Клопідогрел-Тева 75 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Клопидогрел-Тева (Clopidogrel-Teva)

действующее вещество: клопидогрел; 1 таблетка содержит клопидогрела бисульфата 97,86 мг, что эквивалентно клопидогрелу 75 мг; вспомогательные вещества: лактоза безводная, целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза, глицерол дибегенат, тальк; оболочка: Opadry II 85G34669 розовый (спирт поливиниловый, тальк, макрогол 3350, лецитин, титана диоксид (Е 171), железа оксид красный (Е 172)).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: розовые круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «И» с одной стороны.

Ингибиторы агрегации тромбоцитов, кроме гепарина. Код АТХ B01A C04.

Механизм действия. Клопидогрел относится к пролекарствам, один из его метаболитов является ингибитором агрегации тромбоцитов. Клопидогрел метаболизируется ферментами CYP450 с образованием активного метаболита, который подавляет агрегацию тромбоцитов. Активный метаболит клопидогрела селективно подавляет связывание аденозиндифосфата (АДФ) с его тромбоцитарным рецептором P2Y12 и последующую опосредованную АДФ активацию комплекса гликопротеина IIb/IIIa, подавляя таким образом агрегацию тромбоцитов. Вследствие необратимого связывания влияние на тромбоциты проявляется на всю продолжительность их жизни (примерно 7–10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов соответствует скорости их обновления. Также подавляется агрегация тромбоцитов, вызванная другими агонистами, кроме АДФ, поскольку препарат блокирует активацию тромбоцитов высвободившимся АДФ. Поскольку активный метаболит образуется с участием ферментов CYP450, среди которых есть полиморфные или ингибируемые другими препаратами, у не всех пациентов может быть достигнуто адекватное подавление агрегации тромбоцитов.

Фармакодинамические эффекты. Начиная с первого дня применения в повторных суточных дозах 75 мг препарата выявляется существенное замедление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов. Это действие прогрессивно усиливается и стабилизируется между 3 и 7 днями. При равновесном состоянии средний уровень подавления агрегации под действием суточной дозы 75 мг составляет от 40 до 60 %. Агрегация тромбоцитов и продолжительность кровотечения возвращаются к исходному уровню в среднем через 5 дней после прекращения лечения.

