Колістин Зентіва 000 МЕ, порошок для инъекций

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства КОЛИСТИН ЗЕНТИВА (COLISTIN ZENTIVA)

действующее вещество: colistimethate ; 1 флакон содержит колистиметата натрия стерильного 1 000 000 МО или 2 000 000 МО; 1 флакон препарата содержит натрия не менее 1 ммоль (23 мг).

Порошок для раствора для инъекций или инфузий. Основные физико-химические свойства: порошок белого или почти белого цвета.

Антибактериальные средства для системного применения. Код АТХ J01 X B01.

Механизм действия Колистиметат натрия – циклический полипептидный антибиотик, который получают из Bacillus polymyxa var. colistinus и который относится к группе полимиксинов. Полимиксиновые антибиотики – это катионные агенты, которые действуют путём повреждения клеточных мембран. В результате их физиологическое воздействие является летальным для бактерий. Полимиксины действуют избирательно на грамотрицательные бактерии, которые имеют гидрофобную внешнюю мембрану.

Резистентность Резистентные бактерии характеризуются модификацией фосфатных групп липополисахаридов, которые замещаются этаноламином или аминоарабинозой. У природно резистентных грамотрицательных бактерий, таких как Proteus mirabilis и Burkholderia cepacia, наблюдается полное замещение их липидного фосфата этаноламином или аминоарабинозой. Допускается перекрёстная резистентность между колистином (полимиксин Е) и полимиксином В. Поскольку механизм действия полимиксинов отличается от механизма действия других антибиотиков, резистентность к колистину и полимиксину посредством вышеупомянутого механизма не предполагает резистентности к другим группам препаратов.

Связь фармакокинетики/фармакодинамики Установлено, что бактерицидное действие полимиксинов на чувствительные бактерии зависит от концентрации. Считается, что AUC (площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время») / MIC (минимальная ингибирующая концентрация) коррелирует с клинической эффективностью.

Таблица 1 Пограничные концентрации EUCAST * Чувствительные (S) Резистентные (R) ** Acinetobacter S ≤ 2 R > 2 мг/л Enterobacteriaceae S ≤ 2 R > 2 мг/л Pseudomonas spp. S ≤ 4 R > 4 мг/л * EUCAST (Европейский комитет по тестированию антимикробной чувствительности). ** Пограничные концентрации относятся к дозе 2–3 миллионов МЕ × 3. Может потребоваться нагрузочная доза (9 миллионов МЕ).

Чувствительность Распространённость приобретённой резистентности может варьировать в зависимости от географического положения и времени для выбранных видов бактерий, поэтому желательно получение местной информации о резистентности, особенно при лечении тяжёлых инфекций. При необходимости, если местная распространённость резистентности такова, что польза препарата при некоторых видах инфекций сомнительна, следует обратиться за профессиональной консультацией.

Обычно чувствительные виды Acinetobacter baumannii Haemophilus influenza Klebsiella spp Pseudomonas aeruginosa

Виды, для которых приобретённая резистентность может быть проблемной Stenotrophomonas maltophilia Achromobacter xylosoxidans (ранее известный как Alcaligenes xylosoxidans)

Природно резистентные организмы Burkholderia cepacia и родственные виды Proteus species Providencia species Serratia species

Абсорбция

Данные о фармакокинетике колистиметата натрия и колистина ограничены. Имеются признаки того, что фармакокинетика у тяжелобольных пациентов отличается от фармакокинетики у пациентов с менее серьезными физиологическими нарушениями и у здоровых добровольцев. После инфузии колистиметата натрия неактивные пролекарства превращаются в активный колистин. Пиковые концентрации колистина в плазме крови достигаются с опозданием до 7 часов после применения колистиметата натрия тяжелобольным пациентам. Всасывание из желудочно-кишечного тракта у здоровых добровольцев происходит лишь в незначительной степени. Когда препарат вводился путем распыления, сообщалось о неравномерном всасывании, которое зависит от размера частиц аэрозоля, системы распылителя и состояния легких. В ходе исследований с участием здоровых добровольцев и пациентов с различными инфекциями сообщалось, что концентрация препарата в плазме крови варьировала от нуля до потенциально терапевтических концентраций 4 мг/л и выше. Поэтому следует всегда принимать во внимание возможность системной абсорбции при применении ингаляций.

