Клопідогрель Зентіва 75 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства КЛОПИДОГРЕЛЬ ЗЕНТИВА (CLOPIDOGREL ZENTIVA)

действующее вещество: клопидогрел; 1 таблетка содержит клопидогрела бесилата в пересчете на клопидогрел 75 мг; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая; маннит (Е 421); гидроксипропилцеллюлоза; кросповидон; кислота лимонная, моногидрат; полиэтиленгликоль 6000; кислота стеариновая; тальк; пленочная оболочка Опадрай II Розовый 32K14834: гипромеллоза (Е 464); лактоза, моногидрат; железа оксид красный (Е 172); триацетин (Е 1518), титана диоксид (Е 171).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой розового цвета.

Ингибиторы агрегации тромбоцитов, кроме гепарина. Код АТХ B01A C04.

Механизм действия. Клопидогрел — это пролекарство. Один из метаболитов клопидогрела является ингибитором агрегации тромбоцитов. Для образования активного метаболита, подавляющего агрегацию тромбоцитов, клопидогрел должен биотрансформироваться под действием ферментов цитохрома CYP 450. Активный метаболит клопидогрела селективно подавляет связывание аденозиндифосфата (АДФ) с его P2Y 12 -рецепторами на поверхности тромбоцита и последующую АДФ-индуцированную активацию комплекса гликопротеина IIb/IIIa и, таким образом, подавляет агрегацию тромбоцитов. Поскольку связывание необратимо, тромбоциты, вступившие во взаимодействие с клопидогрелом, остаются изменёнными на протяжении всего периода их жизни (который составляет примерно 7–10 дней), а восстановление нормального функционирования тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов. Также подавляется агрегация тромбоцитов, вызванная другими агонистами, кроме АДФ, за счёт того, что препарат блокирует активацию тромбоцитов высвободившимся АДФ. Поскольку активный метаболит образуется под действием ферментов цитохрома CYP 450, некоторые из которых являются полиморфными или подавляются другими лекарственными средствами, не у всех пациентов возникает достаточное подавление агрегации тромбоцитов. Фармакодинамические эффекты. С первого дня применения в повторных суточных дозах 75 мг препарата выявляется существенное замедление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов. Это действие прогрессивно усиливается и стабилизируется между 3 и 7 днями. При стабильном состоянии средний уровень подавления агрегации под действием суточной дозы 75 мг составляет от 40 до 60 %. Агрегация тромбоцитов и продолжительность кровотечения возвращаются к исходному уровню в среднем через 5 дней после прекращения лечения. Клиническая эффективность и безопасность. Безопасность и эффективность клопидогрела оценивали в ходе семи двойных слепых исследований, в которых приняли участие более 100000 пациентов: исследование CAPRIE — сравнение клопидогрела с ацетилсалициловой кислотой (АСК), а также исследования CURE, CLARITY, COMMIT, CHANCE, POINT и ACTIVE-A, сравнивавшие клопидогрел и плацебо, оба в комбинации с АСК и другой стандартной терапией. Инфаркт миокарда (ИМ), недавно перенесённый инсульт или установленное заболевание периферических артерий. В исследование CAPRIE было включено 19185 больных атеротромбозом, проявлением которого были недавно перенесённый инфаркт миокарда (< 35 дней назад), недавно перенесённый ишемический инсульт (от 7 дней до 6 месяцев назад) или установленное заболевание периферических артерий (ЗПА). Пациенты были рандомизированы для получения клопидогрела по 75 мг/сутки или АСК 325 мг/сутки, после чего они наблюдались от 1 до 3 лет. В подгруппе инфаркта миокарда большинство пациентов получали АСК в первые несколько дней после развития инфаркта миокарда. Клопидогрел по сравнению с АСК достоверно снижал частоту развития новых ишемических событий (комбинированная конечная точка, состоявшая из инфаркта миокарда, ишемического инсульта и летального исхода). При проведении анализа в соответствии с назначенным в начале исследования лечением наблюдалось 939 событий в группе клопидогрела и 1020 событий в группе АСК (относительное снижение риска (ОСР) 8,7 %, [95 % ДИ: 0,2–16,4]; p=0,045). То есть на каждые 1000 пациентов, лечившихся 2 лет, дополнительно у 10 [ДИ: 0–20] пациентов удавалось избежать развития нового ишемического события. Анализ общей летальности как вторичной конечной точки не выявил значимых различий между терапией клопидогрелом (5,8 %) и АСК (6 %). Анализ подгрупп по соответствующим заболеваниям (инфаркт миокарда, ишемический инсульт и ЗПА) показал, что наибольший эффект (достигавший статистической достоверности при p=0,003) наблюдался у пациентов с ЗПА (особенно у тех, кто перенес инфаркт миокарда) (ОСР= 23,7 %; ДИ: 8,9–36,2), меньший эффект (достоверно не отличавшийся от эффекта АСК) имели пациенты с инсультом (ОСР= 7,3 %; ДИ: -5,7–18,7 [p=0,258]). У пациентов, включенных в исследование, которые недавно перенесли инфаркт миокарда, влияние клопидогреля по численным показателям было меньшим, но при этом оно статистически достоверно не отличалось от влияния АСК (ОСР= -4 %; ДИ: -22,5 -11,7 [p=0,639]). Кроме того, анализ подгрупп больных разного возраста свидетельствует, что благоприятный эффект клопидогреля у пациентов в возрасте от 75 лет был ниже, чем у пациентов ≤ 75 лет. Поскольку мощность исследования CAPRIE не была достаточной, чтобы оценить эффективность для отдельных подгрупп, остается неясным, действительно ли существуют различия в относительном снижении риска для больных с различными заболеваниями, или разница была случайной.