Всасывание. После перорального приёма однократной и многократных доз 75 мг/сутки клопидогрел быстро всасывается. Средние пиковые концентрации в плазме неизменённого клопидогрела (около 2,2–2,5 нг/мл после однократной дозы 75 мг перорально) достигались примерно через 45 мин после приёма. Абсорбция составляет не менее 50 % с учётом экскреции метаболитов клопидогрела с мочой. Распределение. Клопидогрел и основной (неактивный) метаболит, циркулирующий в крови, in vitro обратимо связываются с белками плазмы человека (98 % и 94 % соответственно). Эта связь остаётся ненасыщаемой in vitro в пределах широкого диапазона концентраций. Метаболизм. Клопидогрел экстенсивно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo существует два основных пути его метаболизма: один – с участием эстераз, приводящий к гидролизу с образованием неактивного производного карбоновой кислоты (которое составляет 85 % от всех циркулирующих метаболитов), а другой – с привлечением ферментов системы цитохрома P450. Сначала клопидогрел превращается в промежуточный метаболит 2-оксо-клопидогрел. В результате дальнейшего метаболизма 2-оксо-клопидогрела образуется тиоловое производное клопидогрела – активный метаболит. Этот активный метаболит образуется преимущественно с помощью фермента CYP2C19, с участием нескольких других ферментов системы CYP – CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4. Активный метаболит клопидогрела (тиоловое производное), выделенный in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами на тромбоцитах, тем самым препятствуя агрегации тромбоцитов. Максимальная концентрация (C max) активного метаболита вдвое выше после приёма однократной нагрузочной дозы 300 мг, чем данный показатель после 4 дней приёма 75 мг поддерживающей дозы. C max достигается примерно через 30–60 мин после приёма препарата. Выведение. Через 120 часов после перорального приёма меченного 14 C-клопидогрела у человека примерно 50 % дозы выводилось с мочой и около 46 % – с калом. После перорального приёма однократной дозы 75 мг период полувыведения клопидогрела составляет примерно 6 часов. Период полувыведения основного (неактивного) метаболита, циркулирующего в крови, составляет 8 часов после однократного и многократного применения препарата. Фармакогенетика. CYP2C19 участвует в образовании как активного метаболита, так и промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогрела. Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела и антитромбоцитарные эффекты, по данным измерения агрегации тромбоцитов ex vivo, различаются в зависимости от генотипа CYP2C19. Аллель CYP2C19*1 соответствует полностью функционирующему метаболизму, тогда как аллели CYP2C19*2 и CYP2C19*3 соответствуют нефункционирующему метаболизму. Аллели CYP2C19*2 и CYP2C19*3 составляют большинство аллелей у пациентов европеоидной (85 %) и монголоидной (99 %) рас со сниженным метаболизмом. Другие аллели, ассоциированные с отсутствующим или ослабленным метаболизмом, встречаются значительно реже. К ним относятся CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8. Пациент со сниженным метаболизмом имеет два нефункциональных аллеля, как указано выше. Согласно опубликованным данным, генотипы CYP2C19, соответствующие сниженному метаболизму, имеются у 2 % пациентов европеоидной расы, 4 % пациентов негроидной расы и 14 % пациентов монголоидной расы. Сейчас существуют тесты, позволяющие определить генотип CYP2C19. В перекрёстном исследовании с участием 40 здоровых добровольцев, по 10 в каждой из 4 групп, соответствующих определённому типу метаболизма CYP2C19 (сверхбыстрый, интенсивный, промежуточный и сниженный), оценивали фармакокинетику и антитромбоцитарные эффекты при применении дозы 300 мг с последующим приёмом дозы 75 мг в сутки, а также дозы 600 мг с последующим приёмом дозы 150 мг в сутки. Каждый из этих видов лечения применяли в общей сложности в течение 5 дней (до достижения равновесного состояния). Не было выявлено существенных различий в показателях концентрации активного метаболита в крови и средних показателях торможения агрегации тромбоцитов (ТАТ) между лицами со сверхбыстрым, интенсивным и промежуточным метаболизмом. У лиц со сниженным метаболизмом концентрация активного метаболита в крови уменьшилась на 63–71 % по сравнению с лицами с интенсивным метаболизмом. После применения режима дозирования 300 мг/75 мг антитромбоцитарные эффекты у лиц со сниженным метаболизмом были менее выраженными, при этом средний показатель ТАТ (5 мкМ АДФ) составил 24 % (24 часа) и 37 % (день 5), по сравнению с ТАТ 39 % (24 часа) и 58 % (день 5) у лиц с интенсивным метаболизмом и 37 % (24 часа) и 60 % (день 5) у лиц с промежуточным метаболизмом. Когда лицам со сниженным метаболизмом применяли режим дозирования 600 мг/150 мг, концентрация активного метаболита в крови была выше, чем при применении режима дозирования 300 мг/75 мг. Кроме того, показатели ТАТ составили 32 % (24 часа) и 61 % (день 5), что было выше, чем у лиц со сниженным метаболизмом, получавших дозы 300 мг/75 мг, и сходно с показателями, полученными в других группах, выделенных в зависимости от типа метаболизма CYP2C19, при применении