Распределение

Объем распределения колистина у здоровых добровольцев низкий и приблизительно соответствует внеклеточной жидкости. Объем распределения относительно увеличивается у тяжелобольных пациентов. Связывание с белками крови умеренное и снижается при более высоких концентрациях. При отсутствии менингеального воспаления проникновение в спинномозговую жидкость минимальное, но повышается при наличии менингеального воспаления. Как колистиметат натрия, так и колистин демонстрируют линейную фармакокинетику в клинически релевантном диапазоне дозирования.

Выведение

Приблизительно 30 % колистиметата натрия превращается в колистин у здоровых добровольцев. Его клиренс зависит от клиренса креатинина: при снижении функции почек в колистин превращается большая часть колистиметата натрия. У пациентов со значительно сниженной функцией почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) объем превращения может достигать 60–70 %. Колистиметат натрия выводится почками путем клубочковой фильтрации. У здоровых добровольцев от 60 до 70 % колистиметата натрия выделяется в неизмененном виде с мочой в течение 24 часов. Выведение активного колистина изучено недостаточно. Колистин подвергается значительной почечной канальцевой реабсорбции и может выделяться внепочечным путем или подвергаться почечному метаболизму с возможностью накопления в почках. Клиренс колистина снижается при нарушении функции почек, вероятно, вследствие повышенного превращения колистиметата натрия. Период полувыведения колистина у здоровых добровольцев и пациентов с муковисцидозом составлял, соответственно, приблизительно 3 и 4 часа при общем клиренсе приблизительно 3 л/час. У тяжелобольных пациентов период полувыведения увеличивался примерно до 9–18 часов.

Клинические характеристики.

Внутривенное применение препарата показано взрослым и детям, в том числе новорождённым, для лечения тяжёлых инфекций, вызванных отдельными аэробными грамотрицательными патогенами, у пациентов с ограниченными вариантами лечения. Следует соблюдать официальные рекомендации по надлежащему применению антибактериальных средств.

Повышенная чувствительность к колистиметату натрия (колистину) или к полимиксину B.

Одновременное применение колистиметата натрия с другими лекарственными средствами, оказывающими нейротоксическое и/или нефротоксическое действие, требует большой осторожности. Следует с осторожностью назначать одновременно различные лекарственные формы колистиметата натрия из-за недостатка опыта, а также из-за возможности суммарной токсичности. Исследований взаимодействия in vivo не проводилось. Механизм превращения колистиметата натрия в действующее вещество, колистин, не изучен. Механизм клиренса колистина, в частности почечного обмена, также не описан. Колистиметат натрия или колистин не индуцировал активность ни одного из протестированных ферментов P450 (CYP) (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 и 3A4/5) в in vitro исследованиях с гепатоцитами человека. Необходимо учитывать потенциал взаимодействия лекарственных средств, когда препарат Колистин Зентива назначают с препаратами, которые ингибируют или индуцируют ферменты-метаболизаторы лекарственных средств, или с препаратами, которые являются субстратами для механизмов почечного транспорта. Учитывая влияние колистина на высвобождение ацетилхолина, следует с осторожностью назначать недеполяризующие миорелаксанты пациентам, получающим колистиметат натрия, поскольку их эффекты могут быть пролонгированными (см. раздел «Особенности применения»). Необходимо с осторожностью одновременно применять колистиметат натрия и макролидные антибиотики, такие как азитромицин и кларитромицин, или фторхинолоны, такие как норфлоксацин и ципрофлоксацин, пациентам с myasthenia gravis. Следует избегать одновременного применения колистиметата натрия с другими лекарственными средствами, обладающими нейротоксическим и/или нефротоксическим потенциалом. К ним относятся антибиотики группы аминогликозидов, такие как гентамицин, амикацин, нетилмицин и тобрамицин. При одновременном применении с антибиотиками группы цефалоспоринов может увеличиваться риск нефротоксичности.

