Клопідогрель 75 мг, таблетки (Ананта Медікеар Лтд)

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства КЛОПИДОГРЕЛЬ (CLOPIDOGREL)

активное вещество: clopidogrel; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит клопидогрела бисульфата в пересчете на клопидогрел 75 мг; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактоза моногидрат, натрия кроскармеллоза, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, магния стеарат, тальк, кремния диоксид коллоидный, масло рицинovое гидрогенизированное, пленочное покрытие SOL Code IC-S-279 (Brown) (в состав входят титана диоксид (Е 171) и железа оксид красный (Е 172)), спирт изопропиловый, дихлорметан.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, оранжевые, круглые, двояковыпуклые.

Антитромботические средства. Код АТХ B01A C04.

Механизм действия. Клопидогрел — это пролекарство. Один из метаболитов клопидогрела является ингибитором агрегации тромбоцитов. Для образования активного метаболита, который подавляет агрегацию тромбоцитов, клопидогрел должен биотрансформироваться под действием ферментов цитохрома CYP 450. Активный метаболит клопидогрела селективно подавляет связывание аденозиндифосфата (АДФ) с его P2Y 12-рецепторами на поверхности тромбоцита и последующую АДФ-индуцированную активацию комплекса гликопротеина IIb/IIIa и, таким образом, подавляет агрегацию тромбоцитов. Поскольку связывание необратимо, тромбоциты, вступившие во взаимодействие с клопидогрелом, остаются изменёнными на протяжении всего периода их жизни (который составляет приблизительно 7–10 дней), а восстановление нормального функционирования тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов. Также подавляется агрегация тромбоцитов, вызванная другими агонистами, помимо АДФ, за счёт того, что препарат блокирует активацию тромбоцитов высвободившимся АДФ. Поскольку активный метаболит образуется под действием ферментов цитохрома CYP 450, некоторые из них являются полиморфными или подавляются другими лекарственными средствами, поэтому не у всех пациентов возникает достаточное подавление агрегации тромбоцитов.

Фармакодинамические эффекты. С первого дня применения в повторных суточных дозах 75 мг препарата выявляется существенное замедление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов. Это действие прогрессивно усиливается и стабилизируется между 3 и 7 днями. При стабильном состоянии средний уровень подавления агрегации под действием суточной дозы 75 мг составляет от 40 % до 60 %. Агрегация тромбоцитов и продолжительность кровотечения возвращаются к исходному уровню в среднем через 5 дней после прекращения лечения.

Клиническая эффективность и безопасность. Безопасность и эффективность клопидогреля оценивали в ходе 7 двойных слепых исследований, в которых приняли участие более 100000 пациентов: исследование CAPRIE – сравнение клопидогреля с ацетилсалициловой кислотой (АСК), и исследования CURE, CLARITY, COMMIT, CHANCE, POINT и ACTIVE-A, сравнивавшие клопидогрель и плацебо, оба в комбинации с АСК и другой стандартной терапией. Инфаркт миокарда (ИМ), инсульт, случившиеся недавно, или установленное заболевание периферических артерий. В исследование CAPRIE было включено 19185 больных атеротромбозом, проявлением которого был недавний инфаркт миокарда (<35 дней назад), недавний ишемический инсульт (от 7 дней до 6 месяцев назад) или установленное заболевание периферических артерий (ЗПА). Пациенты были рандомизированы для получения клопидогреля по 75 мг/сутки или АСК 325 мг/сутки, после чего они находились под наблюдением от 1 до 3 лет. В подгруппе инфаркта миокарда большинство пациентов получали АСК в первые несколько дней после развития инфаркта миокарда. Клопидогрель по сравнению с АСК достоверно снижал частоту развития новых ишемических событий (комбинированная конечная точка, состоявшая из инфаркта миокарда, ишемического инсульта и сосудистой смерти). При проведении анализа в соответствии с назначенным в начале исследования лечением наблюдалось 939 событий в группе клопидогреля и 1020 событий – в группе АСК (относительное снижение риска (ОСР) – 8,7 %, [95 % ДИ: 0,2 – 16,4]; p = 0,045). То есть на каждые 1000 пациентов, получавших лечение в течение 2 лет, дополнительно у 10 [ДИ: 0 – 20] пациентов удавалось избежать развития новой ишемической события. Анализ общей летальности как вторичной конечной точки не выявил значимых различий между терапией клопидогрелем (5,8 %) и АСК (6 %). Анализ подгрупп по соответствующим заболеваниям (инфаркт миокарда, ишемический инсульт и ЗПА) показал, что наибольший эффект (достигавший статистической достоверности при p = 0,003) наблюдался у пациентов с ЗПА (особенно у тех, кто перенёс инфаркт миокарда) (ОСР = 23,7 %; ДИ: 8,9 – 36,2), меньший эффект (достоверно не отличавшийся от эффекта АСК) имели пациенты с инсультом (ОСР = 7,3 %; ДИ: -5,7 – 18,7 [p=0,258]). У пациентов, включённых в исследование на основании только недавно перенесённого инфаркта миокарда, влияние клопидогреля по численным показателям было меньшим, но при этом статистически достоверно не отличалось от влияния АСК (ОСР = -4 %; ДИ: -22,5 – 11,7 [p=0,639]). Кроме того, анализ подгрупп пациентов разного возраста свидетельствует, что благоприятный эффект клопидогреля у пациентов в возрасте от 75 лет был ниже, чем у пациентов £ 75 лет. Поскольку мощность исследования CAPRIE не была достаточной, чтобы оценить эффективность для отдельных подгрупп, остаётся неясным, действительно ли существуют различия в относительном снижении риска для больных с различными заболеваниями, или разница была случайной.

