (тяжёлая диарея или рвота, лихорадка, жар, снижение потребления жидкости) следует временно прекратить лечение этим лекарственным средством и рекомендуется обратиться к медицинским работникам. В пострегистрационный период были случаи метформин-ассоциированного лактоацидоза, в том числе летальные. Эти случаи характеризовались незаметным началом и сопровождались такими неспецифическими симптомами, как общее недомогание, миалгия, боль в животе, респираторный дистресс или повышенная сонливость; однако гипотермия, артериальная гипотензия и резистентная брадиаритмия наблюдались только при тяжёлом ацидозе. Лекарственные средства, которые могут быстро ухудшить функцию почек (такие как антигипертензивные средства, диуретики и НПВП), следует начинать принимать с осторожностью пациентам, которые лечатся метформином. Другие факторы риска развития лактоацидоза – чрезмерное употребление алкоголя, печёночная недостаточность, плохо контролируемый диабет, кетоз, длительное голодание и любые состояния, сопровождающиеся гипоксией, а также одновременное применение лекарственных средств, которые могут вызывать лактоацидоз. Метформин-ассоциированный лактоацидоз характеризуется повышением концентрации лактата в крови (> 5 ммоль/л), ацидозом с анионным интервалом (без признаков кетонурии или кетонемии) и ростом соотношения лактат/пируват, а также повышением уровней метформина в плазме крови, обычно > 5 мкг/мл. Метформин уменьшает поглощение лактата печенью, вследствие чего возрастают уровни лактата в крови, повышая риск развития лактоацидоза, особенно у пациентов групп риска. При подозрении на метформин-ассоциированный лактоацидоз следует немедленно применить общие поддерживающие мероприятия в условиях стационара, а также немедленно отменить препарат КОМБОГЛИЗА XR. Пациентам, принимающим препарат КОМБОГЛИЗА XR, с диагностированным или обоснованно подозреваемым лактоацидозом рекомендуется немедленное проведение гемодиализа с целью коррекции ацидоза и выведения накопленного метформина (метформина гидрохлорид выводится путём диализа с клиренсом до 170 мл/минуту при условии удовлетворительной гемодинамики). Гемодиализ часто обеспечивает устранение симптомов и выздоровление. Пациентов и членов их семей необходимо предупредить о симптомах лактоацидоза и о необходимости прекратить приём препарата КОМБОГЛИЗА XR и обратиться к врачу при появлении этих симптомов. Пациенты и/или опекуны должны быть проинформированы о риске развития лактоацидоза. Лактоацидоз характеризуется ацидотической одышкой, болью в животе, мышечными спазмами, астенией и гипотермией с последующим развитием комы. При подозрении на развитие таких симптомов необходимо прекратить применение препарата КОМБОГЛИЗА XR и немедленно обратиться за медицинской помощью. Лабораторные показатели: снижение рН крови (< 7,35), повышение плазменной концентрации лактата выше 5 ммоль/л, а также увеличение анионного промежутка и соотношения лактат/пируват. Ниже приведены рекомендации по снижению риска и лечению метформин-ассоциированного лактоацидоза для каждого из известных и возможных факторов риска. Нарушение функции почек. В пострегистрационный период случаи метформин-ассоциированного лактоацидоза наблюдались преимущественно у пациентов со значительным нарушением функции почек. Риск накопления метформина и развития метформин-ассоциированного лактоацидоза возрастает с увеличением тяжести нарушения функции почек, поскольку метформин выводится преимущественно почками. Ниже приведены клинические рекомендации в зависимости от функции почек пациента (см. раздел «Фармакокинетика»). - Перед началом лечения препаратом КОМБОГЛИЗА XR определите расчётную скорость клубочковой фильтрации (рСКФ). - Препарат КОМБОГЛИЗА XR противопоказан пациентам с рСКФ <30 мл/мин/1,73 м 2. Начинать применение препарата КОМБОГЛИЗА XR пациентам с рСКФ от 30 до 45 мл/мин/1,73 м 2 не рекомендуется. - У всех пациентов, принимающих препарат КОМБОГЛИЗА XR, рСКФ следует оценивать не реже чем ежегодно. У пациентов с повышенным риском развития нарушения функции почек (например, у пациентов пожилого возраста) функцию почек следует оценивать чаще. - Для пациентов, принимающих препарат КОМБОГЛИЗА XR, чьи показатели рСКФ ниже 45 мл/мин/1,73 м 2, необходимо оценить пользу и риск продолжения терапии. Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Одновременное применение препарата КОМБОГЛИЗА XR с некоторыми другими лекарственными средствами может повысить риск метформин-ассоциированного лактоацидоза; это касается препаратов, ухудшающих функцию почек, вызывающих значительные изменения кровообращения, влияющих на кислотно-щелочное равновесие или усиливающих накопление метформина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Поэтому такие пациенты нуждаются в более частом мониторинге. Возраст старше 65 лет. Риск метформин-ассоциированного лактоацидоза возрастает с возрастом пациента, поскольку у пациентов пожилого возраста нарушение функции печени, почек или сердца более вероятно, чем у пациентов более молодого возраста. Функцию почек у пациентов пожилого возраста следует оценивать чаще. Рентгенологические исследования с контрастированием. Исследования с внутрисосудистым введением йодсодержащих контрастных веществ могут приводить к острому ухудшению почечной функции и были связаны с лактоацидозом у пациентов, получавших метформин. Препарат КОМБОГЛИЗА XR следует временно отменить во время или перед проведением процедуры визуализации с использованием йодсодержащего контрастного средства пациентам с рСКФ от 30 до 60 мл/мин/1,73 м 2, заболеванием печени, алкоголизмом или сердечной недостаточностью в анамнезе, а также пациентам, которым йодсодержащее контрастное средство будет вводиться интраартериально. Приём препарата возобновляется только после повторной оценки функции почек через 48 часов после процедуры визуализации и подтверждения того, что функция почек стабильна. Хирургические вмешательства и другие процедуры. Воздержание от приёма пищи и жидкости во время хирургического вмешательства или других процедур может повысить риск дегидратации, артериальной гипотензии и нарушения функции почек. Приём