Острый коронарный синдром. В исследование CURE было включено 12 562 пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без патологического зубца Q), у которых за последние 24 часов наблюдался приступ боли в груди или симптомы ишемии. У пациентов были изменения на ЭКГ, свидетельствующие о новой ишемии, или повышение активности сердечных ферментов или тропонина I или T минимум вдвое по сравнению с верхней границей нормы. Больные были рандомизированы для получения клопидогреля (нагрузочная доза – 300 мг, затем – 75 мг/сутки, n=6259) или плацебо (n=6303), оба в комбинации с АСК (75−325 мг 1 раз в сутки) и другой стандартной терапией. Продолжительность лечения составляла до 1 года. В исследовании CURE 823 (6,6 %) пациентов получали также сопутствующую терапию антагонистом гликопротеиновых рецепторов GPIIb/IIIa. Более чем у 90 % пациентов получали гепарины. Такая сопутствующая терапия статистически достоверно не влияла на относительную частоту возникновения кровотечений при лечении клопидогрелем и плацебо. Количество пациентов, достигших первичной конечной точки [сердечно-сосудистая смертность (ССС), инфаркт миокарда (ИМ) или инсульт], составило 582 (9,3 %) в группе клопидогреля и 719 (11,4 %) — в группе плацебо. Относительное снижение риска составило 20 % (95 % ДИ 10–28 %; p=0,00009) для группы клопидогреля (17 % — при консервативном лечении, 29 % — если пациентам проводили чрескожную транслюминальную коронарную ангиопластику с или без установки стента и 10 % — если им проводили аортокоронарное шунтирование). Предотвращение развития новых сердечно-сосудистых событий (первичная конечная точка) происходило с относительным снижением риска, которое составило 22 % (ДИ: 8,6–33,4), 32 % (ДИ: 12,8–46,4), 4 % (ДИ: -26,9–26,7), 6 % (ДИ: -33,5–34,3) и 14 % (ДИ: -31,6–44,2) в периоды 0−1, 1−3, 3−6, 6−9 и 9−12 месяцев исследования соответственно. То есть через более чем 3 месяца лечения благоприятный эффект, наблюдавшийся в группе клопидогрель + АСК, больше не возрастал, а риск кровотечений оставался (см. раздел «Особенности применения»). Применение клопидогреля во время исследования CURE снижало потребность в применении тромболитической терапии (ОР=43,3 %; ДИ: 24,3−57,5 %) и ингибиторов гликопротеиновых рецепторов GPIIb/IIIa (ОР=18,2 %; ДИ: 6,5–28,3 %). Количество пациентов, достигших комбинированной первичной конечной точки (ССС, ИМ, инсульт или рефрактерная ишемия), составило 1035 (16,5 %) в группе клопидогреля и 1187 (18,8 %) в группе плацебо. Относительное снижение риска составило 14 % (95 % ДИ 6–21 %, p=0,0005) в группе клопидогреля. Такой эффект был в основном обусловлен статистически значимым снижением частоты возникновения ИМ [287 (4,6 %) в группе клопидогреля и 363 (5,8 %) в группе плацебо]. Изменений частоты повторных госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии не наблюдалось. Результаты, полученные в группах пациентов с различными характеристиками (например, нестабильная стенокардия или ИМ без патологического зубца Q, уровень риска от низкого до высокого, диабет, необходимость реваскуляризации, возраст, пол), совпадали с результатами первичного анализа. В частности, дополнительный анализ 2172 пациентов (17 % от всей группы пациентов CURE), которым был установлен стент (PCI-CURE), показал, что при лечении клопидогрелем, по сравнению с плацебо, наблюдается значимое ОР (26,2 %), что свидетельствует в пользу клопидогрела в предупреждении развития первичной конечной точки (ССС, ИМ, инсульт), а также значимое ОР (23,9 %) для второй комбинированной первичной конечной точки (ССС, ИМ, инсульт или рефрактерная ишемия). Более того, профиль безопасности клопидогрела в этой подгруппе пациентов не вызывает никаких особых замечаний. Таким образом, результаты дополнительного анализа группы пациентов совпадают с результатами всего исследования. Благоприятный эффект клопидогрела был продемонстрирован независимо от получения неотложного и долговременного лечения другими сердечно-сосудистыми средствами (такими как гепарин/низкомолекулярный гепарин, ингибиторы гликопротеиновых рецепторов GPIIb/IIIa, липидснижающие препараты, β-блокаторы и ингибиторы АПФ). Эффективность клопидогрела не зависела от дозы АСК (75−325 мг 1 раз в сутки). Инфаркт миокарда с подъёмом сегмента ST. У пациентов с острым ИМ с подъёмом сегмента ST оценивали безопасность и эффективность клопидогрела в двух рандомизированных плацебо-контролируемых двойных слепых исследованиях CLARITY, проспективном анализе подгрупп CLARITY (CLARITY PCI) и COMMIT. В исследование CLARITY было включено 3491 пациентов, у которых в течение последних 12 часов произошёл ИМ с подъёмом сегмента ST и была запланирована терапия тромболитическими средствами. Пациенты получали клопидогрел (300 мг нагрузочной дозы, затем – по 75 мг/сутки, n=1752) или плацебо (n=1739), оба – в комбинации с АСК (нагрузочная доза – 150−325 мг, после чего – по 75−162 мг/сутки), фибринолитическим агентом и в случае необходимости – с гепарином. Дальнейшее наблюдение за пациентами длилось 30 дней. Первичной конечной точкой была окклюзия связанной с инфарктом артерии, выявленная на ангиограмме перед выпиской из клиники, летальный исход или рецидив ИМ перед проведением коронарной ангиографии. Для пациентов, которым не проводилась ангиография, первичной конечной точкой был летальный исход или рецидив инфаркта миокарда до 8 суток или до выписки из клиники. В группе пациентов было 19,7 % женщин, 29,2 % пациентов ≥ 65 лет. Всего 99,7 % пациентов получали фибринолитики (фибринспецифические − 68,7 %, фибриннеспецифические − 31,1 %), 89,5 % – гепарин, 78,7 % – β-блокаторы, 54,7 % – ингибиторы АПФ и 63 % – статины. Первичной конечной точки достигли 15 % пациентов из группы, получавшей клопидогрел, и 21,7 % из группы, получавшей плацебо. Таким образом, абсолютное снижение составило 6,7 % и с преимуществом 36 % в пользу клопидогрела (95 % ДИ: 24–47 %; p<0,001), в основном в связи с уменьшением случаев развития окклюзии артерии, связанной с инфарктом. Такое преимущество наблюдалось во всех предварительно определенных подгруппах пациентов, распределенных по возрасту, полу, локализации инфаркта и виду получаемой терапии фибринолитиками или гепаринами. В анализе подгрупп CLARITY PCI приняли участие 1 863 пациентов с STEMI, которым проводилось ЧКВ. У пациентов, получавших нагрузочную дозу (НД) 300 мг клопидогрела (n =933), наблюдалось значительное снижение частоты сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда или инсульта после ЧКВ по сравнению с теми, кто получал плацебо (n =930) (3,6 % при предварительном лечении клопидогрелом против 6,2 % в группе плацебо, ОР: 0,54; 95 % ДИ: 0,35-0,85; p =0,008). У пациентов, получавших НД 300 мг клопидогреля, также отмечалось значительное снижение частоты сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда или инсульта в течение 30 дней после ЧКВ по сравнению с группой плацебо (7,5 % при предварительном лечении клопидогрелем против 12,0 % в группе плацебо, ВР: 0,59; 95 % ДИ: 0,43-0,81; p =0,001). Не наблюдалось существенной разницы в частоте больших или незначительных кровотечений между обоими видами лечения (2,0 % при предварительном лечении клопидогрелем против 1,9 % при применении плацебо, р > 0,99). Результаты этого анализа обосновывают раннее применение нагрузочной дозы клопидогреля при ИМ с подъёмом сегмента ST и стратегию стандартного предварительного лечения клопидогрелем при проведении ЧКВ. Двухфакторный дизайн исследования COMMIT включал 45852 пациентов, у которых в течение последних 24 часов наблюдалось возникновение симптомов, позволяющих заподозрить ИМ, что подтверждается отклонениями от нормы показателей ЭКГ (например, подъём или депрессия сегмента ST или блокада левой ножки пучка Гиса). Пациенты получали клопидогрель (75 мг/сутки, n=22 961) или плацебо (n=22 891) в комбинации с АСК (162 мг/сутки) в течение 28 дней или до выписки из больницы. Комбинированными первичными конечными точками были летальный исход по любой причине и первый рецидив инфаркта миокарда, инсульт или летальный исход. В группе пациентов было 27,8 % женщин, 58,4 % пациентов ≥ 60 лет (26 % ≥ 70 лет) и 54,5 % пациентов, получавших фибринолитики. Клопидогрель статистически достоверно снижал относительный риск развития летального исхода по любой причине на 7 % (p=0,029) и относительный риск комбинации рецидива инфаркта, инсульта или летального исхода на 9 % (p=0,002), при этом относительное и абсолютное снижение составило 0,5 % и 0,9 % соответственно. Такой эффект наблюдался у пациентов разного возраста и пола независимо от приёма фибринолитиков и сохранялся в течение первых 24 часов. Нагрузочная доза клопидогрела 600 мг для пациентов с острым коронарным синдромом и проведением ЧКВ. Исследование CURRENT-OASIS-7 («Применение оптимальных доз клопидогрела и аспирина для уменьшения рецидивов – Организация по оценке стратегий при ишемических синдромах, 7 версия») Это рандомизированное факторное исследование охватило 25086 человек с острым коронарным синдромом (ОКС) и запланированным ранним проведением ЧКВ. Пациенты были рандомизированы для получения удвоенной дозы (600 мг в 1-й день, затем 150 мг с 2-го по 7-й день, затем 75 мг в сутки) по сравнению со стандартной дозой (300 мг в 1-й день, затем 75 мг в сутки) клопидогрела, а также высокой дозы (300–325 мг в сутки) или низкой дозы (75–100 мг в сутки) аспирина. У 24835 пациентов с ОКС, участвовавших в исследовании, была проведена коронарная ангиография, а у 17263 – ЧКВ. У 25086 пациентов, участвовавших в исследовании, наблюдалась сходная частота сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда или инсульта (4,2 % при приёме клопидогрела в дозе 600/150/75 мг против 4,4 % при приёме клопидогрела в дозе 300/75/75 мг, ОР 0,94; 95 % ДИ 0,83–1,06; р = 0,30). Большие кровотечения чаще наблюдались при приёме клопидогрела в дозе 600/150/75 мг (2,5 %) по сравнению с дозой 300/75/75 мг (2,0 %), ОР 1,24; 95 % ДИ: 1,05–1,46; р = 0,01. Однако среди 17263 пациентов, которым проводили ЧКВ, по сравнению со стандартной дозой удвоенная доза клопидогрела снижала частоту первичной конечной точки (3,9 % против 4,5 %, скорректированное ОР 0,86, 95 % ДИ 0,74–0,99, р = 0,039). Наблюдалось достоверное снижение тромбоза стента среди 17263 пациентов, которым проводили ЧКВ, при применении удвоенной дозы клопидогрела по сравнению со стандартным лечением (1,6 % против 2,3 %, ОР 0,68; 95 % ДИ 0,55–0,85; р = 0,001). Большие кровотечения чаще наблюдались при применении удвоенной дозы клопидогрела, чем при применении стандартной дозы (1,6 % против 1,1 %, ОР = 1,41, 95 % ДИ 1,09–1,83, р = 0,009). Исследование ARMYDA-6 MI («Антитромбоцитарная терапия для уменьшения повреждения миокарда во время ангиопластики – инфаркт миокарда»)

В этом рандомизированном проспективном международном многоцентровом исследовании оценивали предварительное лечение клопидогрелем в НД 600 мг против 300 мг при срочном проведении ЧКВ при ИМ с подъемом сегмента ST. Пациенты получали клопидогрель в НД 600 мг (n = 103) или клопидогрель в НД 300 мг (n = 98) перед ЧКВ, затем по 75 мг/сутки со дня после проведения ЧКВ до 1 года. У пациентов, получавших клопидогрель в НД 600 мг, размер инфаркта был значительно уменьшен по сравнению с пациентами, получавшими клопидогрель в НД 300 мг. Оценка < 3 по шкале перфузии TIMI после ЧКВ при НД 600 мг наблюдалась реже (5,8 % против 16,3 %, р = 0,031), была улучшена ФВЛЖ при выписке (52,1 ± 9,5 % против 48,8 ± 11,3 %, р = 0,026), а в течение 30 дней серьезных побочных сердечно-сосудистых явлений было меньше (5,8 % против 15 %, р = 0,049). Не наблюдалось увеличения частоты кровотечений или осложнений в месте введения (вторичные конечные точки на 30-й день).

Исследование HORIZONS-AMI («Гармонизация результатов реваскуляризации и установки стентов при остром инфаркте миокарда»)