Острый коронарный синдром. В исследование CURE было включено 12562 пациентов с острым коронарным синдромом без подъёма сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без патологического зубца Q), у которых за последние 24 часов наблюдался приступ боли в груди или симптомы ишемии. У пациентов были изменения на ЭКГ, свидетельствовавшие о новой ишемии, или повышение активности сердечных ферментов или тропонина I или T минимум вдвое по сравнению с верхней границей нормы. Пациенты были рандомизированы для получения клопидогреля (нагрузочная доза – 300 мг, затем – 75 мг/сутки, n=6259) или плацебо (n=6303), оба в комбинации с АСК (75−325 мг 1 раз в сутки) и другой стандартной терапией. Длительность лечения составляла до 1 года. В исследовании CURE 823 (6,6 %) пациентов получали также сопутствующую терапию антагонистом гликопротеиновых рецепторов GPIIb/IIIa. Более чем 90 % пациентов получали гепарины. Такая сопутствующая терапия статистически достоверно не влияла на относительную частоту возникновения кровотечений при лечении клопидогрелем и плацебо. Количество пациентов, достигших первичной конечной точки [сердечно-сосудистая смерть (ССС), инфаркт миокарда (ИМ) или инсульт], составило 582 (9,3 %) в группе клопидогреля и 719 (11,4 %) – в группе плацебо. Относительное снижение риска составило 20 % (95 % ДИ 10 % – 28 %; p=0,00009) для группы клопидогреля (17 % – при консервативном лечении, 29 % – если пациентам проводилась чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика с или без установки стента и 10 % – если им проводили аортокоронарное шунтирование). Предупреждение развития новых сердечно-сосудистых событий (первичная конечная точка) происходило с относительным снижением риска, составившим 22 % (ДИ: 8,6 – 33,4), 32 % (ДИ: 12,8 – 46,4), 4 % (ДИ: -26,9 – 26,7), 6 % (ДИ: -33,5 – 34,3) и 14 % (ДИ: -31,6 – 44,2) в периоды 0−1, 1−3, 3−6, 6−9 и 9−12 месяцев исследования соответственно. То есть через более чем 3 месяца лечения благоприятный эффект, наблюдавшийся в группе клопидогрель + АСК, больше не возрастал, а риск кровотечений оставался (см. раздел «Особенности применения»). Применение клопидогреля во время исследования CURE снижало потребность в применении тромболитической терапии (ВЗР = 43,3 %; ДИ: 24,3−57,5 %) и ингибиторов гликопротеиновых рецепторов GPIIb/IIIa (ВЗР = 18,2 %; ДИ: 6,5–28,3 %). Количество пациентов, достигших комбинированной первичной конечной точки (ССС, ИМ, инсульт или рефрактерная ишемия), составило 1035 (16,5 %) в группе клопидогреля и 1187 (18,8 %) в группе плацебо. Относительное снижение риска составило 14 % (95 % ДИ: 6–21 %, p=0,0005) в группе клопидогреля. Такой эффект был в основном обусловлен статистически значимым снижением частоты возникновения ИМ [287 (4,6 %) в группе клопидогреля и 363 (5,8 %) в группе плацебо]. Изменений частоты повторных госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии не наблюдалось. Результаты, полученные в группах пациентов с различными характеристиками (например, нестабильная стенокардия или ИМ без патологического зубца Q, уровень риска от низкого до высокого, диабет, необходимость реваскуляризации, возраст, пол), совпадали с результатами первичного анализа. В частности, дополнительный анализ 2172 пациентов (17 % от всей группы пациентов CURE), которым был установлен стент (Stent-CURE), показал, что при лечении клопидогрелем, по сравнению с плацебо, наблюдается значимое ОР (26,2 %), что свидетельствует в пользу клопидогрела в предупреждении развития первичной конечной точки (ССС, ИМ, инсульт), а также значимое ОР (23,9 %) для второй комбинированной первичной конечной точки (ССС, ИМ, инсульт или рефрактерная ишемия). Более того, профиль безопасности клопидогрела в этой подгруппе пациентов не вызывает никаких особых замечаний. Таким образом, результаты дополнительного анализа группы пациентов совпадают с результатами всего исследования. Благоприятный эффект клопидогрела был продемонстрирован независимо от получения неотложного и длительного лечения другими сердечно-сосудистыми средствами (такими как гепарин/низкомолекулярный гепарин, ингибиторы гликопротеиновых рецепторов GPIIb/IIIa, липидоснижающие препараты, бета-блокаторы и ингибиторы АПФ). Эффективность клопидогрела не зависела от дозы АСК (75−325 мг 1 раз в сутки). Инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST. У пациентов с острым ИМ с подъемом сегмента ST оценивали безопасность и эффективность клопидогрела в двух рандомизированных, плацебо-контролируемых, двойных слепых исследованиях CLARITY и COMMIT, а также проспективном анализе подгруппы CLARITY (CLARITY PCI). В исследование CLARITY было включено 3491 пациентов, у которых в течение последних 12 часов произошел ИМ с подъемом сегмента ST и была запланирована терапия тромболитическими средствами. Пациенты получали клопидогрел (300 мг нагрузочной дозы, затем – по 75 мг/сутки, n=1752) или плацебо (n=1739), оба – в комбинации с АСК (нагрузочная доза – 150−325 мг, после чего – по 75−162 мг/сутки), фибринолитическим агентом и при необходимости – с гепарином. Последующее наблюдение за пациентами длилось 30 дней. Первичной конечной точкой была окклюзия связанной с инфарктом артерии, выявленная на ангиограмме перед выпиской из клиники, летальный исход или рецидив ИМ перед проведением коронарной ангиографии. Для пациентов, которым не проводилась ангиография, первичной конечной точкой был летальный исход или рецидив инфаркта миокарда до восьмых суток или до выписки из клиники. В группе пациентов было 19,7 % женщин, 29,2 % пациентов ≥ 65 лет. Всего 99,7 % пациентов получали фибринолитики (фибринспецифичные − 68,7 %, фибриннеспецифичные − 31,1 %), 89,5 % – гепарин, 78,7 % – бета-блокаторы, 54,7 % – ингибиторы АПФ и 63 % – статины. Первичной конечной точки достигли 15 % пациентов из группы, получавшей клопидогрел, и 21,7 % из группы, получавшей плацебо. Таким образом, абсолютное снижение составило 6,7 % и с преимуществом 36 % в пользу клопидогрела (95 % ДИ: 24–47 %; p < 0,001), в основном в связи с уменьшением случаев развития окклюзии артерии, связанной с инфарктом. Такое преимущество наблюдалось во всех предварительно определенных подгруппах пациентов, распределенных по возрасту, полу, локализации инфаркта и виду получаемой терапии фибринолитиками или гепаринами. Анализ подгруппы CLARITY PCI охватывал 1863 пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, которым проводят чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ). Пациенты, получавшие нагрузочную дозу 300 мг клопидогрела (n=933), имели значительное снижение частоты ССС, ИМ или инсульта после ЧКВ по сравнению с теми, кто получал плацебо (n=930) (3,6 % и 6,2 % соответственно, отношение шансов [ОШ] : 0,54; 95 % ДИ: 0,35–0,85; р=0,008). Пациенты, получавшие нагрузочную дозу 300 мг клопидогрела, имели значительное снижение частоты ССС, ИМ или инсульта в течение 30 дней после ЧКВ по сравнению с теми, кто получал плацебо (7,5 % и 12,0 % соответственно, ОШ: 0,59; 95 % ДИ: 0,43–0,81; р=0,001). Однако эта комбинированная конечная точка, оцененная в общей популяции исследования CLARITY, не была статистически значимой как вторичная конечная точка. Не наблюдалось существенной разницы в частоте крупных или незначительных геморрагий между обоими методами лечения (2,0 % при предварительном лечении клопидогрелем против 1,9 % при применении плацебо, p>0,99). Результаты этого анализа подтверждают эффективность раннего использования нагрузочной дозы клопидогрела у пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST и стратегию рутинного предварительного лечения клопидогрелем у пациентов, перенесших ЧКВ. Двухфакторный дизайн исследования COMMIT включал 45852 пациентов, у которых в течение последних 24 часов наблюдалось возникновение симптомов, позволяющих заподозрить ИМ, что подтверждалось отклонениями от нормы показателей ЭКГ (например, подъем или депрессия сегмента ST или блокада левой ножки пучка Гиса). Пациенты получали клопидогрел (75 мг/сутки, n=22 961) или плацебо (n=22 891) в комбинации с АСК (162 мг/сутки) в течение 28 дней или до выписки из больницы. Комбинированными первичными конечными точками были летальный исход от любой причины и первый рецидив инфаркта миокарда, инсульт или летальный исход. В группе пациентов было 27,8 % женщин, 58,4 % пациентов ≥ 60 лет (26 % ≥ 70 лет) и 54,5 % пациентов, получавших фибринолитики. Клопидогрел статистически достоверно снижал относительный риск развития летального исхода от любой причины на 7 % (p = 0,029) и относительный риск комбинации рецидива инфаркта, инсульта или летального исхода на 9 % (p = 0,002), что соответствует абсолютному снижению на 0,5 % и 0,9 % соответственно. Такой эффект наблюдался у пациентов разного возраста и пола независимо от приёма фибринолитиков и сохранялся в течение первых 24 часов. Применение нагрузочной дозы 600 мг клопидогрела у пациентов с острым коронарным синдромом и проведением ЧКВ. Исследование CURRENT-OASIS-7 («Использование оптимальной дозы клопидогрела и аспирина для уменьшения повторных событий – Организация для оценки стратегий при ишемических синдромах-7») Это рандомизированное факторное исследование включало 25086 пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС), которым требовалось проведение раннего чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ). Пациенты были случайным образом рандомизированы для получения удвоенной дозы (600 мг на 1-й день лечения, затем в дозе 150 мг в сутки с 2-го по 7-й день, затем по 75 мг в сутки) или стандартной дозы (300 мг на 1-й день лечения, затем по 75 мг в сутки) клопидогрела и высокой дозы (300–325 мг в сутки) АСК или низкой дозы (75–100 мг в сутки) АСК. 24835 пациентов с ОКС прошли коронарную ангиографию, а 17263 пациентам было проведено ЧКВ. Среди 17263 пациентов, которым было проведено ЧКВ, по сравнению со стандартной дозой удвоенная доза клопидогрела уменьшила частоту первичной конечной точки (3,9 % и 4,5 % соответственно; скорректированное отношение рисков [ОР]: 0,86; 95 % доверительный интервал [ДИ] от 0,74 до 0,99, p=0,039) и значительно уменьшила тромбоз стента (1,6 % и 2,3 % соответственно, ОР: 0,68; 95 % ДИ: от 0,55 до 0,85; р=0,001). Крупные кровотечения наблюдались чаще при удвоенной дозе, чем при стандартной дозе клопидогрела (1,6 % и 1,1 % соответственно; ОР: 1,41, 95 % ДИ от 1,09 до 1,83, p=0,009). В этом исследовании нагрузочная доза клопидогрела 600 мг показала постоянную эффективность как у пациентов в возрасте от 75 лет, так и у пациентов в возрасте до 75 лет. ARMYDA-6 MI («Антитромбоцитарная терапия для уменьшения повреждения миокарда во время ангиопластики и инфаркта миокарда») Это рандомизированное проспективное международное многоцентровое исследование оценивало предварительное лечение 600 мг против 300 мг клопидогрела в нагрузочной дозе в условиях неотложного ЧКВ у пациентов с острым инфарктом миокарда с подъёмом сегмента ST. Пациенты получали клопидогрел в нагрузочной дозе 600 мг (n=103) или клопидогрел в нагрузочной дозе 300 мг (n=98) до ЧКВ, затем в дозе 75 мг в сутки, начиная со следующего дня после ЧКВ, до 1 года. Пациенты, получавшие клопидогрел в нагрузочной дозе 600 мг, имели значительно меньший размер инфаркта по сравнению с теми, кто получал клопидогрел в нагрузочной дозе 300 мг. При применении клопидогрела в нагрузочной дозе 600 мг наблюдался менее частый тромболизис при ИМ степени <3 после ЧКВ (5,8 % и 16,3 % соответственно, р=0,031), улучшение ФВЛЖ при выписке (52,1 ±9,5 % и 48,8 ±11,3 % соответственно, р=0,026) и снижение основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий на 30-й день (5,8 % и 15 % соответственно, р=0,049). Не наблюдалось усиления кровотечения или осложнений в месте введения (вторичные конечные точки на 30-й день). Исследование HORIZONS-AMI («Согласование результатов реваскуляризации и стентирования при остром инфаркте миокарда») Это исследование ретроспективного анализа было проведено, чтобы оценить, обеспечивает ли клопидогрел в нагрузочной дозе 600 мг более быстрое и более выраженное ингибирование активации тромбоцитов. Результаты показали значительно более низкие нескорректированные показатели летальности на 30-й день (1,9 % и 3,1 % соответственно, р=0,03), повторного инфаркта (1,3 % и 2,3 % соответственно, р=0,02) и достоверного или вероятного тромбоза стента (1,7 % и 2,8 % соответственно, р=0,04) при применении клопидогрела в нагрузочной дозе 600 мг без более высоких показателей геморрагических событий. Согласно многофакторному анализу, клопидогрел в нагрузочной дозе 600 мг был независимым предиктором более низкой частоты основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий на 30-й день (ОР: 0,72 [95 % ДИ: от 0,53 до 0,98], p=0,04). Частота крупных кровотечений (не связанных с аортокоронарным шунтированием) составила 6,1 % в группе клопидогрела в нагрузочной дозе 600 мг и 9,4 % в группе клопидогрела в нагрузочной дозе 300 мг (p=0,0005). Частота незначительных кровотечений составила 11,3 % в группе клопидогрела в нагрузочной дозе 600 мг и 13,8 % в группе клопидогрела в нагрузочной дозе 300 мг (p=0,03). Длительное применение (12 месяцев) клопидогрела пациентами с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST после ЧКВ. Исследование CREDO («Испытание клопидогрела для уменьшения неблагоприятных событий во время наблюдения») Это рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование было проведено в Соединенных Штатах