Кловаск 75 мг/75 мг, капсулы

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства КЛОВАСК (CLOVASK)

действующие вещества: кислота ацетилсалициловая, клопидогрел (acetylsalicylic acid, clopidogrel); 1 капсула содержит кислоты ацетилсалициловой 75 мг и клопидогрела (в виде клопидогрела гидросульфата) 75 мг; вспомогательные вещества: для таблеток кислоты ацетилсалициловой: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, тальк, гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), кремния диоксид коллоидный безводный, полиэтиленгликоль 6000 (макрогол 6000), кислота лимонная безводная; для таблеток клопидогрела: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза, гидроксипропилцеллюлоза, тальк, титана диоксид (Е 171), полиэтиленгликоль 6000 (макрогол 6000), кремния диоксид коллоидный безводный, железа оксид (Е 172), масло касторовое гидрогенизированное; капсула (корпус и крышечка): желатин, вода, титана диоксид (Е 171).

Капсулы твердые. Основные физико-химические свойства: непрозрачные, твердые желатиновые капсулы белого или почти белого цвета, содержащие одну таблетку ацетилсалициловой кислоты, покрытую пленочной оболочкой, белого или почти белого цвета, и две таблетки клопидогрела, покрытые пленочной оболочкой, желто-коричневого цвета.

Антитромботические средства. Ингибиторы агрегации тромбоцитов, за исключением гепарина. Комбинации. Код ATX B01A C30. Фармакологические свойства.

Механизм действия. Клопидогрел относится к пролекарствам, один из его метаболитов является ингибитором агрегации тромбоцитов. Для образования активного метаболита, ингибирующего агрегацию тромбоцитов, должен произойти метаболизм клопидогрела с помощью ферментов системы цитохрома CYP450. Активный метаболит клопидогрела селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с рецептором P2Y12 на поверхности тромбоцита и последующую активацию комплекса гликопротеина IIb/IIIa под действием АДФ, в результате чего подавляется агрегация тромбоцитов. Благодаря необратимому характеру связывания тромбоциты, вступившие во взаимодействие с клопидогрелом, остаются под его действием в течение всей своей жизни (примерно 7–10 дней), нормальная функция тромбоцитов восстанавливается со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов. Агрегация тромбоцитов, вызываемая агонистами, кроме АДФ, также ингибируется путем блокирования амплификации активации тромбоцитов с помощью высвобождаемого АДФ. Поскольку активный метаболит образуется с помощью ферментов системы цитохрома CYP450, а некоторые из них являются полиморфными или подавляются другими лекарственными средствами, не у всех пациентов происходит адекватное подавление тромбоцитов. Фармакодинамические эффекты. Повторное применение клопидогрела в дозе 75 мг в сутки значительно подавляло АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов с первого дня применения; такой эффект постепенно увеличивался и выходил на постоянный уровень с достижением равновесного состояния на 3–7-й день. В равновесном состоянии средний уровень подавления тромбоцитов, наблюдавшийся на фоне дозы 75 мг в сутки, составлял от 40 до 60 %. Агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращались к исходному уровню в общей сложности в течение 5 дней. Ацетилсалициловая кислота подавляет агрегацию тромбоцитов путем необратимого подавления простагландин-циклооксигеназы и, таким образом, подавляет образование тромбоксана А2, который вызывает агрегацию тромбоцитов и вазоконстрикцию. Этот эффект сохраняется в течение всей жизни тромбоцитов.