препарата КОМБОГЛИЗА XR следует временно приостановить на период ограничения потребления пациентом пищи и жидкости. Гипоксические состояния. В пострегистрационный период было несколько случаев метформин-ассоциированного лактоацидоза на фоне острой застойной сердечной недостаточности (которая сопровождалась, в частности, гипоперфузией и гипоксемией). Сердечно-сосудистый коллапс (шок), острый инфаркт миокарда, сепсис и другие состояния, ассоциированные с гипоксемией, сопровождаются развитием лактоацидоза и также могут вызвать преренальную азотемию. В таких случаях следует прекратить лечение препаратом КОМБОГЛИЗА XR. Злоупотребление алкоголем. Алкоголь усиливает влияние метформина на метаболизм лактата, что может привести к повышению риска развития метформин-ассоциированного лактоацидоза. Пациентов следует предупреждать о том, что нельзя злоупотреблять алкоголем, принимая препарат КОМБОГЛИЗА XR. Нарушение функции печени. У пациентов с нарушением функции печени были случаи метформин-ассоциированного лактоацидоза. Причиной могло быть нарушение клиренса лактата, что привело к повышению уровней лактата в крови. Поэтому следует избегать применения препарата КОМБОГЛИЗА XR пациентам с клиническими или лабораторными признаками заболевания печени. Острый панкреатит. За время постмаркетинговых исследований были получены сообщения об остром панкреатите. Пациентов следует проинформировать о характерных симптомах острого панкреатита, в том числе стойкой, сильной боли в животе. При подозрении на панкреатит следует прекратить применение данного лекарственного средства; при подтверждении диагноза острого панкреатита не следует возобновлять применение препарата. Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с панкреатитом в анамнезе. При применении саксаглиптина в пострегистрационный период были спонтанные сообщения о такой побочной реакции, как острый панкреатит. После начала лечения препаратом КОМБОГЛИЗА XR следует наблюдать состояние пациента на предмет признаков и симптомов панкреатита. Сердечная недостаточность. В исследовании SAVOR частота госпитализации из-за сердечной недостаточности у пациентов, применявших саксаглиптин, была выше, чем у получавших плацебо, хотя причинно-следственная связь установлена не была. Пациенты с сердечной недостаточностью в анамнезе и пациенты с нарушением функции почек имели более высокий риск госпитализации по поводу сердечной недостаточности независимо от назначенного лечения. Необходимо обязательно взвесить риски и пользу от лечения препаратом КОМБОГЛИЗА XR для пациентов с повышенным риском сердечной недостаточности. В ходе терапии необходимо обеспечить наблюдение за состоянием пациента на предмет признаков и симптомов сердечной недостаточности. Пациентов следует ознакомить с типичными симптомами сердечной недостаточности и посоветовать им немедленно сообщать о таких симптомах. Если развивается сердечная недостаточность, требуется обследование и лечение согласно современным стандартам; следует рассмотреть возможность отмены препарата КОМБОГЛИЗА XR. Концентрации витамина В12. Примерно у 7% пациентов в сыворотке крови наблюдалось снижение концентрации витамина В12, которая ранее соответствовала норме, до субнормальных уровней без клинических проявлений. Подобное снижение, возможно, вследствие влияния на всасывание витамина В12 из комплекса внутреннего фактора-В12, очень редко связано с анемией и быстро регрессирует после отмены метформина или назначения добавок, содержащих витамин В12. Пациентам, принимающим препарат КОМБОГЛИЗА XR, рекомендовано ежегодно делать общий клинический анализ крови, а любые отклонения необходимо соответствующим образом выяснить и лечить (см. раздел «Побочные реакции»). Некоторые люди (те, кто потребляет недостаточно витамина В12 или кальция, а также те, у кого эти вещества плохо всасываются), очевидно, более склонны к развитию субнормальных уровней витамина В12. Для таких пациентов может быть полезным регулярное определение уровней витамина В12 в сыворотке с 2- или 3-летним интервалом. Изменение клинического состояния пациентов с ранее контролируемым сахарным диабетом 2 типа. Если у пациента с ранее хорошо контролируемым на фоне приёма препарата КОМБОГЛИЗА XR сахарным диабетом 2 типа появляются отклонения от нормы лабораторных показателей или заболевание с клиническими проявлениями (особенно неопределённого или недостаточно определённого характера), следует немедленно провести обследование на выявление признаков кетоацидоза или лактоацидоза. Обследование должно включать определение уровней электролитов и кетоновых тел в сыворотке крови, уровня глюкозы крови и, при наличии показаний, рН и уровней лактата, пирувата и метформина в крови. Если развивается любая форма ацидоза, необходимо немедленно отменить препарат КОМБОГЛИЗА XR и начать другие соответствующие корректирующие мероприятия. Гипогликемия на фоне одновременного применения сульфонилмочевины или инсулина. Саксаглиптин. При применении саксаглиптина в комбинации с сульфонилмочевиной или инсулином (лекарствами, способными вызывать гипогликемию) частота случаев подтверждённой гипогликемии была повышенной по сравнению с таковой при приёме плацебо в комбинации с сульфонилмочевиной или инсулином (см. раздел «Побочные реакции»). Поэтому при применении стимуляторов секреции инсулина или инсулина в комбинации с препаратом КОМБОГЛИЗА XR может возникнуть необходимость в уменьшении дозы стимулятора секреции инсулина или инсулина (см. раздел «Способ применения и дозы»). Метформина гидрохлорид. Гипогликемия не развивается у пациентов, получающих монотерапию метформином в обычных условиях применения, но возможна при употреблении недостаточно калорийной пищи, когда интенсивные физические нагрузки не компенсируются калорийными добавками, либо на фоне сопутствующего применения других препаратов, снижающих уровень глюкозы (таких как сульфонилмочевина и инсулин), или этилового спирта. Особенно чувствительны к гипогликемическому действию пациенты пожилого возраста и ослабленные пациенты, плохо питающиеся, с недостаточностью надпочечников или гипофиза, с алкогольной интоксикацией. У пациентов пожилого