и Канаде для оценки преимуществ длительного (12 месяцев) лечения клопидогрелом после ЧКВ. В исследование было включено 2116 пациентов, которые были рандомизированы для получения клопидогрела в нагрузочной дозе 300 мг (n=1053) или плацебо (n=1063) за 3–24 часа до ЧКВ. Все пациенты также получали 325 мг АСК. После этого все пациенты в обеих группах получали клопидогрел в дозе 75 мг/сутки до 28-го дня. С 29-го дня до 12 месяцев пациенты в группе клопидогрела получали 75 мг/сутки клопидогрела, а в контрольной группе получали плацебо. Обе группы получали АСК на протяжении всего исследования (от 81 до 325 мг/сутки). Через 1 год наблюдалось значительное снижение комбинированного риска летальности, ИМ или инсульта при применении клопидогрела (26,9 % относительное снижение, 95 % ДИ: от 3,9 % до 44,4 %; p=0,02; 3 % абсолютное снижение) по сравнению с плацебо. Через 1 рок не наблюдалось существенного увеличения частоты крупных кровотечений (8,8 % в группе клопидогрела против 6,7 % в группе плацебо, р=0,07) или незначительных кровотечений (5,3 % в группе клопидогрела против 5,6 % в группе плацебо, р=0,84). Авторы исследования пришли к выводу, что продолжение приёма клопидогрела и АСК в течение по меньшей мере 1 года приводит к статистически и клинически значимому снижению серьёзных тромботических событий. Исследование EXCELLENT («Эффективность стентов Xience / Promus против стента Cypher для уменьшения поздних потерь после стентирования») Это проспективное открытое рандомизированное исследование было проведено в Корее, чтобы оценить, не уступает ли 6-месячная двойная антиагрегантная терапия (DAPT) 12-месячной DAPT после имплантации стентов, элюирующих второе вещество. Исследование включало 1443 пациентов, которым проводилась имплантация, которых рандомизировали на 6-месячную DAPT (АСК 100–200 мг/сутки и клопидогрел 75 мг/сутки в течение 6 месяцев, а затем только АСК до 12 месяцев) или 12-месячную DAPT (АСК 100–200 мг/сутки и клопидогрел 75 мг/сутки в течение 12 месяцев). Не наблюдалось существенной разницы в частоте недостаточности целевого сосуда (комбинированная сердечная летальность, ИМ или реваскуляризация целевого сосуда), которая была основной конечной точкой, между 6-месячной и 12-месячной группами DAPT (ОР: 1,14; 95 % ДИ: от 0,70 до 1,86; р=0,60). Кроме того, исследование не показало существенной разницы в конечной точке безопасности (комбинация летального исхода, ИМ, инсульта, тромбоза стента или крупного кровотечения по TIMI) между 6-месячными и 12-месячными группами DAPT (ОР: 1,15; 95 % ДИ: от 0,64 до 2,06; р=0,64). Авторы исследования пришли к выводу, что 6-месячная DAPT не уступала 12-месячной DAPT по риску недостаточности целевого сосуда. Деэскалация при применении ингибиторов P2Y12-рецепторов при остром коронарном синдроме (ОКС). Переход с более мощного ингибитора P2Y12-рецепторов на клопидогрел в комбинации с АСК после острой фазы у пациентов с ОКС оценивался в двух рандомизированных исследованиях, спонсируемых исследователями (ISS), – исследованиях TOPIC и TROPICAL-ACS – с данными о клинических исходах. Клиническая польза, обеспечиваемая при применении более мощных ингибиторов P2Y12-рецепторов, тикагрелора и прасугрела, в опорных исследованиях, обусловлена статистически значимым снижением частоты повторных ишемических событий (включая острый и подострый тромбоз стента, инфаркт миокарда и экстренную реваскуляризацию). Хотя данные о пользе в отношении ишемических событий последовательно подтверждались в течение первого года, снижение частоты повторных ишемических событий после ОКС было большим в течение первых дней после начала лечения. В отличие от этого, post hoc анализы продемонстрировали статистически значимое увеличение риска кровотечений при применении более мощных ингибиторов P2Y12-рецепторов, возникающих преимущественно во время поддерживающей фазы после первого месяца после ОКС. Исследования TOPIC и TROPICAL-ACS были спланированы для изучения возможности уменьшения частоты геморрагических событий при сохранении эффективности клопидогрела. Исследование TOPIC («Срок ингибирования тромбоцитов после острого коронарного синдрома»). Это рандомизированное открытое исследование включало пациентов с ОКС, которым требовалось проведение чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ). Пациенты, которые применяли аспирин и более мощный блокатор P2Y12-рецепторов и у которых не отмечалось нежелательных явлений через один месяц, либо были переведены на применение комбинации аспирина и клопидогрела в фиксированных дозах (деэскалационная двойная антитромбоцитарная терапия (DAPT)), либо продолжали лечение по прежней схеме (неизменная DAPT). В целом были проанализированы данные 645 из 646 пациентов с STEMI (инфаркт миокарда с элевацией сегмента ST) или NSTEMI (инфаркт миокарда без элевации сегмента ST), или нестабильной стенокардией (деэскалационная DAPT (n = 322), неизменная DAPT (n = 323)). Визит последующего наблюдения через 1 год провели у 316 пациентов (98,1 %) из группы деэскалационной DAPT и у 318 пациентов (98,5 %) из группы неизменной DAPT. Медиана последующего наблюдения для обеих групп составила 359 дней. Характеристики исследуемой когорты были сходными в 2 группах. Первичная конечная точка, представлявшая собой комбинацию таких событий, как летальный исход от сердечно-сосудистых событий, инсульт, экстренная реваскуляризация и геморрагические события ≥ 2 степени по критериям BARC (Академического исследовательского консорциума по изучению кровотечений [Bleeding Academic Research Consortium]) через 1 год после ОКС, была достигнута у 43 пациентов (13,4 %) в группе деэскалационной DAPT и у 85 пациентов (26,3 %) в группе неизменной DAPT (p < 0,01). Это статистически значимое различие было в основном обусловлено меньшим количеством геморрагических событий; при этом не сообщалось о различии по конечным точкам ишемических событий (р = 0,36), тогда как геморрагические события ≥ 2 степени по критериям BARC происходили реже в группе деэскалационной DAPT (4,0 %) по сравнению с 14,9 % в группе неизменной DAPT (р < 0,01). Геморрагические события, определенные как все события по критериям BARC, наблюдались у 30 пациентов (9,3 %) в группе деэскалационной DAPT и у 76 пациентов (23,5 %) в группе неизменной DAPT (р < 0,01). Исследование TROPICAL-ACS («Тестирование ответа на ингибирование тромбоцитов при длительном антитромбоцитарном лечении острых коронарных синдромов») Это рандомизированное открытое исследование включало 2610 пациентов с ОКС с положительным результатом анализа на биомаркеры, у которых было успешно проведено ЧКВ. Пациенты были рандомизированы в группы для получения либо прасугрела в дозе 5 или 10 мг/сутки (дни 0–14) (n = 1306), либо прасугрела в дозе 5 или 10 мг/сутки (дни 0–7), после чего проводилась деэскалация до клопидогрела в дозе 75 мг/сутки (дни 8–14) (n = 1304) в комбинации с АСК (< 100 мг/сутки). На 14-й день была проведена оценка функции тромбоцитов (PFT). Пациенты, принимавшие только прасугрел, продолжали приём прасугрела в течение 11,5 месяца. У пациентов, у которых была выполнена деэскалация, была проведена оценка высокой реактивности тромбоцитов (ВРТ). Если ВРТ составляла ≥ 46 единиц, пациентов снова переводили на применение прасугрела в дозировке 5 или 10 мг/сутки в течение 11,5 месяца; если ВРТ составляла < 46 единиц, пациенты продолжали приём клопидогрела в дозе 75 мг/сутки в течение 11,5 месяца. Таким образом, в группе управляемой эскалации были пациенты, которым применяли либо прасугрел (40 %), либо клопидогрел (60 %). Всем пациентам продолжали применение аспирина, и проводилось дальнейшее наблюдение в течение одного года. Первичная конечная точка (комбинированная конечная точка частоты летальных исходов от сердечно-сосудистых причин, ИМ, инсульта и кровотечения ≥ 2 степени по критериям BARC через 12 месяцев) была достигнута, что демонстрирует по меньшей мере не меньшую эффективность клопидогрела. У 95 пациентов (7 %) в группе управляемой деэскалации и у 118 пациентов (9 %) в контрольной группе (р для подтверждения по меньшей мере не меньшей эффективности составляет 0,0004) отмечалось одно из событий конечной точки. Управляемая деэскалация не привела к увеличению комбинированного риска ишемических событий (2,5 % в группе деэскалации по сравнению с 3,2 % в контрольной группе; р для подтверждения по меньшей мере не меньшей эффективности составляет 0,0115), а также по ключевой вторичной конечной точке — частоте геморрагических событий ≥ 2 степени по критериям BARC (5 % в группе деэскалации по сравнению с 6 % в контрольной группе (p = 0,23)). Совокупная частота всех геморрагических событий (1–5 степени по критериям BARC) составила 9 % (114 событий) в группе управляемой деэскалации по сравнению с 11 % (137 событий) в контрольной группе (р = 0,14). Двойная антиагрегантная терапия при остром малом ИИ или ТИА со средним и высоким степенем риска Двойная антиагрегантная терапия комбинацией клопидогреля и АСК для предупреждения инсульта после острого малого ИИ или ТИА со средним и высоким степенем риска оценивалась в двух рандомизированных исследованиях при спонсорской поддержке исследователя (ISS) — CHANCE и POINT — по данным результатов в отношении клинической безопасности и эффективности. CHANCE ( Применение клопидогреля пациентам группы высокого риска с острыми неинвалидизирующими цереброваскулярными событиями ) В этом рандомизированном двойном слепом многоцентровом плацебо-контролируемом клиническом исследовании приняли участие 5170 пациентов из Китая с острой ТИА (показатель по шкале ABCD2 ≥ 4) или острым малым инсультом (показатель по шкале NIHSS ≤ 3). Пациенты в обеих группах получали АСК в открытом режиме в 1-й день (в дозе от 75 до 300 мг по усмотрению лечащего специалиста). Пациенты, случайным образом отнесенные к группе клопидогрель-АСК, получали клопидогрель в нагрузочной дозе 300 мг в 1-й день лечения, затем с 2-го по 90-й день лечения — клопидогрель в дозе 75 мг в сутки, а также АСК в дозе 75 мг в сутки с 2-го по 21-й день исследования. Пациенты, случайным образом отнесенные к группе АСК, получали плацебо-версию клопидогреля с 1-го по 90-й день лечения и АСК в дозе 75 мг в сутки с 2-го 90-й день лечения. Основным показателем эффективности было любое новое событие инсульта (ишемического и геморрагического) в течение первых 90 дней после острого малого ИИ или ТИА с высоким степенем риска. Эти события произошли у 212 пациентов (8,2 %) в группе клопидогрель-АСК по сравнению с 303 пациентами (11,7 %) в группе АСК (отношение рисков [ОР] 0,68; 95 % доверительный интервал [ДИ] от 0,57 до 0,81; p < 0,001). ИИ произошёл у 204 пациентов (7,9 %) в группе клопидогрель-АСК по сравнению с 295 пациентами (11,4 %) в группе АСК (ОР 0,67; 95 % ДИ от 0,56 до 0,81; p < 0,001). Геморрагический инсульт наблюдался у 8 пациентов в каждой из двух исследуемых групп (0,3 % в каждой группе). Умеренное или тяжёлое кровотечение наблюдалось у 7 пациентов (0,3 %) из группы клопидогрель-АСК и у 8 (0,3 %) из группы АСК (Р = 0,73). Частота любых событий кровотечения составила 2,3 % в группе клопидогрель-АСК по сравнению с 1,6 % в группе АСК (ОР 1,41; 95 % ДИ от 0,95 до 2,10; p = 0,09). POINT (Ингибирование агрегации тромбоцитов при новом событии ТИА и малом ишемическом инсульте). В этом рандомизированном двойном слепом многоцентровом плацебо-контролируемом клиническом исследовании участвовали пациенты со всего мира (4881 человек) с острой ТИА (показатель по шкале ABCD2 ≥ 4) или острым малым инсультом (показатель по шкале NIHSS ≤ 3). Все пациенты в обеих группах получали АСК в открытом режиме с 1-го по 90-й день лечения (в дозе 50—325 мг, в зависимости от назначения лечащего специалиста). Пациенты, произвольным образом отнесённые к группе клопидогреля, получали клопидогрель в нагрузочной дозе 600 мг на 1-й день лечения, затем в дозе 75 мг в сутки с 2-го по 90-й день лечения. Пациенты, произвольным образом отнесённые к группе плацебо, получали плацебо-версию клопидогреля с 1-го по 90-й день лечения. Первичным показателем эффективности была комбинация крупных ишемических событий (ИИ, ИМ или летальный исход вследствие ишемического сосудистого события) на 90-й день. Эти события произошли у 121 пациента (5,0 %) из группы применения клопидогреля в сочетании с АСК по сравнению с 160 пациентами (6,5 %), получавшими АСК в виде монотерапии (ОР 0,75; 95 % ДИ от 0,59 до 0,95; p < 0,02). Вторичным показателем эффективности был ишемический инсульт. Он произошёл у 112 пациентов (4,6 %), получавших клопидогрель в сочетании с АСК, по сравнению с 155 пациентами (6,3 %), получавшими АСК в виде монотерапии (ОР 0,72; 95 % ДИ от 0,56 до 0,92; p = 0,01). Первичный показатель безопасности — крупное кровотечение. Оно наблюдалось у 23 из 2 432 пациентов (0,9 %), получавших клопидогрел в комбинации с АСК, и у 10 из 2 449 пациентов (0,4 %), получавших АСК в виде монотерапии (ОР 2,32; 95 % ДИ от 1,10 до 4,87; p = 0,02). Мелкие кровоизлияния были у 40 пациентов (1,6 %), получавших клопидогрел в комбинации с АСК, и у 13 пациентов (0,5 %), получавших АСК в виде монотерапии (ОР 3,12; 95 % ДИ от 1,67 до 5,83; p = 0,001). Анализ динамики исследований CHANCE и POINT в отношении эффективности при продолжении двойной антиагрегантной терапии (DAPT) более 21 дня не выявил. Рассмотрена динамика серьёзных ишемических событий и массивных кровотечений в группах лечения с целью анализа влияния краткосрочного курса DAPT.

