Клопідогрель-Санофі 75 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства КЛОПИДОГРЕЛЬ-САНОФИ (CLOPIDOGREL - SANOFI)

активное вещество: клопидогрел; 1 таблетка содержит клопидогрела гидросульфата в форме основания 75 мг; вспомогательные вещества: маннитол (Е 421), целлюлоза микрокристаллическая, макрогол 6000, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещённая, масло касторовое гидрогенизированное, Opadry 32К14834, тип II (лактозы моногидрат, гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), триацетин, железа оксид красный (Е 172)), воск карнаубский.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: круглые, слегка двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, розового цвета с гравировкой «75» с одной стороны и «1171» с другой стороны.

Ингибиторы агрегации тромбоцитов, кроме гепарина. Код АТХ B01A C04.

Механизм действия. Клопидогрель — это пролекарство. Один из метаболитов клопидогреля является ингибитором агрегации тромбоцитов. Для образования активного метаболита, который подавляет агрегацию тромбоцитов, клопидогрель должен биотрансформироваться под действием ферментов цитохрома CYP 450. Активный метаболит клопидогреля селективно подавляет связывание аденозиндифосфата (АДФ) с его P2Y 12-рецепторами на поверхности тромбоцита и последующую АДФ-индуцированную активацию комплекса гликопротеина IIb/IIIa и, таким образом, подавляет агрегацию тромбоцитов. Поскольку связывание необратимо, тромбоциты, вступившие во взаимодействие с клопидогрелем, остаются изменёнными на протяжении всего периода их жизни (который составляет примерно 7–10 дней), а восстановление нормального функционирования тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов. Также подавляется агрегация тромбоцитов, вызванная другими агонистами, кроме АДФ, за счёт того, что препарат блокирует активацию тромбоцитов высвобождённым АДФ. Поскольку активный метаболит образуется под действием ферментов цитохрома CYP 450, некоторые из которых являются полиморфными или подавляются другими лекарственными средствами, не у всех пациентов возникает достаточное подавление агрегации тромбоцитов.

Фармакодинамические эффекты. Начиная с первого дня применения в повторных суточных дозах 75 мг препарата, выявляется существенное замедление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов. Это действие прогрессивно усиливается и стабилизируется между 3 и 7 днями. При равновесном состоянии средний уровень подавления агрегации под действием суточной дозы 75 мг составляет от 40 % до 60 %. Агрегация тромбоцитов и продолжительность кровотечения возвращаются к исходному уровню в среднем через 5 дней после прекращения лечения.