возраста и пациентов, применяющих бета-адренергические блокаторы, гипогликемию может быть сложно распознать. Расстройства со стороны кожи. В доклинических токсикологических исследованиях саксаглиптина на конечностях у обезьян наблюдались язвенные и некротические кожные поражения. Частота поражения кожи в клинических исследованиях не была повышенной. Описаны пострегистрационные сообщения о высыпаниях на фоне применения класса ингибиторов ДПП-4. Высыпания отмечены также как побочная реакция (ПР) саксаглиптина. Поэтому в процессе рутинного лечения пациентов с диабетом рекомендуется мониторинг поражений кожи, таких как образование пузырьков, язв или высыпания. Реакции гиперчувствительности. В пострегистрационный период сообщалось о серьёзных реакциях гиперчувствительности у пациентов, принимавших саксаглиптин. Этими реакциями были анафилаксия, ангионевротический отёк и эксфолиативный дерматит. Развитие таких реакций наблюдалось в течение первых 3 месяцев после начала лечения саксаглиптином; в некоторых случаях реакции возникали после первого приёма препарата. При подозрении на серьёзную реакцию гиперчувствительности следует прекратить приём препарата КОМБОГЛИЗА XR и применять альтернативное лечение сахарного диабета (см. раздел «Побочные реакции»). Необходимо проявлять осторожность при лечении пациентов с ангионевротическим отёком на фоне применения других ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), поскольку неизвестно, склонны ли такие пациенты к развитию ангионевротического отёка на фоне применения препарата КОМБОГЛИЗА XR. Тяжёлая и инвалидизирующая артралгия. В пострегистрационный период сообщалось о случаях тяжёлой и инвалидизирующей артралгии у пациентов, принимавших ингибиторы ДПП-4. Время до появления симптомов после начала терапии колебалось от одного дня до нескольких лет. После отмены этих препаратов наблюдалось облегчение симптомов. У части пациентов развивался рецидив симптомов после возобновления лечения тем же препаратом или другим ингибитором ДПП-4. Ингибиторы ДПП-4 следует считать возможной причиной сильной боли в суставах и при необходимости прекратить применение лекарственного средства. Пациенты с нарушением функции иммунной системы. Пациенты с нарушением функции иммунной системы, например пациенты, перенёсшие трансплантацию органов, или пациенты, у которых диагностирован синдром иммунодефицита, не участвовали в исследованиях в рамках программы клинической разработки саксаглиптина. Поэтому профили эффективности и безопасности саксаглиптина для таких пациентов не установлены. Буллёзный пемфигоид. В пострегистрационный период сообщалось о случаях буллёзного пемфигоида, потребовавших госпитализации, на фоне применения ингибитора ДПП-4. В сообщённых случаях пациенты выздоровели после применения местного или системного иммуносупрессивного лечения и прекращения приёма ингибитора ДПП-4. При подозрении на буллёзный пемфигоид лечение препаратом КОМБОГЛИЗА XR следует прекратить и направить пациента к дерматологу для диагностики и лечения. Макрососудистые последствия. Клинические исследования, которые бы предоставили убедительные доказательства снижения риска макрососудистых осложнений при применении препарата КОМБОГЛИЗА XR, не проводились. Применение пациентам пожилого возраста КОМБОГЛИЗА XR. У пациентов пожилого возраста выше вероятность снижения функции почек. Оценку функции почек у пациентов пожилого возраста следует проводить чаще (см. раздел «Фармакокинетика»). Саксаглиптин. Клинических различий в реакции на препарат между пожилыми и молодыми пациентами выявлено не было, но нельзя исключить большую чувствительность у некоторых пациентов старшего возраста. Метформина гидрохлорид. Контролируемые исследования метформина не включали достаточное количество пациентов пожилого возраста, чтобы установить, реагируют ли они на лечение иначе, чем более молодые пациенты, хотя другие сообщения о клиническом опыте применения препарата свидетельствуют об отсутствии различий в ответе на лечение между пожилыми и молодыми пациентами. Известно, что метформин в значительной степени выводится почками. В большинстве случаев выбор дозы для пациентов пожилого возраста необходимо осуществлять с осторожностью, начиная с нижнего уровня диапазона дозирования, учитывая более высокую частоту снижения функции печени, почек или сердца и сопутствующих заболеваний или другой медикаментозной терапии, а также более высокий риск развития лактоацидоза. Оценивать функцию почек у пациентов пожилого возраста следует чаще (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакокинетика»). Нарушение функции почек. Саксаглиптин. Частота нежелательных явлений, в том числе серьёзных нежелательных явлений, и отмены исследуемого препарата была примерно одинаковой в группах саксаглиптина и плацебо. Общая частота сообщений о гипогликемии составила 20% у пациентов, принимавших саксаглиптин 2,5 мг, и 22% у пациентов, принимавших плацебо. У четырёх пациентов группы саксаглиптина (4,7%) и у трёх пациентов группы плацебо (3,5%) было зарегистрировано по крайней мере по одному эпизоду подтверждённой гипогликемии с клиническими проявлениями. Метформина гидрохлорид. Оценивайте функцию почек пациента перед началом лечения препаратом КОМБОГЛИЗА XR и периодически в дальнейшем. Метформин в значительной степени выводится почками, поэтому риск накопления метформина и развития лактоацидоза повышается при нарушении функции почек. Если у пациента, принимающего препарат КОМБОГЛИЗА XR, наблюдается дальнейшее снижение показателя рСКФ ниже 45 мл/мин/1,73 м 2, следует оценить преимущества и риски продолжения лечения и уменьшить дозу саксаглиптина до 2,5 мг один раз в сутки. Препарат КОМБОГЛИЗА XR противопоказан пациентам с тяжёлым нарушением функции почек и пациентам с рассчитанной скоростью клубочковой фильтрации (рСКФ) ниже 30 мл/мин/1,73 м 2 (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Фармакокинетика»). Нарушение функции печени. Применение метформина пациентам с нарушением функции печени ассоциировалось с рядом случаев лактоацидоза. Препарат КОМБОГЛИЗА XR не рекомендуется пациентам с нарушением функции печени.