режима дозирования 300 мг/75 мг. По результатам имеющихся данных надлежащий режим дозирования для этой группы пациентов не был определён. Аналогично результатам, приведённым выше, имеются дополнительные данные, что концентрация активного метаболита в крови уменьшалась на 28 % у лиц с промежуточным метаболизмом и на 72 % у лиц со сниженным метаболизмом; ингибирование агрегации тромбоцитов (5 мкМ АДФ) также уменьшалось, при этом разница в показателях ТАТ составила 5,9 % и 21,4 % соответственно по сравнению с лицами с интенсивным метаболизмом. Влияние генотипа CYP2C19 на клинические исходы у пациентов, получавших клопидогрел, в ходе проспективных рандомизированных контролируемых испытаний не изучалось. Однако был проведён целый ряд ретроспективных анализов с целью оценки этого эффекта у пациентов, получавших клопидогрел, для которых имеются результаты генотипирования: CURE (n = 2721), CHARISMA (N = 2428), CLARITY-TIMI 28 (n = 227), TRITON-TIMI 38 (n = 1477) и ACTIVE-A (n = 601). Кроме того, имеются результаты нескольких опубликованных когортных исследований. В ходе анализа TRITON TIMI 38 и 3 когортных исследований (Collet, Sibbing, Giusti) комбинированная группа, состоявшая из лиц с промежуточным и сниженным метаболизмом, имела значительно более высокую частоту возникновения сердечно-сосудистых событий (летальный исход, инфаркт миокарда и инсульт) или тромбоза стентов, чем лица с интенсивным метаболизмом. В ходе анализа CHARISMA и одного когортного исследования (Simon) у лиц со сниженным метаболизмом наблюдалась повышенная частота возникновения событий по сравнению с лицами с интенсивным метаболизмом. В анализах CURE, CLARITY, ACTIVE-A и в одном из когортных исследований (Trenk) частота возникновения сердечно-сосудистых событий достоверно не зависела от особенностей метаболизма. Ни один из известных анализов не включал достаточного количества пациентов для того, чтобы можно было выявить различие в клинических исходах у пациентов со сниженным метаболизмом. Особые категории пациентов. Фармакокинетику активного метаболита клопидогрела не исследовали у нижеуказанных особых категорий пациентов. Почечная недостаточность. После повторного применения клопидогрела в дозе 75 мг/сутки пациентам с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 5–15 мл/мин) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было менее выраженным (25 %) по сравнению с таким же эффектом у здоровых добровольцев, а время кровотечения было удлинено почти так же, как и у здоровых добровольцев, получавших 75 мг клопидогрела в сутки. Клиническая переносимость была хорошей у всех пациентов. Печёночная недостаточность. После повторного приёма клопидогрела в дозе 75 мг/сутки в течение 10 дней пациентам с тяжёлой печёночной недостаточностью ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было таким же, как и у здоровых добровольцев. Среднее удлинение времени кровотечения также было одинаковым в обеих группах. Расовая принадлежность. Распространённость аллелей CYP2C19, вызывающих промежуточную и слабую метаболическую активность CYP2C19, различается в зависимости от расовой/этнической принадлежности (см. раздел «Фармакогенетика»). Имеются ограниченные данные по пациентам монголоидной расы, позволяющие оценить клиническое значение генотипирования этого CYP. Доклинические данные по безопасности. Побочными эффектами, наиболее часто наблюдавшимися в ходе доклинических исследований на животных, были изменения со стороны печени. Они появлялись при введении доз, приводивших к концентрации клопидогрела в крови, почти в 25 раз выше концентраций, наблюдаемых у человека при клиническом применении дозы 75 мг в сутки, и были следствием действия препарата на ферменты, участвующие в печёночном метаболизме. При применении у человека терапевтических доз клопидогрела никакого влияния на ферменты, участвующие в печёночном метаболизме, не наблюдалось. При введении высоких доз клопидогрела крысам и павианам наблюдалась плохая желудочная переносимость препарата (возникал гастрит, эрозивное поражение желудка и/или рвота). При введении клопидогрела мышам в течение 78 недель и крысам в течение 104 недель в дозах до 77 мг/кг в сутки (что почти в 25 раз превышало концентрации, наблюдаемые у человека при клиническом применении дозы 75 мг/сутки) не получено никаких доказательств канцерогенного действия препарата. Был проведён ряд исследований генотоксичности клопидогрела in vitro и in vivo, однако они не выявили никакого генотоксического действия лекарственного средства. Клопидогрел не влиял на репродуктивную функцию самцов и самок крыс, а также не оказывал тератогенного действия ни у крыс, ни у кроликов. При введении крысам в период лактации клопидогрел приводил к незначительной задержке развития потомства. Специальные фармакокинетические исследования с радиоактивно меченным клопидогрелом показали, что исходное вещество и его метаболиты проникают в грудное молоко. Следовательно, нельзя исключить ни непосредственного влияния препарата на потомство (незначительное токсическое действие), ни опосредованного влияния (вследствие ухудшения вкусовых качеств молока). Клинические характеристики.