Всасывание После приёма внутрь однократной и многократных доз 75 мг в сутки клопидогрел быстро всасывается. Средние максимальные концентрации в плазме крови неизменённого клопидогрела (около 2,2-2,5 нг/мл после однократной дозы 75 мг внутрь) достигались примерно через 45 минут после приёма дозы. Абсорбция составляет не менее 50 %, как показывает экскреция метаболитов клопидогрела с мочой. Распределение Клопидогрел и основной (неактивный) метаболит, циркулирующий в крови, in vitro обратимо связываются с белками плазмы человека (98 % и 94 % соответственно). Эта связь остаётся ненасыщаемой in vitro в пределах широкого диапазона концентраций. Метаболизм Клопидогрел экстенсивно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo существует два основных пути его метаболизма: один происходит с участием эстераз и приводит к гидролизу с образованием неактивного производного карбоновой кислоты (которое составляет 85 % от всех метаболитов, циркулирующих в плазме крови), а в другом участвуют ферменты системы цитохрома P450. Сначала клопидогрел превращается в промежуточный метаболит 2-оксо-клопидогрел. В результате дальнейшего метаболизма 2-оксо-клопидогрела образуется тиоловое производное – активный метаболит. Этот активный метаболит образуется преимущественно с помощью фермента CYP2C19, с участием нескольких других ферментов системы CYP, таких как CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4. Активный метаболит клопидогрела (тиоловое производное), выделенный in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами на тромбоцитах, тем самым препятствуя агрегации тромбоцитов. Показатель Cmax для активного метаболита в два раза выше после приёма однократной нагрузочной дозы 300 мг клопидогрела по сравнению с тем, что наблюдается после 4-дневного применения поддерживающей дозы 75 мг. Cmax достигается примерно через 30–60 минут после приёма препарата. Выведение Через 120 часов после получения внутренне меченного 14 C-клопидогрела у человека примерно 50 % метки выводилось с мочой и примерно 46 % – с калом. После перорального применения однократной дозы 75 мг период полувыведения клопидогрела составляет примерно 6 часов. Период полувыведения основного (неактивного) метаболита, циркулирующего в крови, составляет 8 часов после однократного и многократного приёма препарата. Фармакогенетика CYP2C19 участвует в образовании как активного метаболита, так и промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогрела. Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела и антитромбоцитарные эффекты, по данным измерения агрегации тромбоцитов ex vivo, различаются в зависимости от генотипа CYP2C19. Аллель CYP2C19*1 соответствует полностью функционирующему метаболизму, тогда как аллели CYP2C19*2 и CYP2C19*3 соответствуют нефункционирующему метаболизму. Аллели CYP2C19*2 и CYP2C19*3 составляют большинство аллелей у пациентов европеоидной (85 %) и монголоидной (99 %) рас с пониженным метаболизмом. Другие аллели, ассоциированные с отсутствующим или ослабленным метаболизмом, встречаются значительно реже. К ним относятся CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8. Пациент с пониженным метаболизмом имеет два нефункциональных аллеля, как указано выше. Согласно опубликованным данным, генотипы CYP2C19, соответствующие пониженному метаболизму, встречаются у 2 % представителей европеоидной расы, 4 % пациентов негроидной расы и 14 % пациентов китайской национальности. В настоящее время существуют тесты, позволяющие определить генотип CYP2C19. В перекрёстном исследовании с участием 40 здоровых добровольцев, по 10 в каждой из четырёх групп, соответствующих определённому типу метаболизма CYP2C19 (сверхбыстрый, интенсивный, промежуточный и пониженный), оценивали фармакокинетику и антитромбоцитарные эффекты при применении дозы 300 мг с последующим приёмом дозы 75 мг в сутки, а также дозы 600 мг с последующим приёмом дозы 150 мг в сутки. Каждый из этих видов лечения применяли в целом в течение 5 дней (до достижения стабильного состояния). Не было выявлено существенных различий в показателях концентрации активного метаболита в крови и средних показателях торможения агрегации тромбоцитов (ТАТ) между лицами со сверхбыстрым, интенсивным и промежуточным метаболизмом. У лиц с пониженным метаболизмом концентрация активного метаболита в крови уменьшилась на 63−71 % по сравнению с лицами с интенсивным метаболизмом. После применения режима дозирования 300 мг/75 мг антитромбоцитарные эффекты у лиц с пониженным метаболизмом были менее выраженными, при этом средний показатель ТАТ (5 мкМ АДФ) составил 24 % (24 часа) и 37 % (день 5) по сравнению с ТАТ 39 % (24 часа) и 58 % (день 5) у лиц с интенсивным метаболизмом и 37 % (24 часа) и 60 % (день 5) у лиц с промежуточным метаболизмом. Когда лицам с пониженным метаболизмом применяли режим дозирования 600 мг/150 мг, концентрация активного метаболита в крови была выше, чем при применении режима дозирования 300 мг/75 мг. Кроме того, показатели ТАТ составили 32 % (24 часа) и 61 % (день 5), которые были выше, чем у лиц с пониженным метаболизмом, получавших дозы 300 мг/75 мг, и сходными с показателями, полученными в других группах, выделенных в зависимости от типа