Следует рассмотреть одновременное применение внутривенного колистиметата натрия с другим антибактериальным препаратом, когда это возможно, с учетом чувствительности возбудителя/возбудителей к лечению. Поскольку сообщалось о развитии резистентности к внутривенному колистину, особенно при применении в виде монотерапии, следует рассмотреть одновременное применение вместе с другим антибактериальным средством с целью предупреждения возникновения резистентности. Клинические данные об эффективности и безопасности внутривенного применения колистиметата натрия ограничены. Рекомендованные дозы во всех субпопуляциях основаны на ограниченных данных (клинических и фармакокинетических/фармакодинамических данных). В частности, существуют ограниченные данные о безопасности применения высоких доз (> 6000 000 МО/сутки) и применения нагрузочной дозы, а также об особых группах пациентов (пациенты с нарушениями функции почек и дети). Колистиметат натрия следует применять только тогда, когда другие, чаще применяемые антибиотики неэффективны или неприемлемы. У всех пациентов рекомендуется оценивать функцию почек в начале лечения и контролировать ее в процессе лечения. Дозу колистиметата натрия следует корректировать в соответствии с клиренсом креатинина (см. раздел «Способ применения и дозы»). Колистиметат натрия экскретируется почками и является нефротоксичным, если достигаются высокие концентрации в сыворотке крови. Пациенты с гиповолемией или те, кто получает другие потенциально нефротоксичные препараты, имеют повышенный риск нефротоксического действия колистина (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия», «Побочные реакции»). Сообщали о нарушениях функции почек, обычно после применения доз выше рекомендуемых при внутривенном или внутримышечном введении у пациентов с нормальной функцией почек, или при отсутствии снижения дозы при внутривенном или внутримышечном введении у пациентов с нарушениями функции почек или при сопутствующем применении других нефротоксичных антибиотиков. В некоторых исследованиях нефротоксичность связывали с кумулятивной дозой и продолжительностью лечения. Пользу от продления лечения следует взвешивать относительно потенциально повышенного риска нефротоксичности. При внутривенном применении колистиметата натрия сообщалось о нескольких случаях псевдосиндрома Бартера у детей и взрослых. В случае подозрения на такие случаи следует начать мониторинг уровня электролитов в сыворотке крови и применить соответствующее лечение, однако без отмены колистиметата натрия нормализации электролитного дисбаланса можно не достичь. Сообщалось, что высокие концентрации колистиметата натрия в сыворотке крови, которые могут быть связаны с передозировкой или отсутствием снижения дозы у пациентов с нарушениями функции почек, приводят к возникновению нейротоксических эффектов, таких как парестезия лица, мышечная слабость, головокружение, нечеткая речь, вазомоторная нестабильность, нарушения зрения, спутанность сознания, психоз и апноэ. Снижение дозы колистиметата может уменьшить симптомы. Необходим мониторинг на предмет перioralной парестезии и парестезии конечностей, которые являются признаками передозировки. Необходима осторожность при применении колистиметата натрия новорожденным (в возрасте до 1 года), поскольку функция почек в этой возрастной группе еще недостаточно зрелая. Кроме того, влияние незрелой почечной и метаболической функции на превращение колистиметата натрия в колистин неизвестно. В случае возникновения аллергической реакции лечение колистиметатом натрия необходимо прекратить и принять соответствующие меры. Известно, что колистиметат натрия уменьшает пресинаптическое высвобождение ацетилхолина в нервно-мышечном соединении, поэтому пациентам с миастенией гравис его следует применять очень осторожно (из-за возможности нервно-мышечной блокады) и только в случае крайней необходимости. После внутримышечного применения колистиметата натрия сообщалось об остановке дыхания. Нарушение функции почек повышает вероятность апноэ и нервно-мышечной блокады после применения колистиметата натрия. Следует проявлять особую осторожность при применении препарата пациентам с порфирией. При применении почти всех антибактериальных средств сообщалось об антибиотико-ассоциированном колите и псевдомембранозном колите, которые могут возникать и при применении колистиметата натрия. Степень их тяжести может варьировать от слабо выраженной до угрожающей жизни. Важно рассматривать этот диагноз у пациентов, у которых возникает диарея во время или после применения колистиметата натрия (см. раздел «Побочные реакции»). Может потребоваться прекращение терапии и применение специфических мер для лечения Clostridium difficile. Не следует применять лекарственные средства, подавляющие перистальтику. При внутривенном применении колистиметат натрия не проникает через гематоэнцефалический барьер в клинически значимых количествах. Интратекальное или интравентрикулярное применение колистиметата натрия для лечения менингита не изучалось системно в клинических исследованиях, в его поддержку существуют лишь сообщения об отдельных случаях. Данные о дозировании очень ограничены. Чаще всего при применении колистиметата натрия наблюдался такой нежелательный эффект, как асептический менингит (см. раздел «Побочные реакции»). Не следует нарушать правила применения лекарственного средства, это может навредить здоровью.

