Клівас 20, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Клиас 10 (clivas 10) клиас 20 (clivas 20)

действующее вещество: розувастатин; 1 таблетка содержит розувастатина кальция 10,4 мг (в пересчете на розувастатин 10 мг) или 20,8 мг розувастатина кальция (в пересчете на розувастатин 20 мг); вспомогательные вещества: маннитол (Е 421), натрия кроскармеллоза, магния гидроксид, кальция карбонат, натрия карбонат безводный, кремния диоксид (коллоидный гидрофобный), кремния диоксид коллоидный водный, магния стеарат; смесь для пленочного покрытия: железа оксид красный (Е 172), железа оксид желтый (Е 172), железа оксид черный (Е 172), полиэтиленгликоль, спирт поливиниловый, тальк, титана диоксид (Е 171).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: таблетки круглой формы, с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, с риской.

Липидомодифицирующие средства. Липидомодифицирующие средства, простые. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Розувастатин. Код АТХ С10А А07.

Фармакодинамика

Механизм действия

Розувастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, ограничивающего скорость реакции превращения 3-гидрокси-3-метилглутарил кофермента А в мевалонат - предшественник холестерина. Основным местом действия розувастатина является печень, орган-мишень для снижения уровней холестерина. Розувастатин увеличивает количество рецепторов ЛПНП на поверхности клеток печени, усиливая захват и катаболизм ЛПНП, и подавляет печеночный синтез ЛПОНП, таким образом, уменьшая общее количество частиц ЛПОНП и ЛПНП.

Фармакодинамическое действие

Розувастатин снижает повышенный уровень холестерина-ЛПНП (ХС-ЛПНП), общего холестерина и триглицеридов (ТГ), увеличивает уровень холестерина-липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП). Он уменьшает количество аполипопротеина В (апоВ), ХС-неЛПВП, ХС-ЛПОНП, ТГ-ЛПОНП и повышает уровень аполипопротеина А-I (апоА-I) (таблица 1), снижает соотношение ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общий ХС/ХС-ЛПВП и ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП и соотношение АпоВ/АпоА-I.

Таблица 1 Ответ на дозу у пациентов с первичной гиперхолестеринемией типа IIa и IIb (скорректированное среднее процентное изменение по сравнению с исходным уровнем)

Доза | N | ХС-ЛПНП | Общий ХС | ХС-ЛПВП | ТГ | ХС-неЛПВП | апоВ | апо A-I Плацебо | 13 | -7 | -5 | 3 | -3 | -7 | -3 | 0 5 | 17 | -45 | -33 | 13 | -35 | -44 | -38 | 4 10 | 17 | -52 | -36 | 14 | -10 | -48 | -42 | 4 20 | 17 | -55 | -40 | 8 | -23 | -51 | -46 | 5 40 | 18 | -63 | -46 | 10 | -28 | -60 | -54 | 0

Терапевтический эффект проявляется в течение 1 недели после начала терапии розувастатином, через 2 недели лечения эффект достигает 90 % максимально возможного. Максимальный эффект, как правило, достигается через 4 недели и продолжается далее.

Клиническая эффективность

Розувастатин эффективен для взрослых пациентов с гиперхолестеринемией с или без гипертриглицеридемии независимо от расы, пола или возраста, а также у пациентов особых групп, таких как больные сахарным диабетом или пациенты с семейной гиперхолестеринемией. Известно, что по объединенным данным исследований фазы III розувастатин эффективно снижал уровни холестерина у большинства пациентов с гиперхолестеринемией типа IIa и IIb (средний исходный уровень ХС-ЛПНП примерно 4,8 ммоль ммоль/л) до целевых значений, установленных признанным руководством Европейского общества атеросклероза (EAS; 1998); примерно у 80 % пациентов, принимавших лекарственное средство в дозе 10 мг, удалось достичь нормативных целевых уровней ХС-ЛПНП по EAS (<3 ммоль ммоль/л). В большом исследовании 435 пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией принимали розувастатин в дозах от 20 до 80 мг по схеме усиленного титрования дозы. Благоприятное влияние лекарственного средства на показатели липидов и достижение целевых уровней отмечали при всех дозах. После титрования до суточной дозы 40 мг (12 недель лечения) ХС-ЛПНП снизился на 53 %. У 33 % пациентов было достигнуто нормативных уровней ХС-ЛПНП по EAS (<3 ммоль ммоль/л). Известно, что в открытом исследовании усиленного титрования доз ответ на применение розувастатина в дозах 20–40 мг изучался у 42 пациентов (включая 8 детей) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. В общей популяции уровень ХС-ЛПНП снизился в среднем на 22 %. В клинических исследованиях с участием ограниченного количества пациентов наблюдался аддитивный эффект розувастатина на снижение уровня триглицеридов при применении в комбинации с фенофибратом и на повышение уровней ХС-ЛПВП при применении в комбинации с ниацином (см. раздел «Особенности применения»).

В многоцентровом, двойном слепом, плацебо-контролируемом клиническом исследовании (METEOR) 984 пациентов в возрасте 45–70 лет с низким риском ишемической болезни сердца (определенным как риск по Фремингемской шкале <10 % в течение 10 лет), средним значением ХС-ЛПНП 4,0 ммоль ммоль/л (154,5 мг мг/дл), но с субклиническим атеросклерозом (определенным по увеличению толщины комплекса интима-медиа сонной артерии (ТКИМСА)) были рандомизированы в две группы и принимали один раз в сутки либо 40 мг розувастатина, либо плацебо в течение 2 лет. По сравнению с плацебо розувастатин значительно замедлял прогрессирование максимальной ТКИМСА в 12 точках сонной артерии на -0,0145 мм/год [95 % доверительный интервал -0,0196, -0,0093; p<0,0001]. Изменение по сравнению с исходным уровнем составило -0,0014 мм/год (-0,12 %/год (статистически незначимо)) в группе розувастатина по сравнению с прогрессированием +0,0131 мм/год (1,12 %/год (p<0,0001)) в группе плацебо. Прямой корреляции между уменьшением ТКИМСА и снижением риска сердечно-сосудистых событий продемонстрировано не было. В исследование METEOR были включены пациенты с низким риском ишемической болезни сердца, которые не являются представителями целевой популяции применения розувастатина в дозе 40 мг. Дозу 40 мг следует назначать только пациентам с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким риском сердечно-сосудистых нарушений (см. раздел «Способ применения и дозы»).