метаболизма CYP2C19, при применении режима дозирования 300 мг/75 мг. По результатам исследований клинических эффектов надлежащий режим дозирования для этой группы пациентов не был определён. Аналогично результатам, приведённым выше, в метаанализе 6 исследований с учётом показателей равновесного состояния 335 пациентов, получавших клопидогрел, было продемонстрировано, что концентрация активного метаболита в крови уменьшилась на 28 % у лиц с промежуточным метаболизмом и на 72 % у лиц с пониженным метаболизмом; ингибирование агрегации тромбоцитов (5 мкМ АДФ) также уменьшилось, при этом разница в показателях ТАТ составила 5,9 % и 21,4 % соответственно по сравнению с лицами с интенсивным метаболизмом. Влияние генотипа CYP2C19 на клинические результаты у пациентов, получавших клопидогрел, в ходе проспективных рандомизированных контролируемых испытаний не изучалось. Однако был проведён ряд ретроспективных анализов с целью оценки этого эффекта у пациентов, получавших клопидогрел, для которых существуют результаты генотипирования: CURE (n = 2721), CHARISMA (N = 2428), CLARITY-TIMI 28 (n = 227), TRITON-TIMI 38 (n = 1477) и ACTIVE-A (n = 601). Кроме того, существуют результаты нескольких опубликованных когортных исследований. В ходе анализа TRITON-TIMI 38 и 3 когортных исследований (Collet, Sibbing, Giusti) комбинированная группа, состоявшая из лиц с промежуточным и пониженным метаболизмом, имела значительно более высокую частоту возникновения сердечно-сосудистых событий (летальный исход, инфаркт миокарда и инсульт) или тромбоза стентов, чем лица с интенсивным метаболизмом. В ходе анализа CHARISMA и одного когортного исследования (Simon) у лиц с пониженным метаболизмом наблюдалась повышенная частота возникновения событий по сравнению с лицами с интенсивным метаболизмом. В анализах CURE, CLARITY, ACTIVE-A и в одном из когортных исследований (Trenk) частота возникновения сердечно-сосудистых событий достоверно не зависела от особенностей метаболизма. Ни один из этих анализов не включал достаточного количества пациентов для того, чтобы можно было выявить различие в клинических результатах у пациентов с пониженным метаболизмом. Особые категории пациентов Фармакокинетику активного метаболита клопидогрела не исследовали у следующих особых категорий пациентов. Почечная недостаточность После регулярного приёма 75 мг клопидогрела в сутки пациентам с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 5-15 мл в минуту) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было менее выраженным (25 %) по сравнению с таким эффектом у здоровых добровольцев, а время кровотечения было удлинено почти так же, как и у здоровых добровольцев, получавших 75 мг клопидогрела в сутки. Клиническая переносимость была хорошей у всех пациентов. Печёночная недостаточность После регулярного приёма 75 мг клопидогрела в сутки в течение 10 дней пациентами с тяжёлой печёночной недостаточностью ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было таким же, как и у здоровых добровольцев. Среднее удлинение времени кровотечения также было одинаковым в обеих группах. Расовая принадлежность Распространённость аллелей CYP2C19, вызывающих промежуточную и слабую метаболическую активность CYP2C19, отличается в зависимости от расовой/этнической принадлежности (см. раздел «Фармакогенетика»). Существуют ограниченные данные по пациентам монголоидной расы, позволяющие оценить клиническое значение генотипирования этого CYP. Доклинические данные по безопасности Побочными эффектами, наиболее часто наблюдавшимися во время доклинических исследований на животных, были изменения со стороны печени. Они появлялись при введении доз, почти в 25 раз превышавших терапевтическую дозу 75 мг клопидогрела в сутки у человека, и были следствием действия препарата на ферменты, участвующие в печёночном метаболизме. При применении терапевтических доз клопидогрела у человека никакого влияния на ферменты, участвующие в печёночном метаболизме, не наблюдалось. При введении высоких доз клопидогрела животным наблюдалась плохая желудочная переносимость препарата (возникал гастрит, эрозивное поражение желудка и/или рвота). При введении клопидогрела мышам в течение 78 недель и крысам в течение 104 недель в дозах до 77 мг/кг в сутки (что почти в 25 раз превышало терапевтическую дозу 75 мг клопидогрела в сутки у человека) не получено никаких доказательств канцерогенного действия препарата. Был проведён ряд исследований генотоксичности клопидогрела в условиях in vitro и in vivo, однако они не выявили никакого генотоксического действия препарата. Клопидогрел не влиял на репродуктивную функцию самцов и самок крыс, а также не оказывал тератогенного действия ни у крыс, ни у кроликов. При введении самкам крыс в период лактации клопидогрел приводил к незначительной задержке развития потомства. Специальные фармакокинетические исследования с радиоактивно меченным клопидогрелом показали, что исходное вещество и его метаболиты проникают в грудное молоко. Поэтому нельзя исключать как непосредственного влияния препарата на потомство (незначительное токсическое действие), так и опосредованного влияния (вследствие ухудшения вкусовых качеств молока). Клинические характеристики.

