Клівас дуо 20 мг/100 мг, капсулы

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства КЛИВАС ® ДУО (CLIVAS DUO)

активные вещества: розувастатин, ацетилсалициловая кислота; 1 капсула по 5 мг/100 мг содержит 5,20 мг розувастатина кальция, что эквивалентно 5,00 мг розувастатина и 100,00 мг ацетилсалициловой кислоты; 1 капсула по 10 мг/100 мг содержит 10,40 мг розувастатина кальция, что эквивалентно 10,00 мг розувастатина и 100,00 мг ацетилсалициловой кислоты; 1 капсула по 20 мг/100 мг содержит 20,80 мг розувастатина кальция, что эквивалентно 20,00 мг розувастатина и 100,00 мг ацетилсалициловой кислоты; вспомогательные вещества: таблетки розувастатина: лактоза, моногидрат (тип 100); целлюлоза микрокристаллическая (тип 102); целлюлоза микрокристаллическая (тип 112); магния оксид тяжелый; кроспович��он (тип А); кремния диоксид коллоидный безводный; магния стеарат; оболочка: спирт поливиниловый - частично гидролизованный, титана диоксид (Е 171), тальк, железа оксид желтый (Е 172), лецитин, железа оксид красный (Е 172), ксантановая камедь, железа оксид черный (Е 172); таблетки ацетилсалициловой кислоты: целлюлоза микрокристаллическая (тип 102), крахмал кукурузный, кремния диоксид коллоидный безводный, кислота стеариновая (тип 50); капсула: корпус: желатин, титана диоксид (Е 171); крышечка: желатин, титана диоксид (Е 171), индиготин FD&C Blue 2 (Е 132), железа оксид желтый (Е 172); чернила: (для капсул по 10 мг/100 мг и по 20 мг/100 мг): шеллак (Е 904), спирт дегидратированный, бутиловый спирт, изопропиловый спирт, пропиленгликоль (Е 1520), аммиака раствор концентрированный (Е 527), железа оксид черный (Е 172), калия гидроксид (Е 525), вода очищенная.

капсулы твёрдые. Основные физико-химические свойства. Капсулы по 5 мг/100 мг: твёрдые желатиновые капсулы размером № 2, крышечка: непрозрачная тёмно-зелёного цвета, корпус: непрозрачный белого цвета. Содержимое капсулы: одна таблетка кислоты acetylsalicylовой овальной формы, двояковыпуклая, белого или почти белого цвета и одна таблетка розувастатина круглой формы, двояковыпуклая, покрытая оболочкой, коричневого цвета. Капсулы по 10 мг/100 мг: твёрдые желатиновые капсулы размером № 1, крышечка: непрозрачная светло-зелёного цвета, с чёрной надписью «RSV 10», корпус: непрозрачный белого цвета, с чёрной надписью «ASA 100». Содержимое капсулы: одна таблетка кислоты ацетилсалициловой овальной формы, двояковыпуклая, белого или почти белого цвета и одна таблетка розувастатина круглой формы, двояковыпуклая, покрытая оболочкой, коричневого цвета. Капсулы по 20 мг/100 мг: твёрдые желатиновые капсулы размером № 0, крышечка: непрозрачная зелёного цвета, с чёрной надписью «RSV 20», корпус: непрозрачный белого цвета, с чёрной надписью «ASA 100». Содержимое капсулы: одна таблетка кислоты ацетилсалициловой овальной формы, двояковыпуклая, белого или почти белого цвета и две таблетки розувастатина круглой формы, двояковыпуклые, покрытые оболочкой коричневого цвета.

Липидомодифицирующие средства. Липидомодифицирующие средства, комбинации. Липидомодифицирующие средства в комбинации с другими лекарственными средствами. Розувастатин и ацетилсалициловая кислота. Код АТХ C10BX05.