Это исследование с апостериорным анализом было проведено для оценки того, обеспечивает ли НД 600 мг более быстрое и сильное подавление активации тромбоцитов. При проведении анализа оценивали влияние НД 600 мг по сравнению с 300 мг на 30-дневные клинические результаты у 3311 пациентов из основного исследования (n = 1153; группа НД 300 мг; n = 2158; группа НД 600 мг) перед катетеризацией сердца с последующей дозой 75 мг/сутки в течение ≥ 6 месяцев после выписки. Результаты продемонстрировали достоверно более низкие 30-дневные (без коррекции) показатели летальности (1,9 % против 3,1 %, р = 0,03), повторного инфаркта (1,3 % против 2,3 %, р = 0,02) и имеющегося или вероятного тромбоза стента (1,7 % против 2,8 %, р = 0,04) при применении НД 600 мг без более высокой частоты кровотечений. Согласно многофакторному анализу, нагрузочная доза клопидогрела 600 мг была независимым предиктором снижения частоты серьёзных нежелательных сердечных явлений в течение 30 дней (ОР 0,72 [95 % ДИ 0,53–0,98], p = 0,04). Частота больших кровотечений (не связанных с аортокоронарным шунтированием) составила 6,1 % в группе НД 600 мг и 9,4 % в группе НД 300 мг (р = 0,0005). Частота незначительных кровотечений составила 11,3 % в группе НД 600 мг и 13,8 % в группе НД 300 мг (р = 0,03). В метаанализ (Vyas et al., 2014) для оценки клинического преимущества НД клопидогрела 600 мг у пациентов с ИМ с подъёмом сегмента ST и проведением ЧКВ были включены данные девяти исследований, опубликованных в период с 2009 по 2012 год. Основными конечными точками эффективности и безопасности были серьёзные нежелательные сердечно-сосудистые явления и большие кровотечения. Достоверное уменьшение серьёзных нежелательных сердечно-сосудистых явлений наблюдалось при применении НД 600 мг (ОШ 0,75; 95 % ДИ 0,63–0,91; р = 0,003) по сравнению с дозой 300 мг без увеличения риска развития серьёзных кровотечений (600 мг [89 явлений у 3551 пациента, 2,5 %] и 300 мг [63 явление у 2796 пациентов, 2,25 %]; ОШ 0,84; 95 % ДИ 0,60–1,16; р = 0,28). В метаанализе (Siller-Matula et al., 2011), который включал 5 рандомизированных и 2 нерандомизированных исследований, сравнивали НД клопидогрела 300 мг (n = 11 148) и 600 мг (n = 14 235) у пациентов, которым проводили ЧКВ. В целом НД 600 мг была связана со снижением относительного риска серьёзных нежелательных сердечно-сосудистых явлений на 34 % (ОР 0,66; 95 % ДИ 0,52–0,84; p < 0,001). НД 600 мг клопидогрела не была связана с повышенным риском развития больших кровотечений (ОР 0,91; 95 % ДИ 0,73–1,15; р = 0,44). Длительное (12 месяцев) применение клопидогрела пациентам с ИМ с подъёмом сегмента ST после ЧКВ. Исследование CREDO («Клопидогрель для уменьшения нежелательных явлений во время наблюдения»). Это рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование было проведено с целью оценки пользы длительного (12 месяцев) лечения клопидогрелом после ЧКВ. 2116 пациентов были рандомизированы для получения НД 300 мг клопидогрела (n = 1053) или плацебо (n = 1063) за 3–24 часа до ЧКВ. После этого все пациенты в обеих группах получали клопидогрел в дозе 75 мг/сутки до 28-го дня. С 29-го дня до 12 месяцев пациенты в группе клопидогрела получали клопидогрел в дозе 75 мг/сутки, а в контрольной группе – плацебо. Обе группы получали аспирин на протяжении всего исследования. Через 1 год при применении клопидогрела наблюдалось значительное снижение комбинированного риска летального исхода, ИМ или инсульта (относительное снижение на 26,9 %, 95 % ДИ 3,9–44,4; р = 0,02; абсолютное снижение на 3 %) по сравнению с плацебо. Значительного увеличения частоты крупных кровотечений (8,8 % при применении клопидогрела против 6,7 % при применении плацебо, р = 0,07) или незначительных кровотечений (5,3 % при применении клопидогрела против 5,6 % при применении плацебо, р = 0,84) через 1 год не наблюдалось. Основным выводом по результатам этого исследования является то, что продолжение приёма клопидогрела и аспирина на протяжении по меньшей мере 1 года приводит к статистически и клинически значимому уменьшению основных тромботических явлений. Исследование EXCELLENT («Эффективность стентов Xience/Promus и Cypher в отношении уменьшения поздних потерь после стентирования») Это проспективное открытое рандомизированное исследование было проведено для оценки того, будет ли 6-месячная двойная антитромбоцитарная терапия (DAPT) не менее эффективной, чем 12-месячная DAPT после имплантации стентов с покрытием лекарственным средством. В исследовании участвовали 1443 пациента, которым провели имплантацию и которые были рандомизированы для получения 6-месячной DAPT (аспирин 100–200 мг/сутки плюс клопидогрел 75 мг/сутки в течение 6 месяцев, а затем только аспирин до 12 месяцев) или 12-месячной DAPT (аспирин 100–200 мг/сутки плюс клопидогрел 75 мг/сутки в течение 12 месяцев). Достоверной разницы в частоте недостаточности целевого сосуда (комбинированного показателя сердечной смерти, ИМ или реваскуляризации целевого сосуда), которая была первичной конечной точкой, между группами 6-месячной и 12-месячной DAPT не наблюдалось (ОР 1,14; 95 % ДИ 0,70–1,86; р = 0,60). Кроме того, исследование не продемонстрировало существенной разницы по конечной точке безопасности (комбинированного показателя летального исхода, ИМ, инсульта, тромбоза стента или большого кровотечения по шкале TIMI) между группами 6-месячной и 12-месячной DAPT (ОР 1,15; 95 % ДИ 0,64–2,06; p = 0,64). Основным выводом по результатам этого исследования было то, что 6-месячная DAPT не уступала 12-месячной DAPT по риску развития недостаточности целевого сосуда. Деэскалация при применении ингибиторов P2Y12-рецепторов при остром коронарном синдроме (ОКС). Переход с более мощного ингибитора P2Y12-рецепторов на клопидогрел в комбинации с аспирином после острой фазы у пациентов с ОКС оценивался в двух рандомизированных исследованиях, спонсированных исследователями (ISS), – исследованиях TOPIC и TROPICAL-ACS – с данными о клинических результатах. Клиническая польза, обеспечиваемая при применении более мощных ингибиторов P2Y12-рецепторов, тикагрелора и прасугрела, в опорных исследованиях обусловлена статистически значимым снижением частоты повторных ишемических событий (включая острый и подострый тромбоз стента, инфаркт миокарда и экстренную реваскуляризацию). Хотя данные о пользе в отношении ишемических событий последовательно подтверждались в течение первого года, снижение частоты повторных ишемических событий после ОКС было большим в течение первых дней после начала лечения. В отличие от этого, post hoc анализы продемонстрировали статистически значимое увеличение риска кровотечений при применении более мощных ингибиторов P2Y12-рецепторов, возникающих преимущественно во время поддерживающей фазы, после первого месяца после ОКС. Исследования TOPIC и TROPICAL-ACS были спланированы для изучения возможности уменьшения частоты геморрагических событий при сохранении эффективности клопидогрела. Исследование TOPIC («Срок ингибирования тромбоцитов после острого коронарного синдрома»). Это рандомизированное открытое исследование включало пациентов с ОКС, которым требовалось проведение чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ). Пациенты, принимавшие аспирин и более мощный блокатор P2Y12-рецепторов и у которых не отмечалось нежелательных явлений через один месяц, либо были переведены на применение комбинации аспирина и клопидогрела в фиксированных дозах (деэскалационная двойная антитромбоцитарная терапия (DAPT)), либо продолжали лечение по прежней схеме (неизменная DAPT). Всего были проанализированы данные 645 из 646 пациентов с STEMI (инфаркт миокарда с элевацией сегмента ST) или NSTEMI (инфаркт миокарда без элевации сегмента ST), либо нестабильной стенокардией (деэскалационная DAPT (n = 322), неизменная DAPT (n = 323)). Визит последующего наблюдения через 1 год провели у 316 пациентов (98,1 %) из группы деэскалационной DAPT и у 318 пациентов (98,5 %) из группы неизменной DAPT. Медиана последующего наблюдения для обеих групп составила 359 дней. Характеристики исследуемой когорты были схожими в 2 группах. Первичная конечная точка, представлявшая собой комбинацию таких событий, как летальный исход от сердечно-сосудистых причин, инсульт, экстренная реваскуляризация и геморрагические события ≥ II степени по критериям BARC (Академического исследовательского консорциума по изучению кровотечений [Bleeding Academic Research Consortium]) через 1 год после ОКС, была достигнута у 43 пациентов (13,4 %) в группе деэскалационной DAPT и у 85 пациентов (26,3 %) в группе неизменной DAPT (p < 0,01). Эта статистически значимая разница была в основном обусловлена меньшим количеством геморрагических событий; при этом не сообщалось о различии по конечным точкам ишемических событий (р = 0,36), тогда как геморрагические события ≥ II степени по критериям BARC происходили реже в группе деэскалационной DAPT (4,0 %) по сравнению с 14,9 % в группе неизменной DAPT (р < 0,01). Геморрагические события, определённые как все события по критериям BARC, наблюдались у 30 пациентов (9,3 %) в группе деэскалационной DAPT и у 76 пациентов (23,5 %) в группе неизменной DAPT (р < 0,01). Исследование TROPICAL-ACS («Тестирование ответа на ингибирование тромбоцитов при длительной антитромбоцитарной терапии острых коронарных синдромов»). Это рандомизированное открытое исследование включило 2610 пациентов с ОКС с положительным результатом анализа на биомаркеры, у которых было успешно проведено ЧКВ. Пациенты были рандомизированы в группы для получения либо прасугрела в дозе 5 или 10 мг/сутки (дни 0–14) (n = 1306), либо прасугрела в дозе 5 или 10 мг/сутки (дни 0–7), после чего проводилась деэскалация до клопидогрела в дозе 75 мг/сутки (дни 8–14) (n = 1304) в комбинации с АСК (< 100 мг/сутки). На день 14 была проведена оценка функции тромбоцитов (PFT). Пациенты, которые применяли только прасугрел, продолжали приём прасугрела в течение 11,5 месяца. У пациентов, у которых была выполнена деэскалация, была проведена оценка высокой реактивности тромбоцитов (ВРТ). Если ВРТ составляла ≥ 46 единиц, пациентов вновь переводили на применение прасугрела в дозировке 5 или 10 мг/сутки в течение 11,5 месяца; если ВРТ составляла < 46 единиц, пациенты продолжали приём клопидогрела в дозе 75 мг/сутки в течение 11,5 месяца. Таким образом, в группе управляемой эскалации были пациенты, которым применяли либо прасугрел (40 %), либо клопидогрел (60 %). Всем пациентам продолжали применение аспирина, и проводилось дальнейшее наблюдение в течение одного года. Первичная конечная точка (комбинированная конечная точка частоты летальных исходов от сердечно-сосудистых причин, ИМ, инсульта и кровотечения ≥ II степени по критериям BARC через 12 месяцев) была достигнута, что демонстрирует по меньшей мере не меньшую эффективность клопидогрела. У 95 пациентов (7 %) в группе управляемой деэскалации и у 118 пациентов (9 %) в контрольной группе (р для подтверждения по меньшей мере не меньшей эффективности составляет 0,0004) отмечалась одна из событий конечной точки. Управляемая деэскалация не привела к увеличению комбинированного риска ишемических событий (2,5 % в группе деэскалации по сравнению с 3,2 % в контрольной группе; р для подтверждения по меньшей мере не меньшей эффективности составляет 0,0115), а также по ключевой вторичной конечной точке — частоте геморрагических событий ≥ II степени по критериям BARC (5 % в группе деэскалации по сравнению с 6 % в контрольной группе (p = 0,23)). Совокупная частота всех геморрагических событий (I–V степени по критериям BARC) составила 9 % (114 событий) в группе управляемой деэскалации по сравнению с 11 % (137 событий) в контрольной группе (р = 0,14). Двойная антиагрегантная терапия при остром малом ИИ или ТИА со средней и высокой степенью риска Двойная антиагрегантная терапия комбинацией клопидогрела и АСК для предупреждения инсульта после острого малого ИИ или ТИА со средней и высокой степенью риска оценивалась в двух рандомизированных исследованиях при спонсорской поддержке исследователя (ISS) — CHANCE и POINT — по данным результатов в отношении клинической безопасности и эффективности. CHANCE ( Применение клопидогрела пациентам группы высокого риска с острыми неинвалидизирующими цереброваскулярными событиями ) В этом рандомизированном двойном слепом многоцентровом плацебо-контролируемом клиническом исследовании приняли участие 5170 пациентов из Китая с острой ТИА (показатель по шкале ABCD2 ≥ 4) или острым малым инсультом (показатель по шкале NIHSS ≤ 3). Пациенты в обеих группах получали АСК в открытом режиме на 1-й день (в дозе от 75 до 300 мг на усмотрение лечащего специалиста). Пациенты, произвольным образом отнесённые к группе клопидогрел-АСК, получали клопидогрел в нагрузочной дозе 300 мг в 1-й день лечения, затем с 2-го по 90-й день лечения — клопидогрел в дозе 75 мг в сутки, а также АСК в дозе 75 мг в сутки с 2-го по 21-й день исследования. Пациенты, произвольным образом отнесённые к группе АСК, получали плацебо-версию клопидогрела с 1-го по 90-й день лечения и АСК в дозе 75 мг в сутки с 2-го по 90-й день лечения. Основным показателем эффективности было любое новое событие инсульта (ишемического и геморрагического) в течение первых 90 дней после острого малого ИИ или ТИА с высокой степенью риска. Эти события произошли у 212 пациентов (8,2 %) в группе клопидогрел-АСК по сравнению с 303 пациентами (11,7 %) в группе АСК (отношение рисков [ОР] 0,68; 95 % доверительный интервал [ДИ] от 0,57 до 0,81; p < 0,001). ИИ произошёл у 204 пациентов (7,9 %) в группе клопидогрел-АСК по сравнению с 295 пациентами (11,7 %) в группе АСК (ОР 0,67; 95 % ДИ от 0,56 до 0,81; p < 0,001). Геморрагический инсульт наблюдался у 8 пациентов в каждой из двух исследуемых групп (0,3 % в каждой группе). Умеренное или тяжёлое кровотечение наблюдалось у 7 пациентов (0,3 %) из группы клопидогрел-АСК и у 8 (0,3 %) из группы АСК (Р = 0,73). Частота любых событий кровотечения составила 2,3 % в группе клопидогрел-АСК по сравнению с 1,6 % в группе АСК (ОР 1,41; 95 % ДИ от 0,95 до 2,10; p = 0,09). POINT (Ингибирование агрегации тромбоцитов при новом событии ТИА и малом ишемическом инсульте). В этом рандомизированном двойном слепом многоцентровом плацебо-контролируемом клиническом исследовании приняли участие пациенты со всего мира (4881 человек) с острой ТИА (показатель по шкале ABCD2 ≥ 4) или острым малым инсультом (показатель по шкале NIHSS ≤ 3). Все пациенты в обеих группах получали АСК в открытом режиме с 1-го по 90-й день лечения (в дозе 50—325 мг, в зависимости от назначения лечащего специалиста). Пациенты, случайным образом отнесённые к группе клопидогрела, получали клопидогрел в нагрузочной дозе 600 мг в 1-й день лечения, затем в дозе 75 мг в сутки с 2-го по 90-й день лечения. Пациенты, случайным образом отнесённые к группе плацебо, получали плацебо-версию клопидогрела с 1-го по 90-й день лечения. Первичным показателем эффективности была комбинация больших ишемических событий (ИИ, ИМ или летальный исход вследствие ишемического сосудистого события) на 90-й день. Эти события произошли у 121 пациента (5,0 %) из группы применения клопидогрела в комбинации с АСК по сравнению с 160 пациентами (6,5 %), получавшими АСК в качестве монотерапии (ОР 0,75; 95 % ДИ от 0,59 до 0,95; p < 0,02). Вторичным показателем эффективности был ишемический инсульт. Он произошёл у 112 пациентов (4,6 %), получавших клопидогрел в комбинации с АСК, по сравнению с 155 пациентами (6,3 %), получавшими АСК в качестве монотерапии (ОР 0,72; 95 % ДИ от 0,56 до 0,92; p = 0,01). Первичный показатель безопасности — большое кровотечение. Оно наблюдалось у 23 из 2 432 пациентов (0,9 %), получавших клопидогрел в комбинации с АСК, и у 10 из 2 449 пациентов (0,4 %), получавших АСК в качестве монотерапии (ОР 2,32; 95 % ДИ от 1,10 до 4,87; p = 0,02). Малые кровоизлияния были у 40 пациентов (1,6 %), получавших клопидогрел в комбинации с АСК, и у 13 пациентов (0,5 %), получавших АСК в качестве монотерапии (ОР 3,12; 95 % ДИ от 1,67 до 5,83; p = 0,001). Анализ динамики исследований CHANCE и POINT не выявил преимущества в эффективности при продолжении двойной антиагрегантной терапии более 21 дня. Была рассмотрена динамика серьёзных ишемических событий и массивных кровотечений в группах лечения с целью анализа влияния краткосрочного курса DAPT. Динамика серьёзных ишемических событий и массивных кровотечений в группах лечения в исследованиях CHANCE и POINT Количество случаев Результаты в исследованиях CHANCE и POINT Распределение по группам лечения Всего 1-я неделя 2-я неделя 3-я неделя Крупные ишемические события АСК (n = 5 035) 458 330 36 21 Клопидогрел + АСК (n = 5 016) 328 217 30 14 Разница 130 113 6 7 Большое кровотечение АСК (n = 5 035) 18 4 2 1 Клопидогрел + АСК (n = 5 016) 30 10 4 2 Разница -12 -6 -2 -1