Динамика серьёзных ишемических событий и массивных кровотечений в группах лечения в исследованиях CHANCE и POINT

Количество случаев. Результаты в исследованиях CHANCE и POINT. Распределение по группам лечения. Всего 1-я неделя. 2-я неделя. 3-я неделя.

Крупные ишемические события АСК (n = 5035) 458 330 36 21 Клопидогрел + АСК (n = 5016) 328 217 30 14 Разница 130 113 6 7

Крупное кровотечение АСК (n = 5035) 18 4 2 1 Клопидогрел + АСК (n = 5016) 30 10 4 2 Разница -12 -6 -2 -1

Фибрилляция предсердий. В исследования ACTIVE-W и ACTIVE-A, которые были отдельными исследованиями в рамках программы ACTIVE, были включены пациенты с фибрилляцией предсердий (ФП), имевшие как минимум один фактор риска возникновения сосудистых нарушений. Основываясь на критериях включения в исследование, врачи привлекали пациентов в исследование ACTIVE-W, если они были кандидатами на получение терапии антагонистами витамина К (АВК) (например, варфарином). В исследование ACTIVE-A были включены пациенты, которые не могли получать АВК-терапию из-за противопоказаний или нежелания получать это лечение. Исследование ACTIVE-W продемонстрировало, что антикоагулянтная терапия антагонистами витамина К была более эффективной, чем лечение клопидогрелем и АСК. Исследование ACTIVE-А (n = 7554) было многоцентровым, рандомизированным, двойным слепым, плацебо-контролируемым исследованием, в котором сравнивали клопидогрель 75 мг в сутки + АСК (n = 3772) с плацебо + АСК (n = 3782). Рекомендованная доза АСК составляла от 75 до 100 мг в сутки. Пациенты получали лечение в течение периода до 5 лет. Пациенты, рандомизированные в программу ACTIVE, имели документально подтверждённую ФП, то есть постоянную форму ФП или не менее 2 эпизодов пароксизмальной ФП в течение последних 6 месяцев, и как минимум один из следующих факторов риска: возраст ≥ 75 лет или возраст от 55 до 74 лет, или сахарный диабет, требующий медикаментозного лечения, или документально подтверждённый перенесённый ИМ, или документально подтверждённую ишемическую болезнь сердца; предшествующее лечение по поводу системной артериальной гипертензии; ранее перенесённый инсульт, транзиторная ишемическая атака (ТИА), системная эмболия без поражения структур ЦНС; дисфункция левого желудочка с показателем фракции выброса левого желудочка <45 % или документально подтверждённое заболевание периферических сосудов. Средний балл по шкале CHADS2 составлял 2 (в пределах 0−6). К основным критериям исключения пациентов из исследования относились документально подтверждённая язвенная болезнь в течение последних 6 месяцев; внутримозговое кровотечение в анамнезе, серьёзная тромбоцитопения (количество тромбоцитов <50×10 9 /л); потребность в применении клопидогреля или пероральных антикоагулянтов (ПАК) или непереносимость любого из этих двух веществ. 73 % пациентов, включённых в исследование ACTIVE-А, не могли получать АВК по решению врача из-за невозможности проведения мониторинга международного нормализованного отношения (МНО), вследствие склонности к падению или травме головы либо наличия специфического фактора риска возникновения кровотечения; в отношении 26 % пациентов решение врача основывалось на нежелании пациента получать АВК. 41,8 % пациентов составили женщины. Средний возраст составлял 71 год, 41,6 % пациентов были в возрасте от 75 лет. В целом 23 % пациентов получали антиаритмические средства, 52,1 % — бета-блокаторы, 54,6 % — ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и 25,4 % — статины. Количество пациентов, достигших первичной конечной точки (время до первого возникновения инсульта, ИМ, системной эмболии без поражения структур ЦНС или летального исхода), составило 832 (22,1 %) в группе пациентов, получавших клопидогрель + АСК, и 924 (24,4 %) в группе плацебо + АСК (относительное снижение риска на 11,1 %, 95 % ДИ: 2,4−19,1 %; р = 0,013), прежде всего за счёт значительного снижения частоты развития инсультов. Инсульты возникли у 296 (7,8 %) пациентов, получавших клопидогрель + АСК, и у 408 (10,8 %) пациентов, получавших плацебо + АСК (относительное снижение риска на 28,4 %; 95 % ДИ: 16,8−38,3 %, р = 0,00001). Дети В исследовании с повышением доз, проведённом с участием 86 новорождённых или младенцев в возрасте до 24 месяцев с риском возникновения тромбоза (PICOLO), клопидогрель применяли в последовательных дозах 0,01, 0,1 и 0,2 мг/кг новорождённым и младенцам и в дозе 0,15 мг/кг только новорождённым. При дозе 0,2 мг/кг средний показатель ингибирования агрегации тромбоцитов составил 49,3 % (5 мкМ АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов), что было сопоставимо с таковым у взрослых, получавших клопидогрель в дозе 75 мг/в сутки. В рандомизированном двойном слепом исследовании с участием параллельных групп (CLARINET) 906 детей (новорождённых и младенцев) с врождённым пороком сердца цианотического типа, которым проводилась паллиативная операция по созданию системно-лёгочного артериального шунта, были рандомизированы для получения клопидогрела 0,2 мг/кг (n = 467) или плацебо (n = 439) с одновременным проведением сопутствующей базовой терапии до момента проведения второго этапа операции. Средний временной интервал между проведением паллиативной операции по созданию шунта и первым введением исследуемого препарата составил 20 дней. Приблизительно 88 % пациентов одновременно получали АСК (от 1 до 23 мг/кг/в сутки). Достоверных различий между группами по достижению первичной комбинированной конечной точки, которая состояла из летальных исходов, тромбоза шунта или проведения хирургического вмешательства на сердце до 120 дня жизни после возникновения события, вызванного тромбозом, не наблюдалось и составило 89 [19,1 %] в группе клопидогреля и 90 [20,5 %] в группе плацебо (см. раздел «Способ применения и дозы»). Наиболее частой побочной реакцией как в группе клопидогреля, так и в группе плацебо было развитие кровотечения, однако достоверных различий между группами по частоте его возникновения выявлено не было. В ходе дальнейшего долгосрочного периода наблюдения за побочными явлениями 26 пациентов, у которых шунт оставался на момент достижения 1-летнего возраста, получали клопидогрель до достижения 18-месячного возраста. В течение этого периода наблюдения профиль безопасности препарата не менялся. В исследованиях CLARINET и PICOLO использовался восстановленный раствор клопидогреля. В исследовании относительной биодоступности у взрослых восстановленный раствор клопидогреля продемонстрировал аналогичную степень и несколько более высокую скорость абсорбции основного циркулирующего (неактивного) метаболита по сравнению с зарегистрированной таблетированной формой препарата.