Адекватных данных о применении препарата беременными женщинами нет. Препарат не следует применять во время беременности. В случае необходимости лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Не проводилось никаких исследований влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Учитывая наличие головокружения как побочной реакции, во время лечения препаратом следует воздерживаться от управления автотранспортом и работы с другими механизмами. Кроме того, пациенты должны знать о риске гипогликемии, возникающем вследствие применения препарата КОМБОГЛИЗА XR в комбинации с другими антидиабетическими лекарственными средствами, которые, как известно, могут вызывать гипогликемию (такими как инсулин, сульфонилмочевина).

Рекомендуемая дозировка

• КОМБОГЛИЗА XR, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 5 мг/500 мг,
• КОМБОГЛИЗА XR, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 5 мг/1000 мг,
• КОМБОГЛИЗА XR, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 2,5 мг/1000 мг.

Рекомендуемая начальная доза препарата КОМБОГЛИЗА XR для пациентов, нуждающихся в 5 мг саксаглиптина, которые в настоящее время не принимают метформин, составляет 5 мг саксаглиптина/500 мг метформина пролонгированного высвобождения один раз в сутки с постепенным повышением дозы и не должна превышать максимальную рекомендуемую дозу саксаглиптина 5 мг и метформина пролонгированного высвобождения 2 000 мг. У пациентов, принимающих метформин, дозировка препарата КОМБОГЛИЗА XR должна обеспечивать прием метформина в той же дозе, которую уже принимает пациент, или в ближайшей целесообразной терапевтической дозе. После перехода с метформина с немедленным высвобождением на метформин пролонгированного высвобождения необходимы тщательный контроль гликемии и соответствующая коррекция дозировки. Пациенты с суточной потребностью 2,5 мг саксаглиптина в комбинации с метформином пролонгированного высвобождения могут принимать препарат КОМБОГЛИЗА XR 2,5 мг/1000 мг. Пациенты с суточной потребностью 2,5 мг саксаглиптина, которые ранее не принимали метформин или которым требуется доза метформина свыше 1000 мг, должны принимать компоненты комбинации в виде отдельных препаратов. Любые изменения в лечении сахарного диабета 2 типа должны внедряться осторожно, с обеспечением постоянного наблюдения за уровнем гликемии.