Вторичная профилактика проявлений атеротромбоза у взрослых: · у пациентов, перенесших инфаркт миокарда (начало лечения – через несколько дней, но не позднее чем через 35 дней после возникновения), ишемический инсульт (начало лечения – через 7 дней, но не позднее чем через 6 месяцев после возникновения) или у которых диагностировано заболевание периферических артерий; · у пациентов с острым коронарным синдромом: – с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), в том числе у пациентов, которым был установлен стент в процессе проведения чрескожной коронарной ангиопластики, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК); – с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, в комбинации с АСК у пациентов, перенесших чрескожную коронарную ангиопластику (включая пациентов, которым установлен стент), или пациентов, получающих медикаментозное лечение и которым показана тромболитическая/фибринолитическая терапия. Транзиторная ишемическая атака (ТИА) среднего и высокого степени риска или малый ишемический инсульт (ИИ). Клопидогрел в комбинации с АСК показан взрослым пациентам с ТИА среднего и высокого степени риска (показатель по шкале ABCD2 1 ≥ 4) или малым ишемическим инсультом (показатель по шкале NIHSS 2 ≤ 3) в течение 24 часов после события ТИА или ишемического инсульта. [1] Возраст, артериальное давление, клинические признаки, продолжительность и диагноз сахарного диабета. [ 2 ] Шкала инсульта Национального института здоровья. Профилактика атеротромботических и тромбоэмболических событий при фибрилляции предсердий. Клопидогрел в комбинации с АСК показан взрослым пациентам с фибрилляцией предсердий, имеющим как минимум один фактор риска возникновения сосудистых событий, у которых имеются противопоказания к лечению антагонистами витамина К (АВК) и которые имеют низкий риск возникновения кровотечений, для профилактики атеротромботических и тромбоэмболических событий, в том числе инсульта. Для получения дополнительной информации см. раздел «Фармакологические свойства».

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому компоненту лекарственного средства. Тяжелая печеночная недостаточность. Острое кровотечение (например, пептическая язва или внутричерепное кровоизлияние).