Ацетилсалициловая кислота. Абсорбция. Ацетилсалициловая кислота после абсорбции путем гидролиза превращается в салициловую кислоту. Пиковый уровень салициловой кислоты в плазме крови достигается в течение 1 часа после применения. Таким образом, уровень ацетилсалициловой кислоты в плазме крови находится за пределами определения через 1,5–3 часа после применения лекарственного средства. Распределение. Ацетилсалициловая кислота плохо связывается с белками плазмы крови, имеет низкий уровень распределения (10 л). Ее метаболит, салициловая кислота, быстро связывается с белками плазмы крови, но связывание зависит от концентрации (нелинейное). При низких концентрациях (< 100 мкг/мл) примерно 90 % салициловой кислоты связывается с альбумином. Салициловая кислота легко проникает во все ткани и жидкости организма, в том числе в центральную нервную систему, грудное молоко и ткани плода. Метаболизм и выведение. Ацетилсалициловая кислота быстро превращается путем гидролиза в салициловую кислоту, период полувыведения которой при дозах ацетилсалициловой кислоты 75–100 мг составляет 0,3–0,4 часа. Салициловая кислота в основном конъюгирует в печени, где образуется салицилуровая кислота, фенольный глюкуронид, ацильный глюкуронид и ряд вторичных метаболитов. Период плазменного полувыведения салициловой кислоты в составе лекарственного средства КЛОВАСК составляет примерно 2 часа. Метаболизм салицилатов является насыщаемым, общий клиренс организма снижается при высоких сывороточных концентрациях вследствие ограниченной способности печени образовывать как салицилуровую кислоту, так и фенольный глюкуронид. При применении токсических доз (10–20 г) период полувыведения из плазмы крови может превышать 20 часов. При применении высоких доз ацетилсалициловой кислоты выведение салициловой кислоты подчиняется кинетике нулевого порядка (то есть скорость выведения постоянна относительно концентрации в плазме крови), при этом фактический период полувыведения составляет 6 часов и более. Почечная экскреция неизмененного активного вещества зависит от рН мочи. Поскольку значение рН мочи превышает 6,5, почечный клиренс свободного салицилата увеличивается с 5 до 80 %. После применения терапевтических доз примерно 10 % обнаруживается в моче в форме салициловой кислоты, 75 % в форме салицилуровой кислоты, 10 % в форме фенольного и 5 % в форме ацильного глюкуронида салициловой кислоты. С учетом фармакокинетических и метаболических характеристик обоих соединений возникновение клинически значимого фармакокинетического взаимодействия маловероятно. Клопидогрел. Всасывание. После однократного и повторного перорального применения дозы 75 мг в сутки клопидогрел быстро абсорбируется. Средняя пиковая концентрация клопидогрела в неизмененной форме в плазме крови (примерно 2,2–2,5 нг/мл после однократного перорального применения дозы 75 мг) достигается примерно через 45 минут после применения. Абсорбция составляет не менее 50 % согласно количеству метаболитов клопидогрела, выводимых с мочой. Распределение. In vitro клопидогрел и основной циркулирующий (неактивный) метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови человека (98 % и 94 % соответственно). Связывание является ненасыщаемым in vitro в широком диапазоне концентраций. Метаболизм. Клопидогрел активно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo метаболизм клопидогрела происходит двумя основными метаболическими путями: первый – с помощью эстеразы с последующим гидролизом в неактивный метаболит, являющийся производным карбоновой кислоты (85 % циркулирующих метаболитов), второй – с помощью различных цитохромов Р450. Сначала в ходе метаболизма клопидогрела образуется промежуточный метаболит 2-оксо-клопидогрел. В результате дальнейшего метаболизма промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогрела формируется активный метаболит, тиольное производное клопидогрела. In vitro этот метаболический путь опосредован изоферментами CYP3А4, CYP2С19, CYP1А2 и CYP2В6. Активный тиольный метаболит, выделенный in vitro, быстро и необратимо связывается с тромбоцитарными рецепторами, подавляя таким образом агрегацию тромбоцитов. После однократного применения клопидогрела в нагрузочной дозе 300 мг показатель C max активного метаболита в 2 раза выше, чем после применения препарата в поддерживающей дозе 75 мг в течение 4 дней. C max достигается примерно через 30–60 минут после применения лекарственного средства. Выведение. В течение 120 часов после перорального применения человеком 14 С-меченого клопидогрела примерно 50 % выводилось с мочой и примерно 46 % – с калом. После однократного перорального применения дозы 75 мг период полувыведения составил примерно 6 часов. Период полувыведения основного циркулирующего (неактивного) метаболита составил 8 часов после однократного или повторного применения. Фармакогенетика. Клопидогрел активируют несколько полиморфных изоферментов CYP450. CYP2С19 участвует в образовании как активного метаболита, так и промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогрела. По данным количественного определения агрегации тромбоцитов ex vivo фармакокинетические показатели и антитромботическое действие активного метаболита клопидогрела различаются в соответствии с генотипом CYP2С19. Аллель CYP2С19*1 соответствует полностью функциональному метаболизму, тогда как аллели CYP2С19*2 и CYP2С19*3 соответствуют сниженному метаболизму. К аллелям CYP2С19*2 и CYP2С19*3 относят 85 % аллелей сниженной функции у жителей Кавказа и 99 % – у уроженцев Азии. К другим аллелям, связанным со сниженным метаболизмом, относятся CYP2С19*4, *5, *6, *7 и *8, но в общей популяции они встречаются реже. Пациент со сниженным метаболизмом имеет два функциональных аллеля, как определено выше. Согласно опубликованным данным, генотипы с медленным метаболизмом CYP2С19 встречаются примерно у 2 % представителей европеоидной расы, 4 % – негроидной расы и 14 % китайцев. Сейчас существуют тесты для определения генотипа CYP2С19 пациента. Особые группы пациентов. Сведения о фармакокинетических параметрах активного метаболита клопидогрела в этих группах пациентов отсутствуют. Почечная недостаточность. После повторного применения клопидогрела в дозе 75 мг в сутки у пациентов с тяжелым почечным заболеванием (клиренс креатинина от 5 до 15 мл/мин) подавление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было меньшим (25 %), чем у здоровых добровольцев, однако удлинение времени кровотечения было аналогичным времени кровотечения, наблюдавшемуся у здоровых добровольцев, принимавших 75 мг клопидогрела в сутки. Кроме того, клиническая переносимость была удовлетворительной у всех пациентов. Печеночная недостаточность. После повторного применения клопидогрела в дозе 75 мг в сутки в течение 10 дней пациентами с тяжелой печеночной недостаточностью подавление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было аналогичным тому, что наблюдалось у здоровых добровольцев. Среднее увеличение времени кровотечения в двух группах также было аналогичным. Расовая принадлежность. Преобладание аллелей CYP2С19, приводящих к умеренному или выраженному снижению CYP2С19-опосредованного метаболизма, зависит от расовой/этнической принадлежности (см. раздел «Фармакогенетика»). В литературе имеются ограниченные данные о пациентах азиатского происхождения, которые позволяют оценить клиническое значение определения генотипа CYP2С19 для клинических исходов лечения. Клинические характеристики.

Вторичная профилактика атеротромботических осложнений у взрослых, уже принимающих клопидогрел и ацетилсалициловую кислоту. КЛОВАСК – комбинированное лекарственное средство фиксированных доз для продолжения терапии при: - остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без патологического зубца Q на ЭКГ), в том числе у пациентов, которым проводилось стентирование во время чрескожного коронарного вмешательства; - остром инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST у пациентов, получающих медикаментозное лечение, и при возможности проведения тромболизиса.