Всасывание После перорального приёма однократной и многократных доз 75 мг в сутки клопидогрел быстро всасывается. Средние максимальные концентрации в плазме неизменённого клопидогрела (около 2,2–2,5 нг/мл после однократной дозы 75 мг перорально) достигались примерно через 45 мин после приёма дозы. Абсорбция составляет не менее 50 %, как показывает экскреция метаболитов клопидогрела с мочой. Распределение Клопидогрел и основной (неактивный) метаболит, циркулирующий в крови, in vitro обратимо связываются с белками плазмы человека (98 % и 94 % соответственно). Эта связь остаётся ненасыщаемой in vitro в пределах широкого диапазона концентраций. Метаболизм Клопидогрел экстенсивно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo существует два основных пути его метаболизма: один происходит с участием эстераз и приводит к гидролизу с образованием неактивного производного карбоновой кислоты (которое составляет 85 % от всех метаболитов, циркулирующих в плазме), а в другом задействованы ферменты системы цитохрома P450. Сначала клопидогрел превращается в промежуточный метаболит 2-оксо-клопидогрел. В результате дальнейшего метаболизма 2-оксо-клопидогрела образуется тиоловое производное – активный метаболит. Этот активный метаболит образуется преимущественно с помощью фермента CYP2C19, с участием нескольких других ферментов системы CYP, таких как CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4. Активный метаболит клопидогрела (тиоловое производное), выделенный in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами на тромбоцитах, тем самым препятствуя агрегации тромбоцитов. Показатель Cmax для активного метаболита в два раза выше после приёма однократной нагрузочной дозы 300 мг клопидогрела по сравнению с тем, что наблюдается после 4-дневного применения поддерживающей дозы 75 мг. Cmax достигается примерно через 30–60 минут после приёма препарата. Выведение Через 120 часов после приёма внутрь меченого 14 C-клопидогрела у человека примерно 50 % метки выводилось с мочой и около 46 % – с калом. После перорального приёма однократной дозы 75 мг период полувыведения клопидогрела составляет около 6 часов. Период полувыведения основного (неактивного) метаболита, циркулирующего в крови, составляет 8 часов после однократного и многократного приёма препарата. Фармакогенетика. CYP2C19 участвует в образовании как активного метаболита, так и промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогрела. Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела и антитромбоцитарные эффекты, по данным измерения агрегации тромбоцитов ex vivo, различаются в зависимости от генотипа CYP2C19. Аллель CYP2C19*1 соответствует полностью функционирующему метаболизму, тогда как аллели CYP2C19*2 и CYP2C19*3 соответствуют нефункционирующему метаболизму. Аллели CYP2C19*2 и CYP2C19*3 ответственны за большинство аллелей, ослабляющих функцию, у пациентов европеоидной (85 %) и монголоидной (99 %) рас со сниженным метаболизмом. Другие аллели, ассоциированные с отсутствующим или ослабленным метаболизмом, встречаются значительно реже. К ним относятся CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8. Пациент со сниженным метаболизмом имеет два нефункциональных аллеля, как указано выше. Согласно опубликованным данным, генотипы CYP2C19, соответствующие сниженному метаболизму, встречаются у 2 % пациентов европеоидной расы, 4 % пациентов негроидной расы и 14 % пациентов китайской национальности. Сейчас существуют тесты, позволяющие определить генотип CYP2C19. В перекрёстном исследовании с участием 40 здоровых добровольцев, по 10 в каждой из четырёх групп, соответствующих определённому типу метаболизма CYP2C19 (сверхбыстрый, интенсивный, промежуточный и сниженный), оценивали фармакокинетику и антитромбоцитарные эффекты при применении дозы 300 мг с последующим приёмом дозы 75 мг в сутки, а также дозы 600 мг с последующим приёмом дозы 150 мг в сутки. Каждый из этих видов лечения применяли в целом в течение 5 дней (до достижения стабильного состояния). Не было выявлено существенных различий в показателях концентрации активного метаболита в крови и средних показателях торможения агрегации тромбоцитов (ТАТ) между лицами со сверхбыстрым, интенсивным и промежуточным метаболизмом. У лиц со сниженным метаболизмом концентрация активного метаболита в крови уменьшилась на 63−71 % по сравнению с лицами с интенсивным метаболизмом. После применения режима дозирования 300 мг/75 мг антитромбоцитарные эффекты у лиц со сниженным метаболизмом были менее выраженными, при этом средний показатель ТАТ (5 мкМ АДФ) составил 24 % (24 часов) и 37 % (день 5) по сравнению с ТАТ 39 % (24 часов) и 58 % (день 5) у лиц с интенсивным метаболизмом и 37 % (24 часов) и 60 % (день 5) у лиц с промежуточным метаболизмом. Когда лицам со сниженным метаболизмом применяли режим дозирования 600 мг/150 мг, концентрация активного метаболита в крови была выше, чем при применении режима дозирования 300 мг/75 мг. Кроме того, показатели ТАТ составили 32 % (24 часов) и 61 % (день 5), которые были выше, чем у лиц со сниженным метаболизмом, получавших дозы 300 мг/75 мг, и сходными с показателями, полученными в других группах, выделенных в зависимости от типа метаболизма CYP2C19, при применении режима дозирования 300 мг/75 мг. По результатам исследований клинических эффектов надлежащий режим дозирования для этой группы пациентов не был определён. Аналогично результатам, приведённым выше, в метаанализе 6 исследований с учётом показателей равновесного состояния 335 пациентов, получавших клопидогрел, было продемонстрировано, что концентрация активного метаболита в крови уменьшилась на 28 % у лиц с промежуточным метаболизмом и на 72 % у лиц со сниженным метаболизмом; ингибирование агрегации тромбоцитов (5 мкМ АДФ) также уменьшилось, при этом разница в показателях ТАТ составила 5,9 % и 21,4 % соответственно по сравнению с лицами с интенсивным метаболизмом. Влияние генотипа CYP2C19 на клинические результаты у пациентов, получавших клопидогрел, в ходе проспективных рандомизированных контролируемых испытаний не изучали. Однако был проведён ряд ретроспективных анализов с целью оценки этого эффекта у пациентов, получавших клопидогрел, для которых существуют результаты генотипирования: CURE (n = 2721), CHARISMA (N = 2428), CLARITY-TIMI 28 (n = 227), TRITON-TIMI 38 (n = 1477) и ACTIVE-A (n = 601). Кроме того, существуют результаты нескольких опубликованных когортных исследований. В ходе анализа TRITON-TIMI 38 и 3 когортных исследований (Collet, Sibbing, Giusti) комбинированная группа, состоявшая из лиц с промежуточным и сниженным метаболизмом, имела более высокую частоту возникновения сердечно-сосудистых событий (летальный исход, инфаркт миокарда и инсульт) или тромбоза стентов, чем лица с интенсивным метаболизмом. В ходе анализа CHARISMA и одного когортного исследования (Simon) у лиц со сниженным метаболизмом наблюдалась повышенная частота возникновения событий по сравнению с лицами с интенсивным метаболизмом. В анализах CURE, CLARITY, ACTIVE-A и в одном из когортных исследований (Trenk) частота возникновения сердечно-сосудистых событий достоверно не зависела от особенностей метаболизма. Ни один из этих анализов не включал достаточного количества пациентов для того, чтобы можно было выявить разницу в клинических результатах у пациентов со сниженным метаболизмом. Особые категории пациентов. Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела не исследовалась у нижеуказанных особых категорий пациентов. Почечная недостаточность. После регулярного применения 75 мг клопидогрела в сутки пациентами с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина – 5–15 мл/на минуту) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было менее выраженным (25 %) по сравнению с таким же эффектом у здоровых добровольцев, а время кровотечения было удлинено почти так же, как и у здоровых добровольцев, получавших 75 мг клопидогрела в сутки. Клиническая переносимость была хорошей у всех пациентов. Печеночная недостаточность. После регулярного приёма 75 мг клопидогрела в сутки в течение 10 дней пациентами с тяжёлой печёночной недостаточностью ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было таким же, как и у здоровых добровольцев. Среднее удлинение времени кровотечения также было одинаковым в обеих группах. Расовая принадлежность. Распространённость аллелей CYP2C19, вызывающих промежуточную и слабую метаболическую активность CYP2C19, отличается в зависимости от расовой/этнической принадлежности (см. раздел «Фармакогенетика»). Имеются ограниченные данные о пациентах монголоидной расы, позволяющие оценить клиническое значение генотипирования этого CYP с точки зрения клинических результатов. Доклинические данные. Побочными эффектами, которые чаще всего наблюдались в ходе доклинических исследований на животных, были изменения со стороны печени. Они появлялись при введении доз, приводивших к концентрации клопидогрела в крови, почти в 25 раз выше концентраций, наблюдаемых у человека при клиническом применении дозы 75 мг клопидогрела в сутки, и были следствием действия препарата на ферменты, участвующие в печёночном метаболизме. При применении у человека терапевтических доз клопидогрела никакого влияния на ферменты, участвующие в печёночном метаболизме, не наблюдалось. При введении высоких доз клопидогрела крысам и павианам наблюдалась плохая желудочная переносимость препарата (возникали гастрит, эрозивное поражение желудка и/или рвота). При введении клопидогрела мышам в течение 78 недель и крысам в течение 104 недель в дозах до 77 мг/кг в сутки (что почти в 25 раз превышает концентрации, наблюдаемые у человека при клиническом применении дозы 75 мг/в сутки) не получено никаких доказательств канцерогенного действия препарата. Был проведён целый ряд исследований генотоксичности клопидогрела в условиях in vitro и in vivo, однако они не выявили никакого генотоксического действия препарата. Клопидогрел не влиял на репродуктивную функцию крыс, а также не оказывал тератогенного действия ни у крыс, ни у кроликов. При введении крысам в период лактации клопидогрел приводил к незначительной задержке развития потомства. Специальные фармакокинетические исследования с радиоактивно меченным клопидогрелом показали, что исходное вещество и его метаболиты экскретируются в грудное молоко. Поэтому нельзя исключать как непосредственного влияния препарата на потомство (незначительное токсическое действие), так и опосредованного влияния (вследствие ухудшения вкусовых качеств молока). Клинические характеристики.

Вторичная профилактика проявлений атеротромбоза. Клопидогрел показан: o взрослым пациентам, перенесшим инфаркт миокарда (начало лечения – через несколько дней, но не позднее чем через 35 дней после возникновения), ишемический инсульт (начало лечения – через 7 дней, но не позднее чем через 6 месяцев после возникновения) или у которых диагностировано заболевание периферических артерий; o взрослым пациентам с острым коронарным синдромом: – с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), в том числе у пациентов, которым был установлен стент в ходе проведения чрескожного коронарного вмешательства, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК); – с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой у пациентов, которым проводят чрескожное коронарное вмешательство (в том числе пациентов, которым устанавливают стент), или пациентам, получающим стандартное медикаментозное лечение и которым показана тромболитическая/фибринолитическая терапия.

Транзиторная ишемическая атака (ТИА) среднего и высокого степени риска или малый ишемический инсульт (ИИ) Клопидогрел в комбинации с АСК показан: o взрослым пациентам с ТИА среднего и высокого степени риска (ABCD2 1 ≥ 4) или малым ишемическим инсультом (показатель по шкале NIHSS 2 ≤ 3) в течение 24 часов после события ТИА или ИИ. [1] Возраст, артериальное давление, клинические признаки, продолжительность и диагнозы сахарного диабета. 2 Шкала инсульта Национального института здоровья.

Профилактика атеротромботических и тромбоэмболических событий при фибрилляции предсердий Клопидогрел в комбинации с АСК показан взрослым пациентам с фибрилляцией предсердий, имеющим не менее одного фактора риска возникновения сосудистых событий, при наличии противопоказаний к лечению антагонистами витамина K (АВК) и при низком риске возникновения кровотечений, для профилактики атеротромботических и тромбоэмболических событий, в том числе инсульта. Для получения дополнительной информации см. раздел «Фармакологические свойства».