Розувастатин Механизм действия Розувастатин − это селективный и конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, который ограничивает скорость реакции превращения 3-гидрокси-3-метилглутарил кофермента А в мевалонат – предшественник холестерина. Основным местом действия розувастатина является печень, орган-мишень для снижения уровней холестерина. Розувастатин увеличивает количество рецепторов ЛПНП на поверхности клеток печени, усиливая захват и катаболизм ЛПНП, и подавляет печёночный синтез ЛПОНП, таким образом, уменьшая общее количество частиц ЛПОНП и ЛПНП. Фармакодинамическое действие Розувастатин снижает повышенный уровень холестерина, ЛПНП, общего холестерина и триглицеридов и повышает уровни холестерина ЛПВП. Он также уменьшает уровни апоВ, ХС-неЛПВП, ХС-ЛПОНП, ТГ-ЛПОНП и повышает уровень апоА-I (таблица 1). Розувастатин также уменьшает соотношение ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общего ХС/ХС-ЛПВП, ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП и апоВ/апоА-I. Таблица 1 Ответ на дозу у пациентов с первичной гиперхолестеринемией типа IIa и IIb (скорректированное среднее процентное изменение по сравнению с исходным уровнем) Доза N ХС-ЛПНП Общий ХС ХС-ЛПВП ТГ ХС-неЛПВП апоВ апоA-I Плацебо 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0 5 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4 10 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4 20 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5 40 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0 Терапевтический эффект достигается в течение 1 недели после начала применения лекарственного средства, 90 % максимального эффекта – через 2 недели. Максимальный эффект обычно достигается через 4 недели и продолжается далее. Клиническая эффективность и безопасность Розувастатин эффективен в лечении взрослых с гиперхолестеринемией – с гипертриглицеридемией или без неё – независимо от расы, пола или возраста, а также пациентов особых групп, таких как больные сахарным диабетом или пациенты с семейной гиперхолестеринемией. По объединённым данным исследований фазы III розувастатин эффективно снижал уровни холестерина у большинства пациентов с гиперхолестеринемией типа IIa и IIb (средний исходный уровень ХС-ЛПНП примерно 4,8 ммоль/л) до целевых значений, установленных признанным руководством Европейского общества атеросклероза (EAS; 1998); примерно у 80 % пациентов, принимавших розувастатин в дозе 10 мг, удалось достичь нормативных целевых уровней ХС-ЛПНП по EAS (< 3 ммоль/л). В большом исследовании 435 пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией принимали розувастатин в дозах от 20 до 80 мг по схеме усиленного титрования дозы. Благоприятное влияние препарата на показатели липидов и достижение целевых уровней отмечали при всех дозах. После титрования до суточной дозы 40 мг (12 недель лечения) ХС-ЛПНП снизился на 53 %. У 33 % пациентов было достигнуто нормативных уровней ХС-ЛПНП по EAS (< 3 ммоль/л). В открытом исследовании усиленного титрования доз ответ на применение розувастатина в дозах 20–40 мг изучался у 42 пациентов (включая 8 детей) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. В общей популяции уровень ХС-ЛПНП снизился в среднем на 22 %. В клинических исследованиях с участием ограниченного количества пациентов наблюдался аддитивный эффект в отношении снижения уровня триглицеридов при применении розувастатина в комбинации с фенофибратом и в отношении повышения уровней ХС-ЛПВП при применении розувастатина в комбинации с ниацином (см. раздел «Особенности применения»). В многоцентровом, двойном слепом, плацебо-контролируемом клиническом исследовании (METEOR) 984 пациентов в возрасте 45–70 лет с низким риском ишемической болезни сердца (определённым как риск по Фрэмингемской шкале < 10 % в течение 10 лет), средним значением ХС-ЛПНП 4,0 ммоль/л (154,5 мг/дл), но с субклиническим атеросклерозом (определённым по увеличению толщины комплекса интима-медиа сонной артерии (ТКИМСА)) были рандомизированы в две группы и принимали один раз в сутки либо 40 мг розувастатина, либо плацебо в течение 2 лет. По сравнению с плацебо розувастатин значительно замедлял прогрессирование максимальной ТКИМСА в 12 точках сонной артерии на -0,0145 мм/год [95 % доверительный интервал -0,0196, -0,0093; p < 0,0001]. Изменение по сравнению с исходным уровнем составило -0,0014 мм/год (-0,12 %/год (статистически незначимо)) в группе розувастатина по сравнению с прогрессированием +0,0131 мм/год (1,12 %/год (p < 0,0001)) в группе плацебо. Прямой корреляции между уменьшением ТКИМСА и снижением риска сердечно-сосудистых событий продемонстрировано не было. В исследование METEOR были включены пациенты с низким риском ишемической болезни сердца, которые не являются представителями целевой популяции применения розувастатина в дозе 40 мг. Дозу 40 мг следует назначать только пациентам с тяжёлой гиперхолестеринемией и высоким риском сердечно-сосудистых нарушений (см. раздел «Способ применения и дозы»). В интервенционном исследовании розувастатина с целью обоснования применения статинов как средств первичной профилактики (JUPITER) влияние розувастатина на частоту значимых атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний оценивали у 17 802 мужчин (≥ 50 лет) и женщин (≥ 60 лет). Участники исследования были случайным образом распределены в группы плацебо (n = 8901) или розувастатина в дозе 20 мг один раз в сутки (n = 8901) и за ними наблюдали в среднем в течение 2 лет. Концентрации холестерина-ЛПНП снизились на 45 % (p < 0,001) в группе розувастатина по сравнению с группой плацебо. В ретроспективном анализе данных, полученных у пациентов с высоким риском, с исходным значением > 20 % по Фрэмингемской шкале (1558 участников), наблюдалось значительное снижение частоты комбинированной конечной точки, включавшей смерть от сердечно-сосудистых событий, инсульт и инфаркт миокарда (р = 0,028), в группе применения розувастатина по сравнению с плацебо. Абсолютное снижение риска событий составило 8,8 случая на 1000 пациенто-лет. Показатель общей смертности оставался неизменным у пациентов с высоким риском (р = 0,193). В ретроспективном анализе данных, полученных у пациентов с высоким риском (9302 участников в целом) с исходным значением ≥ 5 % по шкале SCORE (экстраполировано с целью включения данных участников в возрасте старше 65 лет), наблюдалось значимое снижение частоты событий комбинированной конечной точки, включавшей смерть от сердечно-сосудистых событий, инсульт и инфаркт миокарда (р = 0,0003), в группе применения розувастатина по сравнению с плацебо. Снижение абсолютного риска, выраженного по частоте событий, составило 5,1 случая на 1000 пациенто-лет. Показатель общей смертности у пациентов с высоким риском оставался неизменным (р = 0,076). В исследовании JUPITER 6,6 % участников группы приёма розувастатина и 6,2 % участников группы плацебо прекратили применение исследуемого препарата из-за нежелательных явлений. Наиболее частыми нежелательными явлениями, приводившими к прекращению лечения, были миалгия (0,3 % в группе розувастатина, 0,2 % − плацебо), абдоминальная боль (0,03 % в группе розувастатина, 0,02 % − плацебо) и сыпь (0,02 % в группе розувастатина, 0,03 % − плацебо). Наиболее частыми нежелательными явлениями, наблюдавшимися в группе розувастатина с частотой, большей или равной отмеченной в группе плацебо, были инфекции мочевыводящих путей (8,7 % в группе розувастатина, 8,6 % − плацебо), назофарингит (7,6 % в группе розувастатина, 7,2 % − плацебо), боль в спине (7,6 % в группе розувастатина, 6,9 % − плацебо) и миалгия (7,6 % в группе розувастатина, 6,6 % − плацебо). Дети В двойном слепом, рандомизированном, многоцентровом, плацебо-контролируемом 12-недельном исследовании (n = 176, 97 участников мужского и 79 − женского пола) с последующим 40-недельным периодом (n = 173, 96 участников мужского и 77 − женского пола) открытого титрования дозы розувастатина пациенты в возрасте 10–17 лет (II–IV стадии развития по Таннеру, девочки, у которых менструации начались не менее чем 1 год назад) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в течение 12 недель получали розувастатин в дозе 5, 10 или 20 мг/сутки или плацебо, после чего все участники ежедневно принимали розувастатин в течение 40 недель. В начале исследования примерно 30 % пациентов были в возрасте 10–13 лет и примерно 17 %, 18 %, 40 % и 25 % из них находились на II, III, IV и V стадии развития по Таннеру соответственно. Уровень ХС-ЛПНП снизился на 38,3 %, 44,6 % и 50,0 % соответственно в группах приёма розувастатина в дозе 5, 10 и 20 мг по сравнению с 0,7 % в группе плацебо. В конце 40-недельного периода открытого титрования дозы для достижения целевого уровня (максимальная доза составляла 20 мг один раз в сутки) у 70 из 173 пациентов (40,5 %) удалось достичь целевого уровня ХС-ЛПНП менее 2,8 ммоль/л. После 52 недель исследуемого лечения не было выявлено никакого влияния на рост, массу тела, ИМТ или половое созревание пациента (см. раздел «Особенности применения»). Это исследование (n = 176) неприемлемо для сравнения редких нежелательных явлений. Розувастатин также изучали в 2-летнем открытом исследовании с целевой титрацией дозы у 198 детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте от 6 до 17 лет (88 участников мужского и 110 – женского пола, стадия развития по Таннеру < II–V). Начальная доза для всех пациентов составляла 5 мг розувастатина один раз в сутки. Пациентам в возрасте от 6 до 9 лет (n = 64) дозу титровали до максимальной дозы 10 мг один раз в сутки, а пациентам в возрасте от 10 до 17 лет (n = 134) – до максимальной дозы 20 мг один раз в сутки. После 24 месяцев лечения розувастатином среднее снижение от исходного значения ХС-ЛПНП, определённое по методу наименьших квадратов, составило -43 % (исходный уровень: 236 мг/дл, месяц 24: 133 мг/дл). Для каждой возрастной группы среднее снижение от исходного значения ХС-ЛПНП, определённое по методу наименьших квадратов, составило -43 % (исходный уровень: 234 мг/дл, месяц 24: 124 мг/дл), -45 % (исходный уровень: 234 мг/дл, месяц 24: 124 мг/дл) и -35 % (исходный уровень: 241 мг/дл, месяц 24: 153 мг/дл) в возрастных группах от 6 до < 10, от 10 до < 14 и от 14 до < 18 лет соответственно. Результатом применения розувастатина в дозах 5 мг, 10 мг и 20 мг также были статистически значимые средние изменения по сравнению с исходными показателями следующих вторичных переменных величин липидов и липопротеинов: ХС-ЛПВП, общий ХС, ХС-неЛПВП, ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общий ХС/ХС-ЛПВП, ТГ/ХС-ЛПВП, ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП, апоВ, апоВ/апоА-1. Каждое из этих изменений демонстрировало улучшение липидных реакций и сохранялось в течение 2 лет. После 24 месяцев лечения никакого влияния на рост, массу тела, ИМТ или половое созревание выявлено не было (см. раздел «Особенности применения»). В рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом, многоцентровом, перекрёстном исследовании изучали розувастатин в дозе 20 мг один раз в сутки по сравнению с плацебо с участием 14 детей и подростков (в возрасте от 6 до 17 лет) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. Исследование включало активную 4-недельную подготовительную фазу с соблюдением диеты, во время которой пациентов лечили розувастатином в дозе 10 мг, перекрёстную фазу, состоявшую из 6-недельного периода лечения розувастатином в дозе 20 мг с предшествующим или последующим 6-недельным лечением плацебо, и 12-недельную поддерживающую фазу, в течение которой все пациенты получали 20 мг розувастатина. Пациенты, находившиеся на терапии эзетимибом или аферезом, продолжали получать это лечение в течение всего исследования. Статистически значимое (p = 0,005) снижение уровня ХС-ЛПНП (22,3 %; 85,4 мг/дл, или 2,2 ммоль/л) наблюдали через 6 недель лечения розувастатином в дозе 20 мг по сравнению с плацебо. Наблюдалось статистически значимое снижение общего ХС (20,1 %, р = 0,003), ХС-неЛПВП (22,9 %, р = 0,003) и апоВ (17,1 %, р = 0,024). Также наблюдалось снижение уровней ТГ, ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общего ХС/ХС-ЛПВП, ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП и апоВ/апоА-I после 6 недель лечения розувастатином в дозе 20 мг по сравнению с плацебо. Снижение уровня ХС-ЛПНП через 6 недель лечения розувастатином в дозе 20 мг с последующими 6 неделями лечения плацебо сохранялось в течение 12 недель непрерывной терапии. У одного пациента наблюдалось дальнейшее снижение уровня ХС-ЛПНП (8,0 %), общего ХС (6,7 %) и ХС-неЛПВП (7,4 %) после 6 недель лечения с титрованием дозы до 40 мг. Во время продолжения открытого лечения розувастатином в дозе 20 мг у 9 из этих пациентов до 90 недель снижение уровня ХС-ЛПНП сохранялось в пределах от -12,1 % до -21,3 %. В открытом исследовании усиленного титрования доз у 7 оцениваемых детей и подростков (в возрасте от 8 до 17 лет) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией (см. выше) процент снижения уровня ХС-ЛПНП (21,0 %), общего ХС (19,2 %) и ХС-неЛПВП (21,0 %) от исходного уровня после 6 недель лечения розувастатином в дозе 20 мг соответствовал тому, что наблюдалось в вышеупомянутом исследовании у детей и подростков с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства предоставлять результаты исследований применения розувастатина во всех подгруппах детей с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, первичной комбинированной (смешанной) дислипидемией и для профилактики нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы (см. раздел «Способ применения и дозы» для получения информации о применении детям). Ацетилсалициловая кислота Механизм действия. Антитромботическое действие ацетилсалициловой кислоты обусловлено блокированием синтеза тромбоксана А 2 в тромбоцитах. Поскольку абсорбируются даже небольшие дозы ацетилсалициловой кислоты (АСК), все циркулирующие тромбоциты на пути от желудочно-кишечного тракта к печени необратимо подавляются в предпечёночных мезентериальных кровеносных сосудах. В то же время концентрации АСК во время постгепатической циркуляции лишь незначительно подавляют циклооксигеназу эндотелия (которая отвечает за синтез простациклина), поскольку она восстанавливается быстрее. Функция тромбоцитов, отвечающая за гемостаз, значительно не меняется. Клиническая эффективность. Первичная профилактика. В метаанализе Американской рабочей группы по профилактическим мероприятиям (Ann Int Med 2002;136:161–172) на основе 5 проспективных клинических исследований было продемонстрировано, что риск инфаркта миокарда (отношение рисков 0,72 (95 % доверительный интервал: 0,60–0,87)) снижается при профилактическом лечении ацетилсалициловой кислотой в дозе 75–125 мг в течение 5–7 лет у пациентов без предшествующих сердечно-сосудистых явлений, но с различными факторами риска (возраст > 50 лет, артериальная гипертензия, сахарный диабет, курение, гиперхолестеринемия, семейный анамнез). Это было продемонстрировано только для случаев сердечно-сосудистых событий без летального исхода; преимущества в отношении развития инсульта и общей смертности не наблюдались. Риск развития тяжёлых желудочно-кишечных кровотечений по сравнению с контролем составил 0,8 % против 0,48 %, риск внутричерепных кровотечений – 0,22 % против 0,17 %. Риск кровотечений был выше у пациентов в возрасте от 70 лет. Профилактику следует проводить только после установления удовлетворительного контроля артериального давления и в комбинации с другими терапевтическими мероприятиями (диета, лечение сахарного диабета и коррекция липидного обмена, прекращение курения). Риск можно оценить по шкалам Европейского общества кардиологов (European Society of Cardiology) (European Heart Journal, 1998,19:1434-1503). Вторичная профилактика. В метаанализе, проведённом Antithrombotic trialists collaboration (BMJ 2002; 324: 71–85), влияние ацетилсалициловой кислоты и плацебо сравнивалось в 287 исследованиях с участием 135000 пациентов с высоким риском, дополнительное сравнение различных ингибиторов агрегации тромбоцитов проводилось с участием 77000 пациентов. Пациенты с высоким риском определялись как пациенты с сердечно-сосудистыми событиями в острой фазе или сердечно-сосудистыми событиями в анамнезе (инфаркт миокарда, транзиторная ишемическая атака (ТИА), нестабильная стенокардия, артериальное окклюзионное заболевание, состояние после хирургического вмешательства, такого как аортокоронарное шунтирование, чрескожная транслюминальная катетерная ангиопластика, периферическая ангиопластика и артериовенозный шунт у пациентов на диализе). Наблюдалось снижение риска серьёзных сердечно-сосудистых явлений (относительное снижение на 25 %; p < 0,0001) и смертности в результате сердечно-сосудистых событий. Абсолютная польза превышала риски возникновения экстракраниального кровотечения у пациентов всех категорий высокого риска. Пациенты детского возраста Европейское агентство лекарственных средств отозвало обязательство предоставить результаты исследований применения комбинации розувастатин / ацетилсалициловая кислота во всех подгруппах пациентов детского возраста по утверждённому показанию (о применении детям см. раздел «Способ применения и дозы»).