Вторичная профилактика проявлений атеротромбоза у взрослых: · у пациентов, перенесших инфаркт миокарда (начало лечения — через несколько дней, но не позднее чем через 35 дней после возникновения), ишемический инсульт (начало лечения — через 7 дней, но не позднее чем через 6 месяцев после возникновения), или у которых диагностировано заболевание периферических артерий; · у больных с острым коронарным синдромом: – с острым коронарным синдромом без подъёма сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), в том числе у пациентов, которым был установлен стент в ходе проведения чрескожной коронарной ангиопластики, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК); – с острым инфарктом миокарда с подъёмом сегмента ST в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (у больных, получающих стандартное медикаментозное лечение и которым показана тромболитическая терапия). Транзиторная ишемическая атака (ТИА) среднего и высокого степени риска или малый ишемический инсульт (ИИ) Клопидогрель в комбинации с АСК показан взрослым пациентам с ТИА среднего и высокого степени риска (показатель по шкале ABCD2 1 ≥ 4) или малым ишемическим инсультом (показатель по шкале NIHSS 2 ≤ 3) в течение 24 часов после события ТИА или ИИ. [1] Возраст, артериальное давление, клинические признаки, продолжительность и диагнозы сахарного диабета. 2 Шкала инсульта Национального института здоровья. Профилактика атеротромботических и тромбоэмболических событий при фибрилляции предсердий. Клопидогрель в комбинации с АСК показан взрослым пациентам с фибрилляцией предсердий, имеющим как минимум один фактор риска возникновения сосудистых событий, которым противопоказано лечение антагонистами витамина К (АВК) и которые имеют низкий риск возникновения кровотечений, для профилактики атеротромботических и тромбоэмболических событий, в том числе инсульта (см. также раздел «Фармакологические свойства»).

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому компоненту препарата. Тяжелая печеночная недостаточность. Острое кровотечение (например, пептическая язва или внутричерепное кровоизлияние).