Фибрилляция предсердий (ФП). В исследования ACTIVE-W и ACTIVE-A, которые были отдельными исследованиями в рамках программы ACTIVE, были включены пациенты с фибрилляцией предсердий (ФП), имевшие как минимум один фактор риска возникновения сосудистых нарушений. Основываясь на критериях включения в исследование, врачи привлекали пациентов к исследованию ACTIVE-W, если они были кандидатами на получение терапии антагонистами витамина К (АВК) (например, варфарином). В исследование ACTIVE-A были включены пациенты, которые не могли получать АВК-терапию из-за противопоказаний или нежелания получать это лечение. Исследование ACTIVE-W продемонстрировало, что антикоагулянтная терапия антагонистами витамина К была более эффективной, чем лечение клопидогрелом и АСК. Исследование ACTIVE-A (n=7554) было многоцентровым, рандомизированным, двойным слепым, плацебо-контролируемым исследованием, в котором сравнивали клопидогрел 75 мг в сутки + АСК (n=3772) с плацебо + АСК (n=3782). Рекомендуемая доза АСК составляла от 75 до 100 мг в сутки. Пациенты получали лечение в течение периода до 5 лет. Пациенты, рандомизированные в программу ACTIVE, имели документально подтверждённую ФП, то есть постоянную форму ФП или по меньшей мере 2 эпизодов пароксизмальной ФП в течение последних 6 месяцев, и по крайней мере один из следующих факторов риска: возраст от 75 лет или возраст от 55 до 74 лет и/или сахарный диабет, требующий медикаментозного лечения, или документально подтверждённый перенесённый ИМ, или документально подтверждённую ишемическую болезнь сердца; предшествующее лечение по поводу системной артериальной гипертензии; ранее перенесённый инсульт, транзиторная ишемическая атака (ТИА), системная эмболия без поражения структур ЦНС; дисфункция левого желудочка с показателем фракции выброса левого желудочка <45 % или документально подтверждённое заболевание периферических сосудов. Средний балл по шкале CHADS2 составлял 2 (в пределах 0−6). К основным критериям исключения пациентов из исследования относились документально подтверждённая язвенная болезнь в течение последних 6 месяцев; внутримозговое кровоизлияние в анамнезе, серьёзная тромбоцитопения (количество тромбоцитов < 50×10 9 /л); необходимость применения клопидогреля или пероральных антикоагулянтов (ПАК) или непереносимость любого из этих двух веществ. 73 % пациентов, включённых в исследование ACTIVE-А, не могли получать АВК по решению врача из-за невозможности проведения мониторинга международного нормализованного отношения (МНО) вследствие склонности к падению или травме головы либо наличия специфического фактора риска возникновения кровотечения; в отношении 26 % пациентов решение врача основывалось на нежелании пациента получать АВК. 41,8 % пациентов составляли женщины. Средний возраст составлял 71 лет, 41,6 % пациентов были в возрасте от 75 лет. Всего 23 % больных получали антиаритмические средства, 52,1 % — β-адреноблокаторы, 54,6 % — ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и 25,4 % — статины. Количество пациентов, достигших первичной конечной точки (время до первого возникновения инсульта, ИМ, системной эмболии без поражения структур ЦНС или летального исхода), составило 832 (22,1 %) в группе пациентов, получавших клопидогрел + АСК, и 924 (24,4 %) в группе плацебо + АСК (относительное снижение риска на 11,1 %, 95 % ДИ 2,4-19,1 %; р=0,013), прежде всего за счёт значительного снижения частоты развития инсультов. Инсульты возникли у 296 (7,8 %) пациентов, получавших клопидогрел + АСК, и 408 (10,8 %) пациентов, получавших плацебо + АСК (относительное снижение риска на 28,4 %; 95 % ДИ, 16,8−38,3 %, р=0,00001).

В исследовании с повышением доз, проводившемся с участием 86 новорождённых или младенцев в возрасте до 24 месяцев с риском развития тромбоза (PICOLO), клопидогрел применяли в последовательных дозах 0,01, 0,1 и 0,2 мг/кг новорождённым и младенцам и в дозе 0,15 мг/кг только новорождённым. При дозе 0,2 мг/кг средний показатель ингибирования агрегации тромбоцитов составил 49,3 % (5 мкМ АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов), что было сопоставимо с таковым у взрослых, получавших Клопидогрел Зентива в дозе 75 мг/в сутки. В рандомизированном двойном слепом исследовании с участием параллельных групп (CLARINET) 906 детей (новорождённых и младенцев) с врождённым пороком сердца цианотического типа, которым проводили паллиативную операцию по созданию системно-легочного артериального шунта, были рандомизированы для получения клопидогрела 0,2 мг/кг (n=467) или плацебо (n=439) с одновременным проведением сопутствующей базовой терапии до момента проведения второго этапа операции. Среднее время между проведением паллиативной операции по созданию шунта и первым введением исследуемого препарата составило 20 дней. Приблизительно 88 % пациентов одновременно получали АСК (от 1 до 23 мг/кг/в сутки). Достоверных различий между группами по достижению первичной комбинированной конечной точки, которая состояла из летальных случаев, тромбоза шунта или проведения хирургического вмешательства на сердце до 120 дня жизни после возникновения события, вызванного тромбозом, не наблюдалось и составило 89 [19,1 %] в группе клопидогрела и 90 [20,5 %] в группе плацебо (см. раздел «Способ применения и дозы»). Наиболее частой побочной реакцией как в группе клопидогрела, так и в группе плацебо было развитие кровотечения, однако достоверных различий между группами по частоте его возникновения выявлено не было. В ходе последующего долгосрочного периода наблюдения за побочными явлениями 26 пациентов, у которых шунт оставался на момент достижения 1-летнего возраста, получали клопидогрел до достижения 18-месячного возраста. В течение этого периода наблюдения профиль безопасности препарата не изменялся. В исследованиях CLARINET и PICOLO использовался восстановленный раствор клопидогрела. В исследовании относительной биодоступности у взрослых восстановленный раствор клопидогрела продемонстрировал аналогичную степень и несколько более высокую скорость абсорбции основного циркулирующего (неактивного) метаболита по сравнению с зарегистрированной таблетированной формой препарата.