Розувастатин

Всасывание. Максимальная концентрация розувастатина в плазме достигается примерно через 5 часов после перорального приема. Абсолютная биодоступность составляет примерно 20 %. Распределение. Розувастатин в значительной степени захватывается печенью, которая является основным местом синтеза холестерина и клиренса ХС ЛПНП. Объем распределения розувастатина составляет примерно 134 л. Около 90 % розувастатина связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином. Метаболизм. Розувастатин подвергается незначительному метаболизму (примерно 10 %). Исследования метаболизма in vitro с использованием гепатоцитов человека свидетельствуют, что розувастатин является слабым субстратом для метаболизма на основе ферментов цитохрома Р450. Основным задействованным изофермент является CYP2C9, несколько меньшую роль играют 2C19, 3A4 и 2D6. Основными определенными метаболитами являются N-десметиловый и лактоновый метаболиты. N-десметил-метаболит примерно на 50 % менее активен, чем розувастатин, лактоновый метаболит считается клинически неактивным. На розувастатин приходится более 90 % активности циркулирующего ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы. Выведение. Примерно 90 % дозы розувастатина выводится в неизмененном виде с калом (вместе абсорбированное и неабсорбированное действующее вещество), остальное выводится с мочой. Примерно 5 % выводится с мочой в неизмененной форме. Период полувыведения из плазмы составляет примерно 19 часов и не увеличивается при повышении дозы. Среднее геометрическое значение плазменного клиренса лекарственного средства составляет примерно 50 л/ч (коэффициент вариации — 21,7 %). Печеночный захват розувастатина, как и других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, происходит с участием мембранного транспортера OATP-C, который играет важную роль в печеночной элиминации розувастатина. Линейность/нелинейность. Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. При многократном ежедневном применении параметры фармакокинетики не меняются. Особые группы пациентов. Возраст и пол. Возраст и пол не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику розувастатина у взрослых. Экспозиция розувастатина у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией была аналогичной или ниже, чем у взрослых пациентов с дислипидемией (см. раздел «Дети»). Раса. Исследования фармакокинетики выявили, что у пациентов монголоидной расы (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) медианные значения AUC и C max примерно в два раза выше, чем у европейцев; у индийцев медианные значения AUC и C max повышены примерно в 1,3 раза. Анализ популяционной фармакокинетики не выявил клинически значимой разницы между пациентами европеоидной и негроидной рас. Нарушение функции почек. В исследовании у пациентов с различной степенью нарушения функции почек изменений плазменных концентраций розувастатина или N-десметил-метаболита у лиц со слабой или умеренной недостаточностью отмечено не было. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) плазменные концентрации розувастатина были в 3 раза выше, а уровни N-десметил-метаболита в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Равновесные плазменные концентрации розувастатина у пациентов, находящихся на гемодиализе, были примерно на 50 % выше, чем у здоровых добровольцев. Нарушение функции печени. В исследовании больных с различными степенями нарушения печеночных функций признаков повышенной экспозиции розувастатина не было выявлено у пациентов, состояние которых оценивалось в 7 или менее баллов по шкале Чайлд–Пью. Однако у двух пациентов, набравших 8 и 9 баллов по шкале Чайлд–Пью, системная экспозиция была как минимум вдвое выше, чем у пациентов с меньшими баллами. Опыта применения розувастатина пациентам, состояние которых оценивается более чем в 9 баллов по шкале Чайлд–Пью, нет. Генетические полиморфизмы. Распределение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, включая розувастатин, задействует белки-транспортеры OATP1B1 и BCRP. Пациенты с генетическим полиморфизмом SLCO1B1 (OATP1B1) и/или ABCG2 (BCRP) подвержены риску повышения экспозиции розувастатина. Отдельные полиморфизмы SLCO1B1 с.521CC и ABCG2 с.421AA ассоциируются с более высокой экспозицией (AUC) розувастатина по сравнению с генотипами SLCO1B1 c.521TT или ABCG2 c.421CC. Это специфическое генотипирование обычно не используется в клинической практике, но пациентам, у которых выявлены эти типы полиморфизма, рекомендуется меньшая суточная доза розувастатина. Дети. Два исследования фармакокинетики розувастатина (в лекарственной форме таблеток) у детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте от 10 до 17 лет или от 6 до 17 лет (всего 214 пациентов) показали, что экспозиция лекарственного средства у детей ниже или аналогична экспозиции у взрослых пациентов. Экспозиция розувастатина была предсказуемой в соответствии с дозой и продолжительностью приема в течение более чем 2 лет наблюдений.

Ацетилсалициловая кислота

Всасывание. После перорального приема ацетилсалициловая кислота (АСК) быстро всасывается в проксимальном отделе тонкого кишечника. Во время и после абсорбции она превращается в основной активный метаболит – салициловую кислоту. Максимальная концентрация в плазме достигается через 0,5–2 часа. Однако значительная часть дозы гидролизуется в стенке кишечника в процессе всасывания. После перорального приема абсорбция АСК обычно является быстрой и полной. Пища уменьшает скорость, но не степень всасывания ацетилсалициловой кислоты. Распределение. Салициловая кислота связывается с белками плазмы крови на 60–90 %. Биодоступность салицилатов составляет от 80 до 100 %. Объем распределения АСК составляет примерно 0,20 л/кг массы тела. Уровень связывания первого продукта превращения АСК, противовоспалительной салициловой кислоты, с белками плазмы, прежде всего с альбумином, составляет 90 %. Салициловая кислота медленно проникает в синовиальную оболочку и синовиальную жидкость. Она проникает через плаценту и попадает в грудное молоко. Метаболизм. АСК превращается преимущественно в салициловую кислоту путем гидролиза. Период полувыведения АСК короткий и составляет примерно 15–20 минут. Затем салициловая кислота превращается в конъюгаты глицина и глюкуроновой кислоты и следовые остатки гентизиновой кислоты. В более высоких терапевтических дозах способность салициловой кислоты к превращению истощается, и фармакокинетика приобретает нелинейный характер. Это приводит к удлинению видимого периода полувыведения салициловой кислоты с нескольких часов до примерно 24 часов. Биотрансформация салициловой кислоты происходит преимущественно в печени. Метаболиты салициловой кислоты образуются путем связывания салициловой кислоты с глицином и далее путем конъюгации с глюкуроновой кислотой или серной кислотой. Небольшая часть окисляется до гентизиновой кислоты и превращается в гентизинсодержащую мочевую кислоту. Выведение. Выведение почти полностью происходит почками в форме салициловой кислоты (около 10 %), салицилуровой кислоты (около 75 %) и конъюгатов салицилуровой кислоты (около 10 %). Период полувыведения колеблется от 2–3 часов после применения низких доз до 12 часов после применения анальгезирующих доз. Клинические характеристики.

Лекарственное средство Кливаз® Дуо предназначено для вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний в качестве заместительной терапии у взрослых пациентов, состояние которых надлежащим образом контролируется при одновременном применении монокомпонентов лекарственного средства в эквивалентных терапевтических дозах.

• повышенная чувствительность к розувастатину или к любому из вспомогательных веществ лекарственного средства;
• заболевания печени в активной фазе, в том числе со стойким повышением уровней сывороточных трансаминаз неизвестной этиологии или любым повышением уровней трансаминаз в сыворотке крови не менее чем в три раза выше верхней границы нормы (ВГН);
• тяжелая форма нарушения функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин);
• миопатия;
• сопутствующая терапия циклоспорином;
• одновременное применение комбинации софосбувир/велпатасвир/воксилапревир (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

• гиперчувствительность к нестероидным противовоспалительным средствам (НПВС);
• бронхоспазм, крапивница или аллергические симптомы в анамнезе после приема ацетилсалициловой кислоты или других нестероидных противовоспалительных средств;
• активная или рецидивирующая язва желудка и двенадцатиперстной кишки в анамнезе и/или желудочно-кишечные кровотечения или другие виды кровотечений. Воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта (такие как болезнь Крона, язвенный колит);
• геморрагический диатез;
• печеночная недостаточность тяжелой степени (цирроз печени и асцит);
• почечная недостаточность тяжелой степени (клиренс креатинина < 30 мл/мин);
• сердечная недостаточность тяжелой степени (класс III–IV по функциональной классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов хронической сердечной недостаточности);
• лечение послеоперационной боли после процедуры коронарного шунтирования (с использованием аппарата «сердце-легкие»).