Лекарственные средства, связанные с повышенным риском возникновения кровотечений. Из-за потенциального аддитивного эффекта существует повышенный риск геморрагических осложнений, поэтому одновременное применение таких лекарственных средств с клопидогрелем требует осторожности (см. раздел «Особенности применения»). Пероральные антикоагулянты. Одновременное применение препарата с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку такая комбинация может усилить интенсивность кровотечения (см. раздел «Особенности применения»). Хотя применение клопидогрела в дозе 75 мг в сутки не изменяет фармакокинетический профиль S-варфарина или международное нормализованное отношение (МНО) у пациентов, которые в течение длительного времени получают лечение варфарином, одновременное применение клопидогрела и варфарина увеличивает риск кровотечения из-за существования независимого влияния на гемостаз. Ингибиторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa. Клопидогрель следует с осторожностью назначать пациентам, которые получают ингибиторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa (см. раздел «Особенности применения»). Ацетилсалициловая кислота (АСК). Ацетилсалициловая кислота не изменяет ингибирующее действие клопидогрела на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, но клопидогрел усиливает действие АСК на агрегацию тромбоцитов, индуцированную коллагеном. Однако одновременное применение 500 мг АСК два раза в сутки в течение одного дня не вызывало значимого увеличения времени кровотечения, удлиненного в результате приема клопидогрела. Поскольку возможно фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелом и АСК с повышением риска кровотечения, одновременное применение этих препаратов требует осторожности (см. раздел «Особенности применения»). Несмотря на это, клопидогрел и АСК принимали вместе в течение до одного года (см. раздел «Фармакодинамические свойства»). Гепарин. По данным клинического исследования, проведенного на здоровых добровольцах, клопидогрел не требовал корректировки дозы гепарина и не изменял действие гепарина на коагуляцию. Одновременное применение гепарина не изменяло ингибирующее действие клопидогрела на агрегацию тромбоцитов. Поскольку возможно фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелом и гепарином с повышением риска кровотечения, одновременное применение этих препаратов требует осторожности (см. раздел «Особенности применения»). Тромболитические средства. Безопасность одновременного применения клопидогрела, фибриноспецифических или фибринонеспецифических тромболитических агентов и гепарина изучалась у больных с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимого кровотечения была аналогичной той, что наблюдалась при одновременном применении тромболитических препаратов и гепарина с АСК (см. раздел «Нежелательные реакции»). Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). В клиническом исследовании, проведенном на здоровых добровольцах, одновременное применение клопидогрела и напроксена увеличивало количество скрытых желудочно-кишечных кровотечений. Однако из-за отсутствия исследований взаимодействия препарата с другими НПВП до настоящего времени не выяснено, повышается ли риск желудочно-кишечных кровотечений при применении со всеми НПВП. Поэтому необходима осторожность при одновременном применении НПВП, в том числе ингибиторов ЦОГ-2, с клопидогрелем (см. раздел «Особенности применения»). Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). Поскольку СИОЗС влияют на активацию тромбоцитов и повышают риск возникновения кровотечений, одновременное применение клопидогрела и СИОЗС необходимо проводить с осторожностью. Одновременное применение других препаратов. Индукторы CYP2C19. Поскольку клопидогрел метаболизируется до своего активного метаболита частично с помощью CYP2C19, ожидается, что применение лекарственных средств, индуцирующих активность этого фермента, приведет к повышению уровня активного метаболита клопидогрела. Рифампицин сильно индуцирует CYP2C19, что приводит как к повышенному уровню активного метаболита клопидогрела, так и к ингибированию тромбоцитов, что, в частности, может усилить риск кровотечения. В качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения сильных индукторов CYP2C19 (см. раздел «Особенности применения»). Ингибиторы CYP2C19. Поскольку клопидогрел превращается в свой активный метаболит частично под действием CYP2C19, применение препаратов, снижающих активность этого фермента, скорее всего, приведет к снижению концентрации активного метаболита клопидогрела в плазме крови. Клиническое значение этого взаимодействия не выяснено. Поэтому в качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения сильных и умеренных ингибиторов CYP2C19 (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). К препаратам, которые являются сильными или умеренными ингибиторами CYP2C19, относятся омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, карбамазепин и эфавиренц. Ингибиторы протонной помпы (ИПП). Омепразол в дозе 80 мг 1 раз в сутки при сопутствующем применении с клопидогрелом или в пределах 12 часов между приемами этих двух препаратов снижал концентрацию активного метаболита в крови на 45 % (нагрузочная доза) и 40 % (поддерживающая доза). Это снижение сопровождалось уменьшением подавления агрегации тромбоцитов на 39 % (нагрузочная доза) и 21 % (поддерживающая доза). Ожидается, что взаимодействие эзомепразола с клопидогрелом аналогично. В результате обсервационного и клинического испытаний получены противоречивые данные относительно клинических последствий этих фармакокинетических (ФК) и фармакодинамических (ФД) взаимодействий с точки зрения развития основных кардиоваскулярных событий. В качестве меры предосторожности не следует одновременно с клопидогрелом применять омепразол или эзомепразол (см. раздел «Особенности применения»). Менее выраженное снижение концентраций метаболита в крови наблюдалось при применении пантопразола или лансопразола. При одновременном применении пантопразола в дозе 80 мг 1 раз в сутки плазменные концентрации активного метаболита снизились на 20 % (нагрузочная доза) и на 14 % (поддерживающая доза). Это снижение сопровождалось уменьшением среднего показателя подавления агрегации тромбоцитов на 15 % и 11 % соответственно. Полученные результаты указывают на возможность одновременного применения клопидогрела и пантопразола. Нет доказательств того, что другие лекарственные средства, уменьшающие выработку кислоты в желудке, такие как, например, Н2-блокаторы или антациды, влияют на антитромбоцитарную активность клопидогрела. Бустерная антиретровирусная терапия. У ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих бустерную антиретровирусную терапию (АРТ), высокий риск возникновения сосудистых событий. Существенно сниженное ингибирование тромбоцитов наблюдалось у пациентов с ВИЧ, получавших АРТ, усиленную ритонавиром или кобицистатом. Хотя клиническая значимость этих данных не определена, получены спонтанные сообщения о ВИЧ-инфицированных пациентах, получавших АРТ, усиленную ритонавиром, которые перенесли повторные окклюзионные явления после деобструкции или тромботические события на фоне схемы лечения ударными дозами клопидогрела. При одновременном применении клопидогрела и ритонавира возможно снижение среднего ингибирования тромбоцитов. Таким образом, следует отказаться от одновременного применения клопидогрела с бустерной АРТ. Комбинация с другими лекарственными средствами. Был проведен ряд клинических исследований с клопидогрелом и другими препаратами для изучения потенциальных фармакодинамических и фармакокинетических взаимодействий. Клинически значимого фармакодинамического взаимодействия при применении клопидогрела одновременно с атенололом, нифедипином или с обоими препаратами выявлено не было. Кроме того, фармакодинамическая активность клопидогрела осталась практически неизменной при одновременном применении с фенобарбиталом и эстрогеном. Фармакокинетические свойства дигоксина или теофиллина не изменялись при одновременном применении с клопидогрелом. Антацидные средства не влияли на уровень абсорбции клопидогрела. Результаты исследования CAPRIE свидетельствуют, что фенитоин и толбутамид, метаболизирующиеся с помощью фермента CYP2C9, можно безопасно применять одновременно с клопидогрелом. Лекарственные средства, которые являются субстратами фермента CYP2C8. Было показано, что клопидогрел увеличивает экспозицию репаглинида у здоровых добровольцев. Исследования in vitro продемонстрировали, что это увеличение экспозиции репаглинида обусловлено ингибированием фермента CYP2C8 глюкуронидным метаболитом клопидогрела. Учитывая риск увеличения концентраций в плазме крови, одновременное применение клопидогрела и лекарственных средств, которые выводятся из организма преимущественно с помощью метаболизма, опосредованного ферментом CYP2C8 (таких как репаглинид, паклитаксел), требует осторожности (см. раздел «Особенности применения»). За исключением информации о взаимодействии с конкретными лекарственными средствами, приведенной выше, исследования взаимодействия клопидогрела с лекарственными средствами, которые обычно назначают больным атеротромбозом, не проводились. Однако пациенты, участвовавшие в клинических исследованиях клопидогрела, применяли одновременно другие препараты, включая диуретики, бета-блокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, антагонисты кальция, средства, снижающие уровень холестерина, коронарные вазодилататоры, антидиабетические средства (включая инсулин), противоэпилептические средства и антагонисты GPIIb/IIIa, без признаков клинически значимого побочного действия. Как и при применении других пероральных ингибиторов P2Y12, одновременное применение опиоидных агонистов может потенциально задерживать и уменьшать абсорбцию клопидогрела, вероятно, из-за замедленного опорожнения желудка. Клиническая значимость этого неизвестна. Следует рассмотреть применение парентерального антитромбоцитарного средства пациентам с острым коронарным синдромом, которым требуется одновременное введение морфина или других агонистов опиоидов. Розувастатин. Было выявлено, что после приема клопидогрела в дозе 300 мг у пациентов экспозиция розувастатина увеличивается в 2 раза (AUC) и в 1,3 раза (C max), а после повторного приема клопидогрела в дозе 75 мг экспозиция розувастатина увеличивается в 1,4 раза (AUC) без влияния на C max.