Всасывание. После перорального приёма однократной и многократных доз 75 мг в сутки клопидогрель быстро всасывается. Средняя пиковая концентрация неизменённого клопидогрела в плазме (около 2,2−2,5 нг/мл после однократной дозы 75 мг перорально) достигалась примерно через 45 минут после приёма. Абсорбция составляет не менее 50 % с учётом экскреции метаболитов клопидогрела с мочой. Распределение. Клопидогрель и основной (неактивный) метаболит, циркулирующий в крови, in vitro обратимо связываются с белками плазмы человека (98 % и 94 % соответственно). Эта связь остаётся ненасыщаемой in vitro в пределах широкого диапазона концентраций. Метаболизм. Клопидогрель экстенсивно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo существует два основных пути его метаболизма: один — с участием эстераз, приводящий к гидролизу с образованием неактивного производного карбоновой кислоты (которое составляет 85 % всех метаболитов, циркулирующих в плазме крови), а другой — с привлечением ферментов системы цитохрома P450. Вначале клопидогрель превращается в промежуточный метаболит 2-оксо-клопидогрель. В результате дальнейшего метаболизма 2-оксо-клопидогреля образуется тиоловое производное — активный метаболит. Этот активный метаболит образуется преимущественно с помощью фермента CYP2C19, с участием нескольких других ферментов системы CYP, таких как CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4. Активный метаболит клопидогрела (тиоловое производное), выделенный in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами на тромбоцитах, тем самым препятствуя агрегации тромбоцитов. Показатель C max для активного метаболита вдвое выше после приёма однократной нагрузочной дозы 300 мг клопидогрела по сравнению с тем, что наблюдается после 4-дневного применения поддерживающей дозы 75 мг. C max достигается примерно через 30–60 минут после приёма препарата. Выведение. Через 120 часов после приёма внутрь меченого 14 C-клопидогрела у человека примерно 50 % дозы выводилось с мочой и около 46 % с калом. После перорального приёма разовой дозы 75 мг период полувыведения клопидогрела составляет около 6 часов. Период полувыведения основного (неактивного) метаболита, циркулирующего в крови, составляет 8 часов после однократного и многократного применения препарата. Фармакогенетика. CYP2C19 участвует в образовании как активного метаболита, так и промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогреля. Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела и антитромбоцитарные эффекты, по данным измерения агрегации тромбоцитов ex vivo, отличаются в зависимости от генотипа CYP2C19. Аллель CYP2C19*1 соответствует полностью функционирующему метаболизму, тогда как аллели CYP2C19*2 и CYP2C19*3 соответствуют нефункционирующему метаболизму. Аллели CYP2C19*2 и CYP2C19*3 составляют большинство аллелей у пациентов европеоидной (85 %) и монголоидной (99 %) рас со сниженным метаболизмом. Другие аллели, ассоциированные с отсутствующим или ослабленным метаболизмом, встречаются значительно реже. К ним относятся CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8. Пациент со сниженным метаболизмом имеет два нефункциональных аллеля, как указано выше. Согласно опубликованным данным, генотипы CYP2C19, соответствующие сниженному метаболизму, встречаются у 2 % представителей европеоидной расы, 4 % пациентов негроидной расы и 14 % пациентов китайской национальности. В настоящее время существуют тесты, позволяющие определить генотип CYP2C19. В перекрёстном исследовании с участием 40 здоровых добровольцев, по 10 в каждой из четырёх групп, соответствующих определённому типу метаболизма CYP2C19 (сверхбыстрый, интенсивный, промежуточный и сниженный), оценивали фармакокинетику и антитромбоцитарные эффекты при применении дозы 300 мг с последующим приёмом дозы 75 мг в сутки, а также дозы 600 мг с последующим приёмом дозы 150 мг в сутки. Каждый из этих видов лечения применяли в целом в течение 5 дней (до достижения стабильного состояния). Не было выявлено существенных различий в показателях концентрации активного метаболита в крови и средних показателях торможения агрегации тромбоцитов (ТАТ) между лицами со сверхбыстрым, интенсивным и промежуточным метаболизмом. У лиц со сниженным метаболизмом концентрация активного метаболита в крови уменьшилась на 63−71 % по сравнению с лицами с интенсивным метаболизмом. После применения режима дозирования 300 мг/75 мг антитромбоцитарные эффекты у лиц со сниженным метаболизмом были менее выраженными, при этом средний показатель ТАТ (5 мкМ АДФ) составил 24 % (24 часов) и 37 % (день 5) по сравнению с ТАТ 39 % (24 часов) и 58 % (день 5) у лиц с интенсивным метаболизмом и 37 % (24 часов) и 60 % (день 5) у лиц с промежуточным метаболизмом. Когда лицам со сниженным метаболизмом применяли режим дозирования 600 мг/150 мг, концентрация активного метаболита в крови была выше, чем при применении режима дозирования 300 мг/75 мг. Кроме того, показатели ТАТ составили 32 % (24 часов) и 61 % (день 5), которые были выше, чем у лиц со сниженным метаболизмом, получавших дозы 300 мг/75 мг, и сходны с показателями, полученными в других группах, выделенных в зависимости от типа метаболизма CYP2C19, при применении режима дозирования 300 мг/75 мг. По результатам исследований клинических эффектов надлежащий режим дозирования для этой группы пациентов не был определён. Аналогично результатам, приведённым выше, в метаанализе 6 исследований с учётом показателей равновесного состояния 335 пациентов, получавших клопидогрель, было продемонстрировано, что концентрация активного метаболита в крови уменьшилась на 28 % у лиц с промежуточным метаболизмом и на 72 % у лиц со сниженным метаболизмом; ингибирование агрегации тромбоцитов (5 мкМ АДФ) также уменьшилось, при этом разница в показателях ТАТ составила 5,9 % и 21,4 % соответственно по сравнению с лицами с интенсивным метаболизмом. Влияние генотипа CYP2C19 на клинические исходы у пациентов, получавших клопидогрель, в ходе проспективных рандомизированных контролируемых испытаний не изучали. Однако был проведён ряд ретроспективных анализов с целью оценки этого эффекта у пациентов, получавших клопидогрель, для которых имеются результаты генотипирования: CURE (n=2721), CHARISMA (N=2428), CLARITY-TIMI 28 (n=227), TRITON-TIMI 38 (n=1477) и ACTIVE-A (n=601). Кроме того, существуют результаты нескольких опубликованных когортных исследований. В ходе анализа TRITON-TIMI 38 и 3 когортных исследований (Collet, Sibbing, Giusti) комбинированная группа, состоящая из лиц с промежуточным и сниженным метаболизмом, имела значительно более высокую частоту возникновения сердечно-сосудистых событий (летальный исход, инфаркт миокарда и инсульт) или тромбоза стентов, чем лица с интенсивным метаболизмом. В ходе анализа CHARISMA и одного когортного исследования (Simon) у лиц со сниженным метаболизмом наблюдалась повышенная частота возникновения событий по сравнению с лицами с интенсивным метаболизмом. В анализах CURE, CLARITY, ACTIVE-A и в одном из когортных исследований (Trenk) частота возникновения сердечно-сосудистых событий достоверно не зависела от особенностей метаболизма. Ни один из этих анализов не включал достаточного количества пациентов, чтобы можно было выявить разницу в клинических исходах у пациентов со сниженным метаболизмом. Особые категории пациентов. Фармакокинетику активного метаболита клопидогрела не исследовали у нижеуказанных особых категорий пациентов. Почечная недостаточность. После регулярного применения 75 мг клопидогрела в сутки у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 5−15 мл мл/мин) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было менее выраженным (25 %) по сравнению с таким же эффектом у здоровых добровольцев, а время кровотечения было удлинено почти так же, как у здоровых добровольцев, получавших 75 мг клопидогрела в сутки. Клиническая переносимость была хорошей у всех пациентов. Печёночная недостаточность. После регулярного приёма 75 мг клопидогрела в сутки в течение 10 дней у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было таким же, как у здоровых добровольцев. Среднее удлинение времени кровотечения также было одинаковым в обеих группах. Расовая принадлежность. Распространённость аллелей CYP2C19, вызывающих промежуточную и слабую метаболическую активность CYP2C19, отличается в зависимости от расовой/этнической принадлежности (см. раздел «Фармакогенетика»). Имеются ограниченные данные по пациентам монголоидной расы, позволяющие оценить клиническое значение генотипирования этого CYP. Доклинические данные по безопасности. Побочными эффектами, наиболее часто наблюдавшимися при доклинических исследованиях на животных, были изменения со стороны печени. Они возникали при введении доз, приводивших к концентрации клопидогрела в крови, почти в 25 раз выше концентраций, наблюдаемых у человека при клиническом применении дозы 75 мг клопидогрела в сутки, и были следствием действия препарата на ферменты, участвующие в печёночном метаболизме. При применении у человека терапевтических доз клопидогрела никакого влияния на ферменты, участвующие в печёночном метаболизме, не наблюдалось. При введении высоких доз клопидогрела крысам и павианам наблюдалась плохая желудочная переносимость препарата (возникали гастрит, эрозивное поражение желудка и/или рвота). При введении клопидогрела мышам в течение 78 недель и крысам в течение 104 недель в дозах до 77 мг/кг в сутки (что почти в 25 раз превышает концентрации, наблюдаемые у человека при клиническом применении дозы 75 мг/в сутки) не получено никаких доказательств канцерогенного действия препарата. Был проведён ряд исследований генотоксичности клопидогрела in vitro и in vivo, однако они не выявили никакого генотоксического действия препарата. Клопидогрел не влиял на репродуктивную функцию самцов и самок крыс, а также не оказывал тератогенного действия ни у крыс, ни у кроликов. При введении самкам крыс в период лактации клопидогрел приводил к незначительной задержке развития потомства. Специальные фармакокинетические исследования с радиоактивно меченным клопидогрелом показали, что исходное вещество и его метаболиты проникают в грудное молоко. Поэтому нельзя исключать как непосредственного воздействия препарата на потомство (незначительное токсическое действие), так и опосредованного воздействия (вследствие ухудшения вкусовых качеств молока). Клинические характеристики.