• период беременности и кормления грудью. Противопоказано применять женщинам репродуктивного возраста, которые не используют средства контрацепции;
• гиперчувствительность к любому из компонентов лекарственного средства.

Взаимодействия с розувастатином

Влияние сопутствующих лекарственных средств на розувастатин

Ингибиторы транспортных белков

Розувастатин является субстратом для некоторых транспортных белков, в том числе для печёночного транспортера захвата ОАТР1В1 и эффлюксного транспортера BCRP. Одновременное применение розувастатина с лекарственными средствами, подавляющими эти транспортные белки, может приводить к повышению концентраций розувастатина в плазме крови и увеличению риска миопатии (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения», таблицу 2).

Циклоспорин

В период сопутствующего применения розувастатина и циклоспорина значения AUC розувастатина были в среднем примерно в 7 раза выше, чем те, которые наблюдались у здоровых добровольцев (см. таблицу 2). Розувастатин противопоказан пациентам, одновременно получающим циклоспорин (см. раздел «Противопоказания»). Сопутствующее применение не влияло на концентрации циклоспорина в плазме крови.

Ингибиторы протеазы

Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеазы может значительно увеличивать экспозицию розувастатина (см. таблицу 2). Например, в исследовании фармакокинетики одновременное применение 10 мг розувастатина и комбинированного лекарственного средства, содержащего два ингибитора протеазы (300 мг атазанавира / 100 мг ритонавира), у здоровых добровольцев сопровождалось повышением AUC и C max розувастатина примерно в 3 и 7 раз соответственно. Одновременное применение розувастатина и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы возможно после тщательного обдумывания коррекции дозы розувастатина, с учётом ожидаемого роста экспозиции розувастатина (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», таблицу 2).

Гемфиброзил и другие липидснижающие средства

Одновременное применение розувастатина и гемфиброзила приводило к росту AUC и C max розувастатина в 2 раза (см. раздел «Особенности применения»). Учитывая данные специальных исследований, фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом не ожидается, однако возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидснижающие дозы ( ≥ 1 г/сутки) никотиновой кислоты (ниацина) увеличивают риск миопатии при сопутствующем применении с ингибиторами ГМГ-КоА, вероятно за счёт того, что они могут вызывать миопатию при применении по отдельности. Доза 40 мг противопоказана при сопутствующем применении фибратов (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Таким пациентам также следует начинать терапию с дозы 5 мг.

Эзетимиб

Одновременное применение розувастатина в дозе 10 мг и эзетимиба 10 мг пациентам с гиперхолестеринемией приводило к росту AUC розувастатина в 1,2 раза (таблица 2). Нельзя исключать фармакодинамического взаимодействия между розувастатином и эзетимибом, которое может привести к нежелательным явлениям (см. раздел «Особенности применения»).

Антацидные лекарственные средства

Одновременное применение розувастатина с суспензиями антацидов, содержащими гидроксид алюминия или магния, снижало концентрации розувастатина в плазме крови примерно на 50 %. Этот эффект был менее выраженным при применении антацидных средств через 2 часа после розувастатина. Клиническая значимость этого взаимодействия не изучалась.

Эритромицин

Одновременное применение розувастатина и эритромицина снижало AUC розувастатина на 20 %, а C max — на 30 %. Это взаимодействие может быть вызвано усиленной перистальтикой кишечника вследствие действия эритромицина.

Тикагрелор

Тикагрелор может влиять на почечную экскрецию розувастатина, увеличивая риск его накопления. Хотя точный механизм неизвестен, в некоторых случаях одновременное применение тикагрелора и розувастатина приводило к снижению функции почек, повышению уровня креатинфосфокиназы и к рабдомиолизу.

Ферменты цитохрома Р450

Результаты исследований in vitro и in vivo свидетельствуют, что розувастатин не ингибирует и не стимулирует изоферменты цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является слабым субстратом этих изоферментов. Таким образом, взаимодействия с лекарственными средствами вследствие метаболизма, опосредованного Р450, не ожидается. Не наблюдалось клинически значимых взаимодействий между розувастатином и флуконазолом (ингибитором CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом (ингибитором CYP2A6 и CYP3A4).

Взаимодействия, требующие коррекции дозы розувастатина (см. также таблицу 2)

При необходимости применения розувастатина с другими лекарственными средствами, способными повышать экспозицию розувастатина, дозу розувастатина нужно скорректировать. Если ожидается, что экспозиция лекарственного средства (AUC) возрастёт примерно в 2 или более раз, применение розувастатина следует начинать с дозы 5 мг один раз в сутки. Максимальную суточную дозу розувастатина следует скорректировать так, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала экспозицию, отмечаемую при приёме дозы 40 мг/сутки без применения лекарственных средств, взаимодействующих с лекарственным средством; например, при применении с гемфиброзилом доза розувастатина составит 20 мг (увеличение экспозиции в 1,9 раза), при применении с комбинацией ритонавир/атазанавир — 10 мг (увеличение в 3,1 раза). Если лекарственное средство увеличивает AUC розувастатина менее чем в 2 раза, начальную дозу уменьшать не нужно, но следует соблюдать осторожность при увеличении дозы розувастатина свыше 20 мг.

Таблица 2

Влияние сопутствующих лекарственных средств на экспозицию розувастатина (AUC; в порядке уменьшения величины) по опубликованным данным клинических исследований

Увеличение AUC розувастатина в 2 раза или более

Режим дозирования взаимодействующего лекарственного средства | Режим дозирования розувастатина | Изменения AUC розувастатина*

Софосбувир/велпатасвир/воксилапревир (400 мг / 100 мг / 100 мг) + воксилапревир (100 мг) один раз в сутки в течение 15 дней | 10 мг, однократная доза | ↑ в 7,4 раза

Циклоспорин от 75 мг два раза в сутки до 200 мг два раза в сутки, 6 месяцев | 10 мг один раз в сутки, 10 дней | ↑ в 7,1 раза

Даролутамид 600 мг два раза в сутки, 5 дней | 5 мг, однократная доза | ↑ в 5,2 раза

Регорафениб 160 мг один раз в сутки, 14 дней | 5 мг, однократная доза | ↑ в 3,8 раза

Атазанавир 300 мг / ритонавир 100 мг один раз в сутки, 8 дней | 10 мг, однократная доза | ↑ в 3,1 раза

Велпатасвир 100 мг один раз в сутки | 10 мг, однократная доза | ↑ в 2,7 раза

Омбитасвир 25 мг / паритапревир 150 мг / ритонавир 100 мг один раз в сутки / дасабувир 400 мг два раза в сутки, 14 дней | 5 мг, однократная доза | ↑ в 2,6 раза

Терифлуномид | Данные отсутствуют | ↑ в 2,5 раза

Гразопревир 200 мг / элбасвир 50 мг один раз в сутки, 11 дней | 10 мг, однократная доза | ↑ в 2,3 раза

Глекапревир 400 мг / пибрентасвир 120 мг один раз в сутки, 7 дней | 5 мг один раз в сутки, 7 дней | ↑ в 2,2 раза

Лопинавир 400 мг / ритонавир 100 мг два раза в сутки, 17 дней | 20 мг один раз в сутки, 7 дней | ↑ в 2,1 раза

Капматиниб 400 мг два раза в сутки | 10 мг, однократная доза | ↑ в 2,1 раза

Клопидогрел 300 мг, затем 75 мг через 24 часа | 20 мг, однократная доза | ↑ в 2 раза

Фостаматиниб 100 мг два раза в сутки | 20 мг, однократная доза | ↑ в 2,0 раза

Фебуксостат 120 мг один раз в сутки | 10 мг, однократная доза | ↑ в 1,9 раза

Гемфиброзил 600 мг два раза в сутки, 7 дней | 80 мг, однократная доза | ↑ в 1,9 раза

Увеличение AUC розувастатина менее чем в 2 раза

Режим дозирования взаимодействующего лекарственного средства | Режим дозирования розувастатина | Изменения AUC розувастатина*

Элтромбопаг 75 мг один раз в сутки, 5 дней | 10 мг, однократная доза | ↑ в 1,6 раза

Дарунавир 600 мг / ритонавир 100 мг два раза в сутки, 7 дней | 10 мг один раз в сутки, 7 дней | ↑ в 1,5 раза

Типранавир 500 мг / ритонавир 200 мг два раза в сутки, 11 дней | 10 мг, однократная доза | ↑ в 1,4 раза

Дронедарон 400 мг два раза в сутки | Данные отсутствуют | ↑ в 1,4 раза

Итраконазол 200 мг один раз в сутки, 5 дней | 10 мг, однократная доза | ↑ в 1,4 раза **

Эзетимиб 10 мг один раз в сутки, 14 дней | 10 мг один раз в сутки, 14 дней | ↑ в 1,2 раза **

Снижение AUC розувастатина

Режим дозирования взаимодействующего лекарственного средства | Режим дозирования розувастатина | Изменения AUC розувастатина*

Эритромицин 500 мг четыре раза в сутки, 7 дней | 80 мг, однократная доза | ↓ на 20 %

Байкалин 50 мг три раза в сутки, 14 дней | 20 мг, однократная доза | ↓ на 47 %

* Данные, представленные как изменение в х раз, являются соотношением между показателями при применении розувастатина в комбинации и отдельно. Данные, представленные в виде % изменения, являются % разницей относительно показателей при применении розувастатина отдельно. Увеличение обозначено значком ↑, уменьшение ↓.

