Клімонорм 2 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства КЛИМОНОРМ (KLIMONORM Ò )

действующие вещества: эстрадиола валерат, левоnorgestrel; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой желтого цвета, содержит 2 мг эстрадиола валерата; вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; крахмал картофельный; желатин; магния стеарат; тальк; вода очищенная; пленочная оболочка, содержащая Опадрай®II 57U220031 Желтый: гипромеллоза; полидекстроза; титана диоксид (Е 171); тальк; мальтодекстрин; триглицериды среднецепочечные; железа оксид желтый (Е 172); железа оксид черный (Е 172); 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой коричневого цвета, содержит 2 мг эстрадиола валерата и 0,15 мг левоноргестрела; вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; крахмал картофельный; желатин; магния стеарат; тальк; вода очищенная; пленочная оболочка, содержащая Опадрай®II 57U265010 Коричневый: гипромеллоза; полидекстроза; титана диоксид (Е 171); тальк; мальтодекстрин; триглицериды среднецепочечные; железа оксид желтый (Е 172); железа оксид черный (Е 172); железа оксид красный (Е 172).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: таблетки круглой формы, покрытые пленочной оболочкой, желтого цвета; таблетки круглой формы, покрытые пленочной оболочкой, коричневого цвета.

Гормоны половых желез. Комбинированные препараты, содержащие эстрогены и гестагены. Код АТХ G03F B09.

Действующее вещество, синтетический 17β-эстрадиола валерат, расщепляется в организме до 17β-эстрадиола. 17β-эстрадиол идентичен по своим химическим и биологическим свойствам эндогенному эстрадиолу. Он восполняет гормоны, которые продуцируются в недостаточном количестве в организме женщины в период менопаузы, и минимизирует симптомы, характерные для данного периода. Благодаря циклической комбинации эстрадиола валерата и левоноргестрела ингибируется митогенное действие эстрогена в эндометрии. Таким образом, снижается риск развития гиперплазии и рака эндометрия, вызываемых монотерапией эстрогенами у женщин. Данные клинических исследований. Уменьшение симптомов дефицита эстрогенов и улучшение профиля кровотечений. Уменьшение выраженности климактерических расстройств определяли в течение первых недель лечения. Кровотечения отмены возникали в 84,4 % циклов в течение первого года лечения. Средняя продолжительность кровотечения составляла 5 дней. Прорывные кровотечения и/или кровянистые выделения возникали у 12,9 % женщин в течение первых трех месяцев лечения и у 7,9 % женщин на 10 – 12-м месяцах лечения. Аменорею (отсутствие кровотечения или кровянистых выделений) наблюдали в 6,4 % циклов в течение первого года лечения.

Эстрадиола валерат. Всасывание. После приема внутрь эстрадиола валерат полностью абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Распределение. После приема внутрь 4 мг эстрадиола валерата, что соответствует 2 желтым таблеткам первой фазы применения препарата Климонорм, максимальный уровень эстрадиола достигается через 8–12 часов. После приема внутрь 8 мг эстрадиола валерата максимальный уровень эстрадиола составляет 40–52 пг/мл. Период полувыведения из плазмы крови в среднем составляет около 1 часа. Эстрадиол частично связывается с белками плазмы крови. Метаболизм. Эстрадиол, принятый внутрь, при первом прохождении через печень метаболизируется на 90 %, главным образом до эстрона, эстрона сульфата и эстриола, а также до свободных или метилированных катехолэстрогенов. Процесс метаболизма в основном происходит в печени, но также имеет место и в других тканях. Выведение. Выведение эстрадиола и его метаболитов (эстрон и эстриол) происходит с мочой в течение 48 часов в виде конъюгатов с серной и глюкуроновой кислотами, а также в небольшом количестве – эстрадиол в неизменном виде. Часть выводится с калом. Левоноргестрел. Всасывание. После приема внутрь левоноргестрел быстро и полностью абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Распределение. После приема внутрь 0,3 мг левоноргестрела, что соответствует 2 коричневым таблеткам второй фазы применения препарата Климонорм, максимальный уровень левоноргестрела в плазме крови составляет около 6 нг/мл и достигается через 1–2 часа после приема. Период полувыведения составляет 2 часа в фазе распределения и 10–24 часа в фазе элиминации. В плазме крови 93–95 % левоноргестрела связывается с альбумином и более специфично – с глобулином, связывающим половые стероиды (ГСПС). Метаболизм. Эффект первого прохождения не выявлен. Выведение. Плазменный клиренс составляет 106 мл/ч/кг. Левоноргестрел выводится в виде восстановленных и/или гидроксилированных метаболитов, главным образом конъюгированных с серной и глюкуроновой кислотами. Выведение из организма происходит в равных частях с мочой и калом. Небольшое количество левоноргестрела проникает в грудное молоко. Клинические характеристики.