- Повышенная чувствительность к действующим веществам или к любому вспомогательному веществу лекарственного средства; - тяжелая печеночная недостаточность; - острое патологическое кровотечение, такое как кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние; - повышенная чувствительность к нестероидным противовоспалительным средствам (НПВС), бронхиальная астма, ринит, назальные полипы. Мастоцитоз, когда применение ацетилсалициловой кислоты может вызвать тяжелые реакции гиперчувствительности (включая циркуляторный шок с приливами крови, артериальную гипотензию, тахикардию и рвоту); - тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина < 30 мл/мин); - острые пептические язвы; - геморрагический диатез; - сердечная недостаточность тяжелой степени; - одновременное применение ацетилсалициловой кислоты и метотрексата в дозах 15 мг/неделю и более (в связи с повышением гематологической токсичности метотрексата вследствие снижения почечного клиренса метотрексата противовоспалительными средствами и вытеснения салицилатами метотрексата из связи с белками плазмы крови); - III триместр беременности (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Лекарственные средства, связанные с риском кровотечений. Существует повышенный риск кровотечения вследствие потенциального аддитивного синергизма. Следует с осторожностью назначать лекарственные средства, одновременное применение которых связано с риском кровотечения (см. раздел «Особенности применения»). Пероральные антикоагулянты. Не рекомендуется одновременное применение лекарственного средства КЛОВАСК с пероральными антикоагулянтами, поскольку это может усилить интенсивность кровотечения (см. раздел «Особенности применения»). Хотя назначение клопидогрела в дозе 75 мг/сутки у пациентов, получавших длительную терапию варфарином, не изменяло фармакокинетику S-варфарина или международное нормализованное отношение (МНО), одновременное применение клопидогрела и варфарина увеличивает риск кровотечений вследствие независимого влияния этих препаратов на гемостаз. Ингибиторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa. Лекарственное средство КЛОВАСК следует применять с осторожностью пациентам, одновременно принимающим ингибиторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa (см. раздел «Особенности применения»). Гепарин. В клиническом исследовании с участием здоровых добровольцев клопидогрел не требовал изменения дозы гепарина и не изменял влияние гепарина на коагуляцию. Одновременное применение гепарина не влияет на подавляющее действие клопидогрела на агрегацию тромбоцитов. Между лекарственным средством КЛОВАСК и гепарином возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое может повышать риск развития кровотечений. Поэтому одновременное применение требует осторожности (см. раздел «Особенности применения»). Тромболитики. Безопасность сопутствующего применения клопидогрела, фибриноспецифичных или фибринонеспецифичных тромболитических средств и гепаринов изучалась у пациентов с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимых кровотечений была аналогична той, что наблюдалась при одновременном применении тромболитических средств и гепарина с ацетилсалициловой кислотой (см. раздел «Побочные реакции»). Безопасность одновременного применения комбинации ацетилсалициловая кислота/клопидогрел и других тромболитических средств официально не установлена, такая комбинация требует осторожности (см. раздел «Побочные реакции»). НПВС. Во время клинического исследования с участием здоровых добровольцев одновременное применение клопидогрела и напроксена увеличивало скрытые потери крови через желудочно-кишечный тракт (ЖКТ). Поэтому одновременное применение с НПВС, в том числе с ингибиторами ЦОГ-2, не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»). При одновременном применении высоких доз салицилатов с НПВС (вследствие взаимно усиливающего эффекта) повышается риск возникновения язв и желудочно-кишечных кровотечений. Экспериментальные данные свидетельствуют, что ибупрофен может подавлять действие низких доз ацетилсалициловой кислоты на агрегацию тромбоцитов при их одновременном применении. В одном исследовании, когда разовую дозу ибупрофена 400 мг применяли в течение 8 часов до или в течение 30 минут после применения дозы ацетилсалициловой кислоты с немедленным высвобождением (81 мг), наблюдалось снижение влияния ацетилсалициловой кислоты на образование тромбоксана или агрегацию тромбоцитов. Однако ограниченность этих данных, а также статистическая недостоверность экстраполяции данных, полученных ex vivo, на клинические случаи свидетельствуют, что нельзя сделать однозначных выводов относительно регулярного применения ибупрофена; при ситуативном применении ибупрофена возникновение клинически значимого эффекта маловероятно. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). СИОЗС влияют на активацию тромбоцитов и повышают риск кровотечений, поэтому применять СИОЗС одновременно с клопидогрелом следует с осторожностью. Метамизол. При одновременном применении с ацетилсалициловой кислотой метамизол может уменьшать влияние ацетилсалициловой кислоты на агрегацию тромбоцитов. В связи с этим такую комбинацию следует назначать с осторожностью пациентам, принимающим низкие дозы ацетилсалициловой кислоты с целью достижения кардиопротективного эффекта. Другие лекарственные средства, применяемые вместе с клопидогрелом. Индукторы CYP2С19. Поскольку метаболизм клопидогрела в активный метаболит происходит частично с помощью CYP2С19, применение лекарственных средств, которые подавляют активность этого фермента, вероятно, приводит к снижению уровня активного метаболита клопидогрела. Клиническая значимость такого взаимодействия не определена. Рифампицин – мощный индуктор CYP2С19, что приводит как к повышению уровня активного метаболита клопидогрела, так и к подавлению тромбоцитов, что, в частности, может усилить риск кровотечения. В качестве меры предосторожности рекомендуется избегать совместного применения мощных индукторов CYP2С19 (см. раздел «Особенности применения»). Ингибиторы CYP2С19. Поскольку метаболизм клопидогрела в активный метаболит происходит частично с помощью CYP2С19, применение лекарственных средств, ингибирующих активность этого фермента, вероятно, приводит к уменьшению уровня активного метаболита клопидогрела. Клиническая значимость такого взаимодействия не определена. Следует избегать одновременного применения лекарственных средств, которые сильно или умеренно подавляют активность CYP2С19 (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»). К лекарственным средствам, относящимся к сильным или умеренным ингибиторам CYP2С19, относятся омепразол и эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, карбамазепин, эфавиренц. Ингибиторы протонной помпы. Применение омепразола 80 мг 1 раз в сутки, который назначался либо в то же время, что и клопидогрел, либо с интервалом в 12 часов между применением этих двух препаратов, уменьшало экспозицию активного метаболита на 45 % (после применения нагрузочной дозы) и на 40 % (на фоне применения поддерживающей дозы). Это снижение экспозиции сопровождалось уменьшением ингибирования агрегации тромбоцитов на 39 % (после применения нагрузочной дозы) и на 21 % (на фоне применения поддерживающей дозы). Ожидается, что эзомепразол будет вступать с клопидогрелом в подобное взаимодействие. В обсервационных и клинических исследованиях получены противоречивые данные о клинической значимости этого фармакокинетического/фармакодинамического взаимодействия для риска развития серьезных сердечно-сосудистых событий. В качестве меры предосторожности рекомендуется избегать одновременного применения омепразола или эзомепразола (см. раздел «Особенности применения»). При применении пантопразола или лансопразола наблюдалось менее выраженное уменьшение экспозиции метаболита клопидогрела. На фоне одновременного лечения пантопразолом 80 мг 1 раз в сутки плазменные концентрации активного метаболита уменьшались на 20 % (после применения нагрузочной дозы) и на 14 % (на фоне применения поддерживающей дозы). Это сопровождалось снижением ингибирования агрегации тромбоцитов на 15 % и на 11 % соответственно. Эти