** Было проведено несколько исследований взаимодействия при различных дозах розувастатина, в таблице 1 представлено наиболее значимое соотношение.

Лекарственные средства/комбинации, которые не имели клинически значимого влияния на соотношение AUC розувастатина при одновременном применении: алеглитазар 0,3 мг 7 дней; фенофибрат 67 мг 7 дней 3 раза в сутки; флуконазол 200 мг 11 дней 1 раз в сутки; фосампренавир 700 мг / ритонавир 100 мг 8 дней 2 раза в сутки; кетоконазол 200 мг 7 дней 2 раза в сутки; рифампицин 450 мг 7 дней 1 раз в сутки; силимарин 140 мг 5 дней 3 раза в сутки.

Влияние розувастатина на лекарственные средства при одновременном применении

Антагонисты витамина К

Как и в случае применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в начале применения розувастатина или при повышении его дозы у пациентов, одновременно применяющих антагонисты витамина К (например варфарин или другой кумариновый антикоагулянт), возможно повышение международного нормализованного отношения (МНО). Прекращение применения розувастатина или уменьшение его дозы может снизить МНО. В таких случаях желателен надлежащий мониторинг МНО.

Пероральные контрацептивы / гормональная заместительная терапия (ГЗТ)

Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов приводило к повышению AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26 % и 34 % соответственно. Такое повышение уровней в плазме крови следует учитывать при подборе дозы пероральных контрацептивов. Данных о фармакокинетике лекарственных средств у пациентов, одновременно применяющих розувастатин и ГЗТ, нет, поэтому нельзя исключать подобного эффекта. Однако комбинация широко применялась женщинам в рамках клинических исследований и переносилась хорошо.

Другие лекарственные средства

Дигоксин

По данным специальных исследований клинически значимого взаимодействия с дигоксином не ожидается.

Фузидовая кислота

Исследования взаимодействия розувастатина с фузидовой кислотой не проводились. Риск миопатии, в т. ч. с рабдомиолизом, может быть увеличен вследствие сопутствующего применения системной фузидовой кислоты со статинами. Механизм этого взаимодействия (фармакодинамический или фармакокинетический, или и то и другое) пока не выяснен. Сообщалось о рабдомиолизе (в том числе некоторые летальные случаи) у пациентов, получавших эту комбинацию. Пациентам, для которых применение системной фузидовой кислоты считается необходимым, лечение розувастатином следует прекратить на весь срок лечения фузидовой кислотой. Также см. раздел «Особенности применения».

Дети

Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых. Степень взаимодействия у детей неизвестна.

Взаимодействия с ацетилсалициловой кислотой

Противопоказанные комбинации

При применении с метотрексатом в дозах 15 мг/неделю и более повышается гематологическая токсичность метотрексата (вследствие снижения почечного клиренса метотрексата противовоспалительными агентами и вытеснения салицилатами метотрексата из связи с протеинами плазмы) (см. раздел «Противопоказания»).

Комбинации, которые нужно применять с осторожностью

- При одновременном применении с АСК происходит повышение уровней фенитоина и вальпроата в плазме крови. При одновременном применении с вальпроевой кислотой АСК вытесняет её из связи с протеинами плазмы, снижая метаболизм последней. Вследствие этого плазменные уровни вальпроата повышаются, что увеличивает частоту развития побочных реакций с появлением признаков интоксикации, таких как тремор, нистагм, атаксия и изменения личности.

- Могут развиться фармакодинамические взаимодействия между селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и АСК, что повышает риск развития кровотечения вследствие синергического действия.

- При одновременном применении с АСК происходит повышение концентрации в плазме дигоксина вследствие снижения почечной экскреции.

- При одновременном применении с АСК антидиабетических средств (например инсулин, сульфонилмочевина) возможно снижение уровня сахара в крови.

- Снижение действия урикозурических средств (например пробенецида, сульфинпиразона).

- Диуретические средства в комбинации с высокими дозами АСК: снижение действия диуретических средств.

- Метотрексат в дозах менее 15 мг/неделю: повышается токсичность метотрексата (вследствие снижения почечного клиренса метотрексата противовоспалительными агентами и вытеснения салицилатами метотрексата из связи с протеинами плазмы).

- Одновременное применение с НПВП, такими как ибупрофен или напроксен, может ослаблять необратимое ингибирование тромбоцитов ацетилсалициловой кислотой. Клиническая значимость этого взаимодействия неизвестна. Лечение ибупрофеном или напроксеном пациентов с риском кардиоваскулярных заболеваний может ограничивать кардиопротекторное действие АСК (см. раздел «Особенности применения»).

- Метамизол может уменьшать действие ацетилсалициловой кислоты на агрегацию тромбоцитов при одновременном их приёме. Поэтому метамизол следует применять с осторожностью пациентам, принимающим низкую дозу ацетилсалициловой кислоты для кардиопротекции.

- Алкоголь: повышение риска желудочно-кишечных язв и кровотечений, пролонгация времени кровотечения.

- Антигипертензивные средства (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и β-блокаторы): при одновременном применении лекарственного средства Кливас® Дуо и указанных лекарственных средств рекомендуется тщательно контролировать артериальное давление у пациента и корректировать дозу при необходимости.

- Усиление действия антикоагулянтов / тромболитических средств, барбитуратов, лития, сульфонамидов и трийодтиронина.

- Удлинение периода полувыведения из плазмы крови пенициллина.

- Усиление действия всех нестероидных противоревматических средств и побочных реакций на их применение.

- Системные глюкокортикостероиды: повышение риска желудочно-кишечных язв и кровотечений. Снижение уровня салицилатов в крови во время терапии кортикостероидами, риск передозировки салицилатами после прекращения терапии глюкокортикостероидами.

- Третий триместр беременности (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Розувастатин

Влияние на почки Протеинурия, выявленная по результатам анализа тест-полосками, преимущественно канальцевого происхождения, наблюдалась у пациентов, принимавших более высокие дозы розувастатина, в частности 40 мг, и в большинстве случаев была временной или перемежающейся. Протеинурия не была предвестником острого или прогрессирующего заболевания почек (см. раздел «Побочные реакции»). Частота сообщений о серьезных явлениях со стороны почек в постмаркетинговых исследованиях выше при применении дозы 40 мг. У пациентов, принимающих лекарственное средство в дозе 40 мг, следует регулярно проверять функцию почек.

Влияние на скелетную мускулатуру Нарушения со стороны скелетной мускулатуры, например миалгия, миопатия и редко рабдомиолиз, наблюдались у пациентов, принимавших розувастатин в любых дозах, особенно более 20 мг. Очень редко случаи рабдомиолиза отмечались при применении эзетимиба в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Нельзя исключать возможность фармакодинамического взаимодействия (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), поэтому такую комбинацию следует применять с осторожностью. Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота сообщений о случаях рабдомиолиза, связанного с применением розувастатина, в постмаркетинговый период была выше при дозе 40 мг.

Уровень креатинкиназы Уровень креатинкиназы (КК) не следует измерять после значительных физических нагрузок или при наличии возможных альтернативных причин повышения КК, которые могут затруднять интерпретацию результатов. Если исходные уровни КК значительно повышены (> 5 × ВГН), в течение 5–7 дней необходимо сделать повторный анализ, чтобы подтвердить результаты. Если результаты повторного анализа подтверждают, что исходное значение КК более чем в 5 раз превышает ВГН, начинать применение лекарственного средства не следует.

• нарушение функции почек;
• гипотиреоз;
• наличие в личном или семейном анамнезе наследственных заболеваний мышц;
• наличие в анамнезе миотоксичности на фоне применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов;
• злоупотребление алкоголем;
• возраст > 70 лет;
• ситуации, которые могут привести к повышению уровней лекарственного средства в плазме (см. разделы «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»);
• сопутствующее применение фибратов.

В период лечения Пациентов следует попросить немедленно сообщать о мышечной боли, слабости или судорогах неизвестной этиологии, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой. У таких пациентов необходимо измерять уровни КК. Применение лекарственного средства следует прекратить, если уровни КК значительно повышены (> 5 × ВГН) или если симптомы со стороны мышц тяжелые и вызывают ежедневный дискомфорт (даже если уровни КК ≤ 5 × ВГН). При исчезновении симптомов и возврате уровня КК к норме можно возобновить терапию розувастатином или альтернативным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы в наименьшей дозе и под тщательным наблюдением. Регулярно проверять уровни КК у асимптоматичных пациентов нет необходимости.

Очень редко сообщалось о случаях иммуноопосредованной некротической миопатии (ИОНМ) во время или после терапии статинами, в том числе розувастатином. Клиническими проявлениями ИОНМ являются слабость проксимальных мышц и повышение уровня креатинкиназы в сыворотке, сохраняющееся даже после прекращения применения статинов. Сообщалось, что в некоторых случаях статины вызывают или обостряют ранее существовавшую миастению гравис или глазную миастению (см. раздел «Побочные реакции»). При обострении симптомов указанных выше заболеваний применение лекарственного средства Клевас® Дуо следует прекратить. Сообщалось о рецидивах при первом или повторном применении того же или другого статина.