Кровотечение и гематологические нарушения Из-за риска развития кровотечения и гематологических побочных реакций следует незамедлительно провести развернутый анализ крови и/или другие соответствующие тесты, если во время применения препарата наблюдаются симптомы, свидетельствующие о возможности кровотечения (см. раздел «Побочные реакции»). Как и другие антитромбоцитарные средства, клопидогрел следует осторожно применять пациентам с повышенным риском кровотечения вследствие травмы, хирургического вмешательства или других патологических состояний, а также при применении пациентами АСК, гепарина, ингибиторов гликопротеина IIb/IIIа или нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), в том числе ингибиторы ЦОГ-2 или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), или мощные индукторы CYP2C19, или другие лекарственные средства, такие как пентоксифиллин, применение которых сопровождается повышением риска геморрагических явлений (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Из-за повышенного риска кровотечения не рекомендуется тройная антитромбоцитарная терапия (клопидогрел + АСК + дипиридамол) для вторичной профилактики инсульта у пациентов с острым некардиоэмболическим ишемическим инсультом или ТИА (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»). Необходимо внимательно следить за проявлениями у пациентов симптомов кровотечения, в том числе скрытого кровотечения, особенно в первые недели лечения и/или после инвазивных процедур на сердце и хирургических вмешательств. Одновременное применение клопидогрела с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку он может усилить интенсивность кровотечений (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В случае планового хирургического вмешательства, когда антитромбоцитарный эффект временно нежелателен, лечение клопидогрелом следует прекратить за 7 дней до операции. Пациенты должны сообщать врачам (в том числе стоматологам) о том, что они принимают клопидогрел, перед назначением им любой операции или перед применением нового лекарственного средства. Клопидогрел удлиняет время кровотечения, поэтому его следует осторожно применять пациентам с повышенным риском кровотечения (особенно желудочно-кишечного и внутриглазного). Больных следует предупредить, что во время лечения клопидогрелом (отдельно или в комбинации с АСК) кровотечение может останавливаться позже, чем обычно, и что они должны сообщать врачу о каждом случае необычного (по месту или продолжительности) кровотечения. Применение нагрузочной дозы 600 мг клопидогрела не рекомендуется пациентам с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST и возрастом ≥ 75 лет в связи с повышенным риском кровотечений в этой группе. Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) Очень редко наблюдались случаи тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП) после применения клопидогрела, иногда даже после его кратковременного применения. ТТП проявляется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией с неврологическими проявлениями, почечной дисфункцией или лихорадкой. ТТП потенциально является состоянием, угрожающим жизни и требующим незамедлительного лечения, в том числе плазмафереза. Приобретенная гемофилия Сообщалось о случаях развития приобретенной гемофилии после применения клопидогрела. В случаях подтвержденного изолированного увеличения АЧТВ (активированного частичного тромбопластинового времени), сопровождающегося или не сопровождающегося кровотечением, вопрос о диагностировании приобретенной гемофилии должен быть рассмотрен. Пациенты с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны находиться под наблюдением специалиста и получать надлежащее лечение, применение клопидогрела должно быть прекращено. Недавно перенесенный ишемический инсульт Начало лечения · Пациентам с острым малым ишемическим инсультом или с ТИА средней и высокой степени риска двойную антиагрегантную терапию (клопидогрел и АСК) следует начинать не позднее чем через 24 часов после начала заболевания. · Нет данных о соотношении польза-риск краткосрочной двойной антиагрегантной терапии для пациентов с острым малым ИИ или ТИА средней и высокой степени риска с (нетравматическим) внутричерепным кровоизлиянием в анамнезе. · Пациентам с немалым ИИ монотерапию клопидогрелом следует начинать только через 7 дней после начала заболевания. Пациенты с немалым ИИ (показатель по шкале NIHSS > 4) Ввиду отсутствия данных использование двойной антитромбоцитарной терапии не рекомендуется (см. раздел «Показания»). Пациенты с недавним малым ИИ или с ТИА средней и высокой степени риска, которым назначено или планируется интервенционное вмешательство Нет данных, подтверждающих целесообразность применения двойной антиагрегантной терапии пациентам, которым показано проведение каротидной эндартерэктомии или внутрисосудистой тромбэктомии, или пациентам, которым планируется проведение тромболизиса или антикоагулянтной терапии. Двойная антиагрегантная терапия в этих ситуациях не рекомендуется. Цитохром Р450 2С19 (CYP2C19) Фармакогенетика: по данным медицинской литературы, у пациентов с генетически сниженной функцией CYP2C19 наблюдается меньшая концентрация активного метаболита клопидогрела в плазме и менее выраженный антитромбоцитарный эффект при применении рекомендованных доз клопидогрела. Сейчас существуют тесты, позволяющие выявить генотип CYP2C19 у пациента. Поскольку клопидогрел превращается в свой активный метаболит частично под действием CYP2C19, применение препаратов, снижающих активность этого фермента, вероятно, приведет к уменьшению концентрации активного метаболита клопидогрела в плазме крови. Клиническое значение этого взаимодействия не выяснено. Поэтому в качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения сильных и умеренных ингибиторов CYP2C19 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», перечень ингибиторов CYP2C19 приведен в разделе «Фармакокинетика»). Ожидается, что применение лекарственных средств, индуцирующих активность CYP2C19, приведет к повышению уровня активного метаболита клопидогрела и может усилить риск кровотечения. В качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения сильных индукторов CYP2C19 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Субстраты фермента CYP2C8 Необходима осторожность у пациентов, одновременно применяющих клопидогрел и лекарственные средства, являющиеся субстратами CYP2C8 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Перекрестная реактивность между тиенопиридинами Пациентов следует проверить на наличие в анамнезе гиперчувствительности к другим тиенопиридинам (таким как клопидогрел, тиклопидин, прасугрел), так как поступали сообщения о перекрестной реактивности между тиенопиридинами (см. раздел «Побочные реакции»). Применение тиенопиридинов может привести к возникновению от легких до тяжелых аллергических реакций, таких как сыпь, отек Квинке, или гематологических перекрестных реакций, таких как тромбоцитопения и нейтропения. Пациенты, которые в прошлом имели в анамнезе аллергические реакции и/или гематологические реакции на один тиенопиридин, могут иметь повышенный риск развития той же или другой реакции на другой тиенопиридин. Рекомендуется мониторинг на наличие признаков гиперчувствительности у пациентов с известной аллергией на тиенопиридины. Нарушение функции почек Терапевтический опыт применения клопидогрела пациентам с почечной недостаточностью ограничен, поэтому таким пациентам препарат следует назначать с осторожностью (см. раздел «Способ применения и дозы»). Нарушение функции печени Опыт применения препарата пациентам с заболеваниями печени средней тяжести и возможностью возникновения геморрагического диатеза ограничен. Поэтому таким больным клопидогрел следует назначать с осторожностью (см. раздел «Способ применения и дозы»). Вспомогательные вещества КЛОПИДОГРЕЛЬ-САНОФИ содержит лактозу. Пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, общий дефицит лактазы или нарушения мальабсорбции глюкозы-галактозы, не следует принимать этот препарат. КЛОПИДОГРЕЛЬ-САНОФИ содержит масло касторовое гидрогенизированное, которое может вызывать расстройство желудка и диарею. Особые указания по применению Пациентам следует обязательно сообщать врачам о том, что они принимают антиретровирусные препараты (лекарственные средства для лечения ВИЧ-инфекций). Особые указания по остаткам и отходам. Любой неиспользованный препарат или отходы необходимо уничтожить в соответствии с местными требованиями.