В интервенционном исследовании розувастатина с целью обоснования применения статинов как средства первичной профилактики (JUPITER) влияние розувастатина на частоту значимых атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний оценивали у 17 802 мужчин (≥50 лет) и женщин (≥60 лет). Участники исследования были случайным образом распределены в группы плацебо (n=8901) или розувастатина в дозе 20 мг один раз в сутки (n=8901) и за ними наблюдали в среднем в течение 2 лет. Концентрации холестерина-ЛПНП снизились на 45 % (p<0,001) в группе розувастатина по сравнению с группой плацебо. В ретроспективном анализе данных подгруппы пациентов высокого риска с исходным значением >20 % по Фремингемской шкале (1558 участников) наблюдалось значительное снижение частоты комбинированной конечной точки, включавшей смерть от сердечно-сосудистых событий, инсульт и инфаркт миокарда (р=0,028), в группе розувастатина по сравнению с плацебо. Снижение абсолютного риска составило 8,8 случаев на 1000 пациенто-лет. Показатель общей смертности оставался неизменным в этой группе высокого риска (р=0,193). В ретроспективном анализе данных подгруппы высокого риска (9302 участников всего) с исходным значением ≥5 % по шкале SCORE (экстраполировано с целью включения данных участников старше 65 лет) наблюдалось значимое снижение частоты событий комбинированной конечной точки, включавшей смерть от сердечно-сосудистых событий, инсульт и инфаркт миокарда (р=0,0003), в группе розувастатина по сравнению с плацебо. Снижение абсолютного риска, выраженного по частоте событий, составило 5,1 случаев на 1000 пациенто-лет. Показатель общей смертности в этой подгруппе высокого риска оставался неизменным (р=0,076). В исследовании JUPITER 6,6 % участников группы приема розувастатина и 6,2 % участников группы плацебо прекратили применение исследуемого лекарственного средства из-за нежелательных явлений. Наиболее частыми нежелательными явлениями, приводившими к прекращению лечения, были миалгия (0,3 % в группе розувастатина, 0,2 % – плацебо), абдоминальная боль (0,03 % в группе розувастатина, 0,02 % – плацебо) и сыпь (0,02 % в группе розувастатина, 0,03 % – плацебо). Наиболее частыми нежелательными явлениями, наблюдавшимися в группе розувастатина с частотой, большей или равной отмеченной в группе плацебо, были инфекции мочевыводящих путей (8,7 % в группе розувастатина, 8,6 % – плацебо), назофарингит (7,6 % в группе розувастатина, 7,2 % – плацебо), боль в спине (7,6 % в группе розувастатина, 6,9 % – плацебо) и миалгия (7,6 % в группе розувастатина, 6,6 % – плацебо).

Дети

В двойном слепом, рандомизированном, многоцентровом, плацебо-контролируемом 12-недельном исследовании (n=176, 97 участников мужского и 79 – женского пола) с последующим 40-недельным периодом (n=173, 96 участников мужского и 77 – женского пола) открытого титрования дозы розувастатина пациенты в возрасте 10–17 лет (II–IV стадии развития по Таннеру, девочки, у которых менструации начались не менее чем 1 год назад) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в течение 12 недель получали розувастатин в дозе 5, 10 или 20 мг в сутки или плацебо, после чего все участники ежедневно принимали розувастатин в течение 40 недель. В начале исследования примерно 30 % пациентов были в возрасте 10–13 лет и примерно 17 %, 18 %, 40 % и 25 % из них находились на II, III, IV и V стадии развития по Таннеру соответственно. Уровень ХС-ЛПНП снизился на 38,3 %, 44,6 % и 50,0 % соответственно в группах приема розувастатина в дозе 5, 10 и 20 мг по сравнению с 0,7 % в группе плацебо. По окончании 40-недельного периода открытого титрования дозы для достижения целевого уровня (максимальная доза составляла 20 мг один раз в сутки) у 70 из 173 пациентов (40,5 %) удалось достичь целевого уровня ХС-ЛПНП менее 2,8 ммоль ммоль/л. После 52 недель исследуемого лечения не было выявлено какого-либо влияния на рост, массу, ИМТ или половое созревание (см. раздел «Особенности применения»). Это исследование (n=176) не пригодно для сравнения редких нежелательных явлений.

Известно, что розувастатин также изучали в 2-летнем открытом исследовании с целевой титрацией дозы у 198 детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте от 6 до 17 лет (88 участников мужского пола и 110 – женского пола, стадия развития по Таннеру < II – V). Начальная доза для всех пациентов составляла 5 мг розувастатина один раз в сутки. Пациентам в возрасте от 6 до 9 лет (n = 64) дозу титровали до максимальной дозы 10 мг один раз в сутки, а пациентам в возрасте от 10 до 17 лет (n = 134) – до максимальной дозы 20 мг один раз в сутки. После 24 месяцев лечения розувастатином среднее снижение от исходного значения ХС-ЛПНП, определенное по методу наименьших квадратов, составило -43 % (исходный уровень: 236 мг мг/дл, месяц 24: 133 мг мг/дл). Для каждой возрастной группы среднее снижение от исходного значения ХС-ЛПНП, определенное по методу наименьших квадратов, составило -43 % (исходный уровень: 234 мг мг/дл, месяц 24: 124 мг мг/дл), -45 % (исходный уровень: 234 мг мг/дл, месяц 24: 124 мг мг/дл) и -35 % (исходный уровень: 241 мг мг/дл, месяц 24: 153 мг мг/дл) в возрастных группах от 6 до <10, от 10 до <14 и от 14 до <18 лет соответственно. Результатом применения розувастатина в дозах 5 мг, 10 мг и 20 мг также были статистически значимые средние изменения по сравнению с исходными показателями следующих вторичных переменных липидов и липопротеинов: ХС-ЛПВП, общий ХС, ХС-неЛПВП, ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общий ХС/ХС-ЛПВП, ТГ/ХС-ЛПВП, ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП, апоВ, апоВ/апоА-1. Каждое из этих изменений демонстрировало улучшение липидных реакций и сохранялось в течение 2 лет. После 24 месяцев лечения никакого влияния на рост, массу тела, ИМТ или половое созревание выявлено не было (см. раздел «Особенности применения»).

В рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом, многоцентровом, перекрестном исследовании изучали розувастатин в дозе 20 мг один раз в сутки по сравнению с плацебо с участием 14 детей и подростков (в возрасте от 6 до 17 лет) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. Исследование включало активную 4-недельную подготовительную фазу с соблюдением диеты, во время которой пациентов лечили розувастатином в дозе 10 мг, перекрестную фазу, состоявшую из 6-недельного периода лечения розувастатином в дозе 20 мг с предшествующим или последующим 6-недельным лечением плацебо, и 12-недельную поддерживающую фазу, в течение которой все пациенты получали 20 мг розувастатина. Пациенты, находившиеся на терапии эзетимибом или аферезом, продолжали получать это лечение на протяжении всего исследования. Статистически значимое (p = 0,005) снижение уровня ХС-ЛПНП (22,3 %; 85,4 мг мг/дл, или 2,2 ммоль ммоль/л) наблюдали через 6 недель лечения розувастатином в дозе 20 мг по сравнению с плацебо. Наблюдалось статистически значимое снижение общего ХС (20,1 %, р=0,003), ХС-неЛПВП (22,9 %, р=0,003) и апоВ (17,1 %, р=0,024). Также наблюдалось снижение уровней ТГ, ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общего ХС/ХС-ЛПВП, ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП и апоВ/апоА-I после 6 недель лечения розувастатином в дозе 20 мг по сравнению с плацебо. Снижение уровня ХС-ЛПНП через 6 недель лечения розувастатином в дозе 20 мг с последующими 6 неделями лечения плацебо сохранялось в течение 12 недель непрерывной терапии. У одного пациента наблюдалось дальнейшее снижение уровня ХС-ЛПНП (8,0 %), общего ХС (6,7 %) и ХС-неЛПВП (7,4 %) после 6 недель лечения с титрованием дозы до 40 мг. Во время продолжения открытого лечения розувастатином в дозе 20 мг у 9 из этих пациентов до 90 недель снижение уровня ХС-ЛПНП сохранялось в пределах от -12,1 % до -21,3 %.

В открытом исследовании усиленного титрования доз у 7 оцениваемых детей и подростков (в возрасте от 8 до 17 лет) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией (см. выше) процент снижения уровня ХС-ЛПНП (21,0 %), общего ХС (19,2 %) и ХС-неЛПВП (21,0 %) от исходного уровня после 6 недель лечения розувастатином в дозе 20 мг соответствовал тому, что наблюдалось в упомянутом выше исследовании у детей и подростков с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства предоставлять результаты исследований розувастатина во всех подгруппах детей с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, первичной комбинированной (смешанной) дислипидемией и для профилактики нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы (см. раздел «Способ применения и дозы» для получения информации о применении детям).

Фармакокинетика

Всасывание

Максимальная концентрация розувастатина в плазме крови достигается примерно через 5 часов после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет примерно 20 %.

Распределение

Розувастатин значительным образом захватывается печенью, которая является основным местом синтеза холестерина и клиренса ХС-ЛПНП. Объем его распределения составляет примерно 134 л л. Почти 90 % розувастатина связывается с белками плазмы, в основном с альбумином.

Метаболизм

Розувастатин подвергается незначительному метаболизму (примерно 10 %). Исследования метаболизма in vitro с использованием гепатоцитов человека свидетельствуют, что розувастатин является слабым субстратом для метаболизма на основе ферментов цитохрома Р450. Основным задействованным изоферментом является CYP2C9, несколько меньшую роль играют 2C19, 3A4 и 2D6. Главными выявленными метаболитами розувастатина являются N-дисметиловый и лактоновый метаболиты. N-дисметил-метаболит примерно на 50 % менее активен, чем розувастатин, лактоновые метаболиты клинически неактивны. На розувастатин приходится более 90 % активности циркулирующего ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы.

Выведение

Примерно 90 % дозы розувастатина выводится в неизмененном виде с фекалиями (вместе всосавшееся и не всосавшееся действующее вещество). Другая часть выводится с мочой. Примерно 5 % выводится с мочой в неизмененном виде. Период полувыведения из плазмы составляет примерно 19 часов. Период полувыведения не изменяется при увеличении дозы. Среднее геометрическое значение клиренса лекарственного средства из плазмы крови составляет примерно 50 л л/ч (коэффициент вариации – 21,7 %). Как и в отношении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, печеночный захват розувастатина происходит с участием мембранного транспортера ОАТР-С, который играет важную роль в печеночной элиминации розувастатина.

Линейность

Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. При многократном ежедневном применении фармакокинетические параметры не меняются.

Особые популяции пациентов

Возраст и пол

Отсутствует клинически значимое влияние возраста и пола на фармакокинетику розувастатина у взрослых. Экспозиция розувастатина у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией была подобна или ниже, чем у взрослых пациентов с дислипидемией (см. раздел «Дети»).

Раса

Известно, что исследования фармакокинетики выявили, что у пациентов монголоидной расы (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) медианные значения AUC и Cmax примерно вдвое выше, чем у европейцев; у индийцев медианные значения AUC и Cmax повышены примерно в 1,3 раза. Фармакокинетический анализ этнических групп не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике среди представителей европеоидной и негроидной рас.

Нарушение функции почек

В исследовании у пациентов с различной степенью нарушения функции почек у пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек уровень концентрации розувастатина и N-дисметила в плазме крови существенно не изменяется. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл мл/мин) плазменные концентрации розувастатина были в 3 раза выше, а концентрация N-дисметила в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Равновесные плазменные концентрации розувастатина у пациентов, находящихся на гемодиализе, были примерно на 50 % выше, чем у здоровых добровольцев.

Нарушение функции печени

Известно, что в исследовании больных с различными степенями печеночной недостаточности у пациентов, состояние которых оценивалось в 7 или менее баллов по шкале Чайлд-Пью, не выявлено признаков повышенной экспозиции розувастатина. Однако у двух пациентов с оценкой 8 и 9 баллов по шкале Чайлд-Пью было отмечено удлинение периода полувыведения примерно в 2 раза по сравнению с аналогичным показателем у пациентов с более низкими показателями по шкале Чайлд-Пью. Опыт применения розувастатина пациентам с баллом выше 9 по шкале Чайлд-Пью отсутствует.

Генетический полиморфизм

Распределение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе розувастатина, происходит с участием транспортных белков ОАТР1В1 и BCRP. У пациентов с генетическим полиморфизмом SLCO1B1 (OATP1B1) и/или ABCG2 (BCRP) существует риск повышенной экспозиции розувастатина. При отдельных формах полиморфизма SLCO1B1 с.521СС и ABCG2 с.421АА экспозиция розувастатина (AUC) повышена по сравнению с генотипами SLCO1B1 с.521ТТ или ABCG2 с.421СС. Специальное генотипирование в клинической практике не предусмотрено, но пациентам с таким полиморфизмом рекомендуется применять меньшую суточную дозу розувастатина.

Дети

Известно, что два исследования фармакокинетики розувастатина (в виде таблеток) у детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте от 10 до 17 лет или от 6 до 17 лет (всего 214 пациентов) показали, что экспозиция лекарственного средства у детей ниже или подобна экспозиции у взрослых пациентов. Экспозиция розувастатина была предсказуемой в соответствии с дозой и продолжительностью приема в течение более 2 лет наблюдений.

Клинические характеристики.