В клинических исследованиях не было получено доказательств повышенного влияния на скелетную мускулатуру у небольшого количества пациентов, принимавших розувастатин и сопутствующие лекарственные средства. Однако повышение частоты миозита и миопатии отмечалось у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы вместе с производными фиброевой кислоты, в том числе гемфиброзилом, циклоспорином, никотиновой кислотой, азольными противогрибковыми лекарственными средствами, ингибиторами протеазы и макролидными антибиотиками. Гемфиброзил повышает риск миопатии при сопутствующем применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Поэтому применять розувастатин в комбинации с гемфиброзилом не рекомендуется. Пользу дальнейшего изменения уровня липидов при применении розувастатина в комбинации с фибратами или ниацином необходимо тщательно взвешивать по сравнению с потенциальными рисками, связанными с применением таких комбинаций. Доза 40 мг противопоказана при сопутствующем применении фибратов (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Розувастатин не следует применять совместно с системными лекарственными средствами фузидовой кислоты или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. Пациентам, для которых применение системной фузидовой кислоты считается жизненно необходимым, лечение статинами следует прекратить на весь срок лечения фузидовой кислотой. Сообщалось о рабдомиолизе (в том числе несколько летальных случаев) у пациентов, получавших комбинацию фузидовой кислоты и статинов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациентам следует посоветовать немедленно обратиться за медицинской помощью, если они ощущают любые симптомы мышечной слабости, боли или болезненной чувствительности. Терапию статинами можно повторно возобновить через семь дней после применения последней дозы фузидовой кислоты. В исключительных случаях, когда требуется пролонгированное системное действие фузидовой кислоты, например для лечения тяжелых инфекций, необходимость одновременного применения розувастатина и фузидовой кислоты должна рассматриваться в каждом конкретном случае. Такое одновременное применение требует тщательного медицинского наблюдения.

Розувастатин не следует применять пациентам с острыми, серьезными состояниями, свидетельствующими о миопатии или возможности развития почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (такими как сепсис, гипотензия, большое хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитные расстройства или неконтролируемые судороги).

Тяжелые кожные побочные реакции При применении розувастатина сообщалось о тяжелых кожных побочных реакциях, включая синдром Стивенса – Джонсона (ССД) и реакцию на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), которые могли быть опасными для жизни или летальными (см. раздел «Побочные реакции»). При назначении лекарственного средства следует проинформировать пациентов о признаках и симптомах тяжелых кожных реакций и осуществлять тщательное наблюдение за состоянием пациентов во время лечения. Если возникают признаки и симптомы, указывающие на кожную реакцию, необходимо немедленно прекратить применение розувастатина и рассмотреть альтернативное лечение. Если у пациента развилась серьезная реакция, такая как ССД или DRESS, в связи с применением розувастатина, такому пациенту возобновлять лечение нельзя.

Влияние на печень Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, розувастатин следует с осторожностью применять пациентам, злоупотребляющим алкоголем и/или имеющим в анамнезе заболевания печени. Рекомендуется проверять биохимические показатели функции печени перед началом лечения и через 3 месяцев после него. Применение розувастатина следует прекратить или уменьшить дозу, если уровень трансаминаз в сыворотке более чем втрое превышает верхнюю границу нормы. Частота сообщений о серьезных явлениях со стороны печени (преимущественно о повышении уровня трансаминаз печени) в пострегистрационный период была выше при применении дозы розувастатина 40 мг.

У пациентов с вторичной гиперхолестеринемией, обусловленной гипотиреозом или нефротическим синдромом, следует сначала провести лечение основного заболевания, прежде чем начинать терапию розувастатином.

Расовая принадлежность Исследования фармакокинетики свидетельствуют о росте экспозиции у пациентов монголоидной расы по сравнению с европейцами (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).

Ингибиторы протеазы Повышенная системная экспозиция розувастатина наблюдалась у лиц, применявших розувастатин одновременно с различными ингибиторами протеазы в сочетании с ритонавиром. Следует взвесить как пользу от снижения уровня липидов с помощью розувастатина у пациентов с ВИЧ, получающих ингибиторы протеазы, так и возможность повышения концентраций розувастатина в плазме крови в начале терапии и при повышении дозы розувастатина у пациентов, получающих ингибиторы протеазы. Одновременное применение лекарственного средства с некоторыми ингибиторами протеазы не рекомендуется, если доза розувастатина не скорректирована (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Интерстициальная болезнь легких При применении некоторых статинов, особенно при длительном лечении, сообщалось о единичных случаях интерстициальной болезни легких (см. раздел «Побочные реакции»). К проявлениям этой болезни относятся одышка, непродуктивный кашель и общее ухудшение состояния (утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). При подозрении на интерстициальную болезнь легких применение статинов следует прекратить.

Сахарный диабет Некоторые факты свидетельствуют, что статины как класс повышают уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов, которым грозит высокий риск развития сахарного диабета в будущем, могут вызывать гипергликемию такого уровня, при котором необходимо надлежащее лечение сахарного диабета. Эту угрозу, однако, превышает снижение риска сосудистых нарушений при применении статинов, и поэтому она не должна быть основанием для прекращения терапии статинами. За пациентами группы риска (уровень глюкозы натощак 5,6–6,9 ммоль/л, индекс массы тела [ИМТ] > 30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия) следует установить как клинический, так и биохимический контроль в соответствии с действующими рекомендациями. В исследовании JUPITER зарегистрированная общая частота сахарного диабета составила 2,8 % в группе приема розувастатина и 2,3 % – в группе плацебо, преимущественно у пациентов с уровнем глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л.

Дети Оценка линейного роста (рост), массы тела, ИМТ (индекса массы тела) и вторичных характеристик полового созревания по Таннеру у детей в возрасте от 6 до 17 лет, принимавших розувастатин, ограничена периодом продолжительностью 2 года. После 2 лет исследуемого лечения никакого влияния на рост, массу тела, ИМТ или половое созревание выявлено не было (см. раздел «Фармакодинамика»). В клиническом исследовании у детей и подростков, принимавших розувастатин в течение 52 недель, повышение уровня КК > 10 раз выше ВГН и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще по сравнению с таковыми у взрослых (см. раздел «Побочные реакции»).

Ацетилсалициловая кислота Следует соблюдать осторожность при применении пациентам с бронхиальной астмой или с гиперчувствительностью к анальгетическим, противовоспалительным, противоревматическим средствам, поскольку ацетилсалициловая кислота может обусловливать развитие бронхоспазма или приступа бронхиальной астмы или других реакций повышенной чувствительности, а также пациентам с аллергией на другие вещества. Также необходимо тщательно следить за состоянием здоровья пациентов с аллергическими реакциями (например, сыпь, зуд или крапивница), астмой, полинозом, полипозом носа или хроническими респираторными заболеваниями в анамнезе.

Пациентам с артериальной гипертензией, язвами желудочно-кишечного тракта в анамнезе, а также хронической или рецидивирующей язвенной болезнью или желудочно-кишечными кровотечениями в анамнезе; при наличии симптомов хронической желудочной или дуоденальной диспепсии или их рецидиве; при одновременном применении лекарственных средств, увеличивающих риск развития язв (таких как пероральные кортикостероиды, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и деферазирокс), следует избегать применения АСК (что может вызвать раздражение слизистой оболочки желудка и кровотечение). Пациенты должны сообщать врачу о любых необычных симптомах кровотечения. Если возникают желудочно-кишечные кровотечения или язвы, лечение следует отменить.

Пациенты пожилого возраста в группе риска нежелательных эффектов НПВП, включая АСК, особенно таких, как желудочно-кишечные кровотечения и перфорация, которые могут иметь летальные последствия. Если необходима длительная терапия, пациентов следует регулярно осматривать.

Следует применять с осторожностью пациентам с нарушенной функцией печени (противопоказано при тяжелой форме), поскольку АСК в основном метаболизируется печенью. Тесты по определению функции печени следует регулярно проводить у пациентов с легкой или средней печеночной недостаточностью.

При нарушении у пациента функции почек или нарушении кровообращения (например: патология сосудов почки, застойная сердечная недостаточность, гиповолемия, большие операции, сепсис или значительные кровопотери) требуется осторожность при лечении, поскольку АСК также увеличивает риск нарушения функции почек и острой почечной недостаточности.

При хирургических операциях (в том числе стоматологических) применение лекарственных средств, содержащих АСК, повышает вероятность появления/усиления кровотечения, что обусловлено подавлением агрегации тромбоцитов.

Применение ацетилсалициловой кислоты детям и подросткам с лихорадкой и/или вирусными заболеваниями возможно только по назначению врача как терапия второй линии (из-за риска развития синдрома Рея, угрожающей жизни энцефалопатии, главными симптомами которой являются тяжелая рвота, потеря сознания, печеночная дисфункция). При некоторых вирусных заболеваниях, особенно при гриппе А, гриппе В и ветряной оспе, существует риск развития синдрома Рея, который является очень редкой, но опасной для жизни болезнью, требующей неотложного медицинского вмешательства. Риск может быть повышенным, если ацетилсалициловая кислота применяется как сопутствующий лекарственный препарат, однако причинно-следственная связь в этом случае не доказана. Если указанные состояния сопровождаются постоянной рвотой, это может быть проявлением синдрома Рея.

У больных с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы АСК может вызывать гемолиз эритроцитов или гемолитическую анемию. К факторам увеличения риска гемолиза относятся: высокие дозы лекарственного средства, лихорадка и острый инфекционный процесс.

Лекарственное средство следует применять с осторожностью при одновременном применении антикоагулянтов. Также с осторожностью применять при язвах желудочно-кишечного тракта, включая хронические и рецидивирующие язвенные болезни или желудочно-кишечные кровотечения в анамнезе, при нарушениях функции печени, симптомах хронической желудочной или дуоденальной диспепсии или их рецидиве.

Язвы желудочно-кишечного тракта, кровотечение или перфорация могут возникнуть в любое время, в том числе без предупреждающих симптомов или признаков в анамнезе, во время лечения ЦОГ-2-селективными или неселективными нестероидными противовоспалительными средствами (НПВП). Чтобы уменьшить этот риск, следует применять наименьшую эффективную дозу в течение наиболее короткого возможного периода терапии.