Недостаточно данных о применении колистиметата натрия беременным женщинам. Исследование однократных доз у беременных женщин показало, что колистиметат натрия проникает через плацентарный барьер, поэтому при назначении беременным женщинам повторных доз может существовать риск фетотоксичности. Данные о возможной генотоксичности препарата ограничены, а данные о канцерогенности колистиметата натрия отсутствуют. Продемонстрировано, что in vitro колистиметат натрия вызывает хромосомные отклонения в человеческих лимфоцитах. Этот эффект может быть связан с сокращением митотического индекса, что также наблюдалось. Колистиметат натрия можно применять в период беременности только тогда, когда польза для женщины превышает потенциальный риск для плода. Колистиметат натрия в небольших концентрациях проникает в грудное молоко, поэтому кормление грудью во время лечения препаратом лучше прекратить.

Во время лечения колистиметатом натрия возможны головокружение, спутанность сознания и нарушения зрения. Пациентам следует рекомендовать воздерживаться от управления автотранспортом или работы с другими механизмами. Не следует нарушать правила применения лекарственного средства, поскольку это может навредить здоровью.

Доза препарата и продолжительность лечения зависят от тяжести инфекции, а также от клинического ответа пациента. Следует придерживаться терапевтических рекомендаций. Доза препарата указывается в международных единицах (МЕ) колистиметата натрия. Таблица перевода МЕ колистиметата натрия в миллиграммы (мг) колистиметата натрия, а также в миллиграммы базовой активности колистина (БАК) приводится ниже. Таблица 2 Пересчёт единиц измерения дозы колистиметата натрия Содержание действующего вещества ≈ масса колистиметата натрия (мг) * МЕ ≈ мг БАК 12 500 0,4 1 150 000 5 12 1 000 000 34 80 4 500 000 150 360 9 000 000 300 720 * Номинальное содержание вещества препарата – 12 500 МО/мг. Доза Приведённые ниже рекомендации по дозированию составлены на основе ограниченных популяционных фармакокинетических данных, полученных у тяжелобольных пациентов. Взрослые и подростки Поддерживающая доза – 9 миллионов МЕ в сутки, разделённая на 2–3 приёма. Тяжелобольным пациентам следует применять нагрузочную дозу 9 миллионов МЕ. Наиболее целесообразный временной интервал до первой поддерживающей дозы не установлен. Моделирование позволяет предположить, что пациентам с нормальной функцией почек в некоторых случаях могут потребоваться нагрузочные и поддерживающие дозы до 12 миллионов МЕ. Клинический опыт применения таких доз, однако, крайне ограничен, и безопасность их применения не была установлена. Нагрузочную дозу применяют пациентам с нормальной и сниженной функцией почек, в том числе тем, кто находится на гемодиализе. Нарушение функции почек При нарушении функции почек необходимо корректировать дозу, однако фармакокинетические данные, имеющиеся для пациентов со сниженной функцией почек, крайне ограничены. Для пациентов с клиренсом креатинина < 50 мл/мин рекомендуется следующая коррекция дозирования (см. таблицу 3). Таблица 3 Коррекция дозирования в зависимости от клиренса креатинина Клиренс креатинина Суточная доза < 50–30 5,5–7,5 миллионов МЕ < 30–10 4,5–5,5 миллионов МЕ < 10 3,5 миллиона МЕ Для пациентов с клиренсом креатинина < 50 мл/мин рекомендуется применять препарат 2 раза в сутки. Гемодиализ и непрерывная гемо(диа)фильтрация