Лечение гиперхолестеринемии. Взрослым, подросткам и детям в возрасте от 6 лет с первичной гиперхолестеринемией (типа IIa, в том числе с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией) или смешанной дислипидемией (типа IIb) в качестве дополнения к диете, когда соблюдение диеты и применение других немедикаментозных средств (например, физических упражнений, снижения массы тела) является недостаточным. Взрослым, подросткам и детям в возрасте от 6 лет при гомозиготной семейной гиперхолестеринемии в качестве дополнения к диете и другим липидоснижающим средствам лечения (например, аферезу ЛПНП) или в случаях, когда такое лечение неуместно. Профилактика сердечно-сосудистых нарушений. Предотвращение значительных сердечно-сосудистых нарушений у пациентов, которым, по оценкам, угрожает высокий риск первого случая сердечно-сосудистого нарушения (см. раздел «Фармакодинамика»), в качестве дополнения к коррекции других факторов риска.

- Гиперчувствительность к розувастатину или к любому вспомогательному веществу; - активное заболевание печени, включая стойкое повышение сывороточных трансаминаз неизвестной этиологии и любое повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови, превышающее верхнюю границу нормы (ВГН) в три раза; - тяжёлые нарушения функции почек (клиренс креатинина < 30 мл мл/мин); - миопатия; - одновременный приём комбинации софосбувир/велпатасвир/воксилапревир (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»); - одновременный приём циклоспорина; - период беременности и грудного вскармливания; - женщинам репродуктивного возраста, не применяющим надлежащие средства контрацепции. Доза 40 мг противопоказана пациентам с факторами, способствующими развитию миопатии/рабдомиолиза. К таким факторам относятся: - нарушения функции почек умеренной тяжести (клиренс креатинина < 60 мл мл/мин); - гипотиреоз; - наличие в индивидуальном или семейном анамнезе наследственных мышечных заболеваний; - наличие в анамнезе миотоксичности на фоне применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов; - злоупотребление алкоголем; - ситуации, которые могут привести к повышению уровня лекарственного средства в плазме крови; - принадлежность пациентов к монголоидной расе; - сопутствующее применение фибратов. (См. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»).

Влияние сопутствующих лекарственных средств на розувастатин. Ингибиторы транспортных белков. Розувастатин является субстратом для некоторых транспортных белков, в том числе печеночного транспортера захвата ОАТР1В1 и эффлюксного транспортера BCRP. Одновременное применение розувастатина с лекарственными средствами, подавляющими эти транспортные белки, может приводить к повышению концентраций розувастатина в плазме крови и увеличению риска миопатии (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», таблицу 2). Циклоспорин. При одновременном применении розувастатина и циклоспорина значение AUC розувастатина было в среднем в 7 раз выше, чем у здоровых добровольцев (см. таблицу 2). Розувастатин противопоказан пациентам, которые уже получают циклоспорин (см. раздел «Противопоказания»). Одновременное применение не влияло на плазменную концентрацию циклоспорина. Гемфиброзил и другие гиполипидемические лекарственные средства. Сопутствующее применение розувастатина и гемфиброзила приводило к двукратному повышению С max и AUC розувастатина (см. раздел «Особенности применения»). Учитывая данные специальных исследований, фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом не ожидается, однако возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и ниацин (никотиновая кислота) в гиполипидемических дозах (больше или равно 1 г/сутки) повышают риск развития миопатии при сопутствующем применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, возможно, потому что они способны приводить к миопатии и при применении по отдельности. Доза розувастатина 40 мг противопоказана при сопутствующем применении фибратов (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Лечение розувастатином в таких случаях следует также начинать с дозы 5 мг.

Эзетимиб. Одновременное применение розувастатина в дозе 10 мг и эзетимиба 10 мг у пациентов с гиперхолестеринемией приводило к росту AUC розувастатина в 1,2 раза (таблица 2). Нельзя исключить фармакодинамического взаимодействия между розувастатином и эзетимибом, которое может привести к побочным эффектам (см. раздел «Особенности применения»). Ингибиторы протеазы. Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, сопутствующее применение ингибиторов протеазы может значительно повышать экспозицию розувастатина (см. таблицу 2). Например, в исследовании фармакокинетики одновременное применение 10 мг розувастатина и комбинированного лекарственного средства, содержавшего два ингибитора протеазы (300 мг атазанавира/100 мг ритонавира), у здоровых добровольцев сопровождалось повышением AUC и C max розувастатина приблизительно в 3 и 7 раз соответственно. Одновременное применение розувастатина и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы возможно после тщательного обдумывания коррекции дозы розувастатина, исходя из ожидаемого роста экспозиции розувастатина (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», таблицу 2). Антацидные лекарственные средства. Одновременное применение розувастатина и антацидов, содержащих гидроксид алюминия или магния, снижает концентрации розувастатина приблизительно на 50 %. Этот эффект был менее выраженным при применении антацидных средств через 2 часа после приема розувастатина. Клиническое значение этого взаимодействия не изучали. Эритромицин. Одновременное применение розувастатина и эритромицина снижало AUC(0-t) розувастатина на 20 %, а С max – на 30 %. Такое взаимодействие может быть вызвано повышением перистальтики кишечника вследствие действия эритромицина. Ферменты цитохрома Р450. Результаты исследований in vitro и in vivo свидетельствуют, что розувастатин не ингибирует и не стимулирует изоферменты цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является слабым субстратом этих изоферментов. Поэтому взаимодействия между лекарственными средствами, связанного с метаболизмом, опосредованным цитохромом Р450, не ожидается. Не наблюдалось клинически значимых взаимодействий между розувастатином и флуконазолом (ингибитором CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом (ингибитором CYP2A6 и CYP3A4). Тикагрелор. Тикагрелор может влиять на почечную экскрецию розувастатина, увеличивая риск его накопления. Хотя точный механизм неизвестен, в некоторых случаях одновременное применение тикагрелора и розувастатина приводило к снижению функции почек, повышению уровня КФК и рабдомиолизу. Взаимодействия, требующие коррекции дозы розувастатина (см. также таблицу 2). При необходимости применения розувастатина с другими лекарственными средствами, способными повышать экспозицию розувастатина, дозу розувастатина нужно скорректировать. Если ожидается, что экспозиция лекарственного средства (AUC) возрастет приблизительно в 2 или более раз, применение розувастатина следует начинать с дозы 5 мг 1 раз в сутки. Максимальную суточную дозу розувастатина следует скорректировать таким образом, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала экспозицию, отмечаемую при приеме дозы 40 мг/сутки без применения лекарственных средств, взаимодействующих с лекарственным средством; например, при применении с гемфиброзилом доза розувастатина будет составлять 20 мг (увеличение экспозиции в 1,9 раза), при применении с комбинацией ритонавир/атазанавир – 10 мг (увеличение в 3,1 раза). Если лекарственное средство увеличивает AUC розувастатина менее чем в 2 раза, начальную дозу уменьшать не нужно, но следует соблюдать осторожность при увеличении дозы розувастатина выше 20 мг.