Для некоторых селективных ингибиторов ЦОГ-2 плацебо-контролируемые исследования выявили повышенный риск тромботических сердечно- и цереброваскулярных осложнений. В настоящее время неизвестно, прямо ли коррелирует этот риск с селективностью ЦОГ-1/ЦОГ-2 соответствующего НПВП. Поскольку сравнимых данных клинических исследований ацетилсалициловой кислоты при ее применении в максимальных дозах и в качестве долгосрочной терапии в настоящее время нет, нельзя исключать такого же повышенного риска. До получения соответствующих данных ацетилсалициловую кислоту можно применять только после тщательной оценки пользы/риска при клинически подтвержденной ишемической болезни сердца, цереброваскулярных заболеваниях, окклюзионных заболеваниях периферических артерий или наличии у пациентов значительных факторов риска (таких как артериальная гипертензия, гиперлипидемия, сахарный диабет, курение). В таких случаях также следует применять наименьшую эффективную дозу в течение наиболее короткого возможного периода терапии.

Влияние НПВП на почки проявляется, в частности, задержкой жидкости с отеками и/или гипертензией. Пациентам с сердечной дисфункцией и другими состояниями, способствующими задержке жидкости, ацетилсалициловую кислоту следует применять с осторожностью. Осторожность также необходима в отношении пациентов, одновременно получающих диуретики или ингибиторы АПФ, и тех, кто имеет повышенный риск гиповолемии.

При сопутствующем применении НПВП, таких как ибупрофен или напроксен, требуется осторожность, поскольку НПВП могут уменьшить ингибирующее действие АСК на агрегацию тромбоцитов. При применении лекарственного средства перед началом приема НПВП в качестве обезболивающего средства пациент должен проконсультироваться с врачом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

В низких дозах АСК может снижать выведение мочевой кислоты. Это может привести к приступу подагры у склонных к ней пациентов.

Непереносимость лактозы Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует применять данное лекарственное средство.

Лекарственное средство Клевас ® Дуо противопоказано в период беременности и грудного вскармливания. Беременность. Розувастатин. При применении розувастатина женщины репродуктивного возраста должны использовать надлежащие средства контрацепции. Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина играют существенную роль в развитии плода, потенциальный риск от подавления ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от применения лекарственного средства в период беременности. Данные исследований на животных относительно токсического влияния на репродуктивную функцию ограничены. Если пациентка забеременеет в период применения этого лекарственного средства, лечение следует немедленно прекратить. Ацетилсалициловая кислота. Подавление синтеза простагландинов может отрицательно повлиять на беременность и/или эмбриональное/внутриутробное развитие. Имеющиеся данные эпидемиологических исследований указывают на риск выкидыша и мальформаций сердца и гастрошизиса после применения ингибиторов синтеза простагландинов в начале беременности. Риск повышается в зависимости от увеличения дозы и продолжительности терапии. Имеющиеся эпидемиологические данные не подтверждают связи между применением ацетилсалициловой кислоты и повышенным риском выкидыша. Имеющиеся эпидемиологические данные относительно выкидыша не являются последовательными, однако повышенный риск гастрошизиса не может быть исключен при применении ацетилсалициловой кислоты. Результаты проспективного исследования влияния лекарственного средства на ранних сроках беременности (1–4-й месяц) с участием примерно 14 800 пар женщина-ребенок не указывают на какую-либо связь с повышенным риском развития мальформаций. В течение первого и второго триместров беременности лекарственные средства, содержащие ацетилсалициловую кислоту, не следует назначать без четкой клинической необходимости. Для женщин, которые вероятно могут быть беременными, и для беременных в первом и втором триместрах доза лекарственных средств, содержащих ацетилсалициловую кислоту, должна быть как можно ниже, а продолжительность лечения – как можно короче. Исследования на животных показали, что применение ингибиторов простагландинов приводит к повышению пре- и постимплантационных потерь и гибели эмбриона/плода. Кроме того, повышенная частота тяжелых пороков развития, включая сердечно-сосудистые пороки, наблюдалась у животных, получавших ингибиторы простагландинов в период органогенеза. Согласно предыдущему опыту, риск является низким при применении лекарственного средства в терапевтических дозах. Необходимо рассмотреть возможность проведения пренатального мониторинга для выявления сужения артериальной протоки после приема ацетилсалициловой кислоты, начиная с 20 недели беременности. В случае возникновения сужения артериальной протоки необходимо прекратить терапию ацетилсалициловой кислотой. В течение третьего триместра беременности все ингибиторы синтеза простагландинов могут: · влиять на плод следующим образом: - сердечно-легочная токсичность (с преждевременным закрытием артериальной протоки и легочной гипертензией); - нарушение функции почек с возможным дальнейшим развитием почечной недостаточности с олигогидрамнионом; · влиять на женщину и плод следующим образом: - удлинение времени кровотечения, антиагрегационное влияние, которое может возникнуть даже при применении очень низких доз; - торможение сокращений матки и кровотечение у беременной и удлинение продолжительности родов. Учитывая это, ацетилсалициловая кислота противопоказана в течение третьего триместра беременности. Грудное вскармливание Во время приема лекарственного средства Клевас ® Дуо грудное вскармливание противопоказано. Известно, что розувастатин проникает в молоко крыс. Данных о проникновении лекарственного средства в грудное молоко у человека нет (см. раздел «Противопоказания»). Салицилаты попадают в грудное молоко. Концентрации в грудном молоке эквивалентны или даже выше, чем концентрации в плазме крови матери. При вынужденном применении по показаниям во время лактации следует прекратить грудное вскармливание в случае регулярного применения высоких доз (> 300 мг/день). Фертильность. Применение ацетилсалициловой кислоты может ухудшить женскую фертильность, поэтому применение не рекомендуется женщинам, желающим забеременеть. Для женщин, которые пытаются забеременеть или проходят обследование на бесплодие, следует рассмотреть вопрос о прекращении применения ацетилсалициловой кислоты.

Лекарственное средство может оказывать незначительное или умеренное влияние на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами. Исследования влияния розувастатина на способность управлять автомобилем и работать с другими механизмами не проводились. Однако, учитывая фармакодинамические свойства лекарственного средства, маловероятно, что розувастатин будет оказывать влияние на такую способность. При управлении автотранспортом или работе с другими механизмами следует учитывать возможность головокружения в период лечения. Ацетилсалициловая кислота не оказывает влияния на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

Лекарственный препарат Кливас® Дуо можно принимать в любое время суток во время еды. Капсулы следует глотать целыми, не разжёвывая, и запивать большим количеством жидкости.

Дозирование

Рекомендуемая доза лекарственного препарата Кливас® Дуо составляет одну капсулу в сутки. Комбинированный лекарственный препарат не подходит для начальной терапии. Пациенты, состояние которых должным образом контролируется при одновременном приёме монокомпонентов в стабильных дозах, могут перейти на Кливас® Дуо. Выбор дозы лекарственного препарата Кливас® Дуо должен основываться на дозах отдельных компонентов комбинации на момент перехода.

Если возникает необходимость в изменении дозы любого из действующих веществ комбинированного лекарственного препарата по любой причине (например, недавно диагностированное сопутствующее заболевание, изменение состояния пациента или взаимодействие с другим лекарственным препаратом), следует снова перейти на применение отдельных компонентов для определения дозы.

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек

Для пациентов с лёгкой и умеренной формой нарушения функции почек коррекция дозы не требуется. Пациентам с тяжёлой формой нарушения функции почек применение лекарственного препарата Кливас® Дуо в любой дозе противопоказано (см. раздел «Противопоказания» и раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушением функции печени

Для пациентов с лёгкой и умеренной формой нарушения функции печени коррекция дозы не требуется. Пациентам с тяжёлой формой нарушения функции печени применение лекарственного препарата Кливас® Дуо в любой дозе противопоказано.

Не наблюдалось усиления системной экспозиции у пациентов с показателем 7 или ниже по шкале Чайлд — Пью. Однако усиление системной экспозиции наблюдалось у пациентов с показателем 8 и 9 по шкале Чайлд — Пью (см. раздел «Фармакокинетика»). Для этих пациентов следует рассмотреть вопрос о необходимости оценки функции печени (см. раздел «Особенности применения»). Опыт применения у пациентов с показателем выше 9 по шкале Чайлд — Пью отсутствует. Лечение лекарственным препаратом Кливас® Дуо противопоказано пациентам с заболеванием печени в активной фазе (см. раздел «Противопоказания»).

Расовая принадлежность

У пациентов монголоидной расы наблюдалось усиление системной экспозиции розувастатина (см. разделы «Фармакокинетика», «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Генетические полиморфизмы

Существуют определённые типы генетических полиморфизмов, которые могут вызывать усиление экспозиции розувастатина (см. раздел «Фармакокинетика»). Пациентам, имеющим любой из этих специфических типов полиморфизмов, рекомендуется назначать более низкую суточную дозу розувастатина.

Сопутствующая терапия

Розувастатин является субстратом различных транспортных белков (например, OATP1B1 и BCRP). Риск развития миопатии (включая рабдомиолиз) возрастает при одновременном применении розувастатина с определёнными лекарственными препаратами, способными увеличивать концентрацию розувастатина в плазме крови вследствие взаимодействия с транспортными белками (например, с циклоспорином и некоторыми ингибиторами протеазы, включая комбинации ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром; см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»). По возможности следует рассмотреть альтернативное лечение и, в определённых случаях, временно прекратить лечение розувастатином. В ситуациях, когда нельзя избежать одновременного применения таких лекарственных препаратов с розувастатином, необходимо взвесить все преимущества и риски сопутствующего лечения и тщательно подобрать дозу розувастатина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий»).