результаты указывают на то, что клопидогрел можно применять вместе с пантопразолом. В настоящее время отсутствуют доказательные данные в пользу того, что другие лекарственные средства, снижающие кислотность желудочного сока, например блокаторы гистаминовых рецепторов Н2 (кроме циметидина, являющегося ингибитором CYP2C19) или антациды, влияют на антитромбоцитарную активность клопидогрела. Бустерная антиретровирусная терапия. У пациентов с ВИЧ, получающих бустерную антиретровирусную терапию (АРТ), существует высокий риск возникновения сосудистых событий. Существенно сниженное ингибирование тромбоцитов наблюдалось у пациентов с ВИЧ, получавших АРТ, усиленную ритонавиром или кобицистатом. Хотя клиническая значимость этих данных не определена, получены спонтанные сообщения о ВИЧ-инфицированных пациентах, получавших АРТ, усиленную ритонавиром, которые перенесли повторные окклюзионные явления или тромботические события на фоне схемы лечения ударными дозами клопидогрела. При одновременном применении клопидогрела и ритонавира может быть снижено среднее ингибирование тромбоцитов. Таким образом, следует отказываться от одновременного применения клопидогрела с бустерной АРТ. Другие лекарственные средства. Не наблюдалось клинически значимого фармакодинамического взаимодействия при одновременном применении клопидогрела и атенолола, нифедипина или атенолола и нифедипина. Более того, одновременное применение фенобарбитала или эстрогена не оказывает существенного влияния на фармакодинамическую активность клопидогрела. Фармакокинетические показатели дигоксина или теофиллина не изменялись при их одновременном применении с клопидогрелом. Антацидные средства не уменьшали абсорбцию клопидогрела. Данные, полученные в ходе исследований с микросомами печени человека, свидетельствуют о том, что карбоксильный метаболит клопидогрела может подавлять активность цитохрома Р4502С9. Это потенциально может приводить к повышению в плазме крови концентрации некоторых лекарственных средств, таких как фенитоин и толбутамид, а также НПВС, которые метаболизируются с помощью цитохрома Р4502С9. Данные исследования CAPRIE свидетельствуют о том, что одновременное применение фенитоина и толбутамида с клопидогрелом безопасно. Лекарственные средства, субстратом которых является CYP2C8. В ходе исследования на здоровых добровольцах назначение клопидогрела привело к повышению высвобождения репаглинида. Исследования in vitro показали повышение экспозиции репаглинида за счет подавления CYP2C8 глюкуронидным метаболитом клопидогрела. Из-за риска увеличения концентраций в плазме крови следует с осторожностью назначать одновременно клопидогрел и лекарственные средства, которые в первую очередь выводятся за счет метаболизма CYP2C8 (например, репаглинид, паклитаксел) (см. раздел «Особенности применения»). Розувастатин. Было показано, что клопидогрел увеличивает экспозицию розувастатина у пациентов в 1,4 раза (AUC) без влияния на Cmax после повторного приема клопидогрела в дозе 75 мг. Другие лекарственные средства, применяемые одновременно с ацетилсалициловой кислотой. Урикозурические средства (бензпромарон, пробенецид, сульфинпиразон) следует применять с осторожностью, поскольку ацетилсалициловая кислота может снижать эффективность урикозурических средств путем конкурентного выведения мочевой кислоты. Метотрексат. Из-за наличия в составе лекарственного средства КЛОВАСК ацетилсалициловой кислоты одновременное применение метотрексата в дозах более 20 мг/неделю требует осторожности в связи с возможностью подавления почечного клиренса метотрексата, что может привести к миелотоксичности. Тенофовир. Одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и НПВС может увеличить риск развития почечной недостаточности. Вальпроевая кислота. Одновременное применение салицилатов и вальпроевой кислоты может привести к снижению связывания последней с белками и ингибированию ее метаболизма, что приводит к повышению уровней общей и свободной вальпроевой кислоты в сыворотке крови. При одновременном применении с вальпроевой кислотой ацетилсалициловая кислота вытесняет ее из связи с белками плазмы, повышая токсичность последней. Вакцина против ветряной оспы. Не рекомендуется назначать пациентам салицилаты в течение шести недель после вакцинации против ветряной оспы. Случаи синдрома Рея возникали после назначения салицилатов во время заболевания ветряной оспой. Ацетазоламид. Рекомендуется с осторожностью применять салицилаты одновременно с ацетазоламидом в связи с повышенным риском развития метаболического ацидоза. При одновременном применении высоких доз ацетилсалициловой кислоты и антидиабетических препаратов из группы производных сульфонилмочевины усиливается гипогликемический эффект последних за счет вытеснения сульфонилмочевины, связанной с белками плазмы, ацетилсалициловой кислотой. При одновременном применении ацетилсалициловой кислоты с дигоксином концентрация последнего в плазме крови повышается вследствие снижения почечной экскреции. Системные глюкокортикоиды (включая гидрокортизон, применяемый для заместительной терапии при болезни Аддисона) снижают уровень салицилатов в крови и повышают риск передозировки. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) в комбинации с высокими дозами ацетилсалициловой кислоты вызывают снижение клубочковой фильтрации вследствие ингибирования вазодилатирующего эффекта простагландинов и снижения антигипертензивного эффекта. Никорандил. У пациентов, одновременно применяющих никорандил и НПВС, в частности ацетилсалициловую кислоту и лизина ацетилсалицилат, существует повышенный риск развития тяжелых осложнений, таких как желудочно-кишечные язвы, перфорация и кровотечения желудочно-кишечного тракта (см. раздел «Особенности применения»). Другие виды взаимодействий с ацетилсалициловой кислотой. Сообщалось также о случаях взаимодействия с такими лекарственными средствами, применяемыми одновременно с ацетилсалициловой кислотой в более высоких (противовоспалительных) дозах: ингибиторы АПФ, ацетазоламид, противосудорожные средства (фенитоин и вальпроевая кислота), бета-блокаторы, диуретики и пероральные гипогликемические средства. Алкоголь. Алкоголь способствует повреждению слизистой оболочки ЖКТ и пролонгирует время кровотечения вследствие синергизма ацетилсалициловой кислоты и алкоголя. Пациентов следует информировать о риске повреждения оболочки ЖКТ и кровотечения при одновременном применении лекарственного средства с алкоголем, особенно если употребление алкоголя является хроническим или значительным (см. раздел «Особенности применения»). Диуретики в комбинации с высокими дозами ацетилсалициловой кислоты снижают клубочковую фильтрацию вследствие снижения синтеза простагландинов в почках. Другие виды взаимодействия с клопидогрелом и ацетилсалициловой кислотой. Более чем 30000 пациентов участвовали в клинических испытаниях комбинации клопидогрела с ацетилсалициловой кислотой в поддерживающих дозах, не превышавших 325 мг, и получали различные сопутствующие лекарственные средства, в том числе диуретики, бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, антагонисты кальция, гиполипидемические средства, коронарные вазодилататоры, противодиабетические препараты (включая инсулин), противоэпилептические средства и антагонисты гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa, без признаков клинически значимого неблагоприятного взаимодействия. Помимо информации о взаимодействии с отдельными лекарственными средствами, приведенной выше, данных о взаимодействии комбинации ацетилсалициловая кислота/клопидогрел с некоторыми широко применяемыми лекарственными средствами, назначаемыми пациентам с атеротромботическим заболеванием, нет, поскольку исследования не проводились. Как и с другими пероральными ингибиторами P2Y12, совместное введение агонистов опиоидов может задерживать и уменьшать абсорбцию клопидогрела, вероятно, вследствие замедленного опорожнения желудка. Клиническая значимость неизвестна. Следует рассмотреть целесообразность применения парентерального антитромботического средства пациентам с острым коронарным синдромом, которым требуется одновременное введение морфина или других агонистов опиоидов.