Таблица 2 Влияние сопутствующих лекарственных средств на экспозицию розувастатина (AUC; в порядке уменьшения величины) по опубликованным данным клинических исследований. Увеличение AUC розувастатина в 2 раза или более, чем в 2 раза. Режим дозирования взаимодействующего лекарственного средства. Режим дозирования розувастатина. Изменения AUC розувастатина*. Софосбувир/велпатасвир/воксилапревир (400 мг-100 мг-100 мг) + воксилапревир (100 мг) 1 раз в день, 15 дней. 10 мг, однократная доза. ↑ в 7,4 раза. Циклоспорин от 75 мг два раза в сутки до 200 мг два раза в сутки, 6 месяцев. 10 мг. 1 раз в сутки, 10 дней. ↑ в 7,1 раза. Даролутамид 600 мг, 2 раза в сутки, 5 дней. 5 мг, однократная доза. ↑ в 5,2 раза. Регорафениб 160 мг, 1 раз в сутки, 14 дней. 5 мг, однократная доза. ↑ в 3,8 раза. Атазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг 1 раз в сутки, 8 дней. 10 мг, однократная доза. ↑ в 3,1 раза. Велпатасвир 100 мг, 1 раз в сутки. 10 мг, однократная доза. ↑ в 2,7 раза. Омбитасвир 25 мг/паритапревир 150 мг / ритонавир 100 мг, 1 раз в сутки / дасабувир 400 мг два раза в сутки, 14 дней. 5 мг, однократная доза. ↑ в 2,6 раза. Терифлуномид. Данные отсутствуют. ↑ в 2,5 раза. Грazопревир 200 мг/элбасвир 50 мг, 1 раз в сутки, 11 дней. 10 мг, однократная доза. ↑ в 2,3 раза. Глекапревир 400 мг/пибрентасвир 120 мг, 1 раз в сутки, 7 дней. 5 мг, один раз в сутки, 7 дней. ↑ в 2,2 раза. Лопинавир 400 мг/ритонавир 100 мг два раза в сутки, 17 дней. 20 мг. 1 раз в сутки, 7 дней. ↑ в 2,1 раза. Капматиниб 400 мг два раза в сутки. 10 мг, однократная доза. ↑ в 2,1 раз. Клопидогрел 300 мг, затем 75 мг через 24 часов. 20 мг, однократная доза. ↑ в 2 раза. Фостаматиниб 100 мг два раза в день. 20 мг, однократная доза. ↑ в 2,0 раза. Фебуксостат 120 мг один раз в сутки. 10 мг, однократная доза. ↑ в 1,9 раза. Гемфиброзил 600 мг два раза в сутки, 7 дней. 80 мг, однократная доза. ↑ в 1,9 раза.

Увеличение AUC розувастатина менее чем в 2 раза. Режим дозирования взаимодействующего лекарственного средства. Режим дозирования розувастатина. Изменения AUC розувастатина*. Элтромбопаг 75 мг, 1 раз в сутки, 5 дней. 10 мг, однократная доза. ↑ в 1,6 раза. Дарунавир 600 мг/ритонавир 100 мг два раза в сутки, 7 дней. 10 мг. 1 раз в сутки, 7 дней. ↑ в 1,5 раза. Типранавир 500 мг/ритонавир 200 мг два раза в сутки, 11 дней. 10 мг, однократная доза. ↑ в 1,4 раза. Дронедарон 400 мг два раза в сутки. Данные отсутствуют. ↑ в 1,4 раза. Итраконазол 200 мг, 1 раз в сутки, 5 дней. 10 мг, однократная доза. ↑ в 1,4 раза **. Эзетимиб 10 мг, 1 раз в сутки, 14 дней. 10 мг. 1 раз в сутки, 14 дней. ↑ в 1,2 раза **.

Снижение AUC розувастатина. Режим дозирования взаимодействующего лекарственного средства. Режим дозирования розувастатина. Изменения AUC розувастатина*. Эритромицин 500 мг, 4 раза в сутки, 7 дней. 80 мг, однократная доза. ↓ на 20 %. Байкалин 50 мг три раза в сутки, 14 дней. 20 мг, однократная доза. ↓ на 47 %.

* Данные, представленные как изменение в х раз, являются соотношением между применением розувастатина в комбинации и отдельно. Данные, указанные в виде % изменения, являются % разницы относительно показателей при применении розувастатина отдельно. Увеличение обозначено знаком ↑, уменьшение – ↓. ** Было проведено несколько исследований взаимодействия при различных дозах розувастатина, в таблице 2 приведено наиболее значимое соотношение.

Указанные ниже лекарственные средства/комбинации не имели клинически значимого влияния на соотношение AUC розувастатина при его одновременном применении с такими лекарственными средствами: алеглитазар 0,3 мг, 7 дней; фенофибрат 67 мг, 7 дней, 3 раза в сутки; флуконазол 200 мг, 11 дней, 1 раз в сутки; фозампренавир 700 мг/ритонавир 100 мг, 8 дней, 2 раза в сутки; кетоконазол 200 мг, 7 дней, 2 раза в сутки; рифампицин 450 мг, 7 дней, 1 раз в сутки; силимарин 140 мг, 5 дней, 3 раза в сутки.

Влияние розувастатина на сопутствующие лекарственные средства. Антагонисты витамина К. Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, начало лечения розувастатином или постепенное повышение его дозы у пациентов, одновременно применяющих антагонисты витамина К (например варфарин или другие кумариновые антикоагулянты), может привести к повышению международного нормализованного отношения (МНО). После отмены розувастатина или уменьшения дозы МНО может снизиться. В таких случаях желательно соответствующим образом контролировать МНО.

Пероральные контрацептивы/гормонозаместительная терапия (ГЗТ). Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов приводило к повышению AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26 % и 34 % соответственно. Такое повышение плазменных уровней следует учитывать при подборе дозы пероральных контрацептивов. Нет данных о фармакокинетике лекарственных средств у пациентов, одновременно принимающих розувастатин и ГЗТ, поэтому возможность взаимодействия исключать нельзя. Однако такая комбинация широко применялась женщинам в ходе клинических исследований и переносилась хорошо.

Другие лекарственные средства. Дигоксин. Учитывая данные специальных исследований, клинически значимого взаимодействия с дигоксином не ожидается. Фузидовая кислота. Исследования взаимодействия розувастатина с фузидовой кислотой не проводились. Риск миопатии, в т. ч. с рабдомиолизом, может быть увеличен вследствие сопутствующего применения системной фузидовой кислоты со статинами. Механизм этого взаимодействия (фармакодинамический или фармакокинетический, или и то и другое) пока не выяснен. Сообщалось о рабдомиолизе (в том числе некоторые летальные случаи) у пациентов, получавших эту комбинацию. Пациентам, у которых применение системной фузидовой кислоты считается необходимым, лечение розувастатином следует прекратить на весь срок лечения фузидовой кислотой. Также см. раздел «Особенности применения».