Более высокие дозы ацетилсалициловой кислоты уменьшают благоприятный эффект розувастатина, поэтому следует избегать приёма дополнительных доз ацетилсалициловой кислоты (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий»).

Безопасность и эффективность применения розувастатина / ацетилсалициловой кислоты детям (до 18 лет) не установлены. Комбинацию розувастатин / ацетилсалициловая кислота не рекомендуется назначать пациентам в возрасте до 18 лет.

Симптомы Розувастатин Специфического лечения передозировки нет. В случае передозировки пациента следует лечить симптоматически и при необходимости принять поддерживающие меры. Необходимо контролировать функции печени и уровни КК. Эффективность гемодиализа маловероятна.

Ацетилсалициловая кислота Тяжелая интоксикация может иметь угрожающий для жизни характер. Симптомы тяжелого отравления могут развиваться остро или медленно, например в течение 12 – 24 часов после применения. После перорального применения дозы АСК до 150 мг/кг массы тела возможно развитие интоксикации средней степени, а при применении дозы > 300 мг/кг массы тела — тяжелой степени. Абсорбция acetилсалициловой кислоты может замедляться в связи с задержкой желудочного опорожнения, образованием конкрементов в желудке или в случае приема лекарственного средства в форме таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой. Тяжесть состояния не может быть оценена только на основании концентрации салицилатов в плазме. Необходимо тщательно контролировать результаты газового анализа артериальной крови (ГААК), поскольку терапия основывается не на уровнях салицилатов в крови, а на клинических симптомах и ГААК.

Симптомы Головная боль, тошнота, гипогликемия или гипергликемия, кожная сыпь, головокружение, тиннитус, нарушения зрения и слуха, тремор, спутанность сознания, гипертермия, усиленное потоотделение, гипервентиляция, респираторный алкалоз с метаболической компенсацией, приводящий к метаболическому ацидозу, электролитный дисбаланс, обезвоживание, судороги, кома, синдром дыхательной недостаточности, сердечная аритмия. Симптомы хронического отравления салицилатами являются неспецифическими (например, шум в ушах, головная боль, раздражительность, усиленное потоотделение, гипервентиляция), и поэтому могут остаться без внимания.

Терапия Ввиду угрожающих для жизни состояний вследствие тяжелой интоксикации следует немедленно принять все необходимые меры предосторожности: немедленная госпитализация, профилактика или снижение резорбции путем применения соответствующих доз активированного угля в течение первых 4 часов (10-кратное количество активированного угля относительно массы АСК); при тяжелой интоксикации — промывание желудка или гастроскопическое удаление таблеток. Соответствующий контроль и коррекция уровней электролитов. Применение глюкозы, бикарбоната натрия на ранних стадиях для коррекции ацидоза и для ускорения выведения (pH мочи > 8), улучшения диуреза, охлаждения на фоне гипертермии, бензодиазепин при судорогах. При тяжелой интоксикации можно применить гемодиализ. Описаны случаи декомпенсации, приводившие к летальному исходу после интубации. Поэтому, если возможно, интубацию следует проводить после начала алкализации, минимизировать время апноэ и наблюдать за поддержанием гипервентиляции.

В приведённой ниже таблице представлен профиль нежелательных реакций по данным клинических исследований и большого опыта пострегистрационного применения. Нежелательные реакции классифицированы по частоте и системам органов. По частоте нежелательные реакции распределены следующим образом: часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным). При применении розувастатина: Со стороны крови и лимфатической системы: редко – тромбоцитопения. Со стороны иммунной системы: редко – реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отёк. Со стороны эндокринной системы: часто – сахарный диабет 1 . Психические расстройства: неизвестно – депрессия. Со стороны нервной системы: часто – головокружение, головная боль; очень редко – полиневропатия, потеря памяти; неизвестно – периферическая невропатия, нарушения сна (бессонница, ночные кошмары), миастения гравис. Со стороны органов зрения: неизвестно – глазная форма миастении. Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: неизвестно – кашель, одышка. Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – боль в животе, тошнота, запор; редко – панкреатит; неизвестно – диарея. Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко – повышение уровня трансаминаз; очень редко – гепатит, желтуха. Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто – сыпь, зуд, крапивница; неизвестно – синдром Стивенса — Джонсона, реакция на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами (DRESS). Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто – миалгия; редко – миопатия (в том числе миозит) и рабдомиолиз, волчаночноподобный синдром, разрыв мышц; очень редко – артралгия; частота неизвестна – нарушения со стороны сухожилий, иногда осложнённые разрывами, иммуноопосредованная некротизирующая миопатия. Со стороны почек и мочевыделительной системы: очень редко – гематурия. Со стороны репродуктивной системы и молочных желёз: очень редко – гинекомастия. Общее состояние: часто – астения; частота неизвестна – отёк. 1 Частота зависит от наличия факторов риска (уровень глюкозы натощак ≥5,6 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м 2 , повышенные уровни триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе). Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА, частота нежелательных реакций имеет тенденцию зависеть от дозы. При применении ацетилсалициловой кислоты: Со стороны крови и лимфатической системы: удлинение времени кровотечения; редко – тромбоцитопения, агранулоцитоз, панцитопения, лейкопения, апластическая анемия, железодефицитная анемия; неизвестно – гемолиз и гемолитическая анемия у пациентов с недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Через антиагрегационное воздействие применение АСК может повышать риск кровотечения. Наблюдались кровотечения, такие как периоперационные кровотечения, гематомы, носовые кровотечения, урогенитальные кровотечения, кровоточивость дёсен. Редко или очень редко наблюдались серьёзные кровотечения, такие как желудочно-кишечные кровотечения, геморрагический инсульт, особенно у пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией и/или при одновременном применении антикоагулянтов, что в отдельных случаях может потенциально угрожать жизни. Со стороны иммунной системы: нечасто – астма; редко – реакции гиперчувствительности, такие как эритематозные/экземоподобные кожные реакции, крапивница, ринит, заложенность носа, бронхоспазм, ангионевротический отёк, снижение артериального давления до состояния шока; очень редко – кожные реакции тяжёлой степени, включая экссудативную мультиформную эритему, синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла). Со стороны обмена веществ и питания: очень редко – гипогликемия, нарушения кислотно-щелочного равновесия. Со стороны нервной системы: редко – головокружение, головная боль, тиннитус, нарушения зрения, нарушения слуха, спутанность сознания. Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – незначительная кровопотеря в желудочно-кишечном тракте (микрокровотечения); часто – желудочные симптомы; нечасто – диспепсия, тошнота, рвота, диарея, редко – желудочно-кишечные кровотечения, желудочно-кишечные язвы, что в очень редких случаях может привести к перфорации. Формирование кишечных диафрагмоподобных стриктур, особенно при длительном применении. Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко – печёночная дисфункция; очень редко – повышение уровня трансаминаз. Со стороны почек и мочевыводящих путей: редко – нарушение функции почек; неизвестно – острая почечная недостаточность. Прочие: очень редко – синдром Рея (см. раздел «Особенности применения»). Описание отдельных побочных реакций Влияние на почки Протеинурия, выявленная в результате анализа тест-полосками, преимущественно канальцевого происхождения, наблюдалась у пациентов, применявших розувастатин. Изменения содержания белка в моче от нуля или следов до значения ++ или более наблюдались у < 1 % пациентов периодически в ходе применения лекарственного средства в дозах 10 и 20 мг и примерно у 3 % — при дозе 40 мг. Небольшое увеличение частоты изменения содержания от нуля или следов до значения + наблюдалось при дозе 20 мг. В большинстве случаев протеинурия уменьшалась или исчезала спонтанно при продолжении терапии. По данным клинических исследований и постмаркетинговых наблюдений, на сегодня не выявлено причинно-следственной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек. На фоне применения розувастатина отмечались случаи гематурии; по данным клинических исследований, её частота мала. Влияние на скелетную мускулатуру Поражения скелетной мускулатуры, такие как миалгия, миопатия (в том числе миозит), и изредка рабдомиолиз, с острой почечной недостаточностью или без неё, были отмечены при применении любых доз розувастатина, особенно при дозах > 20 мг. У пациентов, принимавших розувастатин, наблюдалось дозозависимое повышение уровней КК; в большинстве случаев явление было слабым, асимптоматичным и временным. Если уровни КК повышены (> 5 выше ВГН), лечение следует прекратить (см. раздел «Особенности применения»). Влияние на печень Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у небольшого количества пациентов, принимавших розувастатин, отмечалось дозозависимое повышение уровня трансаминаз; в большинстве случаев явление было слабым, асимптоматичным и временным. На фоне применения некоторых статинов отмечались такие нежелательные явления: нарушение половой функции; отдельные случаи интерстициальной болезни лёгких, особенно при длительном применении (см. раздел «Особенности применения»). Частота сообщений о рабдомиолизе, серьёзных нарушениях со стороны почек и печени (преимущественно повышение активности печёночных трансаминаз) больше при применении лекарственного средства в дозе 40 мг.

3 лет.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги, при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

По 7 капсул в блистере; по 4 блистера в картонной пачке. Категория отпуска. По рецепту.

Адамед Фарма С.А.

ул. маршала Дж. Пилсудского, 5, Пабяница, 95-200, Польша. Заявитель. ООО «АСИНО УКРАИНА». Местонахождение заявителя. Украина, 03124, г. Киев, бульвар Вацлава Гавела, 8. В случае возникновения побочных эффектов и вопросов по безопасности применения лекарственного средства просим обращаться в отдел фармаконадзора ООО «АСИНО УКРАИНА» по адресу: бульвар Вацлава Гавела, 8, г. Киев, 03124, тел./факс:+38 044 281 2333.