Климонорм предназначен для заместительной гормональной терапии (ЗГТ) у женщин, страдающих от симптомов эстрогенодефицита вследствие менопаузы. Имеется ограниченный опыт лечения женщин в возрасте от 65 лет.

· Диагностированный, подозреваемый или имеющийся в анамнезе рак молочной железы, который может быть гормонозависимым. · Злокачественные опухоли, зависимые от эстрогенов (например, рак эндометрия), или подозрение на них. · Вагинальное кровотечение неясной этиологии. · Нелеченная гиперплазия эндометрия. · Венозная тромбоэмболия в настоящее время или в анамнезе (например, тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии). · Имеющиеся или недавно перенесенные артериальные тромбоэмболические нарушения (например, стенокардия, инфаркт миокарда). · Тромбофилия (например, дефицит протеина C, S или антитромбина, см. раздел «Особенности применения»). · Высокий риск развития венозного или артериального тромбоза. · Опухоли печени (доброкачественные или злокачественные) в настоящее время или в прошлом. · Острые заболевания печени в настоящее время или в анамнезе – до нормализации лабораторных показателей функционального состояния печени. · Тяжелые заболевания печени. · Гиперчувствительность к любому из компонентов лекарственного средства. · Порфирия. · Тяжелая гипертриглицеридемия. · Беременность или подозрение на беременность. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Метаболизм эстрогенов и гестагенов может усиливаться при сопутствующем приеме препаратов-индукторов метаболизирующих ферментов, в частности ферментов цитохром-Р450-зависимой системы. К ним относятся противосудорожные средства (например, фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин, окскарбазепин, топирамат, фелбамат, примидон) и препараты для лечения инфекционных заболеваний (например, рифампицин, рифабутин, невирапин, efavirenz), гризеофульвин, мепробамат, фенилбутазон и его соли. Максимальная индукция ферментов может не проявляться в течение 2-3 недель, но затем может стать стойкой и продолжаться по меньшей мере 4 недель после прекращения медикаментозной терапии. Хотя ритонавир и нелфинавир известны как сильные ингибиторы, при одновременном применении со стероидными гормонами они проявляют ензиминдуцирующие свойства. Лекарственные средства растительного происхождения, содержащие зверобой (Hypericum perforatum), могут индуцировать метаболизм эстрогенов и гестагенов. Усиленный метаболизм эстрогенов и гестагенов может приводить к снижению клинической эффективности указанных гормонов и изменению характера маточного кровотечения. Уровни действующих веществ препарата Климонорм в плазме крови могут повышаться вследствие сопутствующего приема препаратов (например, кетоконазола), ингибирующих метаболизирующие ферменты. Эстрогены могут усиливать действие и побочные эффекты имипрамина. При одновременном применении циклоспорина могут повышаться уровни циклоспорина, креатинина и трансаминаз в крови вследствие снижения печеночного клиренса циклоспорина. Эстрогены могут приводить к усилению эффективности лекарственных средств, содержащих кортикоиды. При сопутствующей заместительной терапии тиреоидными гормонами может увеличиться потребность в левотироксине. Вследствие изменения кишечной флоры при одновременном приеме активированного угля и/или антибиотиков, например, ампициллина или тетрациклинов, может наблюдаться снижение уровня действующих веществ; в связи с этим эффективность препарата Климонорм может снижаться и наблюдаться увеличение количества межменструальных кровотечений. Вследствие влияния эстрогена на толерантность к глюкозе (снижение) и реакцию на инсулин может измениться дозирование пероральных противодиабетических средств или инсулина либо потребность в них. Эстрогены могут влиять на результаты некоторых лабораторных анализов, таких как показатели функции щитовидной железы (см. раздел «Особенности применения») или толерантность к глюкозе. Применение половых стероидов может влиять на результаты лабораторных исследований, включая биохимические показатели функции печени, надпочечников, почек, уровень белков (транспортеров), например гормон, связывающий глобулины, липиды/фракции липопротеинов, показатели метаболизма углеводов, показатели коагуляции и фибринолиза. Изменения в целом остаются в пределах нормальных лабораторных показателей.