Препараты, применение которых сопровождается повышением риска кровотечений. Из-за потенциального аддитивного эффекта существует повышенный риск геморрагических осложнений, поэтому одновременное применение таких лекарственных средств с клопидогрелем требует осторожности (см. раздел «Особенности применения»). Пероральные антикоагулянты. Одновременное применение Клопидогрел-Тева с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку такая комбинация может усилить интенсивность кровотечения (см. раздел «Особенности применения»). Хотя применение клопидогрела в дозе 75 мг/сутки не изменяет фармакокинетический профиль S-варфарина или международное нормализованное отношение (МНО) у пациентов, которые в течение длительного времени получают лечение варфарином, одновременное применение клопидогрела и варфарина увеличивает риск кровотечения из-за существования независимого влияния на гемостаз. Ингибиторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa. Клопидогрел следует с осторожностью назначать пациентам, одновременно применяющим ингибиторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa (см. раздел «Особенности применения»). Ацетилсалициловая кислота (АСК). АСК не изменяет ингибирующее действие клопидогрела на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, но клопидогрел усиливает действие АСК на агрегацию тромбоцитов, индуцированную коллагеном. Однако одновременное применение 500 мг АСК 2 раза в сутки в течение одного дня не вызывало значимого увеличения времени кровотечения, удлинённого приёмом клопидогрела. Поскольку возможно фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелом и АСК с повышением риска кровотечения, одновременное применение этих лекарственных средств требует осторожности (см. раздел «Особенности применения»). Несмотря на это, есть опыт совместного применения клопидогрела и АСК в течение 1 года (см. раздел «Фармакологические свойства»). Гепарин. По данным клинического исследования, проведённого с участием здоровых добровольцев, клопидогрел не требовал коррекции дозы гепарина и не изменял действие гепарина на коагуляцию. Одновременное применение гепарина не изменяло ингибирующего действия клопидогрела на агрегацию тромбоцитов. Поскольку возможно фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелом и гепарином с повышением риска кровотечения, одновременное применение этих препаратов требует осторожности. Тромболитические средства. Безопасность одновременного применения клопидогрела, фибринспецифических или фибринонеспецифических тромболитических агентов и гепаринов оценивалась у пациентов с острым инфарктом миокарда: частота развития клинически значимых кровотечений была аналогичной той, что наблюдалась при одновременном применении тромболитических препаратов и гепарина в сочетании с АСК (см. раздел «Побочные реакции»). Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). В ходе клинического исследования, проведённого с участием здоровых добровольцев, одновременное применение клопидогрела и напроксена увеличивало количество скрытых желудочно-кишечных кровотечений. Однако из-за отсутствия исследований взаимодействия препарата с другими НПВС до настоящего времени не выяснено, повышается ли риск желудочно-кишечных кровотечений при применении со всеми НПВС. Поэтому необходима осторожность при одновременном применении НПВС, в частности ингибиторов ЦОГ-2, с клопидогрелом (см. раздел «Особенности применения»). Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) влияют на активацию тромбоцитов и повышают риск кровотечений, поэтому необходимо соблюдать осторожность при их одновременном применении с клопидогрелом. Одновременное применение других лекарственных средств. Индукторы CYP2C19. Поскольку клопидогрел метаболизируется в свой активный метаболит частично с помощью CYP2C19, ожидается, что применение лекарственных средств, индуцирующих активность этого фермента, приведёт к повышению уровня активного метаболита клопидогрела. Рифампицин сильно индуцирует CYP2C19, что приводит как к повышенному уровню активного метаболита клопидогрела, так и к ингибированию тромбоцитов, что, в частности, может усилить риск кровотечения. В качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения сильных индукторов CYP2C19 (см. раздел «Особенности применения»). Ингибиторы CYP2C19. Поскольку клопидогрел превращается в активный метаболит частично под действием CYP2C19, применение препаратов, снижающих активность этого фермента, скорее всего, приведёт к снижению концентрации активного метаболита клопидогрела в плазме крови. Клиническое значение этого взаимодействия не выяснено. Поэтому в качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения сильных и умеренных ингибиторов CYP2C19 (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»). К умеренным или мощным ингибиторам CYP2C19 относятся омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, карбамазепин, efavirenz. Ингибиторы протонной помпы (ИПП). Омепразол в дозе 80 мг 1 раз в сутки при сопутствующем применении с клопидогрелом или в пределах 12 часов между приёмами этих двух препаратов снижал концентрацию активного метаболита в крови на 45 % (нагрузочная доза) и на 40 % (поддерживающая доза). Это снижение сопровождалось уменьшением подавления агрегации тромбоцитов на 39 % (нагрузочная доза) и 21 % (поддерживающая доза). Ожидается, что в аналогичное взаимодействие с клопидогрелом будет вступать и эзомепразол. Данные о клинических последствиях этих фармакокинетических и фармакодинамических взаимодействий с точки зрения развития основных кардиоваскулярных событий противоречивы. В качестве меры предосторожности не следует одновременно с клопидогрелом применять омепразол или эзомепразол (см. раздел «Особенности применения»). Менее выраженное снижение концентраций метаболита в крови наблюдалось при применении пантопразола или лансопразола. При одновременном применении пантопразола в дозе 80 мг 1 раз в сутки плазменные концентрации активного метаболита снизились на 20 % (нагрузочная доза) и на 14 % (поддерживающая доза). Это снижение сопровождалось уменьшением среднего показателя подавления агрегации тромбоцитов на 15 % и 11 % соответственно. Полученные результаты указывают на возможность одновременного применения клопидогрела и пантопразола. Нет доказательств того, что другие лекарственные средства, снижающие выработку кислоты в желудке, такие как, например, H2-блокаторы или антациды, влияют на антитромбоцитарную активность клопидогрела. Взаимодействие с усиленной противовирусной терапией вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). У ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих бустерную антиретровирусную терапию (АРТ), высокий риск возникновения сосудистых событий. Снижение влияния активного метаболита клопидогрела и снижение ингибирования тромбоцитов было продемонстрировано у ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших АРТ, усиленную ритонавиром или кобицистатом. Несмотря на то, что клиническая значимость этих результатов не определена, существуют спонтанные сообщения о ВИЧ-инфицированных пациентах, получавших усиленную АРТ и перенесших повторные окклюзионные явления после деобструкции или тромботические явления при нагрузочном лечении клопидогрелом. При одновременном применении с ритонавиром экспозиция клопидогрела и среднее ингибирование тромбоцитов могут снижаться. Поэтому не следует одновременно применять клопидогрел с усиленной АРТ. Комбинация с другими лекарственными средствами. Был проведён ряд клинических исследований с клопидогрелом и другими препаратами для изучения потенциальных фармакодинамических и фармакокинетических взаимодействий. Клинически значимого фармакодинамического взаимодействия при применении клопидогрела одновременно с атенололом, нифедипином или с обоими препаратами выявлено не было. Кроме того, фармакодинамическая активность клопидогрела осталась практически неизменной при одновременном применении с фенобарбиталом и эстрогеном. Фармакокинетические свойства дигоксина или теофиллина не менялись при одновременном применении с клопидогрелом. Антацидные средства не влияли на уровень абсорбции клопидогрела. Данные исследования CAPRIE показали, что фенитоин и толбутамид, метаболизирующиеся CYP2C9, можно безопасно применять одновременно с клопидогрелом. Лекарственные средства, являющиеся субстратами CYP2C8. Было показано, что клопидогрел увеличивает экспозицию репаглинида у здоровых добровольцев. Исследования in vitro продемонстрировали, что это увеличение экспозиции репаглинида обусловлено ингибированием фермента CYP2C8 глюкуронидным метаболитом клопидогрела. Учитывая риск увеличения концентраций в плазме крови, одновременное применение клопидогрела и лекарственных средств, которые выводятся из организма преимущественно с помощью метаболизма, опосредованного ферментом CYP2C8 (например, репаглинид, паклитаксел), требует осторожности (см. раздел «Особенности применения»). За исключением информации о взаимодействии со специфическими лекарственными средствами, приведённой выше, исследования взаимодействия клопидогрела с лекарственными средствами, которые обычно назначают пациентам с атеротромбозом, не проводились. Однако пациенты, участвовавшие в клинических исследованиях клопидогрела, одновременно применяли другие препараты, включая диуретики, бета-блокаторы, ингибиторы АПФ, антагонисты кальция, средства, снижающие уровень холестерина, коронарные вазодилататоры, антидиабетические средства (включая инсулин), противоэпилептические средства и антагонисты GPIIb/IIIa, без признаков клинически значимого нежелательного действия. Как и при применении других пероральных ингибиторов P2Y12, одновременное применение опиоидных агонистов может потенциально задерживать и уменьшать абсорбцию клопидогрела, вероятно, из-за замедленного опорожнения желудка. Клиническая значимость этого неизвестна. Следует рассмотреть применение парентерального антитромбоцитарного средства пациентам с острым коронарным синдромом, которым требуется одновременное введение морфина или других агонистов опиоидов. Розувастатин. Было выявлено, что после приёма клопидогрела в дозе 300 мг у пациентов экспозиция (AUC) розувастатина увеличивается в 2 раза, а Cmax увеличивается в 1,3 раза, а после повторного приёма клопидогрела в дозе 75 мг AUC розувастатина увеличивается в 1,4 раза без влияния на Cmax.