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому компоненту препарата. Тяжелая печеночная недостаточность. Острое патологическое кровотечение (например, пептическая язва или внутричерепное кровоизлияние).

Лекарственные средства, применение которых сопровождается повышением риска кровотечений. Из-за потенциального аддитивного эффекта существует повышенный риск геморрагических осложнений, поэтому одновременное применение таких лекарственных средств с клопидогрелем требует осторожности (см. раздел «Особенности применения»). Пероральные антикоагулянты. Одновременное применение препарата Клопидогрель с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку такая комбинация может усилить интенсивность кровотечения (см. раздел «Особенности применения»). Хотя применение клопидогреля в дозе 75 мг в сутки не меняет фармакокинетический профиль S-варфарина или международное нормализованное отношение (МНО) у пациентов, которые в течение длительного времени получают лечение варфарином, одновременное применение клопидогреля и варфарина увеличивает риск кровотечения вследствие существования независимого влияния на гемостаз. Ингибиторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa. Клопидогрель следует с осторожностью назначать пациентам, которые получают ингибиторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa (см. раздел «Особенности применения»). Ацетилсалициловая кислота (АСК). Ацетилсалициловая кислота не меняет ингибирующее действие клопидогреля на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, но клопидогрель усиливает действие ацетилсалициловой кислоты на агрегацию тромбоцитов, индуцированную коллагеном. Однако одновременное применение 500 мг АСК 2 раз в сутки в течение одного дня не вызывало значимого увеличения времени кровотечения, удлинённого вследствие приёма клопидогреля. Поскольку возможно фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелем и ацетилсалициловой кислотой с повышением риска кровотечения, одновременное применение этих препаратов требует осторожности (см. раздел «Особенности применения»). Несмотря на это, клопидогрель и АСК совместно применяли до 1 лет (см. раздел «Фармакологические свойства»). Гепарин. По данным клинического исследования с участием здоровых добровольцев, клопидогрель не требовал коррекции дозы гепарина и не менял действие гепарина на коагуляцию. Одновременное применение гепарина не меняло ингибирующее действие клопидогреля на агрегацию тромбоцитов. Поскольку возможно фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелем и гепарином с повышением риска кровотечения, одновременное применение этих препаратов требует осторожности (см. раздел «Особенности применения»). Тромболитические средства. Безопасность одновременного применения клопидогреля, фибриноспецифичных или фибринонеспецифичных тромболитических агентов и гепаринов была исследована у больных с острым инфарктом миокарда. Частота развития клинически значимого кровотечения была аналогичной той, что наблюдалась при одновременном применении тромболитических препаратов и гепарина с АСК (см. раздел «Нежелательные реакции»). Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). В клиническом исследовании с участием здоровых добровольцев одновременное применение клопидогреля и напроксена увеличивало количество скрытых желудочно-кишечных кровотечений. Однако из-за отсутствия исследований взаимодействия препарата с другими НПВП до сих пор не выяснено, повышается ли риск желудочно-кишечных кровотечений при применении со всеми НПВП. Поэтому необходима осторожность при одновременном применении НПВП, в частности ингибиторов ЦОГ-2, с клопидогрелем (см. раздел «Особенности применения»). Другие антиагреганты. Одновременное применение антитромбоцитарных лекарственных средств повышает риск кровотечения вследствие аддитивного эффекта. Если пациент одновременно получает лечение другими антиагрегантами, любые признаки или симптомы кровопотери требуют немедленной оценки (см. раздел «Особенности применения»). Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). Необходимо с осторожностью одновременно применять СИОЗС с клопидогрелем, поскольку СИОЗС влияют на активацию тромбоцитов и повышают риск возникновения кровотечений. Одновременное применение других препаратов. Индукторы CYP2C19. Поскольку клопидогрель превращается в свой активный метаболит частично под действием CYP2C19, применение препаратов, снижающих активность этого фермента, вероятно, приведёт к снижению концентрации активного метаболита клопидогреля в плазме. Рифампицин сильно индуцирует CYP2C19, что приводит как к повышенному уровню активного метаболита клопидогреля, так и к ингибированию тромбоцитов, что, в частности, может усилить риск кровотечения. В качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения сильных ингибиторов CYP2C19 (см. раздел «Особенности применения»). Ингибиторы CYP2C19. Поскольку клопидогрель превращается в свой активный метаболит частично под действием CYP2C19, применение препаратов, снижающих активность этого фермента, вероятно, приведёт к снижению концентрации активного метаболита клопидогреля в плазме крови. Клиническое значение этого взаимодействия не выяснено. Поэтому в качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения сильных и умеренных ингибиторов CYP2C19 (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). К препаратам, которые являются сильными или умеренными ингибиторами CYP2C19, относятся омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, карбамазепин и эфавиренц. Ингибиторы протонной помпы (ИПП). Омепразол в дозе 80 мг 1 раз в сутки при сопутствующем применении с клопидогрелем или в пределах 12 часов между приёмами этих двух препаратов снижал концентрацию активного метаболита в крови на 45 % (нагрузочная доза) и 40 % (поддерживающая доза). Это снижение сопровождалось уменьшением подавления агрегации тромбоцитов на 39 % (нагрузочная доза) и 21 % (поддерживающая доза). Ожидается, что аналогичное взаимодействие с клопидогрелем будет и у эзомепразола. По результатам обсервационных и клинических исследований получены противоречивые данные о клинических последствиях этих фармакокинетических и фармакодинамических взаимодействий с точки зрения развития основных кардиоваскулярных событий. В качестве меры предосторожности не следует одновременно с клопидогрелем применять омепразол или эзомепразол (см. раздел «Особенности применения»). Менее выраженное снижение концентрации метаболита в крови наблюдалось при применении пантопразола или лансопразола. При одновременном применении пантопразола в дозе 80 мг 1 раз в сутки плазменные концентрации активного метаболита уменьшились на 20 % (нагрузочная доза) и на 14 % (поддерживающая доза). Это снижение сопровождалось уменьшением среднего показателя подавления агрегации тромбоцитов на 15 % и 11 % соответственно. Полученные результаты указывают на возможность одновременного применения клопидогреля и пантопразола. Нет доказательств того, что другие лекарственные средства, снижающие продукцию кислоты в желудке, такие как, например, Н2-блокаторы или антациды, влияют на антитромбоцитарную активность клопидогреля. Бустерная антиретровирусная терапия. У ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих бустерную антиретровирусную терапию (АРТ), высок риск возникновения сосудистых событий. Существенно сниженное ингибирование тромбоцитов наблюдалось у пациентов с ВИЧ, получавших АРТ, усиленную ритонавиром или кобицистатом. Хотя клиническая значимость этих данных не определена, получены спонтанные сообщения о ВИЧ-инфицированных пациентах, получавших АРТ, усиленную ритонавиром, которые перенесли повторные окклюзионные явления после деобструкции или тромботические события на фоне схемы лечения ударными дозами клопидогреля. При одновременном применении клопидогреля и ритонавира возможно снижение среднего ингибирования тромбоцитов. Таким образом, следует отказаться от одновременного применения клопидогреля с бустерной АРТ. Комбинация с другими лекарственными средствами. Был проведён ряд клинических исследований с клопидогрелем и другими препаратами для изучения потенциальных фармакодинамических и фармакокинетических взаимодействий. Клинически значимого фармакодинамического взаимодействия при применении клопидогреля одновременно с атенололом, нифедипином или с обоими препаратами выявлено не было. Кроме того, фармакодинамическая активность клопидогреля осталась почти неизменной при одновременном применении с фенобарбиталом и эстрогеном. Фармакокинетические свойства дигоксина или теофиллина не менялись при одновременном применении с клопидогрелем. Антацидные средства не влияли на уровень абсорбции клопидогреля. Результаты исследования CAPRIE свидетельствуют, что фенитоин и толбутамид, метаболизирующиеся с помощью фермента CYP2C9, можно безопасно применять одновременно с клопидогрелем. Лекарственные средства, являющиеся субстратами фермента CYP2C8. Было показано, что клопидогрель увеличивает экспозицию репаглинида у здоровых добровольцев. Исследования in vitro продемонстрировали, что это увеличение экспозиции репаглинида обусловлено ингибированием фермента CYP2C8 глюкуронидным метаболитом клопидогреля. Учитывая риск увеличения концентраций в плазме крови, одновременное применение клопидогреля и лекарственных средств, которые выводятся из организма преимущественно с помощью метаболизма, опосредованного ферментом CYP2C8 (например, репаглинид, паклитаксел), требует осторожности (см. раздел «Особенности применения»). За исключением информации о взаимодействии со специфическими лекарственными средствами, приведённой выше, исследования взаимодействия клопидогреля с лекарственными средствами, которые обычно назначают больным атеротромбозом, не проводились. Однако пациенты, участвовавшие в клинических исследованиях клопидогреля, одновременно применяли другие препараты, включая диуретики, бета-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, антагонисты кальция, средства, снижающие уровень холестерина, коронарные вазодилататоры, антидиабетические средства (включая инсулин), противоэпилептические средства и антагонисты GPIIb/IIIa, без признаков клинически значимого нежелательного действия. Как и при применении других пероральных ингибиторов P2Y12, одновременное применение опиоидных агонистов может потенциально задерживать и уменьшать абсорбцию клопидогреля, вероятно, вследствие замедленного опорожнения желудка. Клиническая значимость этого неизвестна. Следует рассмотреть применение парентерального антитромбоцитарного средства пациентам с острым коронарным синдромом, которым требуется одновременное введение морфина или других агонистов опиоидов. Розувастатин. Было выявлено, что после приёма клопидогреля в дозе 300 мг у пациентов экспозиция розувастатина увеличивается в 2 раза (AUC) и в 1,3 раза (C max), а после повторного приёма клопидогреля в дозе 75 мг экспозиция розувастатина увеличивается в 1,4 раза (AUC) без влияния на C max.