Вторичная профилактика проявлений атеротромбоза у взрослых пациентов: − перенесших инфаркт миокарда (начало лечения − через несколько дней, но не позднее чем через 35 дней после возникновения), ишемический инсульт (начало лечения − через 7 дней, но не позднее чем через 6 месяцев после возникновения) или у которых диагностировано заболевание периферических артерий; − с острым коронарным синдромом: с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), в том числе у пациентов, которым был установлен стент в ходе проведения чрескожного коронарного вмешательства, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК); − с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК) (пациенты, которым проводят чрескожное коронарное вмешательство, в т. ч. пациенты, которым устанавливают стент, и пациенты, получающие медикаментозное лечение и имеющие право на тромболитическую / фибринолитическую терапию). Транзиторная ишемическая атака (ТИА) среднего и высокого степени риска или малый ишемический инсульт (ИИ) Клопидогрел в комбинации с АСК показан взрослым пациентам с ТИА среднего и высокого степени риска (показатель по шкале ABCD2 1 ≥ 4) или малым ишемическим инсультом (показатель по шкале NIHSS 2 ≤ 3) в течение 24 часов после события ТИА или ИИ. [1] Возраст, артериальное давление, клинические признаки, продолжительность симптомов и диагноз сахарного диабета. 2 Шкала инсульта Национального института здоровья. Профилактика атеротромботических и тромбоэмболических событий при фибрилляции предсердий. Клопидогрел в комбинации с АСК показан взрослым пациентам с фибрилляцией предсердий, имеющим по меньшей мере один фактор риска возникновения сосудистых событий, у которых имеются противопоказания к лечению антагонистами витамина К (АВК) и которые имеют низкий риск возникновения кровотечений, для профилактики атеротромботических и тромбоэмболических событий, в том числе инсульта. Для получения дополнительной информации см. раздел «Фармакологические свойства».

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому компоненту препарата. Тяжелая печеночная недостаточность. Острое кровотечение (например, пептическая язва или внутричерепное кровоизлияние).

Лекарственные средства, применение которых сопровождается повышением риска кровотечений. Из-за потенциального аддитивного эффекта существует повышенный риск геморрагических осложнений, поэтому одновременное применение таких лекарственных средств с клопидогрелем требует осторожности (см. раздел «Особенности применения»). Пероральные антикоагулянты. Одновременное применение препарата КЛОПИДОГРЕЛЬ ЗЕНТИВА с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку такая комбинация может усилить интенсивность кровотечения (см. раздел «Особенности применения»). Хотя применение клопидогреля в дозе 75 мг в сутки не изменяет фармакокинетический профиль S-варфарина или международное нормализованное отношение (МНО) у пациентов, которые длительное время получают лечение варфарином, одновременное применение клопидогреля и варфарина увеличивает риск кровотечения из-за существования независимого влияния на гемостаз. Ингибиторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa. Клопидогрель следует с осторожностью назначать пациентам, получающим ингибиторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa (см. раздел «Особенности применения»). Ацетилсалициловая кислота (АСК). Ацетилсалициловая кислота не изменяет ингибирующего действия клопидогреля на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, но клопидогрель усиливает действие АСК на агрегацию тромбоцитов, индуцированную коллагеном. Однако одновременное применение 500 мг АСК 2 раз в сутки в течение одного дня не вызывало значимого увеличения времени кровотечения, удлиненного в результате приема клопидогреля. Поскольку возможно фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелем и ацетилсалициловой кислотой с повышением риска кровотечения, одновременное применение этих препаратов требует осторожности (см. раздел «Особенности применения»). Несмотря на это, клопидогрель и АСК совместно применяли до 1 лет (см. раздел «Фармакологические свойства»). Гепарин. По данным клинического исследования, проведенного с участием здоровых добровольцев, клопидогрель не требовал корректировки дозы гепарина и не изменял действие гепарина на коагуляцию. Одновременное применение гепарина не изменяло ингибирующего действия клопидогреля на агрегацию тромбоцитов. Поскольку возможно фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелем и гепарином с повышением риска кровотечения, одновременное применение этих препаратов требует осторожности. Тромболитические средства. Безопасность одновременного применения клопидогреля, фибриноспецифических или фибринонеспецифических тромболитических агентов и гепаринов была исследована с участием пациентов с острым инфарктом миокарда. Частота развития клинически значимых кровотечений была аналогичной той, что наблюдалась при одновременном применении тромболитических препаратов и гепарина с АСК (см. раздел «Побочные реакции»). Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). В ходе клинического исследования, проведенного с участием здоровых добровольцев, одновременное применение клопидогреля и напроксена увеличивало количество скрытых желудочно-кишечных кровотечений. Однако из-за отсутствия исследований о взаимодействии препарата с другими НПВП до сих пор не выяснено, повышается ли риск желудочно-кишечных кровотечений при применении со всеми НПВП. Поэтому необходима осторожность при одновременном применении НПВП, в том числе ингибиторов ЦОГ-2, с клопидогрелем (см. раздел «Особенности применения»). Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). Необходимо с осторожностью одновременно применять СИОЗС с клопидогрелем, поскольку СИОЗС влияют на активацию тромбоцитов и повышают риск возникновения кровотечений. Одновременное применение других препаратов. Индукторы CYP2C19. Поскольку клопидогрель метаболизируется до своего активного метаболита частично с помощью CYP2C19, ожидается, что применение лекарственных средств, индуцирующих активность этого фермента, приведет к повышению уровня активного метаболита клопидогреля. Рифампицин сильно индуцирует CYP2C19, что приводит как к повышенному уровню активного метаболита клопидогреля, так и к ингибированию тромбоцитов, что, в частности, может усилить риск кровотечения. В качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения сильных индукторов CYP2C19 (см. раздел «Особенности применения»). Ингибиторы CYP2C19. Поскольку клопидогрель превращается в свой активный метаболит частично под действием CYP2C19, применение препаратов, снижающих активность этого фермента, вероятно, приведет к снижению концентрации активного метаболита клопидогреля в плазме. Клиническое значение этого взаимодействия не выяснено. Поэтому в качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения сильных и умеренных ингибиторов CYP2C19 (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). К препаратам, являющимся сильными или умеренными ингибиторами CYP2C19, относятся омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, карбамазепин и efavirenz. Ингибиторы протонной помпы (ИПП). Омепразол в дозе 80 мг 1 раз в сутки при сопутствующем применении с клопидогрелем или в пределах 12 часов между приемами этих двух препаратов снижал концентрацию активного метаболита в крови на 45 % (нагрузочная доза) и на 40 % (поддерживающая доза). Это снижение сопровождалось уменьшением подавления агрегации тромбоцитов на 39 % (нагрузочная доза) и на 21 % (поддерживающая доза). Ожидается, что в аналогичное взаимодействие с клопидогрелем будет вступать и эзомепразол. По результатам обсервационных и клинических исследований получены противоречивые данные относительно клинических последствий этих фармакокинетических и фармакодинамических взаимодействий с точки зрения развития основных кардиоваскулярных событий. В качестве меры предосторожности не следует одновременно с клопидогрелем применять омепразол или эзомепразол (см. раздел «Особенности применения»). Менее выраженное снижение концентраций метаболита в крови наблюдалось при применении пантопразола или лансопразола. При одновременном применении пантопразола в дозе 80 мг 1 раз в сутки концентрации активного метаболита в плазме снизились на 20 % (нагрузочная доза) и на 14 % (поддерживающая доза). Это снижение сопровождалось уменьшением среднего показателя подавления агрегации тромбоцитов на 15 % и 11 % соответственно. Полученные результаты указывают на возможность одновременного применения клопидогреля и пантопразола. Нет доказательств того, что другие лекарственные средства, снижающие выработку кислоты в желудке, такие как, например, Н2-блокаторы или антациды, влияют на антитромбоцитарную активность клопидогреля. Бустерная антиретровирусная терапия. У ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих бустерную антиретровирусную терапию (АРТ), высокий риск возникновения сосудистых событий. Существенно сниженное ингибирование тромбоцитов наблюдалось у пациентов с ВИЧ, получавших АРТ, усиленную ритонавиром или кобицистатом. Хотя клиническая значимость этих данных не определена, получены спонтанные сообщения о ВИЧ-инфицированных пациентах, получавших АРТ, усиленную ритонавиром, и перенесших повторные окклюзионные явления после деобструкции или тромботические события на фоне схемы лечения ударными дозами клопидогреля. При одновременном применении клопидогреля и ритонавира возможно снижение среднего ингибирования тромбоцитов. Таким образом, следует отказаться от одновременного применения клопидогреля с бустерной АРТ. Комбинация с другими лекарственными средствами. Был проведен ряд клинических исследований с клопидогрелем и другими препаратами для изучения потенциальных фармакодинамических и фармакокинетических взаимодействий. Клинически значимого фармакодинамического взаимодействия при применении клопидогреля одновременно с атенололом, нифедипином или с обоими препаратами выявлено не было. Кроме того, фармакодинамическая активность клопидогреля осталась практически неизменной при одновременном применении с фенобарбиталом и эстрогеном. Фармакокинетические свойства дигоксина или теофиллина не менялись при одновременном применении с клопидогрелем. Другие антиагреганты. Одновременное применение антитромбоцитарных лекарственных средств повышает риск кровотечения из-за аддитивного эффекта. Следует незамедлительно оценить любые признаки или симптомы кровопотери, если пациентов одновременно лечат другими антиагрегантами (см. раздел «Особенности применения»). Антацидные средства не влияли на уровень абсорбции клопидогреля. Данные, полученные в ходе исследований микросом печени человека, свидетельствуют о том, что карбоксильные метаболиты клопидогреля могут подавлять активность цитохрома Р450 2С9. Это может потенциально повышать уровни в плазме крови таких лекарственных средств, как фенитоин и толбутамид, и НПВП, которые метаболизируются с помощью цитохрома Р450 2С9. Несмотря на это, результаты исследования CAPRIE свидетельствуют, что фенитоин и толбутамид можно безопасно применять одновременно с клопидогрелем. Лекарственные средства, являющиеся субстратами фермента CYP2C8. Было показано, что клопидогрель увеличивает экспозицию репаглинида у здоровых добровольцев. Исследования in vitro продемонстрировали, что это увеличение экспозиции репаглинида обусловлено ингибированием фермента CYP2C8 глюкуронидным метаболитом клопидогреля. Учитывая риск увеличения концентраций в плазме крови, одновременное применение клопидогреля и лекарственных средств, которые выводятся из организма преимущественно с помощью метаболизма, опосредованного ферментом CYP2C8 (таких как репаглинид, паклитаксел), требует осторожности (см. раздел «Особенности применения»). За исключением информации о взаимодействии со специфическими лекарственными средствами, приведенной выше, исследования взаимодействия клопидогреля с лекарственными средствами, которые обычно назначают больным атеротромбозом, не проводили. Однако пациенты, участвовавшие в клинических исследованиях клопидогреля, одновременно применяли другие препараты, включая диуретики, бета-блокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, антагонисты кальция, средства, снижающие уровень холестерина, коронарные вазодилататоры, антидиабетические средства (включая инсулин), противоэпилептические средства и антагонисты GPIIb/IIIa, без признаков клинически значимого побочного действия. Как и при применении других пероральных ингибиторов P2Y12, одновременное применение опиоидных агонистов может потенциально задержать и уменьшить абсорбцию клопидогреля, вероятно, из-за замедленного опорожнения желудка. Клиническая значимость этого неизвестна. Следует рассмотреть применение парентерального антитромбоцитарного средства пациентам с острым коронарным синдромом, которым требуется одновременное введение морфина или других агонистов опиоидов. Розувастатин. Было выявлено, что после приема клопидогреля в дозе 300 мг у пациентов экспозиция розувастатина увеличивается в 2 раза (AUC) и в 1,3 раза (Cmax), а после повторного приема клопидогреля в дозе 75 мг экспозиция розувастатина увеличивается в 1,4 раза (AUC) без влияния на Cmax.