Беременность. Ввиду отсутствия клинических данных о применении клопидогрела в период беременности нежелательно назначать препарат беременным женщинам (предостерегающая мера). Исследования на животных не выявили прямого или опосредованного негативного влияния на беременность, развитие эмбриона/плода, роды и постнатальное развитие (см. подраздел «Доклинические данные по безопасности»). Кормление грудью. Неизвестно, выводится ли клопидогрел в грудное молоко человека. В исследованиях на животных было показано, что он выводится в грудное молоко, поэтому во время лечения препаратом КЛОПИДОГРЕЛЬ-САНОФИ кормление грудью следует прекратить. Фертильность. Во время исследований на лабораторных животных не было выявлено негативного влияния клопидогрела на фертильность.

Клопидогрел не влияет или оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Пожилые взрослые и больные пожилого возраста. КЛОПИДОГРЕЛЬ-САНОФИ назначать по 75 мг 1 раз в сутки, независимо от приёма пищи. У больных с острым коронарным синдромом без подъёма сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q на ЭКГ) лечение клопидогрелем начинать с однократной нагрузочной дозы 300 мг или 600 мг. Нагрузочная доза 600 мг может быть применима пациентам в возрасте до 75 лет в случае, когда необходимо чрескожное коронарное вмешательство (см. раздел «Особенности применения»). Лечение клопидогрелем следует продолжать дозой 75 мг 1 раз в сутки (с ацетилсалициловой кислотой (АСК) в дозе 75-325 мг в сутки). Поскольку применение более высоких доз АСК повышает риск кровотечения, не рекомендуется превышать дозу АСК 100 мг. Оптимальная продолжительность лечения формально не установлена. Результаты клинических исследований свидетельствуют в пользу применения препарата до 12 месяцев, а максимальный эффект наблюдался через 3 месяца лечения. У больных с острым инфарктом миокарда с подъёмом сегмента ST клопидогрел назначать по 75 мг один раз в сутки, начинать с однократной нагрузочной дозы 300 мг в комбинации с АСК, с применением тромболитических препаратов или без них. Лечение больных в возрасте от 75 лет начинать без нагрузочной дозы клопидогрела. Комбинированную терапию следует начинать как можно раньше после появления симптомов и продолжать не менее 4 недель. Польза от комбинации клопидогрела с АСК дольше 4 недель при этом заболевании не изучалась. Взрослые пациенты с ТИА среднего и высокого степени риска или с малым ишемическим инсультом Взрослые пациенты с ТИА среднего и высокого степени риска (показатель по шкале ABCD2 ≥ 4) или малым ИИ (показатель по шкале NIHSS ≤ 3) должны получать нагрузочную дозу клопидогрела 300 мг, а затем продолжать лечение дозой 75 мг клопидогрела один раз в сутки и АСК в дозе 75−100 мг один раз в сутки. Лечение клопидогрелем и АСК следует начинать в течение 24 часов после начала заболевания и продолжать в течение 21 дня с последующей антиагрегантной монотерапией. Пациентам с фибрилляцией предсердий клопидогрел применять в однократной суточной дозе 75 мг. Вместе с клопидогрелом следует начинать и продолжать применение АСК (в дозе 75-100 мг в сутки) (см. раздел «Фармакологические свойства»). В случае пропуска приёма дозы: · если с момента, когда нужно было принимать очередную дозу, прошло менее 12 часов, пациент должен немедленно принять пропущенную дозу, а следующую дозу принимать уже в обычное время; · если прошло более 12 часов, пациенту следует принять следующую очередную дозу в обычное время и не удваивать дозу для компенсации пропущенной дозы. Почечная недостаточность. Терапевтический опыт применения препарата пациентам с почечной недостаточностью ограничен (см. раздел «Особенности применения»). Печёночная недостаточность. Терапевтический опыт применения препарата пациентам с заболеваниями печени средней тяжести и возможностью возникновения геморрагического диатеза ограничен (см. раздел «Особенности применения»).

Клопидогрел не следует применять детям (возрастом до 18 лет), поскольку нет данных об эффективности препарата для этой возрастной категории пациентов (см. раздел «Фармакодинамика»).

При передозировке клопидогрела может наблюдаться удлинение времени кровотечения с последующими осложнениями. В случае возникновения кровотечения рекомендуется симптоматическое лечение. Антидот фармакологической активности клопидогрела неизвестен. При необходимости немедленной коррекции удлинённого времени кровотечения действие клопидогрела может быть прекращено путём переливания тромбоцитарной массы.

Краткое описание профиля безопасности. Безопасность применения клопидогреля изучена у более чем 44000 пациентов, принимавших участие в клинических исследованиях (из них более чем у 12000 человек курс лечения длился 1 год и дольше). В исследовании CAPRIE действие клопидогреля в дозе 75 мг в сутки в целом было сопоставимым с действием АСК в дозе 325 мг в сутки независимо от возраста, пола или расы больных. Помимо данных клинических исследований учитывались спонтанные сообщения о побочных реакциях при применении препарата в клинической практике. Кровотечение было наиболее распространенной побочной реакцией, наблюдавшейся как в клинических исследованиях, так и в постмаркетинговом периоде, при этом оно чаще всего возникало в первый месяц лечения. В исследовании CAPRIE у пациентов, принимавших клопидогрель или АСК, общая частота кровотечения составила 9,3 %. Частота возникновения тяжелых случаев кровотечений была одинаковой для клопидогреля и АСК. В исследовании CURE не наблюдалось увеличения частоты возникновения крупных кровотечений при применении комбинации клопидогрель + АСК в течение 7 дней после проведения операции аортокоронарного шунтирования у пациентов, прекративших лечение более чем за 5 дней до хирургического вмешательства. У пациентов, продолжавших лечение в течение 5 дней до операции аортокоронарного шунтирования, частота возникновения этого явления составила 9,6 % в группе клопидогрель + АСК и 6,3 % в группе плацебо + АСК. В исследовании CLARITY наблюдалось общее повышение частоты возникновения кровотечений в группе, принимавшей клопидогрель + АСК, по сравнению с группой, получавшей плацебо + АСК. Частота возникновения крупного кровотечения была сопоставимой в обеих группах. Эта величина была стабильной в подгруппах пациентов, различавшихся по исходным параметрам и типу фибринолитика или гепаринотерапии. В исследовании COMMIT общая частота возникновения крупных нецеребральных или церебральных кровотечений была низкой и сопоставимой в обеих группах. В исследовании ACTIVE-А частота возникновения крупных кровотечений была выше в группе, получавшей клопидогрель + АСК, по сравнению с группой, получавшей плацебо + АСК (6,7 % против 4,3 %). В обеих группах крупные кровотечения были преимущественно экстракраниального происхождения (5,3 % в группе клопидогрель + АСК, 3,5 % в группе плацебо + АСК), в основном желудочно-кишечные кровотечения (3,5 % против 1,8 %). Наблюдалось увеличение количества внутричерепных кровотечений в группе клопидогрель + АСК по сравнению с группой плацебо + АСК (1,4 % против 0,8 % соответственно). Между этими группами не было выявлено статистически достоверной разницы в частоте возникновения летальных кровотечений (1,1 % в группе клопидогрель + АСК и 0,7 % в группе плацебо + АСК), а также геморрагического инсульта (0,8 % и 0,6 % соответственно). В исследовании TARDIS пациенты с недавно перенесенным ишемическим инсультом, получавшие интенсивную антитромбоцитарную терапию из трех лекарственных средств (АСК + клопидогрель + дипиридамол), имели избыточные кровотечения и кровотечения тяжелой степени по сравнению с монотерапией клопидогрелем или комбинацией АСК и дипиридамола (скорректированное общее ВШ 2,54, 95 % ДИ 2,05-3,16, p < 0,0001).