Кровотечение и гематологические нарушения. Из-за риска развития кровотечения и гематологических побочных реакций следует незамедлительно провести развернутый анализ крови и/или другие соответствующие тесты, если во время применения препарата наблюдаются симптомы, свидетельствующие о возможности кровотечения (см. раздел «Побочные реакции»). Как и другие антитромбоцитарные средства, клопидогрел следует осторожно применять пациентам с повышенным риском кровотечения вследствие травмы, хирургического вмешательства или других патологических состояний, а также при применении пациентами АСК, гепарина, ингибиторов гликопротеина IIb/IIIа или НПВП, включая ингибиторы ЦОГ-2, или ингибиторы обратного захвата серотонина (ИОЗС), или мощные индукторы CYP2C19, или другие лекарственные средства, такие как пентоксифиллин, применение которых сопровождается повышением риска геморрагических явлений (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Из-за повышенного риска кровотечения не рекомендуется тройная антитромбоцитарная терапия (клопидогрел + АСК + дипиридамол) для вторичной профилактики инсульта у пациентов с острым некардиоэмболическим ишемическим инсультом или ТИА (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»). Необходимо внимательно следить за проявлениями у больных симптомов кровотечения, в том числе скрытого кровотечения, особенно в первые недели лечения и/или после инвазивных процедур на сердце и хирургических вмешательств. Одновременное применение клопидогрела с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку это может усилить интенсивность кровотечений (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В случае планового хирургического вмешательства, когда антитромбоцитарный эффект временно нежелателен, лечение клопидогрелом следует прекратить за 7 дней до операции. Пациенты должны сообщать врачу (в том числе стоматологу) о том, что они принимают клопидогрел, перед назначением им любой операции или перед применением нового лекарственного средства. Клопидогрел удлиняет длительность кровотечения, поэтому его следует осторожно применять пациентам с повышенным риском кровотечения (особенно желудочно-кишечного и внутриглазного). Пациентов следует предупредить, что во время лечения клопидогрелом (отдельно или в комбинации с АСК) кровотечение может останавливаться позже, чем обычно, и что они должны сообщать врачу о каждом случае необычного (по месту или продолжительности) кровотечения. Применение нагрузочной дозы 600 мг клопидогрела не рекомендуется пациентам с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST и в возрасте ≥ 75 лет из-за повышенного риска кровотечений в этой группе. Применение нагрузочной дозы 600 мг клопидогрела следует рассматривать только после индивидуальной оценки врачом риска возникновения кровотечения у пациента, из-за ограниченности клинических данных у пациентов в возрасте ≥75 лет с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST и повышенным риском кровотечения. Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП). Очень редко наблюдались случаи ТТП после применения клопидогрела, иногда даже после его кратковременного применения. ТТП проявляется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией с неврологическими проявлениями, дисфункцией почек или лихорадкой. ТТП является потенциально опасным состоянием, которое может приводить к летальному исходу, поэтому требует немедленного лечения, в том числе проведения плазмафереза. Приобретенная гемофилия. Сообщалось о случаях развития приобретенной гемофилии после применения клопидогрела. В случаях подтвержденного изолированного увеличения АЧТВ (активированного частичного тромбопластинового времени), сопровождающегося или не сопровождающегося кровотечением, необходимо рассмотреть вопрос о диагностике приобретенной гемофилии. Пациенты с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны находиться под наблюдением врача и получать лечение, применение клопидогрела следует прекратить. Недавно перенесенный ишемический инсульт. - Начало лечения: o Пациентам с острым малым ишемическим инсультом или с ТИА среднего и высокого степени риска двойную антиагрегантную терапию (клопидогрел и АСК) следует начинать не позднее чем через 24 часов после начала события. o Нет данных о соотношении польза-риск краткосрочной двойной антиагрегантной терапии для пациентов с острым малым ИИ или ТИА среднего и высокого степени риска с (нетравматическим) внутричерепным кровоизлиянием в анамнезе. o Пациентам с немалым ИИ монотерапию клопидогрелом следует начинать только через 7 дней после наступления события. - Пациенты с немалым ИИ (показатель по шкале NIHSS > 4) Ввиду отсутствия данных использование двойной антитромбоцитарной терапии не рекомендуется (см. раздел «Показания»). - Пациенты с недавним малым ИИ или с ТИА среднего и высокого степени риска, которым назначено или планируется интервенционное вмешательство Нет данных, подтверждающих целесообразность применения двойной антиагрегантной терапии пациентам, которым показана каротидная эндартерэктомия или внутрисосудистая тромбэктомия, или пациентам, которым планируется проведение тромболизиса или антикоагулянтной терапии. Двойная антиагрегантная терапия в этих ситуациях не рекомендуется. Цитохром Р450 2 С19 (CYP2C19). Фармакогенетика: у пациентов с генетически сниженной функцией CYP2C19 наблюдается меньшая концентрация активного метаболита клопидогрела в плазме и менее выраженный антитромбоцитарный эффект при применении рекомендованных доз клопидогрела. Сейчас существуют тесты, позволяющие выявить генотип CYP2C19 у пациента. Поскольку клопидогрел превращается в свой активный метаболит частично под действием CYP2C19, применение препаратов, снижающих активность этого фермента, вероятно, приведет к уменьшению концентрации активного метаболита клопидогрела в плазме. Однако клиническое значение этого взаимодействия не выяснено. Поэтому в качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения сильных и умеренных ингибиторов CYP2C19 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» с перечнем ингибиторов CYP2C19; также см. раздел «Фармакокинетика»). Ожидается, что применение лекарственных средств, индуцирующих активность CYP2C19, приведет к повышению уровня активного метаболита клопидогрела и может усилить риск кровотечения. В качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения сильных индукторов CYP2C19 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Субстраты фермента CYP2C8. Необходимо соблюдать осторожность пациентам, получающим одновременно клопидогрел и лекарственные средства, являющиеся субстратами фермента CYP2C8 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Перекрестная реактивность между тиенопиридинами. Пациентов следует проверить на наличие в анамнезе повышенной чувствительности к другим тиенопиридинам (таким как тиклопидин, прасугрел), поскольку поступали сообщения о перекрестной реактивности между тиенопиридинами (см. раздел «Побочные реакции»). Применение тиенопиридинов может привести к возникновению от легких до тяжелых аллергических реакций, таких как сыпь, отек Квинке, или гематологических реакций, таких как тромбоцитопения и нейтропения. Пациенты, которые в прошлом имели в анамнезе аллергические реакции и/или гематологические реакции на один тиенопиридин, могут иметь повышенный риск развития той или иной реакции на другой тиенопиридин. Рекомендуется мониторинг на наличие признаков гиперчувствительности у пациентов с известной аллергией на тиенопиридины. Нарушение функции почек. Терапевтический опыт применения клопидогрела пациентам с почечной недостаточностью ограничен, поэтому таким пациентам препарат следует назначать с осторожностью (см. раздел «Способ применения и дозы»). Нарушение функции печени. Опыт применения препарата пациентам с заболеваниями печени средней тяжести и возможностью возникновения геморрагического диатеза ограничен, поэтому таким больным клопидогрел следует назначать с осторожностью (см. раздел «Способ применения и дозы»). Вспомогательные вещества. Клопидогрел содержит лактозу, поэтому пациенты с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или нарушения мальабсорбции глюкозы-галактозы, не должны принимать этот препарат. Клопидогрел содержит масло касторовое гидрогенизированное, которое может вызывать расстройство желудка и диарею. Особые указания по удалению остатков и отходов. Любой неиспользованный препарат или отходы необходимо уничтожить в соответствии с местными требованиями.

Беременность. Ввиду отсутствия клинических данных о применении клопидогрела в период беременности нежелательно назначать препарат беременным женщинам (предупредительная мера). Исследования на животных не выявили прямого или опосредованного негативного влияния клопидогрела на беременность, развитие эмбриона/плода, роды и постнатальное развитие (см. раздел «Доклинические данные»). Грудное вскармливание. Не известно, выделяется ли клопидогрел в грудное молоко. В исследованиях на животных было показано, что клопидогрел выделяется в грудное молоко, поэтому во время лечения препаратом грудное вскармливание следует прекратить. Фертильность. В ходе исследований на лабораторных животных не было выявлено негативного влияния клопидогрела на фертильность.

Клопидогрел не влияет или оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Дозирование

Взрослые, в т.ч. пациенты пожилого возраста. Клопидогрел назначать по 75 мг 1 раз в сутки, независимо от приема пищи.

Пациенты с острым коронарным синдромом: o У пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q на ЭКГ) лечение клопидогрелом начинают с однократной нагрузочной дозы 300 мг или 600 мг. Нагрузочная доза 600 мг может быть применима пациентам в возрасте до 75 лет в случае, когда необходимо чрескожное коронарное вмешательство (см. раздел «Особенности применения»). Лечение клопидогрелом продолжают в дозе 75 мг 1 раз в сутки (с ацетилсалициловой кислотой в дозе 75–325 мг в сутки). Поскольку применение более высоких доз АСК повышает риск кровотечения, не рекомендуется превышать дозу ацетилсалициловой кислоты 100 мг. Оптимальная продолжительность лечения формально не установлена. Результаты клинических исследований свидетельствуют в пользу применения препарата до 12 месяцев, а максимальный эффект наблюдался через 3 месяца лечения (см. раздел «Фармакологические свойства»).

o У пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST - Для пациентов, которые проходят медикаментозное лечение и которым показана тромболитическая/фибринолитическая терапия, клопидогрел назначают по 75 мг 1 раз в сутки, начиная с однократной нагрузочной дозы 300 мг в комбинации с АСК, с применением тромболитических препаратов или без них. Лечение пациентов в возрасте от 75 лет начинают без нагрузочной дозы клопидогрела. Комбинированную терапию следует начинать как можно раньше после появления симптомов и продолжать не менее 4 недель. Польза от комбинации клопидогрела с АСК более 4 недель при этом заболевании не изучалась (см. раздел «Фармакологические свойства»). - Пациенты, которым проводят чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ): · Пациенты, перенесшие первичное ЧКВ, а также пациенты, перенесшие ЧКВ более чем через 24 часа после применения фибринолитической терапии, должны получать нагрузочную дозу клопидогрела 600 мг. Пациентам в возрасте ≥ 75 лет нагрузочную дозу 600 мг клопидогрела следует назначать с осторожностью (см. раздел «Особенности применения»). · Пациенты, перенесшие ЧКВ в течение 24 часов после применения фибринолитической терапии, должны получать нагрузочную дозу клопидогрела 300 мг. Лечение клопидогрелом продолжать в дозе 75 мг 1 раз в сутки вместе с ацетилсалициловой кислотой в дозе 75–100 мг в сутки. Комбинированную терапию следует начинать как можно раньше после появления симптомов и продолжать до 12 месяцев (см. раздел «Фармакодинамика»).

Взрослые пациенты с ТИА среднего и высокого риска или малым ишемическим инсультом (ИИ): Взрослые пациенты с ТИА среднего и высокого риска (показатель по шкале ABCD2 ≥ 4) или малым ИИ (показатель по шкале NIHSS ≤ 3) должны получать нагрузочную дозу клопидогрела 300 мг, а затем продолжать лечение дозой 75 мг клопидогрела один раз в сутки и АСК в дозе 75−100 мг один раз в сутки. Лечение клопидогрелом и АСК следует начинать в течение 24 часов после события и продолжать в течение 21 дня с последующей антиагрегантной монотерапией.