Кровотечение и гематологические нарушения. Из-за риска развития кровотечения и гематологических побочных реакций следует немедленно провести развернутый анализ крови и/или другие соответствующие тесты, если во время применения препарата наблюдаются симптомы, указывающие на возможность кровотечения (см. раздел «Побочные реакции»). Как и другие антитромбоцитарные средства, клопидогрел следует применять с осторожностью пациентам с повышенным риском кровотечения вследствие травмы, хирургического вмешательства или других патологических состояний, а также при применении пациентами АСК, гепарина, ингибиторов гликопротеина IIb/IIIа или НПВП, включая ингибиторы ЦОГ-2 или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), или мощные индукторы CYP2C19, или другие лекарственные средства, такие как пентоксифиллин, применение которых сопровождается повышением риска геморрагических явлений (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Из-за повышенного риска кровотечения не рекомендуется тройная антитромбоцитарная терапия (клопидогрел + АСК + дипиридамол) для вторичной профилактики инсульта у пациентов с острым некардиоэмболическим ишемическим инсультом или ТИА (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»). Необходимо внимательно следить за проявлениями у пациентов симптомов кровотечения, в том числе скрытого кровотечения, особенно в первые недели лечения и/или после инвазивных процедур на сердце и хирургических вмешательств. Одновременное применение клопидогрела с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, так как это может усилить интенсивность кровотечений (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В случае планового хирургического вмешательства, когда антитромбоцитарный эффект временно нежелателен, лечение клопидогрелом следует прекратить за 7 дней до операции. Пациенты должны сообщать врачу (в т. ч. стоматологу) о том, что они принимают клопидогрел, перед назначением им любой операции или перед применением нового лекарственного средства. Клопидогрел удлиняет время кровотечения, поэтому его следует осторожно применять пациентам с повышенным риском кровотечения (особенно желудочно-кишечного и внутриглазного). Пациентов следует предупредить, что во время лечения клопидогрелом (отдельно или в комбинации с АСК) кровотечение может останавливаться позже, чем обычно, и что пациенты должны сообщать врачу о каждом случае необычного (по месту или продолжительности) кровотечения. Применение нагрузочной дозы 600 мг клопидогрела не рекомендуется пациентам с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST и в возрасте ≥ 75 лет из-за повышенного риска кровотечений в этой группе. Ввиду ограниченных клинических данных о пациентах в возрасте ≥ 75 лет с коронарным синдромом с острым подъемом сегмента ST (STEMI), которые получали ЧКВ, и с повышенным риском кровотечения, применение нагрузочной дозы 600 мг клопидогрела таким пациентам следует рассматривать только после индивидуальной оценки кровотечения у пациента врачом. Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП). Очень редко наблюдались случаи тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП) после применения клопидогрела, иногда даже после его краткосрочного применения. ТТП проявляется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией с неврологическими проявлениями, почечной дисфункцией или лихорадкой. ТТП является потенциально опасным состоянием, которое может приводить к летальному исходу, и поэтому требует немедленного лечения, в том числе проведения плазмафереза. Приобретенная гемофилия. Сообщали о случаях развития приобретенной гемофилии после применения клопидогрела. При подтвержденном изолированном увеличении активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), сопровождающемся или не сопровождающемся кровотечением, вопрос о диагностировании приобретенной гемофилии должен быть рассмотрен. Пациенты с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны находиться под наблюдением врача и получать надлежащее лечение; применение клопидогрела таким пациентам следует прекратить. Недавно перенесенный ишемический инсульт (ИИ). Начало лечения · Пациентам с острым малым ишемическим инсультом (ИИ) или с ТИА средней и высокой степени риска двойную антиагрегантную терапию (клопидогрел и АСК) следует начинать не позднее чем через 24 часов после начала события. · Нет данных о соотношении польза-риск краткосрочной двойной антиагрегантной терапии для пациентов с острым малым ишемическим инсультом (ИИ) или ТИА средней и высокой степени риска с (нетравматическим) внутричерепным кровоизлиянием в анамнезе. · Пациентам с немалым ишемическим инсультом (ИИ) монотерапию клопидогрелом следует начинать только через 7 дней после наступления события. Пациенты с немалым ИИ (показатель по шкале NIHSS > 4) Ввиду отсутствия данных использование двойной антитромбоцитарной терапии не рекомендуется (см. раздел «Показания»). Пациенты с недавним малым ИИ или с ТИА средней и высокой степени риска, которым назначено или планируется интервенционное вмешательство Нет данных, подтверждающих целесообразность применения двойной антиагрегантной терапии пациентам, которым показана каротидная эндартерэктомия или внутрисосудистая тромбэктомия, или пациентам, которым планируется проведение тромболизиса или антикоагулянтной терапии. Двойная антиагрегантная терапия в этих ситуациях не рекомендуется. Цитохром Р450 2 С19 (CYP2C19). Фармакогенетика: у пациентов с генетически сниженной функцией CYP2C19 наблюдается меньшая концентрация активного метаболита клопидогрела в плазме и менее выраженный антитромбоцитарный эффект при применении рекомендованных доз клопидогрела. Сейчас существуют тесты, которые позволяют выявить генотип CYP2C19 у пациента. Поскольку клопидогрел превращается в свой активный метаболит частично под действием CYP2C19, то применение препаратов, которые снижают активность этого фермента, вероятно, приведет к уменьшению концентрации активного метаболита клопидогрела в плазме. Однако клиническое значение этого взаимодействия не выяснено. Поэтому в качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения сильных и умеренных ингибиторов CYP2C19 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»; перечень ингибиторов CYP2C19 приведен в разделе «Фармакокинетика»). Ожидается, что применение лекарственных средств, индуцирующих активность CYP2C19, приведет к повышению уровня активного метаболита клопидогрела и может усилить риск кровотечения. В качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения сильных индукторов CYP2C19 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Субстраты фермента CYP2C8. Необходимо соблюдать осторожность пациентам, получающим одновременно клопидогрел и лекарственные средства, являющиеся субстратами фермента CYP2C8 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Перекрестная гиперчувствительность тиенопиридинов. Пациентов следует проверить на наличие в анамнезе гиперчувствительности к другим тиенопиридинам (таким как клопидогрел, тиклопидин, прасугрел), так как поступали сообщения о перекрестной гиперчувствительности тиенопиридинов. Применение тиенопиридинов может привести к возникновению от легких до тяжелых аллергических реакций, таких как сыпь, отек Квинке, или гематологических реакций, таких как тромбоцитопения и нейтропения. Пациенты, имевшие в анамнезе аллергические реакции и/или гематологические реакции на один тиенопиридин, могут иметь повышенный риск развития той же или другой реакции на другой тиенопиридин. Рекомендуется мониторинг на наличие признаков гиперчувствительности у пациентов с известной аллергией на тиенопиридины. Нарушение функции почек. Терапевтический опыт применения клопидогрела пациентам с почечной недостаточностью ограничен, поэтому таким пациентам препарат следует назначать с осторожностью (см. раздел «Способ применения и дозы»). Нарушение функции печени. Опыт применения препарата пациентам с заболеваниями печени средней тяжести и возможностью возникновения геморрагического диатеза ограничен, поэтому таким больным клопидогрел следует назначать с осторожностью (см. раздел «Способ применения и дозы»). Вспомогательные вещества. Одна таблетка препарата КЛОПИДОГРЕЛЬ ЗЕНТИВА содержит 2,6 мг лактозы. Пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или нарушение мальабсорбции глюкозы-галактозы, не следует принимать этот препарат. Особые указания по удалению остатков и отходов. Любой неиспользованный препарат или отходы необходимо уничтожить в соответствии с местными требованиями.

Беременность. Из-за отсутствия клинических данных о применении клопидогрела в период беременности нежелательно назначать препарат женщинам (мера предосторожности). Исследования на животных не выявили прямого или опосредованного негативного влияния на беременность, развитие эмбриона/плода, роды и постнатальное развитие (см. подраздел «Доклинические данные по безопасности»).

Кормление грудью. Неизвестно, выделяется ли клопидогрел в грудное молоко человека. В исследованиях на животных было показано, что он выделяется в грудное молоко, поэтому во время лечения препаратом КЛОПИДОГРЕЛЬ ЗЕНТИВА кормление грудью следует прекратить.