Как правило, таблетки КОМБОГЛИЗА XR следует глотать целиком; их нельзя ломать, нельзя разрезать и нельзя разжевывать. Иногда неактивные ингредиенты препарата КОМБОГЛИЗА XR выводятся с калом в виде мягкой гидратированной массы, которая может напоминать по внешнему виду оригинальную таблетку.

Коррекция дозировки при одновременном применении мощных ингибиторов CYP3A4/5

Максимальная рекомендуемая доза саксаглиптина составляет 2,5 мг один раз в сутки при одновременном применении мощных ингибиторов цитохрома P450 3A4/5 (CYP3A4/5) (например кетоконазола, атазанавира, кларитромицина, индинавира, итраконазола, нефазодона, нелфинавира, ритонавира, саквинавира и телитромицина). В таких случаях следует ограничить дозу препарата КОМБОГЛИЗА XR дозировкой 2,5 мг/1000 мг один раз в сутки (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»).

Отдельные группы пациентов

Нарушение функции печени Данный лекарственный препарат не следует применять пациентам с нарушениями функции печени.

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет) Поскольку метформин и саксаглиптин выводятся почками, данный лекарственный препарат следует применять с осторожностью пациентам пожилого возраста. Мониторинг функции почек необходим для предотвращения ассоциированного с метформином лактоацидоза, особенно у пациентов пожилого возраста.

Дети Безопасность и эффективность применения препарата КОМБОГЛИЗА XR детям не установлены.

Саксаглиптин

В контролируемых клинических исследованиях при пероральном приёме саксаглиптина здоровыми добровольцами один раз в сутки в дозах до 400 мг в течение 2 недель (в 80 раз больше максимальной рекомендованной дозы для человека) не наблюдалось дозозависимых клинических побочных реакций и клинически значимого влияния на интервал QTc или частоту сердечных сокращений. В случае передозировки следует начинать соответствующее поддерживающее лечение в зависимости от клинического состояния пациента. Саксаглиптин и его активные метаболиты выводятся с помощью гемодиализа (23 % дозы в течение 4 часов).

Метформина гидрохлорид

Наблюдались случаи передозировки метформина гидрохлоридом, включая приём доз, превышающих 50 г. Примерно у 10 % случаев сообщалось о гипогликемии, но причинной связи с метформина гидрохлоридом установлено не было. Значительная передозировка или сопутствующие риски применения метформина могут приводить к лактоацидозу. Примерно у 32 % случаев передозировки метформином сообщалось о лактоацидозе (см. раздел «Особенности применения»). Лактоацидоз требует оказания неотложной медицинской помощи и лечения в стационаре. Наиболее эффективным методом выведения лактата и метформина является гемодиализ. Метформин выводится с помощью диализа с клиренсом до 170 мл/мин при хороших гемодинамических показателях. Поэтому гемодиализ может быть полезным для выведения накопленного препарата у пациентов с подозрением на передозировку.

Побочные реакции

• панкреатит (см. раздел «Особенности применения»);
• сердечная недостаточность (см. раздел «Особенности применения»);
• гипогликемия на фоне одновременного применения сульфонилмочевины или инсулина (см. раздел «Особенности применения»);
• реакции гиперчувствительности (см. раздел «Особенности применения»);
• тяжёлая и инвалидизирующая артралгия (см. раздел «Особенности применения»);
• буллёзный пемфигоид (см. раздел «Особенности применения»).

Опыт клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в существенно различающихся условиях, частоту нежелательных реакций в клинических исследованиях лекарственного средства нельзя непосредственно сравнивать с частотой побочных реакций в клинических исследованиях другого лекарственного средства, а также эта частота может не соответствовать той, которая будет наблюдаться на практике.

Побочные реакции, наблюдавшиеся в исследованиях эффективности

Метформина гидрохлорид

В плацебо-контролируемых исследованиях монотерапии метформином пролонгированного высвобождения диарея и тошнота/рвота наблюдались у >5% пациентов, принимавших метформин, и чаще, чем у пациентов, принимавших плацебо (9,6% и 2,6% для диареи и 6,5% и 1,5% для тошноты/рвоты). Диарея послужила причиной отмены исследуемого препарата только у 0,6% пациентов, принимавших метформин пролонгированного высвобождения.