Кровотечения и гематологические расстройства. В связи с риском развития кровотечения и гематологических побочных реакций при появлении в ходе лечения клинических симптомов, ассоциированных с возникновением кровотечения, следует срочно провести клинический анализ крови и/или контроль других соответствующих показателей (см. раздел «Побочные реакции»). Поскольку лекарственное средство КЛОВАСК является антитромботическим препаратом, содержащим два действующих вещества, его следует применять с осторожностью пациентам, имеющим повышенный риск развития кровотечения, связанный с травмами, хирургическим вмешательством или другими патологическими состояниями, а также при применении в комбинированной терапии с другими НПВС, в том числе с ингибиторами ЦОГ-2, гепарином, ингибиторами гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa, СИОЗС, мощными индукторами CYP2C19, тромболитиками или другими лекарственными средствами, повышающими риск развития кровотечения, такими как пентоксифиллин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Необходимо вести тщательное наблюдение за состоянием пациентов с целью выявления любых признаков кровотечения, в том числе скрытого, особенно в течение первых недель лечения и/или после инвазивных кардиологических процедур или хирургического вмешательства. Не рекомендуется одновременное применение лекарственного средства КЛОВАСК с пероральными антикоагулянтами, поскольку это может усилить интенсивность кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Перед любой запланированной операцией, а также перед началом применения любого нового лекарственного средства пациенты должны сообщать врачам, в том числе стоматологам, о приеме лекарственного средства КЛОВАСК. В случае предстоящей плановой операции следует пересмотреть необходимость применения двойной антитромбоцитарной терапии в пользу применения одного антитромботического лекарственного средства. В случае временного прекращения антитромбоцитарной терапии лекарственное средство КЛОВАСК необходимо отменить за 7 дней до хирургического вмешательства. Лекарственное средство КЛОВАСК увеличивает время кровотечения; его следует применять с осторожностью пациентам, имеющим поражения, повышающие склонность к развитию кровотечений (в частности, желудочно-кишечных и внутриглазных). Пациентов также следует предупредить о возможном увеличении времени, необходимого для остановки кровотечения, при применении лекарственного средства КЛОВАСК, а также о необходимости сообщать своему врачу о возникновении у них любого необычного кровотечения (по локализации или продолжительности). Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП). Очень редко отмечались случаи развития ТТП на фоне применения клопидогрела, иногда даже после непродолжительного применения. Это характеризовалось тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией в сочетании с неврологической симптоматикой, нарушениями функции почек или лихорадкой. ТТП может представлять угрозу для жизни и требует проведения неотложных лечебных мероприятий, включая плазмаферез. Приобретенная гемофилия. Сообщалось о случаях развития приобретенной гемофилии после применения клопидогрела. В случае подтвержденного изолированного увеличения активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), сопровождающегося или не сопровождающегося кровотечением, следует рассмотреть вопрос о диагностировании приобретенной гемофилии. Пациенты с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны находиться под наблюдением врача и получать лечение; применение клопидогрела таким пациентам необходимо прекратить. Недавно перенесенные транзиторная ишемическая атака или инсульт. Было показано, что применение клопидогрела в комбинации с ацетилсалициловой кислотой у пациентов, недавно перенесших транзиторную ишемическую атаку или инсульт и имеющих высокий риск развития повторных ишемических событий, усиливает выраженное кровотечение. Таким образом, следует соблюдать осторожность при дополнительном применении такой комбинации, за исключением случаев, для которых доказано наличие благоприятного эффекта ее применения. Цитохром Р450 2С19 (CYP2С19). Фармакогенетика. У пациентов с медленным метаболизмом CYP2С19 при применении клопидогрела в рекомендованных дозах образуется меньше активного метаболита и оказывается меньшее влияние на функцию тромбоцитов. Существуют тесты для определения генотипа CYP2С19 пациента. Поскольку метаболизм клопидогрела в активный метаболит происходит частично с помощью CYP2С19, применение лекарственных средств, подавляющих активность этого фермента, вероятно, приводит к снижению уровня активного метаболита клопидогрела. Клиническая значимость такого взаимодействия не определена. Следует избегать одновременного применения лекарственных средств, подавляющих активность CYP2С19 (см. разделы «Фармакокинетика» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Вероятно, что использование лекарственных средств, индуцирующих активность CYP2С19, приведет к повышению уровня активного метаболита клопидогрела и может усилить риск кровотечения. В качестве меры предосторожности рекомендуется избегать совместного применения мощных индукторов CYP2С19 (см. раздел «Побочные реакции»). Субстраты CYP2C8. Необходимо с осторожностью назначать клопидогрел одновременно с лекарственными средствами, субстратом которых является CYP2C8 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия»). Перекрестная реактивность среди тиенопиридинов. Пациентов следует проверить на наличие в анамнезе гиперчувствительности к другим тиенопиридинам (таким как тиклопидин, прасугрел), поскольку поступали сообщения о перекрестной реактивности среди тиенопиридинов (см. раздел «Побочные реакции»). Применение тиенопиридинов может привести к возникновению от легких до тяжелых аллергических реакций, таких как сыпь, отек Квинке или гематологические реакции (тромбоцитопения и нейтропения). Пациенты, имеющие в анамнезе аллергические реакции и/или гематологические реакции на один тиенопиридин, могут иметь повышенный риск развития той же или иной реакции на другой тиенопиридин. Мониторинг относительно перекрестной реактивности рекомендуется. Ацетилсалициловую кислоту следует применять с осторожностью: - пациентам, имеющим в анамнезе бронхиальную астму или аллергические реакции, поскольку они могут повышать риск возникновения реакций повышенной чувствительности; - пациентам с подагрой, поскольку ацетилсалициловая кислота даже в низких дозах может повышать концентрацию мочевой кислоты; - детям (в возрасте до 18 лет), поскольку возможна взаимосвязь между применением ацетилсалициловой кислоты и развитием синдрома Рея. Синдром Рея – очень редкое заболевание, которое может представлять угрозу для жизни; - пациентам с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (G6PD) из-за риска развития гемолиза (см. раздел «Побочные реакции»); в таких случаях данное лекарственное средство следует применять под тщательным наблюдением врача; - пациентам, злоупотребляющим алкоголем. Алкоголь может увеличивать риск поражения ЖКТ при употреблении ацетилсалициловой кислоты. Пациентов следует проконсультировать о риске поражения ЖКТ и возникновения кровотечения при употреблении алкоголя на фоне применения клопидогрела и ацетилсалициловой кислоты, особенно если употребление алкоголя является хроническим или тяжелым (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия»). Заболевания ЖКТ. С осторожностью следует применять лекарственное средство КЛОВАСК пациентам, имеющим в анамнезе пептическую язву или гастродуоденальное кровотечение, или другие симптомы расстройства верхнего отдела ЖКТ, поскольку они могут быть следствием язвы желудка, что может привести к желудочному кровотечению. Возможно возникновение нежелательных эффектов со стороны ЖКТ, в том числе боли в желудке, изжоги, тошноты, рвоты и желудочно-кишечного кровотечения. Хотя другие симптомы расстройства верхнего отдела ЖКТ, такие как диспепсия, распространены и могут возникать в любое время в ходе лечения, врачи должны быть внимательны к признакам развития язвы и кровотечения, даже при отсутствии предшествующих симптомов со стороны ЖКТ. Пациентов следует проинформировать о симптомах нежелательных эффектов со стороны ЖКТ и мерах, которые необходимо предпринять в случае их появления. У пациентов, одновременно принимающих никорандил и НПВС, в частности ацетилсалициловую кислоту и лизина ацетилсалицилат (ЛАС), существует повышенный риск развития тяжелых осложнений, таких как язвенная болезнь, перфорация и кровотечения ЖКТ (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия»). Вспомогательные вещества. Данное лекарственное средство также содержит гидрогенизированное касторовое масло, которое может вызывать расстройство желудка и диарею. Особые меры предосторожности при утилизации. Любой неиспользованный лекарственный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Беременность. Данные о клиническом применении комбинации ацетилсалициловая кислота/клопидогрел во время беременности отсутствуют. Лекарственное средство КЛОВАСК не следует применять в течение I и II триместров беременности, за исключением случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения комбинацией ацетилсалициловая кислота/клопидогрел. Из-за наличия в составе лекарственного средства КЛОВАСК ацетилсалициловой кислоты его применение в течение III триместра беременности противопоказано. Клопидогрел. Поскольку клинические данные о применении клопидогрела во время беременности в настоящее время отсутствуют, в качестве меры предосторожности желательно не применять клопидогрел во время беременности. В ходе исследований на животных не было выявлено никакого прямого или опосредованного вредного влияния препарата на течение беременности, развитие эмбриона и плода, роды или постнатальное развитие. Ацетилсалициловая кислота. Низкие дозы (до 100 мг/сутки). Данные клинических исследований подтверждают, что дозы до 100 мг/сутки для ограниченного применения в акушерстве, требующего специализированного контроля, безопасны. Дозы 100–500 мг/сутки. Клинический опыт применения доз, превышающих 100 мг/сутки и достигающих 500 мг/сутки, недостаточен. Поэтому рекомендации относительно доз, равных и превышающих 500 мг/сутки, также относятся и к этому диапазону доз. Дозы, равные и превышающие 500 мг/сутки. Подавление синтеза простагландинов может оказывать неблагоприятное влияние на беременность и/или развитие эмбриона/плода. Данные эпидемиологических исследований свидетельствуют о наличии повышенного риска выкидыша, возникновения порока сердца и врожденной щели желудка после применения ингибитора синтеза простагландинов на ранних сроках беременности. Абсолютный риск возникновения порока сердца увеличивался с менее чем 1 % до примерно 1,5 %. Считается, что риск возрастал вместе с дозой и продолжительностью применения. У животных введение ингибитора синтеза простагландинов приводило к репродуктивной токсичности. При отсутствии настоятельной необходимости ацетилсалициловую кислоту не следует назначать вплоть до 24-й недели аменореи (5-й месяц беременности). Если ацетилсалициловая кислота применяется женщиной, пытающейся забеременеть, или до 24-й недели аменореи (5-й месяц беременности), следует назначать как можно более низкую дозу в течение как можно более короткого периода. Начиная с 6-го месяца беременности все ингибиторы синтеза простагландинов могут вызывать у плода: - легочную и сердечную токсичность (с преждевременным закрытием артериальных протоков и легочной гипертензией); - нарушения функции почек, которые могут прогрессировать в почечную недостаточность с олигогидрамнионом; у женщины и плода в конце беременности: - возможное увеличение времени кровотечения, антиагрегантный эффект, который может возникать даже при очень низких дозах; - подавление сокращений матки, приводящее к поздним или длительным родам. Кормление грудью. Неизвестно, проникает ли клопидогрел в грудное молоко. Установлено, что ацетилсалициловая кислота проникает в грудное молоко в ограниченном количестве. Во время применения лекарственного средства КЛОВАСК следует прекратить кормление грудью. Фертильность. Данные о влиянии комбинации ацетилсалициловая кислота/клопидогрел на фертильность отсутствуют. Исследования на животных показали, что клопидогрел не изменяет фертильность. Неизвестно, изменяет ли фертильность ацетилсалициловая кислота.