Известно, что исследования взаимодействия проводились только у взрослых. Степень взаимодействия у детей неизвестна.

Воздействие на почки. Известно, что у пациентов, применявших розувастатин в высоких дозах, особенно 40 мг, отмечались случаи протеинурии (определяемой по «тесту-полоске»), преимущественно канальцевого происхождения и в большинстве случаев временной или перемежающейся. Протеинурия не свидетельствовала об остром или прогрессирующем заболевании почек (см. раздел «Побочные реакции»). Частота сообщений о серьезных явлениях со стороны почек в постмаркетинговых исследованиях выше при применении дозы 40 мг. У пациентов, принимающих лекарственное средство в дозе 40 мг, функцию почек следует проверять регулярно. Воздействие на скелетную мускулатуру. Поражения скелетной мускулатуры, например миалгия, миопатия и редко – рабдомиолиз, наблюдались у пациентов при применении любых доз розувастатина, а особенно при дозах > 20 мг. При применении эзетимиба в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы в единичных случаях сообщалось о развитии рабдомиолиза. Нельзя исключать возможности фармакодинамического взаимодействия, поэтому такую комбинацию следует применять с осторожностью. Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота сообщений о случаях рабдомиолиза, связанных с применением розувастатина, в постмаркетинговый период была выше при дозе 40 мг. Уровень креатинкиназы. Уровень креатинкиназы (КК) не следует измерять после значительных физических нагрузок или при наличии возможных альтернативных причин повышения КК, которые могут затруднять интерпретацию результатов. Если исходный уровень КК значительно повышен (> 5 раз ВГН), в течение 5-7 дней необходимо провести дополнительный анализ, чтобы подтвердить результаты. Если результат повторного анализа подтверждает исходный уровень > 5 раз верхней границы нормы, начинать применение лекарственного средства не следует. Перед началом лечения. Розувастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует с осторожностью назначать пациентам с факторами, способствующими развитию миопатии/рабдомиолиза. К таким факторам относятся: • нарушение функции почек; • гипотиреоз; • наличие в индивидуальном или семейном анамнезе наследственных мышечных заболеваний; • наличие в анамнезе миотоксичности, вызванной другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы или фибратами; • злоупотребление алкоголем; • возраст > 70 лет; • ситуации, которые могут привести к повышению уровней лекарственного средства в плазме крови (см. разделы «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»); • одновременное применение фибратов. У таких пациентов необходимо сравнить риск и возможную пользу от применения лекарственного средства; также рекомендован клинический мониторинг. Не следует начинать лечение при значительно повышенных исходных уровнях КК (> 5 раз выше ВГН). В период лечения. Пациентов следует предупредить о необходимости немедленно сообщать о мышечной боли, слабости или судорогах неизвестной этиологии, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой. У таких пациентов следует определить уровни КК. Следует прекратить лечение, если уровни КК значительно повышены (> 5 х ВГН) или если мышечные симптомы тяжелые и вызывают дискомфорт в повседневной жизни (даже если уровни КК ≤ 5 х ВГН). Если симптомы проходят и уровень КК возвращается к норме, розувастатин или альтернативный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы можно попробовать применить снова, но в минимальных дозах и под тщательным наблюдением. Регулярный контроль уровня КК у пациентов без вышеуказанных симптомов не требуется. Очень редко сообщалось о случаях иммуноопосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ) во время или после терапии статинами, в том числе розувастатином. Клиническими проявлениями ИОНМ являются слабость проксимальных мышц и повышение уровня креатинфосфокиназы в сыворотке крови, которое сохраняется даже после прекращения применения статинов. Сообщалось, что в некоторых случаях статины вызывают или обостряют ранее имевшуюся миастению гравис или глазную форму миастении (см. раздел «Побочные реакции»). При обострении симптомов указанных выше заболеваний применение лекарственного средства Кливас следует прекратить. Сообщалось о рецидивах при первом или повторном применении того же или другого статина. Известно, что в ходе клинических исследований у небольшого количества пациентов, применявших розувастатин и сопутствующие лекарственные средства, усиленного воздействия на скелетную мускулатуру не отмечалось. Однако повышенная частота случаев миозита и миопатии наблюдалась у пациентов, применявших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы с производными фиброевой кислоты, в том числе гемфиброзилом, циклоспорином, никотиновой кислотой, азольными противогрибковыми средствами, ингибиторами протеазы и макролидными антибиотиками. Гемфиброзил повышает риск миопатии при сопутствующем применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Поэтому розувастатин не рекомендуется применять в комбинации с гемфиброзилом. Благоприятное влияние дальнейших изменений уровня липидов при одновременном применении розувастатина с фибратами или ниацином следует сравнить с потенциальными рисками при применении такой комбинации. Одновременное применение розувастатина в дозе 40 мг и фибратов противопоказано (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»). Розувастатин не следует применять совместно с системными лекарственными средствами фузидовой кислоты или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. Пациентам, у которых применение системной фузидовой кислоты считается жизненно необходимым, лечение статинами следует прекратить на весь срок лечения фузидовой кислотой. Сообщалось о рабдомиолизе (в том числе несколько летальных случаев) у пациентов, получавших комбинацию фузидовой кислоты и статинов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациентам следует посоветовать немедленно обратиться за медицинской помощью, если они ощущают любые симптомы мышечной слабости, боли или болезненной чувствительности. Терапию статинами можно возобновить через семь дней после последней дозы фузидовой кислоты. В исключительных случаях, когда необходима пролонгированная системная фузидовая кислота, например для лечения тяжелых инфекций, необходимость одновременного применения розувастатина и фузидовой кислоты должна рассматриваться только в каждом конкретном случае и под тщательным медицинским наблюдением. Розувастатин не следует применять пациентам с острыми, серьезными состояниями, способствующими развитию миопатии или повышающими риск развития почечной недостаточности на фоне рабдомиолиза (такими как сепсис, артериальная гипотензия, значительное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения; неконтролируемые судороги). Тяжелые кожные побочные реакции. При применении розувастатина сообщалось о тяжелых кожных побочных реакциях, включая синдром Стивенса-Джонсона (SJS) и реакцию на лекарственные средства с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), которые могут быть опасными для жизни или иметь летальные последствия (см. раздел «Побочные реакции»). При назначении лекарственного средства пациентов следует проинформировать о признаках и симптомах тяжелых кожных реакций и тщательно за ними наблюдать. Если появляются признаки и симптомы, свидетельствующие об этой реакции, применение лекарственного средства следует немедленно прекратить и рассмотреть альтернативное лечение. Если при применении лекарственного средства Кливас у пациента развилась серьезная реакция, например SJS или DRESS, лечение этим лекарственным средством у данного пациента ни в коем случае не должно возобновляться. Воздействие на печень. Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, розувастатин следует с осторожностью применять пациентам, злоупотребляющим алкоголем и/или имеющим в анамнезе заболевание печени. Биохимические показатели функции печени рекомендуется проверить перед началом применения лекарственного средства и через 3 месяца лечения. Если уровень трансаминаз в сыворотке крови более чем в три раза превышает верхнюю границу нормы, применение розувастатина следует прекратить или уменьшить дозу. О серьезных нарушениях функции печени (преимущественно повышении уровня печеночных трансаминаз) в постмаркетинговый период сообщалось чаще при применении дозы 40 мг. У пациентов со вторичной гиперхолестеринемией, вызванной гипотиреозом или нефротическим синдромом, сначала следует провести лечение основного заболевания, а затем начинать применение розувастатина. Расовая принадлежность. Известно, что в ходе исследований фармакокинетики наблюдалось увеличение системной экспозиции у пациентов монголоидной расы по сравнению с европейцами примерно в два раза (см. разделы «Фармакокинетика», «Способ применения и дозы», «Противопоказания»). Ингибиторы протеазы. Повышенная системная экспозиция к розувастатину наблюдалась у лиц, применявших розувастатин одновременно с различными ингибиторами протеазы в сочетании с ритонавиром. Следует обдумать как пользу от снижения уровня липидов с помощью розувастатина у пациентов с ВИЧ, получающих ингибиторы протеазы, так и возможность повышения концентраций розувастатина в плазме крови в начале терапии и при повышении дозы розувастатина у пациентов, получающих ингибиторы протеазы. Одновременное применение лекарственного средства с ингибиторами протеазы не рекомендуется, если доза розувастатина не скорректирована (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Интерстициальное заболевание легких. При применении некоторых статинов, особенно при длительном лечении, сообщалось о исключительных случаях интерстициальной болезни легких (см. раздел «Побочные реакции»). К проявлениям этой болезни можно отнести одышку, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния (утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). При подозрении на интерстициальную болезнь легких применение статинов необходимо прекратить. Сахарный диабет. Некоторые факты свидетельствуют, что статины как класс повышают уровень глюкозы в крови, и у некоторых пациентов, которым угрожает высокий риск развития диабета в будущем, могут вызывать гипергликемию такого уровня, при котором необходимо надлежащее лечение сахарного диабета. Эту угрозу, однако, превышает снижение риска сосудистых нарушений при применении статинов, и поэтому она не должна быть основанием для прекращения терапии статинами. За пациентами группы риска (уровень глюкозы натощак 5,6-6,9 ммоль ммоль/л, ИМТ > 30 кг кг/м 2, повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия) следует установить как клинический, так и биохимический контроль согласно национальным инструкциям. Известно, что в исследовании JUPITER зарегистрированная общая частота сахарного диабета составила 2,8 % в группе приема розувастатина и 2,3 % — в группе плацебо, преимущественно у пациентов с уровнем глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль ммоль/л.