Саксаглиптин

Данные, представленные в таблице 5, получены по результатам 5 плацебо-контролируемых клинических исследований, в ходе которых саксаглиптин принимали 882 пациентов, средняя продолжительность лечения саксаглиптином составила 21 неделю. Средний возраст пациентов составлял 55 лет, 1,4% были в возрасте от 75 лет, 48,4% были мужского пола. 67,5% исследуемых составляли пациенты европеоидной расы, 4,6% — пациенты негроидной расы (в т.ч. афроамериканцы), 17,4% — пациенты монголоидной расы, а 10,5% и 9,8% имели испанское или латиноамериканское этническое происхождение. На исходном уровне участники исследования страдали сахарным диабетом в среднем в течение 5,2 года и имели средний показатель HbA1c 8,2%. Исходный расчётный показатель функции почек соответствовал нормальной или лёгкой степени нарушения (рСКФ ≥60 мл/мин/1,73 м 2) у 91% пациентов. В таблице 5 показаны частые побочные реакции, за исключением гипогликемии, ассоциировавшиеся с применением саксаглиптина. Эти побочные реакции наблюдались чаще в группе лечения саксаглиптином, чем в группе плацебо, и были зарегистрированы не менее чем у 5% пациентов, принимавших саксаглиптин.

Таблица 5 Побочные реакции в плацебо-контролируемых исследованиях,* наблюдавшиеся у ≥5% пациентов, принимавших саксаглиптин 5 мг, и чаще, чем у пациентов, принимавших плацебо

Побочные реакции | Количество (%) пациентов | Саксаглиптин 5 мг N=882 | Плацебо N=799 Инфекция верхних дыхательных путей | 7,7 | 7,6 Инфекция мочевыводящих путей | 6,8 | 6,1 Головная боль | 6,5 | 5,9

* Из 5 плацебо-контролируемых исследований два были исследованиями монотерапии, одно — исследованием дополнительной комбинированной терапии с одним из следующих препаратов: метформин, тиазолидиндион или глибурид.

В таблице 5 показаны данные за 24-недельный период независимо от лекарственных средств, применявшихся в неотложных случаях, связанных с изменениями уровня глюкозы крови. У пациентов, принимавших саксаглиптин в дозе 2,5 мг, головная боль (6,5%) была единственной нежелательной реакцией, наблюдавшейся с частотой ≥5% и чаще, чем у пациентов, принимавших плацебо. В исследовании дополнительной терапии с TZD (тиазолидиндион) частота периферических отёков была выше в группе саксаглиптина 5 мг по сравнению с плацебо (8,1% и 4,3% соответственно). Частота периферических отёков в группе лечения саксаглиптином 2,5 мг составила 3,1%. Ни у одного из пациентов периферические отёки не послужили причиной отмены исследуемого препарата. Частота периферических отёков в группах саксаглиптина 2,5 мг и саксаглиптина 5 мг по сравнению с плацебо составила 3,6% и 2% по сравнению с 3% в условиях монотерапии, 2,1% и 2,1% по сравнению с 2,2% в условиях дополнительной терапии к метформину и 2,4% и 1,2% по сравнению с 2,2% в условиях дополнительной терапии к глибуриду.

Частота переломов составила 1,0 и 0,6 на 100 пациенто-лет соответственно для саксаглиптина (анализ объединённых данных для доз 2,5 мг, 5 мг и 10 мг) и плацебо. Дозирование саксаглиптина 10 мг не является одобренной дозой. Нарастания с течением времени частоты переломов у пациентов, принимавших саксаглиптин, не наблюдалось. Причинно-следственная связь переломов с применением препарата установлена не была; нежелательное влияние саксаглиптина на костную ткань не было доказано в доклинических исследованиях. Данные о взаимосвязи идиопатической тромбоцитопенической пурпуры с саксаглиптином отсутствуют.

Исследуемое лечение было отменено вследствие побочных реакций у 2,2%, 3,3% и 1,8% пациентов, принимавших саксаглиптин 2,5 мг, саксаглиптин 5 мг и плацебо соответственно. Наиболее частыми побочными реакциями (наблюдавшимися как минимум у 2 пациентов, принимавших саксаглиптин 2,5 мг, или как минимум у 2 пациентов, принимавших саксаглиптин 5 мг), ассоциированными с досрочной отменой терапии, были лимфопения (0,1% и 0,5% по сравнению с 0% соответственно), сыпь (0,2% и 0,3% по сравнению с 0,3%), повышение уровня креатинина крови (0,3% и 0% по сравнению с 0%) и повышение уровня креатинфосфокиназы крови (0,1% и 0,2% по сравнению с 0%).

Побочные реакции на фоне одновременного применения инсулина

В исследовании дополнительной терапии к инсулину частота побочных явлений, в том числе серьёзных побочных реакций и отмены исследуемого лечения из-за побочных явлений, была примерно одинаковой в группах саксаглиптина и плацебо.

Побочные реакции, ассоциированные с саксаглиптином, принимавшимся одновременно с метформином немедленного высвобождения, у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, ранее не получавших лечения

В таблице 6 показаны побочные реакции, наблюдавшиеся (независимо от оценки исследователем причинно-следственной связи) у ≥5% пациентов, участвовавших в дополнительном 24-недельном активно контролируемом исследовании, в котором ранее не леченные пациенты одновременно принимали саксаглиптин и метформин.