Лекарственное средство КЛОВАСК не влияет или оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Способ применения. Лекарственное средство предназначено для перорального применения. Можно применять независимо от приема пищи. Дозирование. Взрослые и пациенты пожилого возраста. Лекарственное средство КЛОВАСК, комбинированный препарат фиксированных доз, применяют после того, как начато лечение клопидогрелом и ацетилсалициловой кислотой в виде отдельных препаратов. Лекарственное средство КЛОВАСК назначают 1 раз в сутки. Пациенты с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без патологического зубца Q). Оптимальная продолжительность лечения официально не установлена. Данные клинических исследований свидетельствуют в пользу применения препарата до 12 месяцев, максимальный положительный эффект наблюдался через 3 месяца (см. раздел «Фармакологические свойства»). В случае прекращения применения лекарственного средства КЛОВАСК пациентам может быть полезно продолжение лечения с применением одного антитромботического лекарственного средства. Пациенты с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST. Лечение следует начинать как можно раньше после появления симптомов и продолжать в течение не менее 4 недель. Преимущества применения комбинации ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела в течение более чем 4 недели при таком состоянии не изучались (см. раздел «Фармакологические свойства»). В случае прекращения применения лекарственного средства КЛОВАСК пациентам может быть полезно продолжение лечения с применением одного антитромботического лекарственного средства. В случае пропуска дозы: - если с момента, когда нужно было принять очередную дозу, прошло менее 12 часов, пациент должен немедленно принять пропущенную дозу, а следующую дозу принимать в обычное время; - если прошло более 12 часов, пациент должен принять следующую дозу в обычное запланированное время, не удваивая дозу. Фармакогенетика. Сниженный CYP2C19-опосредованный метаболизм приводит к уменьшению эффекта действия клопидогрела. Оптимального режима дозирования для пациентов со сниженным метаболизмом не определено (см. раздел «Фармакокинетика»). Почечная недостаточность. Лекарственное средство КЛОВАСК противопоказано применять пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»). Терапевтический опыт применения комбинации ацетилсалициловая кислота/клопидогрел пациентам с легким или умеренным нарушением функции почек ограничен (см. раздел «Особенности применения»). Поэтому таким пациентам лекарственное средство КЛОВАСК следует назначать с осторожностью. Печеночная недостаточность. Лекарственное средство КЛОВАСК противопоказано применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»). Терапевтический опыт применения пациентам с заболеваниями печени средней тяжести и возможностью возникновения геморрагического диатеза ограничен (см. раздел «Особенности применения»). Поэтому таким пациентам лекарственное средство КЛОВАСК следует назначать с осторожностью.