Колистин, вероятно, выводится путём диализа при обычном гемодиализе и непрерывной вено-венозной гемо(диа)фильтрации. Существуют очень ограниченные данные популяционных фармакокинетических исследований с небольшим количеством пациентов на гемодиализе. Невозможно дать чёткие рекомендации по дозированию. Можно использовать приведённые ниже схемы. Гемодиализ. Дни без гемодиализа: 2,25 миллиона МЕ в сутки (2,2–2,3 миллиона МЕ в сутки). Дни гемодиализа: 3 миллиона МЕ в сутки в дни гемодиализа, применять после сеанса гемодиализа. Рекомендуется применять 2 раза в сутки. Непрерывная вено-венозная гемо(диа)фильтрация. Как у пациентов с нормальной функцией почек. Рекомендуется применять 3 раза в сутки. Печёночная недостаточность Данных о пациентах с печёночной недостаточностью нет. Применять колистиметат натрия таким пациентам следует с осторожностью. Корректировать дозу пациентам пожилого возраста с нормальной функцией почек не требуется. Дети Данные о дозировании для детей очень ограничены. При подборе дозы следует учитывать зрелость почек. Доза должна основываться на мышечной массе тела. Дети ≤ 40 кг . 75 000–150 000 МО/кг в сутки, разделённые на 3 введения. Для детей с массой тела более 40 кг следует придерживаться рекомендаций по дозированию для взрослых. Сообщалось о применении доз > 150 000 МО/кг в сутки детям с муковисцидозом. Нет данных о применении или размере нагрузочной дозы для тяжелобольных детей. Детям со сниженной функцией почек рекомендаций по дозированию нет. Способ применения Препарат применяют внутривенно в виде медленной инфузии в течение 30–60 минут. Пациенты с полностью имплантированным устройством венозного доступа (TIVAD) могут переносить болюсную инъекцию в дозе до 2 миллионов МЕ в 10 мл, которую вводят в течение не менее 5 минут. Колистиметат натрия подвергается гидролизу до действующего вещества колистина в водном растворе. Для приготовления дозы, особенно если требуется комбинация нескольких флаконов, восстановление необходимой дозы следует проводить при строгом соблюдении асептической техники. Дозу колистиметата натрия назначают и применяют только в МЕ. Приготовление раствора Для болюсной инъекции Восстановить содержимое флакона с помощью не более 10 мл воды для инъекций или 0,9 % раствора хлорида натрия. Для инфузии Содержимое флакона после восстановления можно разводить, обычно разводят с помощью 50 мл 0,9 % раствора хлорида натрия. Восстановленные растворы Гидролиз колистиметата значительно повышается при восстановлении и разведении ниже критической концентрации мицеллообразования примерно 80 000 МО на миллилитр. Растворы с более низкой концентрацией необходимо использовать немедленно. Для растворов для болюсной инъекции или ингаляции была продемонстрирована химическая и физическая стабильность восстановленного раствора в оригинальном флаконе при концентрации ≥ 80 000 МО/мл в течение 24 часов при температуре 2–8 °С. С микробиологической точки зрения раствор необходимо сразу использовать, за исключением случаев, когда способ вскрытия/восстановления/разведения исключает риск микробного заражения. Если раствор не используется немедленно, ответственность за продолжительность и условия хранения готового к применению раствора несёт пользователь. Растворы для инфузии, которые были разведены с превышением объёма оригинального флакона и/или с концентрацией < 80 000 МО/мл, необходимо использовать немедленно.