Розувастатин противопоказан в период беременности или кормления грудью. Женщины репродуктивного возраста должны применять надлежащие средства контрацепции. Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы превышает возможную пользу от применения лекарственного средства в период беременности. Если пациентка забеременеет в период применения лекарственного средства, лечение следует немедленно прекратить. Розувастатин проникает в молоко крыс. Данных о проникновении лекарственного средства в грудное молоко человека нет (см. раздел «Противопоказания»).

Исследования влияния розувастатина на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами не проводились. Однако, учитывая фармакодинамические свойства, маловероятно, что розувастатин будет влиять на такую способность. При управлении автотранспортом или работе с другими механизмами следует учитывать возможность головокружения в период лечения розувастатином.

Перед началом лечения пациенту следует назначить стандартную гиполипидемическую диету, которой следует придерживаться и в течение лечения. Дозу следует подбирать индивидуально, в зависимости от цели терапии и эффективности лечения, принимая во внимание текущие общепринятые руководства. Лекарственный препарат Кливас можно принимать в любое время суток, независимо от приёма пищи. Таблетку не следует разжёвывать, но можно делить с целью облегчения глотания. Запивать водой. Лечение гиперхолестеринемии. Рекомендуемая начальная доза составляет 5 или 10 мг перорально 1 раз в сутки как для пациентов, которые ранее не применяли статины, так и переведённых на лекарственный препарат с приёма другого ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы. Подбирая начальную дозу, следует учитывать индивидуальный уровень содержания холестерина у пациентов и возможный сердечно-сосудистый риск, а также потенциальный риск развития побочных реакций. В случае необходимости через 4 недель дозу можно увеличить (см. раздел «Фармакодинамика»). Поскольку при применении дозы 40 мг побочные реакции возникают чаще, чем при меньших дозах (см. раздел «Побочные реакции»), окончательно титровать дозу до максимального уровня 40 мг следует только пациентам с тяжёлой гиперхолестеринемией и высоким риском сердечно-сосудистых нарушений (в том числе пациентам с семейной гиперхолестеринемией), у которых не удалось достичь желаемого результата при применении дозы 20 мг, и которые должны находиться под регулярным наблюдением (см. раздел «Особенности применения»). В начале применения дозы 40 мг рекомендуется наблюдение специалиста. Профилактика сердечно-сосудистых нарушений. Известно, что во время исследования снижения риска осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы суточная доза лекарственного препарата составляла 20 мг (см. раздел «Фармакодинамика»). Применение пациентам пожилого возраста. Рекомендуемая начальная доза для пациентов старше 70 лет составляет 5 мг (см. раздел «Особенности применения»). Иная коррекция дозы в зависимости от возраста не требуется. Пациенты с нарушениями функции почек. Для пациентов с лёгким и умеренным нарушением функции почек нет необходимости в коррекции дозы. Рекомендуемая начальная доза для пациентов с нарушением функции почек умеренной тяжести (клиренс креатинина < 60 мл мл/мин) составляет 5 мг. Доза 40 мг противопоказана пациентам с нарушением функции почек умеренной тяжести. Пациентам с тяжёлым нарушением функции почек применение лекарственного препарата Кливас противопоказано в любых дозах (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакокинетика»). Пациенты с нарушениями функции печени. Не наблюдалось возрастания системной экспозиции розувастатина у пациентов с 7 баллами или менее по шкале Чайлд-Пью. Однако усиление системной экспозиции было отмечено у пациентов, состояние которых оценивалось в 8 и 9 баллов по шкале Чайлд-Пью. Таким пациентам следует проводить оценку функции почек (см. раздел «Особенности применения»). Опыта применения лекарственного препарата пациентам, набравшим более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью, нет. Препарат Кливас противопоказан пациентам с заболеваниями печени в активной стадии (см. раздел «Противопоказания»). Расовая принадлежность. У пациентов монголоидной расы наблюдалась повышенная системная экспозиция розувастатина (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Рекомендуемая начальная доза для таких пациентов составляет 5 мг. Применение дозы 40 мг противопоказано. Пациенты с склонностью к развитию миопатии. Рекомендуемая начальная доза для пациентов с склонностью к развитию миопатии составляет 5 мг (см. раздел «Особенности применения»). Доза 40 мг противопоказана некоторым из таких пациентов (см. раздел «Противопоказания»). Генетический полиморфизм. Определённые типы генетического полиморфизма могут приводить к повышению экспозиции розувастатина. Пациентам с известным наличием таких типов полиморфизма рекомендуется применять меньшую суточную дозу лекарственного препарата. Сопутствующее применение. Розувастатин является субстратом различных транспортных белков (например ОАТР1В1 и BCRP). Риск миопатии (в том числе рабдомиолиза) возрастает при сопутствующем применении розувастатина с определёнными лекарственными средствами, которые могут повышать концентрацию розувастатина в плазме крови вследствие взаимодействия с этими транспортными белками (например циклоспорином и определёнными ингибиторами протеазы, в том числе комбинациями ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»)). По возможности следует рассмотреть применение альтернативных лекарственных средств и, в случае необходимости, временно прервать терапию лекарственным препаратом Кливас. Если сопутствующего применения этих лекарственных средств с лекарственным препаратом Кливас избежать невозможно, следует тщательно взвесить пользу и риск от сопутствующего применения и соответствующим образом скорректировать дозу лекарственного препарата (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Специфического лечения передозировки нет. При передозировке пациента следует лечить симптоматически и при необходимости - проводить поддерживающие мероприятия. Необходим контроль функции печени и уровней КК. Маловероятно, что гемодиализ будет эффективным.