ЗГТ следует начинать только для лечения тех симптомов, характерных для периода постменопаузы, которые серьезно влияют на качество жизни. В любом случае следует по меньшей мере ежегодно проводить тщательный анализ соотношения польза/риск. ЗГТ следует продолжать только в том случае, когда польза от применения превышает существующие риски. Существуют лишь ограниченные данные по оценке рисков ЗГТ при преждевременной менопаузе. Поскольку абсолютный риск возникновения возможных побочных реакций у женщин более молодого возраста ниже, соотношение польза/риск у женщин более молодого возраста может быть более благоприятным, чем у женщин старшего возраста. Медицинские/контрольные исследования. До начала или возобновления применения ЗГТ следует тщательно собрать полный личный и семейный анамнез пациентки. Объективное обследование (включая гинекологический осмотр и обследование молочных желез) должно проводиться с учетом вышеуказанных данных, а также противопоказаний и предостережений относительно применения данного лекарственного средства. Во время лечения рекомендуется проводить регулярные контрольные исследования, частота и характер которых должны зависеть от индивидуальных особенностей каждой женщины. Женщинам следует объяснить, о каких изменениях в области молочных желез они должны сообщать врачу (см. «Рак молочной железы» ниже). Исследования, включая такие методы визуализации, как маммография, следует проводить в соответствии с нормативами современной медицинской практики по профилактическим мероприятиям и согласно клиническим потребностям каждой женщины. У некоторых пациенток на фоне ЗГТ могут появиться нежелательные проявления эстрогенной стимуляции, например аномальное маточное кровотечение. Частые или постоянные маточные кровотечения в процессе лечения являются показанием для проведения комплексной оценки состояния эндометрия. Состояния, требующие наблюдения. Пациентка нуждается в регулярном контроле, если в анамнезе или в настоящее время у нее наблюдаются одно из перечисленных ниже состояний или заболеваний. Также женщина нуждается в регулярном контроле, если во время беременности или предыдущего гормонального лечения/ЗГТ с применением препарата Климонорм она отмечала возникновение/ухудшение перечисленных ниже состояний или заболеваний: • лейомиома (миома матки) или эндометриоз; • факторы риска возникновения тромбоэмболических нарушений (см. ниже); • факторы риска развития эстрогенозависимых опухолей, например рака молочной железы, у родственников первой степени; • артериальная гипертензия; • сахарный диабет с сосудистыми осложнениями или без них; • желчнокаменная болезнь; • мигрень или (сильная) головная боль; • системная красная волчанка; • гиперплазия эндометрия в анамнезе (см. ниже); • эпилепсия; • астма; • отосклероз; • фиброзно-кистозная мастопатия; • синдром Дабина–Джонсона или Ротора; • рецидив холестатической желтухи или холестатического зуда, впервые возникших во время беременности или при предыдущем применении стероидных половых гормонов; • тяжелое ожирение; • малая хорея; • наследственный ангионевротический отек; • серповидноклеточная анемия. Ситуации, требующие немедленного прекращения лечения. Лечение необходимо немедленно прекратить при