Кровотечение и гематологические нарушения. Ввиду риска развития кровотечения и гематологических побочных реакций следует немедленно провести развернутый анализ крови и/или другие соответствующие тесты, если во время применения препарата наблюдаются симптомы, свидетельствующие о возможности кровотечения (см. раздел «Побочные реакции»). Как и другие антитромбоцитарные средства, клопидогрел следует с осторожностью применять пациентам с повышенным риском кровотечения вследствие травмы, хирургического вмешательства или других патологических состояний, а также при применении пациентами АСК, гепарина, ингибиторов гликопротеина IIb/IIIа или НПВП, включая ингибиторы ЦОГ-2, или ИОЗСС, мощных индукторов CYP2C19, или других лекарственных средств, которые могут повышать риск кровотечения (например, пентоксифиллин). Из-за повышенного риска кровотечения не рекомендуется тройная антитромбоцитарная терапия (клопидогрел с АСК и дипиридамолом) для вторичной профилактики инсульта у пациентов с острым некардиоэмболическим ишемическим инсультом или ТИА (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»). Необходимо внимательно следить за проявлениями у пациентов симптомов кровотечения, в том числе скрытого кровотечения, особенно в первые недели лечения и/или после инвазивных процедур на сердце и хирургических вмешательств. Одновременное применение клопидогрела с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, так как это может усилить интенсивность кровотечений (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В случае планового хирургического вмешательства, когда антитромбоцитарный эффект временно нежелателен, лечение клопидогрелом следует прекратить за 7 дней до операции. Пациенты должны сообщать врачу (в т.ч. стоматологу) о том, что они принимают клопидогрел, перед назначением им любой операции или перед применением нового лекарственного средства. Клопидогрел удлиняет продолжительность кровотечения, поэтому его следует с осторожностью применять пациентам с повышенным риском кровотечения (особенно желудочно-кишечного и внутриглазного). Пациентов следует предупредить, что во время лечения клопидогрелом (отдельно или в комбинации с АСК) кровотечение может остановиться позже, чем обычно, и что они должны сообщать врачу о каждом случае необычного (по месту или продолжительности) кровотечения. Применение нагрузочной дозы 600 мг клопидогрела не рекомендуется пациентам с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST и в возрасте ≥ 75 лет в связи с повышенным риском кровотечений в этой группе. Ввиду ограниченных клинических данных о пациентах ≥ 75 лет с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST с ЧКВ и повышенным риском кровотечения применение нагрузочной дозы клопидогрела 600 мг следует рассматривать только после индивидуальной оценки врачом риска кровотечения у пациента. Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП). Очень редко наблюдались случаи ТТП после применения клопидогрела, иногда даже после его кратковременного применения. ТТП проявляется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией с неврологическими проявлениями, почечной дисфункцией или лихорадкой. ТТП является потенциально опасным состоянием, которое может приводить к летальному исходу и поэтому требует немедленного лечения, в том числе проведения плазмафереза. Приобретенная гемофилия. Сообщалось о случаях развития приобретенной гемофилии после применения клопидогрела. В случаях подтвержденного изолированного удлинения АЧТВ (активированного частичного тромбопластинового времени), сопровождающегося или не сопровождающегося кровотечением, вопрос диагностирования приобретенной гемофилии должен быть рассмотрен. Пациенты с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны находиться под наблюдением врача и получать лечение, применение клопидогрела необходимо прекратить. Недавно перенесенный ишемический инсульт. Начало лечения o Пациентам с острым малым ишемическим инсультом или с ТИА средней и высокой степени риска двойную антиагрегантную терапию (клопидогрел и АСК) следует начинать не позднее чем через 24 часов после начала события. o Нет данных о соотношении польза/риск краткосрочной двойной антиагрегантной терапии для пациентов с острым малым ишемическим инсультом или ТИА средней и высокой степени риска с (нетравматическим) внутричерепным кровоизлиянием в анамнезе. o Пациентам с немалым ишемическим инсультом монотерапию клопидогрелом следует начинать только через 7 дней после наступления события. Пациенты с немалым ишемическим инсультом (показатель по шкале NIHSS > 4) Ввиду отсутствия данных использование двойной антитромбоцитарной терапии не рекомендуется (см. раздел «Показания»). Пациенты с недавним малым ИИ или с ТИА средней и высокой степени риска, которым назначено или планируется интервенционное вмешательство Нет данных, подтверждающих целесообразность применения двойной антиагрегантной терапии пациентам, которым показано проведение каротидной эндартерэктомии или внутрисосудистой тромбэктомии, или пациентам, которым планируется проведение тромболизиса или антикоагулянтной терапии. Двойная антиагрегантная терапия в этих ситуациях не рекомендуется. Цитохром Р450 2С19 (CYP2C19). Фармакогенетика: у пациентов с генетически сниженной функцией CYP2C19 наблюдается меньшая концентрация активного метаболита клопидогрела в плазме крови и менее выраженный антитромбоцитарный эффект при применении рекомендованных доз клопидогрела. Сейчас существуют тесты, позволяющие выявить генотип CYP2C19 у пациента. Поскольку клопидогрел превращается в свой активный метаболит частично под действием CYP2C19, то применение лекарственных средств, снижающих активность этого фермента, вероятнее всего, приведет к уменьшению концентрации активного метаболита клопидогрела в плазме крови. Однако клиническое значение этого взаимодействия не выяснено. Поэтому в качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения сильных и умеренных ингибиторов CYP2C19 (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакокинетика»). Ожидается, что применение лекарственных средств, индуцирующих активность CYP2C19, приведет к повышению уровня активного метаболита клопидогрела и может усилить риск кровотечения. В качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения сильных индукторов CYP2C19 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Субстраты CYP2C8. Необходимо соблюдать осторожность пациентам, которые получают одновременно клопидогрел с лекарственными средствами, являющимися субстратами CYP2C8 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Перекрестные реакции между тиенопиридинами. Пациентов следует проверить на наличие в анамнезе гиперчувствительности к другим тиенопиридинам (таким как клопидогрел, тиклопидин, прасугрел), поскольку поступали сообщения о перекрестной гиперчувствительности между тиенопиридинами (см. раздел «Побочные реакции»). Тиенопиридины могут привести к развитию аллергических реакций от легкой до тяжелой степени, таких как сыпь, ангионевротический отек, или гематологических перекрестных реакций, таких как тромбоцитопения и нейтропения. У пациентов с развитием аллергических и/или гематологических реакций в анамнезе при применении одного из тиенопиридинов повышается риск развития подобных или других реакций при применении других тиенопиридинов. Рекомендуется мониторинг за пациентом с известной аллергией на тиенопиридины. Нарушение функции почек. Терапевтический опыт применения клопидогрела пациентам с почечной недостаточностью ограничен, поэтому таким пациентам препарат следует назначать с осторожностью (см. раздел «Способ применения и дозы»). Нарушение функции печени. Опыт применения лекарственного средства пациентам с заболеваниями печени средней тяжести и возможностью возникновения геморрагического диатеза ограничен, поэтому таким пациентам клопидогрел следует назначать с осторожностью (см. раздел «Способ применения и дозы»). Вспомогательные вещества. Клопидогрел-Тева содержит лактозу. Пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или нарушение мальабсорбции глюкозы-галактозы, не следует принимать этот препарат. Клопидогрел-Тева содержит лецитин (соевое масло). Поэтому пациентам с гиперчувствительностью к арахису или сое данное лекарственное средство не следует применять. Особые указания по удалению остатков и отходов. Любой неиспользованный препарат или отходы необходимо уничтожить в соответствии с местными требованиями.