Безопасность и эффективность применения комбинации ацетилсалициловая кислота/клопидогрел детям (в возрасте до 18 лет) не установлены. Не рекомендуется назначать лекарственное средство КЛОВАСК данной группе пациентов.

Ацетилсалициловая кислота. О умеренной интоксикации свидетельствуют такие симптомы: головокружение, головная боль, звон в ушах, спутанность сознания и симптомы со стороны ЖКТ (тошнота, рвота и боль в области желудка). При тяжелой интоксикации возникает серьезное нарушение кислотно-щелочного баланса. Первичная гипервентиляция приводит к респираторному алкалозу. Со временем в результате угнетения дыхательного центра возникает респираторный ацидоз. Также из-за присутствия салицилатов возникает метаболический ацидоз. Учитывая, что новорожденные и дети младшего возраста часто поступают к врачам на последней стадии интоксикации, они обычно уже находятся в состоянии ацидоза. Также могут появиться следующие симптомы: гипертермия и потливость, приводящие к обезвоживанию, беспокойное состояние, судороги, галлюцинации и гипогликемия. Угнетение нервной системы может привести к коме, сердечно-сосудистому коллапсу и остановке дыхания. Летальная доза ацетилсалициловой кислоты – 25–30 г. Концентрация салицилатов в плазме крови выше 300 мг/л (1,67 ммоль/л) свидетельствует об интоксикации. Передозировка комбинированным лекарственным средством с фиксированными дозами ацетилсалициловой кислоты/клопидогрела может быть связана с усилением кровотечения и последующими геморрагическими осложнениями вследствие фармакологической активности клопидогрела и ацетилсалициловой кислоты. При остром и хроническом передозировании ацетилсалициловой кислоты может развиваться некардиогенный отек легких (см. раздел «Побочные реакции»). В случае применения внутрь токсичной дозы необходима госпитализация. В случае умеренной интоксикации необходимо вызвать рвоту; если это не удалось, показано промывание желудка. Затем назначают активированный уголь (адсорбент) и натрия сульфат (слабительное средство). Показано подщелачивание мочи (натрия бикарбонат 250 ммоль в течение 3 часов) с контролем рН мочи. В случае тяжелой интоксикации следует применять гемодиализ. Другие признаки интоксикации лечат симптоматически. Клопидогрел. Передозировка клопидогрела может привести к увеличению времени кровотечения и осложнениям кровотечений. В случае возникновения кровотечения следует назначить соответствующую терапию. Антидот для фармакологической активности клопидогрела не обнаружен. Если необходима быстрая коррекция увеличенного времени кровотечения, переливание тромбоцитарной массы может быть эффективным.