Применяют детям с рождения.

Передозировка препарата может стать причиной нейромышечной блокады, что, в свою очередь, может привести к мышечной слабости, апноэ и остановке дыхания. Передозировка может стать причиной острой почечной недостаточности, которая характеризуется снижением мочеотделения и повышением концентрации азота мочевины крови (АМК) и креатинина в плазме крови. Специфического антидота нет. Рекомендована поддерживающая терапия. Можно применить следующие меры для увеличения скорости выведения колистина, как форсированный диурез с использованием маннитола, пролонгированный гемодиализ или перитонеальный гемодиализ, но их эффективность неизвестна.

Вероятность развития побочных реакций может быть связана с возрастом, функцией почек и состоянием пациента. Нейротоксичность может быть связана с передозировкой, недостаточно сниженной дозой у пациентов с почечной недостаточностью и сопутствующим применением нервно-мышечных блокаторов или других препаратов с подобными неврологическими эффектами. Уменьшение дозы может облегчить эти симптомы. Побочные реакции могут включать апноэ, транзиторные нарушения чувствительности (такие как парестезия лица и головокружение), зуд, крапивницу, атаксию, гипотензию и редко – вазомоторную неустойчивость, невнятную речь, нарушения зрения, спутанность сознания или психоз. Побочные реакции со стороны почек (в том числе нарушения функции почек) обычно возникали после приема доз, превышающих рекомендованные, у пациентов с нормальной функцией почек или в связи с недостаточно сниженной дозой препарата у пациентов с почечной недостаточностью, либо в результате сопутствующего применения других нефротоксичных препаратов. Эти реакции обычно обратимы при прекращении лечения. После внутривенного введения колистиметата натрия сообщалось о псевдо-синдроме Барттера с неизвестной частотой (см. раздел «Особенности применения»). После внутривенного введения колистиметата натрия сообщалось о псевдо-синдроме Барттера с частотой «неизвестно» (см. раздел «Особенности применения»). У пациентов с муковисцидозом, получавших лечение рекомендованными дозами препарата, реакции нефротоксичности возникали редко (менее чем у 1 % больных). У тяжелобольных госпитализированных пациентов без муковисцидоза о признаках нефротоксичности сообщалось примерно в 20 % случаев. У 27 % больных муковисцидозом зафиксировано развитие неврологических реакций. Обычно эти реакции были умеренными и проходили самостоятельно во время лечения или после его прекращения. Сообщалось о реакциях повышенной чувствительности, включавших высыпания на коже, медикаментозную лихорадку или ангионевротический отек. При возникновении побочных реакций лечение препаратом следует прекратить. В месте инъекции может возникнуть раздражение. Сообщения о подозреваемых побочных реакциях Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства являются важными. Они позволяют проводить мониторинг соотношения «польза/риск» при применении лекарственного средства. Медицинские работники должны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях. Несовместимость. Следует избегать смешанных инфузий и инъекций, содержащих колистиметат натрия .

3 лет.

Хранить при температуре не выше 25 °C. Хранить в месте, недоступном для детей. Раствор остается физически и химически стабильным в течение 24 часов при температуре 4 °C. С микробиологической точки зрения раствор следует сразу использовать. Если раствор был использован не сразу, то за время и условия его хранения отвечает пользователь. Обычно раствор хранят не дольше 24 часов при температуре 2-8 °C, кроме восстановленных и разведенных в контролируемых и валидированных стерильных условиях.

Порошок по 1 000 000 МО во флаконе объёмом 10 мл из бесцветного боросиликатного стекла типа I с красной крышкой «флип-офф». Порошок по 2 000 000 МО во флаконе объёмом 10 мл из бесцветного боросиликатного стекла типа I с бледно-сиреневой крышкой «флип-офф». По 1 или 10 флаконов в картонной пачке.

По рецепту

Кселлиа Фармасьютикалс АпС.

Далслендсгаде 11, 2300 Копенгаген С, Дания.