Беременность. Поскольку нет клинических данных о применении клопидогрела в период беременности, нежелательно назначать препарат беременным женщинам (предостерегающая мера). Исследования на животных не выявили прямого или косвенного негативного влияния на течение беременности, развитие эмбриона/плода, роды и постнатальное развитие. Грудное вскармливание. Неизвестно, выделяется ли клопидогрел в грудное молоко человека. Исследования на животных показали, что он выделяется в молоко, поэтому во время лечения препаратом Клопидогрел-Тева грудное вскармливание следует прекратить. Фертильность. Исследования на животных не выявили негативного влияния клопидогрела на фертильность.

Клопидогрель не влияет или оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Взрослые, в том числе пациенты пожилого возраста. Клопидогрел-Тева принимать перорально по 75 мг 1 раз в сутки, independently от приёма пищи. Лечение клопидогрелем пациентов с острым коронарным синдромом без подъёма сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q на ЭКГ) начинать с однократной нагрузочной дозы 300 мг или 600 мг. Нагрузочная доза 600 мг может быть применена пациентам в возрасте до 75 лет в случае, когда необходимо чрескожное коронарное вмешательство (см. раздел «Особенности применения»). Лечение клопидогрелем следует продолжать дозой 75 мг 1 раз в сутки (с АСК в дозе 75–325 мг/сутки). Поскольку применение более высоких доз АСК повышает риск кровотечения, рекомендуется не превышать дозу ацетилсалициловой кислоты 100 мг. Оптимальная продолжительность лечения формально не установлена. Результаты клинических исследований свидетельствуют в пользу применения препарата до 12 месяцев, а максимальный эффект наблюдался через 3 месяца лечения. Пациентам с острым инфарктом миокарда с подъёмом сегмента ST: – пациенты, получающие медикаментозное лечение, которым показана тромболитическая/фибринолитическая терапия, клопидогрель следует назначать по 75 мг 1 раз в сутки, начиная с однократной нагрузочной дозы 300 мг в комбинации с АСК, с применением тромболитических препаратов или без них. Лечение пациентов старше 75 лет, получающих медикаментозное лечение, следует начинать без нагрузочной дозы клопидогрела. Комбинированную терапию следует начинать как можно раньше после появления симптомов и продолжать не менее 4 недель. Пользу от комбинации клопидогрела с АСК свыше четырёх недель при этом заболевании не изучали. – когда планируется чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ): o клопидогрель следует начинать с нагрузочной дозы 600 мг у пациентов, которым планируют проведение первичного ЧКВ, а также у пациентов, которым планируют проведение ЧКВ после более чем 24 часов получения фибринолитической терапии. Пациентам в возрасте ≥ 75 лет нагрузочную дозу 600 мг следует назначать с осторожностью (см. раздел «Особенности применения»); o нагрузочную дозу клопидогрела 300 мг следует назначить пациентам, которым планируют проведение ЧКВ, в течение 24 часов получения фибринолитической терапии. Лечение клопидогрелем необходимо продолжать в дозе 75 мг 1 раз в сутки с АСК 75–100 мг в сутки. Комбинированную терапию необходимо начинать как можно раньше после появления симптомов и продолжать до 12 месяцев. Взрослые пациенты с ТИА среднего и высокого риска или малым ишемическим инсультом. Взрослые пациенты с ТИА среднего и высокого риска (показатель по шкале ABCD2 ≥ 4) или малым ИИ (показатель по шкале NIHSS ≤ 3) должны получать нагрузочную дозу клопидогрела 300 мг, а затем продолжать лечение дозой 75 мг клопидогрела один раз в сутки и АСК в дозе 75−100 мг один раз в сутки. Лечение клопидогрелем и АСК следует начинать в течение 24 часов после события и продолжать в течение 21 дня с последующей антиагрегантной монотерапией. Пациентам с фибрилляцией предсердий клопидогрел применять в однократной суточной дозе 75 мг. Вместе с клопидогрелем следует начать и продолжать применение АСК (в дозе 75–100 мг/сутки) (см. раздел «Фармакологические свойства»). В случае пропуска дозы: – если с момента, когда нужно было принимать очередную дозу, прошло менее 12 часов, пациент должен немедленно принять пропущенную дозу, а следующую дозу принимать в обычное время; – если прошло более 12 часов, пациент должен принимать следующую очередную дозу в обычное время и не удваивать дозу с целью компенсации пропущенной дозы. Особые категории пациентов Пациенты пожилого возраста. Острый коронарный синдром без подъёма сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q): – нагрузочную дозу 600 мг можно рассмотреть для пациентов в возрасте < 75 лет, когда предполагается ЧКВ (см. раздел «Особенности применения»). Острый инфаркт миокарда с подъёмом сегмента ST: – для пациентов, получающих медикаментозное лечение, которым показана тромболитическая/фибринолитическая терапия: пациентам в возрасте от 75 лет приём клопидогрела следует начинать без нагрузочной дозы. Для пациентов, которым планируют проведение первичного ЧКВ, и пациентов, которым планируют проведение ЧКВ после более чем 24 часов получения фибринолитической терапии: – пациентам в возрасте ≥ 75 лет нагрузочную дозу 600 мг следует назначать с осторожностью (см. раздел «Особенности применения»). Почечная недостаточность. Терапевтический опыт применения препарата пациентам с почечной недостаточностью ограничен (см. раздел «Особенности применения»). Печёночная недостаточность. Терапевтический опыт применения препарата пациентам с заболеваниями печени средней тяжести и возможностью возникновения геморрагического диатеза ограничен (см. раздел «Особенности применения»).

Клопидогрел не следует применять детям (возрастом до 18 лет), поскольку нет данных об эффективности лекарственного средства для этой возрастной категории пациентов.

При передозировке клопидогрелом возможно удлинение времени кровотечения с последующими осложнениями. В случае возникновения кровотечения рекомендуется симптоматическое лечение. Антидот фармакологической активности клопидогрела неизвестен. При необходимости незамедлительного корректирования удлинённого времени кровотечения действие клопидогрела можно прекратить путём переливания тромбоцитарной массы.