Краткое описание профиля безопасности. Оценка профиля безопасности клопидогрела проводилась у более чем 42000 пациентов, участвовавших в клинических исследованиях, в том числе более чем у 30000 пациентов, получавших лечение клопидогрелом и ацетилсалициловой кислотой одновременно, и более чем у 9000 пациентов, получавших лечение в течение 1 года или более. Клинически значимые побочные реакции, наблюдавшиеся в 4 крупных исследованиях: исследование CAPRIE (в котором сравнивали лечение клопидогрелом в монотерапии с ацетилсалициловой кислотой) и исследования CURE, CLARITY и COMMIT (исследования, в которых сравнивали комбинированную терапию клопидогрелом и ацетилсалициловой кислотой с монотерапией ацетилсалициловой кислотой), приведены ниже. В целом клопидогрел в дозировке 75 мг/сутки был подобен ацетилсалициловой кислоте в дозировке 325 мг/сутки в исследовании CAPRIE независимо от возраста, пола и расы. Помимо опыта, накопленного в клинических исследованиях, имели место спонтанные сообщения о побочных реакциях. Кровотечение является наиболее распространенной побочной реакцией, о которой сообщалось как в ходе исследований, так и в постмаркетинговом периоде, в основном в течение первого месяца лечения. В ходе исследования CAPRIE у пациентов, получавших либо клопидогрел, либо ацетилсалициловую кислоту, общая частота кровотечений составила 9,3 %. Частота тяжелых случаев была одинаковой при применении как клопидогрела, так и ацетилсалициловой кислоты. В исследовании CURE не было выявлено чрезмерного количества крупных кровотечений при назначении комбинации ацетилсалициловая кислота/клопидогрел в течение 7 дней после коронарного шунтирования у пациентов, прекративших терапию более чем за 5 дней до операции. У пациентов, продолживших терапию в течение 5 дней после шунтирования, частота событий составила 9,6 % при терапии комбинацией ацетилсалициловая кислота/клопидогрел и 6,3 % для комбинации плацебо/ацетилсалициловая кислота. В исследовании CLARITY наблюдалось общее увеличение количества кровотечений в группе клопидогрела и ацетилсалициловой кислоты по сравнению с группой, получавшей ацетилсалициловую кислоту как монотерапию. Частота массивных кровотечений была одинаковой в обеих группах. Эти данные однородны для подгрупп пациентов, характеристики которых были определены на этапе включения в исследование, и для типа фибринолитической или гепариновой терапии. В исследовании COMMIT общая частота нецеребральных крупных кровотечений или церебральных кровотечений была низкой и одинаковой в обеих группах. Ниже приведены данные о побочных реакциях, которые возникали во время монотерапии клопидогрелом, монотерапии ацетилсалициловой кислотой или при применении комбинации ацетилсалициловая кислота/клопидогрел в ходе клинических исследований или сообщения о которых поступали спонтанно. Нежелательные реакции классифицированы согласно словарю стандартизованной медицинской терминологии MedDRA по системам органов со следующей частотой возникновения: часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющейся информации). В рамках каждого класса систем органов побочные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности. Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто – тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия; редко – нейтропения, в том числе тяжелая нейтропения; очень редко – тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) (см. раздел «Особенности применения»), апластическая анемия, панцитопения, агранулоцитоз, тяжелая тромбоцитопения, приобретенная гемофилия А, гранулоцитопения, анемия; частота неизвестна – нарушения кроветворения костного мозга*, бицитопения*, гемолитическая анемия у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы* (см. раздел «Особенности применения»). Со стороны сердечно-сосудистой системы: частота неизвестна – синдром Коуниса (вазоспастическая аллергическая стенокардия/аллергический инфаркт миокарда) в контексте реакции гиперчувствительности к ацетилсалициловой кислоте* или клопидогрелу**. Со стороны иммунной системы: очень редко – сывороточная болезнь, анафилактоидные реакции, перекрестная гиперчувствительность среди тиенопиридинов (таких как тиклопидин, прасугрел) (см. раздел «Особенности применения»)**; частота неизвестна – анафилактический шок*, усиление аллергических симптомов пищевой аллергии*, инсулиновый аутоиммунный синдром, который может привести к тяжелой гипогликемии, особенно у пациентов с подтипом антигена лейкоцитов человека DRA4 (чаще у японцев)**. Со стороны обмена веществ: частота неизвестна – гипогликемия*, подагра* (см. раздел «Особенности применения»). Со стороны психики: очень редко – галлюцинации, спутанность сознания. Со стороны нервной системы: нечасто – внутричерепные кровотечения (по сообщениям, некоторые случаи были летальными), головная боль, парестезия, головокружение; очень редко – нарушения вкусовых ощущений, агевзия. Со стороны органов зрения: нечасто – глазные кровоизлияния (конъюнктивальные, глазные, ретинальные). Со стороны органов слуха: редко – вертиго; частота неизвестна – потеря слуха*, звон в ушах*. Со стороны сосудов: часто – гематомы; очень редко – серьезные кровоизлияния, кровотечения из операционной раны, васкулит; очень редко – гипотензия; частота неизвестна – пурпура Шенлейна–Геноха*. Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: часто – носовое кровотечение; очень редко – кровотечения из дыхательного тракта (кровохарканье, легочное кровотечение), бронхоспазм, интерстициальный пневмонит, эозинофильная пневмония; частота неизвестна – некардиогенный отек легких при длительном применении препарата и в рамках гиперчувствительности к ацетилсалициловой кислоте*. Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – желудочно-кишечные кровотечения, диарея, боль в животе, диспепсия; нечасто – язва желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запор, вздутие живота; редко – ретроперитонеальные кровотечения; очень редко – желудочно-кишечные и ретроперитонеальные кровотечения с летальным исходом, панкреатит, колит (в том числе язвенный или лимфоцитарный), стоматит; частота неизвестна – расстройства верхних отделов ЖКТ (эзофагит, язва пищевода, перфорация, эрозивный гастрит, эрозивный дуоденит, гастродуоденальная язва/перфорация)*, расстройства нижних отделов ЖКТ (язва тонкого кишечника (тонкой и подвздошной кишки) и толстого кишечника (ободочной и прямой кишки), колит и перфорация кишечника)*, симптомы со стороны верхних отделов ЖКТ*, такие как боль в желудке (см. раздел «Особенности применения»), связанные с применением ацетилсалициловой кислоты желудочно-кишечные реакции могут сопровождаться (или нет) кровотечением и могут возникать на фоне применения любой дозы ацетилсалициловой кислоты и у пациентов при наличии или отсутствии предупреждающей симптоматики или серьезных желудочно-кишечных событий в анамнезе*, острый панкреатит в рамках реакции гиперчувствительности к ацетилсалициловой кислоте*. Со стороны гепатобилиарной системы: очень редко – острая печеночная недостаточность, гепатит, отклонения от нормы показателей функции печени; частота неизвестна – поражение печени, преимущественно гепатоцеллюлярное*, повышение уровней печеночных ферментов*, хронический гепатит*. Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто – появление синяков; нечасто – сыпь, зуд, кровоизлияния в кожу (пурпура); очень редко – буллезный дерматит (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса–Джонсона, мультиформная эритема), острый генерализованный экзантематозный пустулез, ангионевротический отек, медикаментозный синдром гиперчувствительности, медикаментозная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром), эритематозная или эксфолиативная сыпь, крапивница, экзема, красный плоский лишай; частота неизвестна – фиксированная эритема*. Со стороны мышечно-скелетной системы: очень редко – мышечно-суставные кровоизлияния (гемартроз), артрит, артралгия, миалгия. Со стороны почек и мочевыделительной системы: нечасто – гематурия; очень редко – гломерулонефрит, повышение уровня креатинина в крови; частота неизвестна – почечная недостаточность*, острая почечная недостаточность (особенно у пациентов с почечной недостаточностью, декомпенсацией сердечной недостаточности, нефротическим синдромом или одновременным применением диуретиков)*. Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто – кровотечение в месте прокола; очень редко – лихорадка; частота неизвестна – отеки*. Лабораторные показатели: нечасто – увеличение времени кровотечения, снижение количества нейтрофилов, снижение количества тромбоцитов. Со стороны репродуктивной системы: редко – гинекомастия. * «Частота неизвестна» соответствует информации, приведенной в опубликованных данных по АСК. ** Информация относительно клопидогрела с частотой «частота неизвестна». Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua/ . Сообщить о нежелательном явлении при применении лекарственного средства можно по телефону +38(050) 309-83-54 (круглосуточно).

2 лет.

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте.

По 7 капсул в блистере, по 4 блистера в пачке из картона. Или по 7 капсул в блистере, по 8 блистеров в пачке из картона. Или по 28 капсул в банке, по 1 банке в пачке из картона.

По рецепту.

ООО НВФ «МИКРОХИМ» (производственный участок)

Украина, 93400, Луганская обл., г. Северодонецк, ул. Промышленная, дом 24-в ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства КЛОВАСК (CLOVASK)