Фертильность. Во время исследований на лабораторных животных не было выявлено негативного влияния клопидогрела на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Клопидогрел не влияет или оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Взрослые, в т.ч. пациенты пожилого возраста. КЛОПИДОГРЕЛЬ ЗЕНТИВА принимать по 75 мг 1 раз в сутки independently от приёма пищи. У больных с острым коронарным синдромом без подъёма сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q на ЭКГ) лечение клопидогрелем начинать с однократной нагрузочной дозы 300 мг или 600 мг. Нагрузочная доза 600 мг может применяться пациентам в возрасте до 75 лет в случае, когда необходимо чрескожное коронарное вмешательство (см. раздел «Особенности применения»). Лечение клопидогрелем следует продолжать дозой 75 мг 1 раз в сутки (с ацетилсалициловой кислотой (АСК) в дозе 75−325 мг в сутки). Поскольку применение более высоких доз АСК повышает риск кровотечения, рекомендуется не превышать дозу ацетилсалициловой кислоты 100 мг. Оптимальная продолжительность лечения формально не установлена. Результаты клинических исследований свидетельствуют в пользу применения препарата до 12 месяцев, а максимальный эффект наблюдался через 3 месяца лечения. Пациентам с острым инфарктом миокарда с подъёмом сегмента ST, которые получают медикаментозное лечение и которым показана тромболитическая / фибринолитическая терапия, клопидогрель принимать по 75 мг 1 раз в сутки, начиная с однократной нагрузочной дозы 300 мг в комбинации с АСК, с применением тромболитических препаратов или без них. Лечение больных в возрасте от 75 лет начинать без нагрузочной дозы клопидогреля. Комбинированную терапию следует начинать как можно раньше после появления симптомов и продолжать не менее 4 недель. Польза от применения комбинации клопидогреля с АСК свыше 4 недель при этом заболевании не изучалась (см. раздел «Фармакологические свойства»). Если предполагается проведение чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ): - пациентам, которым проводится первичное ЧКВ, и пациентам, которым проводится ЧКВ более чем через 24 часов после получения фибринолитической терапии, применение клопидогреля следует начинать с нагрузочной дозы 600 мг. Нагрузочную дозу 600 мг пациентам в возрасте от 75 лет следует назначать с осторожностью (см. раздел «Особенности применения»); - пациентам, которым проводится ЧКВ в пределах 24 часов после получения фибринолитической терапии, следует применить нагрузочную дозу клопидогреля 300 мг. Лечение клопидогрелем следует продолжать в дозе 75 мг один раз в сутки в комбинации с АСК. В клинической практике диапазон назначаемой поддерживающей дозы АСК составляет от 75 мг до 325 мг в сутки. Поскольку применение более высоких доз АСК повышает риск кровотечения, рекомендуется не превышать дозу АСК 100 мг. Комбинированную терапию следует начинать как можно раньше после появления симптомов и продолжать до 12 месяцев (см. раздел «Фармакологические свойства»). Взрослые пациенты с ТИА среднего и высокого риска или малым ишемическим инсультом Взрослые пациенты с ТИА среднего и высокого риска (показатель по шкале ABCD2 ≥ 4) или малым ИИ (показатель по шкале NIHSS ≤ 3) должны получать нагрузочную дозу клопидогрела 300 мг, а затем продолжать лечение дозой 75 мг клопидогрела один раз в сутки и АСК в дозе 75−100 мг один раз в сутки. Лечение клопидогрелем и АСК следует начинать в течение 24 часов после события и продолжать в течение 21 дня с последующей антиагрегантной монотерапией. Пациентам с фибрилляцией предсердий клопидогрель применять в однократной суточной дозе 75 мг. Вместе с клопидогрелем следует начать и продолжать применение АСК (в дозе 75−100 мг в сутки) (см. раздел «Фармакологические свойства»). В случае пропуска дозы: – если с момента, когда нужно было принимать очередную дозу, прошло менее 12 часов: пациент должен немедленно принять пропущенную дозу, а следующую дозу принимать уже в обычное время; – если прошло более 12 часов, пациент должен принимать следующую очередную дозу в обычное время и не удваивать дозу с целью компенсации пропущенной дозы. Почечная недостаточность. Терапевтический опыт применения препарата пациентам с почечной недостаточностью ограничен (см. раздел «Особенности применения»). Печёночная недостаточность. Терапевтический опыт применения препарата пациентам с заболеваниями печени средней тяжести и возможностью возникновения геморрагического диатеза ограничен (см. раздел «Особенности применения»).

При передозировке клопидогрелем возможно удлинение времени кровотечения с последующими осложнениями. В случае возникновения кровотечения рекомендуется симптоматическое лечение. Антидот с фармакологической активностью клопидогреля неизвестен. При необходимости немедленной коррекции удлиненного времени кровотечения действие клопидогреля может быть прекращено путем переливания тромбоцитарной массы.

Краткое описание профиля безопасности. Безопасность применения клопидогрела изучена у более чем 44000 пациентов, принимавших участие в клинических исследованиях (из них более чем у 12000 человек курс лечения длился 1 год и дольше). Клинически значимые побочные действия, наблюдавшиеся в исследованиях CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT и ACTIVE-A, описаны ниже. В исследовании CAPRIE действие клопидогрела в дозе 75 мг в сутки в целом было сопоставимо с действием АСК в дозе 325 мг в сутки независимо от возраста, пола или расы пациентов. Помимо данных клинических исследований учитывались данные о побочных реакциях при применении препарата в клинической практике. Кровотечение было наиболее распространенной побочной реакцией, наблюдавшейся как в клинических исследованиях, так и в постмаркетинговом периоде, при этом оно чаще всего возникало в первый месяц лечения. В исследовании CAPRIE у пациентов, принимавших клопидогрел или АСК, общая частота кровотечений составила 9,3 %. Частота возникновения тяжелых случаев кровотечений была одинаковой для клопидогрела и АСК. В исследовании CURE не наблюдалось увеличения частоты возникновения крупных кровотечений при применении комбинации клопидогрел + АСК в течение 7 дней после проведения операции аортокоронарного шунтирования у пациентов, прекративших лечение более чем за 5 дней до хирургического вмешательства. У пациентов, продолжавших лечение в течение 5 дней до операции аортокоронарного шунтирования, частота возникновения этого явления составила 9,6 % в группе клопидогрел + АСК и 6,3 % в группе плацебо + АСК. В исследовании CLARITY наблюдалось общее повышение частоты кровотечений в группе, принимавшей клопидогрел + АСК, по сравнению с группой, получавшей плацебо + АСК. Частота возникновения крупного кровотечения была схожей в обеих группах. Эта величина была стабильной в подгруппах пациентов, различавшихся по исходным параметрам и типу фибринолитика или гепаринотерапии. В исследовании COMMIT общая частота возникновения крупных нецеребральных или церебральных кровотечений была низкой и схожей в обеих группах. В исследовании ACTIVE-А частота возникновения крупных кровотечений была выше в группе, получавшей клопидогрел + АСК, по сравнению с группой, получавшей плацебо + АСК (6,7 % против 4,3 %). В обеих группах крупные кровотечения были преимущественно экстракраниального происхождения (5,3 % в группе клопидогрел + АСК, 3,5 % в группе плацебо + АСК), в основном желудочно-кишечные кровотечения (3,5 % против 1,8 %). Наблюдалось увеличение количества внутричерепных кровотечений в группе клопидогрел + АСК по сравнению с группой плацебо + АСК (1,4 % против 0,8 % соответственно). Между этими группами не было выявлено статистически достоверной разницы в частоте возникновения летальных кровотечений (1,1 % в группе клопидогрел + АСК и 0,7 % в группе плацебо + АСК), а также геморрагического инсульта (0,8 % и 0,6 % соответственно). В исследовании TARDIS пациенты с недавно перенесенным ишемическим инсультом, получавшие интенсивную антитромбоцитарную терапию тремя лекарственными средствами (АСК + клопидогрел + дипиридамол), имели избыточные кровотечения и кровотечения тяжелой степени по сравнению с монотерапией клопидогрелом или комбинацией АСК и дипиридамола (скорректированное общее ОР 2,54, 95 % ДИ 2,05–3,16, p < 0,0001). Список побочных реакций в виде таблицы. Побочные эффекты, наблюдавшиеся во время клинических исследований или при применении лекарственного средства в клинической практике, приведены в таблице ниже. Побочные реакции распределены по системе «Орган-Класс», частота их возникновения определена следующим образом: часто (от > 1/100 до < 1/10), нечасто (от > 1/1000 до < 1/100), редко (от > 1/10 000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна. Для каждого класса системы органов побочные эффекты указаны в порядке снижения их тяжести. Система «Орган-Класс» Часто Нечасто Редко Очень редко, частота неизвестна* Со стороны крови и лимфатической системы Тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия Нейтропения, включая тяжелую нейтропению Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) (см. раздел «Особенности применения»), апластическая анемия, панцитопения, агранулоцитоз, тяжелая тромбоцитопения, приобретенная гемофилия А, гранулоцитопения, анемия Со стороны сердца Коуниса-синдром (вазоспастическая аллергическая стенокардия/аллергический инфаркт миокарда) как следствие реакции повышенной чувствительности к клопидогрелу* Со стороны иммунной системы Сывороточная болезнь, анафилактоидные реакции, перекрестная гиперчувствительность тиенопиридинов (таких как тиклопидин, прасугрел) (см. раздел «Особенности применения»)*, аутоиммунный инсулиновый синдром, который может привести к тяжелой гипогликемии, особенно у пациентов с подтипом HLA DRA4 Психические расстройства Галлюцинации, спутанность сознания Со стороны нервной системы Внутричерепные кровотечения (в некоторых случаях – с летальным исходом), головная боль, парестезия, головокружение Изменение вкусового восприятия, агевзия Со стороны органов зрения Кровоизлияние в области глаза (конъюнктивальное, глазное, ретинальное) Со стороны органов слуха и лабиринта Вертиго Со стороны сосудов Гематома Тяжелое кровотечение, кровотечение из операционной раны, васкулит, артериальная гипотензия Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Носовое кровотечение Кровотечения респираторных путей (кровохарканье, легочное кровотечение), бронхоспазм, интерстициальный пневмонит, эозинофильная пневмония Со стороны желудочно-кишечного тракта Желудочно-кишечное кровотечение, диарея, абдоминальная боль, диспепсия Язва желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запор, метеоризм Ретроперитонеальное кровоизлияние Желудочно-кишечные и ретроперитонеальные кровотечения с летальным исходом, панкреатит, колит (в частности язвенный или лимфоцитарный), стоматит Со стороны гепатобилиарной системы Острая печеночная недостаточность, гепатит, аномальные результаты показателей функции печени Со стороны кожи и подкожных тканей Подкожное кровоизлияние Сыпь, зуд, внутрикожные кровоизлияния (пурпура) Буллезный дерматит (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса − Джонсона, мультиформная эритема, острый генерализованный экзантематозный пустулез (ОГЭП), ангионевротический отек, эритематозная сыпь, крапивница, медикаментозный синдром гиперчувствительности, медикаментозная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), эритематозные или эксфолиативные высыпания, экзема, плоский лишай Со стороны репродуктивной системы и молочных желез Гинекомастия Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани Мышечно-скелетные кровоизлияния (гемартроз), артрит, артралгия, миалгия Со стороны почек и мочевыводящих путей Гематурия Гломерулонефрит, повышение уровня креатинина в крови Общие нарушения и реакции в месте введения препарата Кровотечение в месте инъекции Лихорадка Изменения в результатах лабораторных исследований Удлинение времени кровотечения, снижение количества нейтрофилов и тромбоцитов * Информация относительно клопидогрела с частотой «частота неизвестна». Сообщения о предполагаемых побочных реакциях. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза / риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях предполагаемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua .

3 лет.

Не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере из поливинилхлоридной пленки и фольги алюминиевой с маркировкой на украинском языке. По 3 или 9 или 10 блистеров в пачке из картона с маркировкой на украинском языке.

По рецепту

ФАРМАТЕН ИНТЕРНЕШНЛ СА. Местонахождение производителей и адрес места осуществления его деятельности. Индастриал Парк Сейпс в префектуре Родопи, Блок № 5, Родопи, 69300, Греция.