Таблица 6 Одновременный приём саксаглиптина и метформина немедленного высвобождения пациентами, ранее не получавшими лечения: побочные реакции, наблюдавшиеся у ≥5% пациентов, получавших комбинированную терапию саксаглиптином 5 мг и метформином немедленного высвобождения (и чаще, чем у пациентов, принимавших только метформин немедленного высвобождения)

Побочные реакции | Количество (%) пациентов | Саксаглиптин 5 мг + метформин*, N=320 | Плацебо + метформин*, N=328 Головная боль | 24 (7,5) | 17 (5,2) Назофарингит | 22 (6,9) | 13 (4,0)

* Приём метформина немедленного высвобождения начинали с дозы 500 мг в сутки и постепенно увеличивали дозу до 2000 мг в сутки.

При применении комбинации саксаглиптина и метформина немедленного высвобождения либо в виде дополнения саксаглиптина к метформину немедленного высвобождения, либо при одновременном приёме, у пациентов, ранее не получавших лечения, диарея была единственным побочным явлением со стороны желудочно-кишечного тракта, наблюдавшимся с частотой ≥5% во всех группах лечения обоих исследований. В исследовании добавления саксаглиптина к метформину немедленного высвобождения частота диареи составила 9,9%, 5,8% и 11,2% в группах саксаглиптина 2,5 мг, 5 мг и плацебо соответственно. При одновременном приёме саксаглиптина и метформина немедленного высвобождения у пациентов, ранее не получавших лечения, частота диареи составила 6,9% в группе саксаглиптин 5 мг + метформин немедленного высвобождения и 7,3% в группе плацебо + метформин немедленного высвобождения.

Гипогликемия

В клинических исследованиях саксаглиптина частоту гипогликемических нежелательных реакций определяли на основе всех сообщений о случаях гипогликемии. Одновременное определение уровня глюкозы не требовалось, или у некоторых пациентов уровень глюкозы был нормальным. Поэтому невозможно окончательно определить, отражают ли все эти сообщения истинную гипогликемию. Частота сообщений о гипогликемии при применении саксаглиптина 2,5 мг и саксаглиптина 5 мг по сравнению с плацебо в условиях монотерапии составила 4% и 5,6% по сравнению с 4,1% соответственно. В исследовании добавления к метформину немедленного высвобождения частота сообщений о гипогликемии составила 7,8% при применении саксаглиптина 2,5 мг, 5,8% при применении саксаглиптина 5 мг и 5% при приёме плацебо. В условиях одновременного приёма саксаглиптина и метформина немедленного высвобождения у пациентов, ранее не получавших лечения, частота сообщений о гипогликемии составила 3,4% в группе саксаглиптин 5 мг + метформин немедленного высвобождения и 4% в группе плацебо + метформин немедленного высвобождения.

В активно контролируемом исследовании, в котором сравнивали дополнительную терапию саксаглиптином 5 мг с глипизидом у пациентов с недостаточным контролем гликемии на фоне только метформина, частота сообщений о гипогликемии составила 3% (19 явлений у 13 пациентов) при применении саксаглиптина 5 мг по сравнению с 36,3% (750 явлений у 156 пациентов) при применении глипизида. Подтверждённая гипогликемия с клиническими проявлениями (с результатом измерения глюкозы в капле крови из пальца с помощью тест-полоски ≤50 мг/дл) не наблюдалась ни у одного из пациентов, принимавших саксаглиптин, и наблюдалась у 35 пациентов, принимавших глипизид (8,1%) (p<0,0001).

В исследовании саксаглиптина как дополнения к инсулину общая частота сообщений о гипогликемии составила 18,4% для саксаглиптина 5 мг и 19,9% для плацебо. Однако частота подтверждённой гипогликемии с клиническими проявлениями (с результатом измерения глюкозы в капле крови из пальца с помощью тест-полоски ≤50 мг/дл) была выше при применении саксаглиптина 5 мг (5,3%), чем при приёме плацебо (3,3%). У пациентов, принимавших инсулин в комбинации с метформином, частота подтверждённой гипогликемии с клиническими проявлениями составила 4,8% при применении саксаглиптина по сравнению с 1,9% при приёме плацебо. В исследовании саксаглиптина как дополнения к комбинации метформина с сульфонилмочевиной общая частота сообщений о гипогликемии составила 10,1% при применении саксаглиптина 5 мг и 6,3% при приёме плацебо. Подтверждённая гипогликемия наблюдалась у 1,6% пациентов, принимавших саксаглиптин, и ни у одного из пациентов группы плацебо (см. раздел «Особенности применения»).

Реакции гиперчувствительности

Саксаглиптин

Явления, связанные с индивидуальной гиперчувствительностью, такие как крапивница и отёк лица, наблюдались у 1,5%, 1,5% и 0,4% пациентов, принимавших саксаглиптин 2,5 мг, саксаглиптин 5 мг и плацебо соответственно. Ни одно из этих явлений у пациентов, принимавших саксаглиптин, не послужило причиной госпитализации и не расценивалось как угрожающее жизни. Один пациент в группе саксаглиптина, включённый в анализ объединённых данных исследований, прекратил лечение исследуемым препаратом из-за генерализованной крапивницы и отёка лица.