Побочные реакции, наблюдаемые при применении розувастатина, обычно лёгкие и временные. Известно, что в контролируемых клинических исследованиях менее 4% пациентов, применявших розувастатин, выбыли из исследования из-за нежелательных реакций. Ниже представлен профиль нежелательных реакций на розувастатин по данным клинических исследований и большого опыта пострегистрационного применения. Нежелательные реакции классифицированы по частоте и системно-органным классам (СОК). Побочные реакции приведены ниже в соответствии с частотой возникновения: часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (невозможно установить по имеющимся данным). Со стороны крови и лимфатической системы: редко – тромбоцитопения. Со стороны иммунной системы: редко – реакции гиперчувствительности, в том числе ангионевротический отёк. Эндокринные расстройства: часто – сахарный диабет 1. Со стороны нервной системы: часто – головная боль, головокружение; очень редко – полиневропатия, потеря памяти; частота неизвестна – периферическая невропатия, нарушения сна, в том числе бессонница и ночные кошмары, миастения гравис. Психические расстройства: частота неизвестна – депрессия. Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: частота неизвестна – кашель, одышка. Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – запор, тошнота, боль в животе; редко – панкреатит; частота неизвестна – диарея. Со стороны гепатобилиарной системы: редко – повышение уровня печёночных трансаминаз; очень редко – желтуха, гепатит. Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто – зуд, сыпь, крапивница; частота неизвестна – синдром Стивенса-Джонсона, DRESS-синдром, клинически проявляющийся эозинофилией и системными симптомами. Со стороны органов зрения: частота неизвестна – глазная форма миастении. Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто – миалгия; редко – миопатия (в том числе миозит) и рабдомиолиз, волчаночноподобный синдром, разрыв мышц; очень редко – артралгия; частота неизвестна – нарушения со стороны сухожилий, иногда осложнённые разрывами, иммуноопосредованная некротизирующая миопатия. Со стороны почек и мочевыводящей системы: очень редко – гематурия. Со стороны репродуктивной системы и молочных желёз: очень редко – гинекомастия. Общее состояние: часто – астения; частота неизвестна – отёк. 1 Частота зависит от наличия факторов риска (уровень глюкозы натощак ≥ 5,6 ммоль/л, ИМТ > 30 кг/м 2, повышенные уровни триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе). Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА, частота нежелательных реакций зависит от дозы. Влияние на почки. У пациентов, применявших розувастатин, наблюдались случаи протеинурии, преимущественно канальцевого происхождения (определяемой с помощью «тест-полоски»). Изменения содержания белка в моче от отсутствия или следов до значения ++ или более зарегистрированы в отдельные моменты времени у < 1% пациентов, принимавших розувастатин в дозе 10 мг и 20 мг, и примерно у 3% пациентов при применении дозы 40 мг. Незначительное увеличение частоты случаев повышения белка в моче от отсутствия или следов до значения + наблюдалось при применении дозы 20 мг. В большинстве случаев выраженность протеинурии уменьшалась или исчезала спонтанно при продолжении применения розувастатина. Учитывая имеющиеся данные клинических исследований и постмаркетинговых наблюдений, на данный момент не выявлено причинно-следственной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек. Гематурия наблюдалась у пациентов, применявших розувастатин; по данным клинических исследований её частота мала. Влияние на скелетную мускулатуру. Поражения скелетной мускулатуры, такие как миалгия, миопатия (в том числе миозит) и редко рабдомиолиз, с острой почечной недостаточностью или без неё, наблюдались при применении любых доз розувастатина, а особенно при применении доз > 20 мг. У пациентов, принимавших розувастатин, наблюдалось дозозависимое повышение уровней КК; в большинстве случаев явление было слабым, асимптомным и временным. Если уровни КК повышены (> 5 раз верхней границы нормы (ВГН)), лечение следует прекратить (см. раздел «Особенности применения»). Влияние на печень. Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у небольшого количества пациентов, принимавших розувастатин, наблюдалось дозозависимое повышение уровня трансаминаз; в большинстве случаев явление было слабым, асимптомным и временным. При применении некоторых статинов сообщалось о следующих нежелательных явлениях: нарушения половой функции; отдельные случаи интерстициального заболевания лёгких, особенно при длительной терапии (см. раздел «Особенности применения»). Частота случаев рабдомиолиза, серьёзных нарушений со стороны почек и печени (преимущественно повышенный уровень печёночных трансаминаз) была выше при применении дозы 40 мг.

2 лет.

Хранить в недоступном для детей месте, в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

По 10 таблеток в блистере, по 1, 3 или 9 блистеров в картонной упаковке.

Понял, перевод текста на русский с сохранением плейсхолдеров. Однако в вашем сообщении нет текста для перевода — только фраза «За рецептом» (что означает «По рецепту» / «Отпускается по рецепту»).

Пожалуйста, пришлите фрагмент инструкции на украинском языке, который нужно перевести, и я выполню перевод, сохранив все плейсхолдеры в неизменном виде.

ООО «Фарма Старт».

Украина, 03124, г. Киев, бульвар Вацлава Гавела, 8.