У пациентов с фибрилляцией предсердий клопидогрел применяют в однократной суточной дозе 75 мг. Вместе с клопидогрелом следует начать и продолжать применение АСК (в дозе 75–100 мг в сутки) (см. раздел «Фармакологические свойства»).

• если с момента, когда нужно было принимать очередную дозу, прошло менее 12 часов, пациент должен немедленно принять пропущенную дозу, а следующую дозу принимать в обычное время;
• если прошло более 12 часов, пациент должен принять следующую очередную дозу в обычное время и не удваивать дозу с целью компенсации пропущенной дозы.

• Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q на ЭКГ): применение нагрузочной дозы 600 мг клопидогрела может быть рассмотрено у пациентов в возрасте моложе 75 лет в случае, когда необходимо чрескожное коронарное вмешательство (см. раздел «Особенности применения»).
• Острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST: пациентам в возрасте ≥ 75 лет, которые проходят медикаментозное лечение и которым показана тромболитическая/фибринолитическая терапия, лечение клопидогрелом следует начинать без нагрузочной дозы.
• Пациентам в возрасте ≥ 75 лет, перенесшим первичное ЧКВ, а также пациентам, перенесшим ЧКВ более чем через 24 часа после применения фибринолитической терапии, нагрузочную дозу 600 мг клопидогрела следует назначать с осторожностью (см. раздел «Особенности применения»).

Почечная недостаточность. Терапевтический опыт применения препарата пациентам с почечной недостаточностью ограничен (см. раздел «Особенности применения»).

Печеночная недостаточность. Терапевтический опыт применения препарата пациентам с заболеваниями печени средней тяжести и возможностью возникновения геморрагического диатеза ограничен (см. раздел «Особенности применения»).

Способ применения. Для внутреннего применения. Препарат можно принимать вместе с пищей или отдельно.

Клопидогрел не следует применять детям (в возрасте до 18 лет), поскольку нет данных об эффективности препарата для этой возрастной категории пациентов (см. раздел «Фармакодинамика»).

При передозировке клопидогрелом может наблюдаться удлинение времени кровотечения с последующими осложнениями. В случае возникновения кровотечения рекомендуется симптоматическое лечение. Антидот фармакологической активности клопидогрела не известен. При необходимости немедленной коррекции удлиненного времени кровотечения действие клопидогрела может быть прекращено переливанием тромбоцитарной массы.

Краткое описание профиля безопасности. Безопасность применения клопидогрела изучена у более чем 44000 пациентов, принимавших участие в клинических исследованиях (из них более чем 12000 человек курс лечения длился 1 год и дольше). Клинически значимые побочные действия, наблюдавшиеся в исследованиях CAPRIE, - действие клопидогрела в дозе 75 мг в сутки в целом было сопоставимо с действием АСК в дозе 325 мг в сутки независимо от возраста, пола или расы пациентов. Помимо данных клинических исследований CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT, ACTIVE-A, учитывались спонтанные сообщения о побочных реакциях при применении препарата в клинической практике. Кровотечение было наиболее распространенной побочной реакцией, наблюдавшейся как в клинических исследованиях, так и в постмаркетинговом периоде, при этом оно чаще всего возникало в первый месяц лечения. В исследовании CAPRIE у пациентов, принимавших клопидогрел или АСК, общая частота кровотечения составила 9,3 %. Частота возникновения тяжелых случаев кровотечений была одинаковой для клопидогрела и АСК. В исследовании CURE не наблюдалось увеличения частоты возникновения крупных кровотечений при применении комбинации клопидогрел + АСК в течение 7 дней после проведения операции аортокоронарного шунтирования у пациентов, которые прекратили лечение более чем за 5 дней до хирургического вмешательства. У пациентов, которые продолжали лечение в течение 5 дней до операции аортокоронарного шунтирования, частота возникновения данного явления составила 9,6 % в группе клопидогрел + АСК и 6,3 % в группе плацебо + АСК. В исследовании CLARITY наблюдалось общее повышение частоты возникновения кровотечений в группе, принимавшей клопидогрел + АСК, по сравнению с группой, получавшей плацебо + АСК. Частота возникновения крупного кровотечения была сходной в обеих группах. Эта величина была стабильной в подгруппах пациентов, различавшихся по исходным параметрам и типу фибринолитика или гепаринотерапии. В исследовании COMMIT общая частота возникновения крупных нецеребральных или церебральных кровотечений была низкой и сходной в обеих группах. В исследовании ACTIVE-А частота возникновения крупных кровотечений была выше в группе, получавшей клопидогрел + АСК, по сравнению с группой, получавшей плацебо + АСК (6,7 % против 4,3 %). В обеих группах крупные кровотечения были преимущественно экстракраниального происхождения (5,3 % в группе клопидогрел + АСК, 3,5 % в группе плацебо + АСК), в основном желудочно-кишечные кровотечения (3,5 % против 1,8 %). Наблюдалось увеличение количества внутричерепных кровотечений в группе клопидогрел + АСК по сравнению с группой плацебо + АСК (1,4 % против 0,8 % соответственно). Между этими группами не было выявлено статистически достоверной разницы в частоте возникновения летальных кровотечений (1,1 % в группе клопидогрел + АСК и 0,7 % в группе плацебо + АСК), а также геморрагического инсульта (0,8 % и 0,6 % соответственно). В исследовании TARDIS у пациентов с недавно перенесенным ишемическим инсультом, получавших интенсивную антитромбоцитарную терапию из трех лекарственных средств (АСК + клопидогрел + дипиридамол), наблюдались чрезмерные кровотечения и кровотечения тяжелой степени по сравнению с монотерапией клопидогрелом или комбинацией АСК и дипиридамола (скорректированное общее ОШ 2,54, 95 % ДИ 2,05–3,16, p<0,0001). Список побочных реакций. Побочные эффекты, наблюдавшиеся во время клинических исследований или при применении лекарственного средства в клинической практике по данным спонтанных сообщений, приведены ниже. Побочные реакции распределены по системе органов, частота их возникновения определена следующим образом: часто (от > 1/100 до < 1/10), нечасто (от > 1/1000 до < 1/100), редко (от > 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным). Для каждого класса системы органов побочные эффекты указаны в порядке снижения их тяжести. Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто – тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия; редко – нейтропения, включая тяжелую нейтропению; очень редко, частота неизвестна* – ТТП (см. раздел «Особенности применения»), апластическая анемия, панцитопения, агранулоцитоз, тяжелая тромбоцитопения, приобретенная гемофилия А, гранулоцитопения, анемия. Со стороны сердца: очень редко, частота неизвестна* – синдром Коуниса (вазоспастическая аллергическая стенокардия / аллергический инфаркт миокарда) как следствие реакции повышенной чувствительности к клопидогрелу*. Со стороны иммунной системы: очень редко, частота неизвестна* – сывороточная болезнь, анафилактоидные реакции, перекрестная повышенная чувствительность среди тиенопиридинов (например, тиклопидин, прасугрель) (см. раздел «Особенности применения»)*, аутоиммунный инсулиновый синдром, который может привести к тяжелой гипогликемии, особенно у пациентов с подтипом HLA DRA4 (чаще встречается среди японской национальности)*. Со стороны психики: очень редко, частота неизвестна* – галлюцинации, спутанность сознания. Со стороны нервной системы: нечасто – внутричерепные кровотечения (в некоторых случаях – с летальным исходом), головная боль, парестезия, головокружение; очень редко, частота неизвестна* – изменение вкусового восприятия, агевзия. Со стороны органов зрения: нечасто – кровоизлияние в области глаза (конъюнктивальное, глазное, ретинальное). Со стороны органов слуха и лабиринта: редко – вертиго. Со стороны сосудов: часто – гематома; очень редко, частота неизвестна* – тяжелое кровотечение, кровотечение из операционной раны, васкулит, артериальная гипотензия. Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто – носовое кровотечение; очень редко, частота неизвестна* – кровотечения дыхательных путей (кровохарканье, легочные кровотечения), бронхоспазм, интерстициальный пневмонит, эозинофильная пневмония. Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – желудочно-кишечное кровотечение, диарея, абдоминальная боль, диспепсия; нечасто – язва желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запор, метеоризм; редко – ретроперитонеальное кровоизлияние; очень редко, частота неизвестна* – желудочно-кишечные и ретроперитонеальные кровотечения с летальным исходом, панкреатит, колит (в том числе язвенный или лимфоцитарный), стоматит. Со стороны гепатобилиарной системы: очень редко, частота неизвестна* – острая печеночная недостаточность, гепатит, аномальные результаты показателей функции печени. Со стороны кожи и подкожных тканей: часто – подкожное кровоизлияние; нечасто – высыпания, зуд, внутрикожные кровоизлияния (пурпура); очень редко, частота неизвестна* – буллезный дерматит (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса–Джонсона, мультиформная эритема, острый генерализованный экзантематозный пустулез (ОГЭП), ангионевротический отек, медикаментозный синдром повышенной чувствительности, лекарственные высыпания с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), эритематозная или эксфолиативная сыпь, крапивница, экзема, плоский лишай. Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: редко – гинекомастия. Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: очень редко, частота неизвестна* – костно-мышечные кровоизлияния (гемартроз), артрит, артралгия, миалгия. Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто – гематурия; очень редко, частота неизвестна* – гломерулонефрит, повышение уровня креатинина в крови. Общие нарушения и реакции в месте введения препарата: часто – кровотечение в месте инъекции; очень редко, частота неизвестна* – лихорадка. Изменения при лабораторных исследованиях: нечасто – удлинение времени кровотечения, снижение количества нейтрофилов и тромбоцитов. * Информация о клопидогреле с частотой «частота неизвестна». Сообщения о предполагаемых побочных реакциях. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях предполагаемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua .

2 лет.

Хранить в недоступном для детей, сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 30 °С.

По 10 таблеток в блистере; по 1, 3 или 10 блистеров в пачке.

По рецепту

Фламинго Фармасьютикалс Лтд.

Э-28, Опп. Фаер Бригейд, М.И.Д.С., Талоджа, Район Райгад, Махараштра, ИН– 410208, Индия. Заявитель. Ананта Медикеар Лтд. Местонахождение заявителя. Сьют 1, 2 Стейшн Корт, Империал Варф, Таунмед Роуд, Фулхэм, Лондон, Великобритания. ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства КЛОПИДОГРЕЛЬ (CLOPIDOGREL)