Краткая характеристика профиля безопасности. Безопасность применения клопидогрела изучена у более чем 44000 пациентов, участвовавших в клинических исследованиях, включая свыше 12000 пациентов, у которых курс лечения длился 1 год и дольше. В исследованиях CAPRIE действие клопидогрела в дозе 75 мг/сутки в целом было сопоставимо с действием АСК в дозе 325 мг/сутки независимо от возраста, пола или расы пациентов. Клинически значимые побочные реакции, наблюдавшиеся в исследованиях CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT и ACTIVE-A, описаны ниже. Помимо данных клинических исследований учитывались спонтанные сообщения о побочных реакциях при применении препарата в клинической практике. Наиболее распространенной побочной реакцией, о которой сообщали в клинических и постмаркетинговых исследованиях, было кровотечение, чаще всего оно возникало в первый месяц лечения. В исследовании CAPRIE у пациентов, применявших клопидогрел или АСК, общая частота кровотечений составила 9,3 %. Частота возникновения тяжелых случаев кровотечений была одинаковой для клопидогрела и АСК. В исследовании CURE не наблюдалось увеличения частоты возникновения крупных кровотечений при применении комбинации клопидогрела и АСК в течение 7 дней после проведения аортокоронарного шунтирования у пациентов, которые прекратили лечение более чем за 5 дней до хирургического вмешательства. У пациентов, продолжавших лечение в течение 5 дней до операции аортокоронарного шунтирования, частота возникновения этого явления составила 9,6 % в группе клопидогрел с АСК и 6,3 % в группе плацебо с АСК. В исследовании CLARITY наблюдалось общее повышение частоты возникновения кровотечений в группе, принимавшей клопидогрел и АСК, по сравнению с группой, получавшей плацебо и АСК. Частота возникновения крупного кровотечения была сходной в обеих группах. Эта величина была стабильной в подгруппах пациентов, различавшихся по исходным параметрам и типу фибринолитика или гепаринотерапии. В исследовании COMMIT общая частота возникновения крупных нецеребральных или церебральных кровотечений была низкой и сходной в обеих группах. В рамках исследования ACTIVE-A частота возникновения крупных кровотечений была выше в группе, получавшей клопидогрел и АСК, по сравнению с группой, получавшей плацебо и АСК (6,7 % против 4,3 %). В обеих группах крупные кровотечения были преимущественно экстракраниального происхождения (5,3 % в группе клопидогрел и АСК, 3,5 % в группе плацебо и АСК), в основном желудочно-кишечные кровотечения (3,5 % против 1,8 %). Наблюдалось увеличение количества внутричерепных кровотечений в группе клопидогрел и АСК по сравнению с группой плацебо и АСК (1,4 % против 0,8 % соответственно). Между этими группами не было выявлено статистически достоверной разницы в частоте возникновения летальных кровотечений (1,1 % в группе клопидогрел и АСК и 0,7 % в группе плацебо и АСК), а также геморрагического инсульта (0,8 % и 0,6 % соответственно). В исследовании TARDIS пациенты с недавно перенесенным ишемическим инсультом, получавшие интенсивную антитромбоцитарную терапию из трех лекарственных средств (АСК с клопидогрелом и дипиридамолом), имели избыточные кровотечения и кровотечения тяжелой степени по сравнению с монотерапией клопидогрелом или комбинацией АСК и дипиридамола (скорректированное общее ОШ 2,54, 95 % ДИ 2,05–3,16, p < 0,0001). При применении клопидогрела наблюдались побочные реакции, возникшие в ходе клинических исследований или спонтанно зарегистрированные. Частоты побочных реакций классифицированы следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (не может быть определена по имеющимся данным). В рамках каждого системно-органного класса нежелательные реакции представлены в порядке убывания их проявлений. Со стороны системы крови и лимфатической системы. Нечасто: тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия. Редко: нейтропения, включая тяжелую нейтропению. Очень редко: тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) (см. раздел «Особенности применения»), апластическая анемия, панцитопения, агранулоцитоз, тяжелая тромбоцитопения, приобретенная гемофилия А, гранулоцитопения, анемия. Со стороны иммунной системы. Очень редко: сывороточная болезнь, анафилактоидные реакции, аутоиммунный инсулиновый синдром, который может привести к тяжелой гипогликемии, в том числе у пациентов с подтипом HLA DRA4 (чаще у японцев). Частота неизвестна: перекрестная гиперчувствительность между тиенопиридинами (такими как тиклопидин, прасугрель) (см. раздел «Особенности применения»). Со стороны психики. Очень редко: галлюцинации, спутанность сознания. Со стороны нервной системы. Нечасто: внутричерепные кровотечения (в некоторых случаях – с летальным исходом), головная боль, парестезия, головокружение. Очень редко: изменение вкусового восприятия, агевзия. Со стороны органов зрения. Нечасто: кровотечение в области глаза (конъюнктивальное, глазное, ретинальное). Со стороны органов слуха и лабиринта. Редко: вертиго. Со стороны сердца. Частота неизвестна: синдром Коуниса («вазоспастическая аллергическая стенокардия» или «аллергический инфаркт миокарда») как следствие реакции повышенной чувствительности к клопидогрелу. Со стороны сосудистой системы. Часто: гематома. Очень редко: тяжелое кровоизлияние, кровотечение из операционной раны, васкулит, артериальная гипотензия. Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения. Часто: носовое кровотечение. Очень редко: кровотечения из респираторных путей (кровохаркание, легочные кровотечения), бронхоспазм, интерстициальный пневмонит, эозинофильная пневмония. Со стороны желудочно-кишечного тракта. Часто: желудочно-кишечное кровотечение, диарея, абдоминальная боль, диспепсия. Нечасто: язва желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запор, метеоризм. Редко: ретроперитонеальные кровотечения. Очень редко: желудочно-кишечные и ретроперитонеальные кровотечения (с летальным исходом), панкреатит, колит (в том числе язвенный или лимфоцитарный), стоматит. Со стороны печени и желчевыводящих путей. Очень редко: острая печеночная недостаточность, гепатит, аномальные результаты показателей функции печени. Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Часто: подкожное кровоизлияние. Нечасто: сыпь, зуд, внутрикожные кровоизлияния (пурпура). Очень редко: буллезный дерматит (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса – Джонсона, мультиформная эритема, острый генерализованный экзантематозный пустулез), ангионевротический отек, медикаментозный синдром гиперчувствительности, медикаментозная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), эритематозная или эксфолиативная сыпь, крапивница, экзема, красный плоский лишай. Со стороны скелетно-мышечной системы. Очень редко: скелетно-мышечные кровоизлияния (гемартроз), артрит, артралгия, миалгия. Со стороны почек и мочевыводящих путей. Нечасто: гематурия. Очень редко: гломерулонефрит, повышение уровня креатинина в крови. Общее состояние. Часто: кровотечения в месте инъекции. Очень редко: лихорадка. Репродуктивная система, нарушения со стороны молочных желез. Редко: гинекомастия. Исследования. Нечасто: удлинение времени кровотечения, снижение количества нейтрофилов и тромбоцитов. Сообщения о предполагаемых побочных реакциях. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях предполагаемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https :// aisf . dec . gov . ua .

3 лет.

Хранить при температуре не выше 25 ºС. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере; по 3 или 9 блистера в картонной коробке. По 7 таблеток в блистере; по 4 блистера в картонной коробке.

За рецептом

Актавис ЛТД.

ВLB015, ВLB 016 Булебел Индастриал билдинг, г. Зейтун ZTN 3000, Мальта.