Нарушения функции почек

В исследовании SAVOR нежелательные реакции, связанные с нарушением функции почек, в том числе изменения лабораторных показателей (то есть удвоение показателей уровня креатинина сыворотки по сравнению с исходным уровнем и уровень креатинина сыворотки >6 мг/дл), наблюдались у 5,8% (у 483 из 8280) пациентов, принимавших саксаглиптин, и у 5,1% (у 422 из 8212) пациентов, принимавших плацебо. Наиболее частыми нежелательными реакциями были нарушения функции почек (2,1% по сравнению с 1,9%), острая почечная недостаточность (1,4% по сравнению с 1,2%) и почечная недостаточность (0,8% по сравнению с 0,9%) в группах саксаглиптина и плацебо соответственно. В период от исходного уровня до окончания лечения наблюдалось среднее снижение рСКФ на 2,5 мл/мин/1,73 м 2 у пациентов, принимавших саксаглиптин, и среднее снижение на 2,4 мл/мин/1,73 м 2 у пациентов, принимавших плацебо. Снижение рСКФ от > 50 мл/мин/1,73 м 2 (что соответствует норме или лёгкой степени нарушения функции почек) до ≤ 50 мл/мин/1,73 м 2 (что соответствует умеренному или тяжёлому нарушению функции почек) наблюдалось у большего числа пациентов, рандомизированных в группу саксаглиптина (у 421 из 5227, 8,1%), по сравнению с пациентами, рандомизированными в группу плацебо (у 344 из 5073, 6,8%). Доля пациентов с нежелательными реакциями со стороны почек возрастала с ухудшением исходной функции почек и с увеличением возраста независимо от назначенного лечения.

Инфекции

Саксаглиптин

Спонтанных сообщений о случаях туберкулёза, ассоциированного с применением саксаглиптина, не было; причинно-следственная связь не установлена. Спонтанных сообщений о случаях оппортунистических инфекций, ассоциированных с применением саксаглиптина, не было.

Основные жизненные показатели

Саксаглиптин

Клинически значимых изменений основных жизненных показателей у пациентов, принимавших саксаглиптин отдельно или в комбинации с метформином, не наблюдалось.

Лабораторные анализы

Абсолютное количество лимфоцитов

Саксаглиптин

Уменьшение количества лимфоцитов не сопровождалось клинически значимыми нежелательными реакциями. Дозирование саксаглиптина 10 мг не является одобренной дозой. Клиническое значение уменьшения количества лимфоцитов относительно плацебо окончательно не выяснено. При наличии клинических показаний, таких как необычная или длительная инфекция, необходимо определить количество лимфоцитов. Влияние саксаглиптина на количество лимфоцитов у пациентов с лимфоцитарными аномалиями (например, вирус иммунодефицита человека) неизвестно.

Концентрации витамина B12

Метформина гидрохлорид

Метформин может вызывать снижение концентраций витамина B12 в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»).

Опыт применения препарата в пострегистрационный период

В пострегистрационный период были выявлены дополнительные побочные реакции. Поскольку о них известно из спонтанных сообщений, полученных от популяции неопределённой численности, обычно невозможно достоверно оценить их частоту или установить наличие причинно-следственной связи с применением препарата. О реакциях повышенной чувствительности сообщалось как о нечастых побочных реакциях. Часто сообщалось об инфекциях верхних дыхательных путей, инфекциях мочевыводящих путей, гастроэнтерите, синусите, назофарингите (только при начальной комбинированной терапии). О панкреатите сообщалось как о нечастой побочной реакции. Сообщалось о следующих нарушениях желудочно-кишечного тракта с соответствующей частотой: тошнота — часто, рвота — часто, панкреатит — нечасто, запор — неизвестно.

Саксаглиптин

• Реакции гиперчувствительности, в том числе анафилаксия, ангионевротический отёк и эксфолиативные поражения кожи (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»)
• Панкреатит (см. раздел «Особенности применения»)
• Тяжёлая и инвалидизирующая артралгия (см. раздел «Особенности применения»)
• Буллёзный пемфигоид (см. раздел «Особенности применения»)

Метформина гидрохлорид

- Холестатическое, печёночно-клеточное и смешанное печёночно-клеточное поражение печени. О лактоацидозе сообщалось как о очень редкой побочной реакции. О нарушениях функции печени, гепатите сообщалось как о очень редких побочных реакциях. О желудочно-кишечных расстройствах (желудочно-кишечные симптомы: тошнота, рвота, диарея, боли в животе и потеря аппетита) сообщалось как о очень частых побочных реакциях. О дефиците витамина B12 сообщалось как о очень редкой побочной реакции (длительное лечение метформином связано со снижением всасывания витамина B12, что очень редко может привести к клинически значимому дефициту витамина B12 (например, к мегалобластной анемии)).

36 месяцев.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °С.

По 7 таблеток в блистере, по 4 блистера в картонной коробке.

Ваша фраза «За рецептом» — это лишь отрывок, и текста для перевода с сохранением плейсхолдеров не приведено. Пожалуйста, вставьте полный фрагмент инструкции на украинском языке, который нужно перевести на русский.

АстраЗенека Фармасьютикалс ЛП. Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. 4601 Хайуэй 62 Ист, Маунт Вернон, IN, 47620, США.