Список побочных реакций в виде таблицы. Побочные эффекты, наблюдавшиеся во время клинических исследований или при применении средства в клинической практике по данным спонтанных сообщений, приведены в таблице 1. Побочные реакции распределены по системе «Орган-Класс», частота их возникновения определена следующим образом: часто (от > 1/100 до < 1/10), нечасто (от > 1/1000 до < 1/100), редко (от > 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным). Для каждого класса системы органов побочные эффекты представлены в порядке снижения их серьезности. Таблица 1 Система «Орган-Класс» Часто Нечасто Редко Очень редко, частота неизвестна* Со стороны крови и лимфатической системы Тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия Нейтропения, включая тяжелую нейтропению Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) (см. раздел «Особенности применения»), апластическая анемия, панцитопения, агранулоцитоз, тяжелая тромбоцитопения, приобретенная гемофилия А, гранулоцитопения, анемия Со стороны сердца Синдром Коунис (вазоспастическая аллергическая стенокардия/аллергический инфаркт миокарда) как следствие реакции повышенной чувствительности к клопидогрелю* Со стороны иммунной системы Сывороточная болезнь, анафилактоидные реакции, перекрестная гиперчувствительность тиенопиридинов (таких как тиклопидин, прасугрель) (см. раздел «Особенности применения»)*, аутоиммунный инсулиновый синдром, который может привести к тяжелой гипогликемии, особенно у пациентов с HLA DRA4 подтипом Психические нарушения Галлюцинации, спутанность сознания Со стороны нервной системы Внутричерепные кровотечения (в некоторых случаях – с летальным исходом), головная боль, парестезия, головокружение Изменение вкусового восприятия, агевзия Со стороны органов зрения Кровоизлияние в области глаза (конъюнктивальное, глазное, ретинальное) Со стороны органов слуха и лабиринта Вертиго Со стороны сосудов Гематома Тяжелое кровотечение, кровотечение из операционной раны, васкулит, артериальная гипотензия Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Носовое кровотечение Кровотечения дыхательных путей (кровохарканье, легочное кровотечение), бронхоспазм, интерстициальный пневмонит, эозинофильная пневмония Со стороны желудочно-кишечного тракта Желудочно-кишечное кровотечение, диарея, абдоминальная боль, диспепсия Язва желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запор, метеоризм Ретроперитонеальное кровоизлияние Желудочно-кишечные и ретроперитонеальные кровотечения с летальным исходом, панкреатит, колит (в том числе язвенный или лимфоцитарный), стоматит Со стороны гепатобилиарной системы Острая печеночная недостаточность, гепатит, аномальные результаты показателей функции печени Со стороны кожи и подкожных тканей Подкожное кровоизлияние Сыпь, зуд, внутрикожные кровоизлияния (пурпура) Буллезный дерматит (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса–Джонсона, мультиформная эритема, острый генерализованный экзантематозный пустулез (ОГЭП), ангионевротический отек, крапивница, медикаментозный синдром гиперчувствительности, медикаментозная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (синдром DRESS), эритематозная или эксфолиативная сыпь, экзема, красный плоский лишай Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани Костно-мышечные кровоизлияния (гемартроз), артрит, артралгия, миалгия Со стороны почек и мочевыводящих путей Гематурия Гломерулонефрит, повышение уровня креатинина в крови Со стороны репродуктивной системы и молочных желез Гинекомастия Общие нарушения и реакции в месте введения Кровотечения в месте инъекции Лихорадка Изменения в результатах лабораторных исследований Удлинение времени кровотечения, снижение количества нейтрофилов и тромбоцитов

* Информация относительно клопидогрела с частотой «частота неизвестна».

Сообщения о предполагаемых побочных реакциях. Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях предполагаемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua .

3 лет.

Не требует особых условий хранения. Хранить в месте, недоступном для детей.

№ 14 (14х1): по 14 таблеток в блистере, по 1 блистеру в картонной коробке. № 30 (30х1), № 90 (30х3): по 30 таблеток в блистере, по 1 или по 3 блистера в картонной коробке.

По рецепту

САНОФИ ВИНТРОП ИНДАСТРИ

1 ру де ля Вирж Амбаре э Лаграв 33565 КАРБОН БЛАН СЕДЕКС, Франция. Заявитель. ООО «Санофи-Авентис Украина». Местонахождение заявителя. Украина, 01033, г. Киев, ул. Жилянская, 48-50А.