возникновении любого противопоказания или перечисленных ниже состояний: - желтуха или нарушение функции печени; - значительное повышение артериального давления; - появление мигреноподобной головной боли; - беременность; - рецидив холестатической желтухи или холестатического зуда, впервые возникших во время беременности или при предыдущем применении стероидных половых гормонов; - мигрень или частые и необычно сильные головные боли, возникающие впервые, или другие симптомы, которые могут быть продромальными признаками нарушений мозгового кровообращения; - симптомы тромбоза или подозрение на них; - нарушение четкости зрения и другие подобные расстройства. Гиперплазия и рак эндометрия. У женщин с нерудалённой маткой риск возникновения гиперплазии и рака эндометрия повышается при длительной монотерапии эстрогенами. В зависимости от продолжительности лечения и дозы эстрогена (см. раздел «Побочные реакции») наблюдается рост в 2–12 раза риска развития рака эндометрия у женщин при монотерапии эстрогенами по сравнению с женщинами, не применяющими ЗГТ. После завершения лечения этот риск может оставаться высоким в течение по меньшей мере 10 лет. Дополнительный циклический прием гестагена в течение по меньшей мере 12 дней в месяц или в течение 28-дневного цикла, либо непрерывная комбинированная терапия эстрогеном и гестагеном у женщин с нерудалённой маткой компенсирует дополнительный риск, возникающий вследствие монотерапии эстрогеном. В течение первых месяцев лечения могут наблюдаться прорывные кровотечения или мажущие выделения. В случае, если прорывные кровотечения или мажущие выделения появляются после определенного времени проведения терапии или продолжаются после прекращения лечения, необходимо установить их причину, что может включать биопсию эндометрия для исключения наличия злокачественных опухолей эндометрия. Фиброзные опухоли матки (миомы) могут увеличиваться в размере под воздействием эстрогенов. Если это наблюдается, лечение следует прекратить. Если в течение лечения развивается эндометриоз, рекомендуется прекратить терапию. Рак молочной железы. Имеющиеся данные указывают на повышенный риск возникновения рака молочной железы, зависящий от продолжительности применения у женщин, принимающих комбинации эстрогенов и гестагенов. Возможно, это также относится и к ЗГТ с применением монопрепаратов эстрогенов. Левоноргестрел/этинилэстрадиол противопоказан женщинам, которые болеют или болели в прошлом раком молочной железы, поскольку рак молочной железы может быть гормонально чувствительным (см. раздел «Противопоказания»). Эпидемиологические исследования не выявили последовательной связи между применением комбинированных пероральных контрацептивов (КПК) и риском рака молочной железы. Исследования не показывают связи между текущим или прошлым применением КПК и риском рака молочной железы. Однако в некоторых исследованиях выявлено небольшое увеличение риска рака молочной железы среди тех, кто принимает или недавно принимал (менее 6 месяцев с момента последнего применения) КПК (см. раздел «Побочные реакции»). Комбинированная терапия с применением эстрогена и гестагена. Результаты рандомизированного плацебо-контролируемого исследования (WHI) и метаанализа проспективных эпидемиологических исследований показывают существование повышенного риска рака молочной железы у женщин, применяющих комбинированный эстроген-гестагенный препарат для ЗГТ, и этот риск становится очевидным примерно через 3 (1–4) лет (см. раздел «Побочные реакции»). Монотерапия с применением эстрогенов. Исследование WHI не выявило увеличения риска рака молочной железы у женщин с гистерэктомией, которым применяли только эстрогенные препараты для ЗГТ. Обсервационные исследования в основном сообщают о небольшом увеличении риска возникновения рака молочной железы у женщин, принимавших только эстрогенные препараты для ЗГТ, но этот риск ниже, чем при применении комбинации эстрогена и гестагена (см. раздел «Побочные реакции»). Согласно результатам большого метаанализа, после прекращения лечения риск постепенно уменьшается, а время возвращения к исходному уровню зависит от продолжительности предыдущего применения ЗГТ. Если ЗГТ продолжается более 5 лет, риск может сохраняться в течение 10 и более лет. ЗГТ, особенно с применением комбинированных эстроген-гестагенных препаратов, увеличивает плотность тканей на маммографических изображениях, что может затруднять радиологическое выявление рака молочной железы. Рак яичников. Рак яичников возникает значительно реже, чем рак молочной железы. При длительной (не менее 5–10 лет) монотерапии эстрогенами у женщин в рамках ЗГТ несколько повышался риск развития рака яичников (см. раздел «Побочные реакции»). Результаты некоторых исследований, включая исследование WHI, указывают на то, что соответствующий риск при длительном применении комбинированной ЗГТ аналогичен или несколько ниже (см. раздел «Побочные реакции»). Венозная тромбоэмболия (ВТЭ). ЗГТ связывается с незначительным повышением риска возникновения венозной тромбоэмболии (ВТЭ) [тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА)]. В течение первого года ЗГТ возникновение ВТЭ более вероятно, чем позже (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентки с известной тромбофилией имеют повышенный риск возникновения ВТЭ. ЗГТ увеличивает этот риск, а потому является противопоказанной для таких пациенток (см. раздел «Противопоказания»). В контролируемом рандомизированном клиническом исследовании и в эпидемиологических исследованиях был определен рост риска в 2–3 раза у женщин, проходивших курс ЗГТ, по сравнению с женщинами, которые его не проходили. По оценкам, на 1000 женщин, не получающих терапию указанными гормональными препаратами, за 5-летний период возникает около 3 случаев ВТЭ в возрастной категории от 50 до 59 лет и 8 случаев в возрастной категории от 60 до 69 лет. Соответственно, у 1000 здоровых женщин, которые будут пользоваться лекарственным средством для ЗГТ в течение 5 лет, будет возникать от 2 до 6 дополнительных случаев (оптимальный показатель = 4) ВТЭ в возрастной категории от 50 до 59 лет и от 5 до 15 случаев (оптимальный показатель = 9) в возрастной категории от 60 до 69 лет. К общепризнанным факторам риска развития ВТЭ относятся: применение эстрогенов, пожилой возраст, большие оперативные вмешательства, длительная иммобилизация, значительный избыток массы тела (ИМТ > 30 кг/м 2), беременность/послеродовой период, системная красная волчанка и рак. Вопрос о возможной роли варикозного расширения вен в развитии ВТЭ остается неопределенным. Возможное синергетическое увеличение риска тромбоза следует рассматривать, если у женщин имеется несколько факторов риска одновременно или один из факторов риска более выражен. В таком случае этот повышенный риск может быть большим, чем при наличии нескольких факторов риска одновременно. ЗГТ не следует назначать при негативной оценке соотношения польза/риск. Риск развития ВТЭ может временно повышаться вследствие длительной иммобилизации, тяжелой травмы или большого хирургического вмешательства. Для пациентов, применяющих ЗГТ, как и для всех пациентов после оперативных вмешательств, необходимо проводить профилактические мероприятия по предотвращению развития ВТЭ. В зависимости от причины и продолжительности иммобилизации следует рассмотреть временное прекращение применения ЗГТ. ЗГТ может быть продолжена только после полного восстановления двигательной активности женщины. У женщин без ВТЭ в анамнезе, но родственники первой степени которых в молодом возрасте болели ВТЭ, следует рассмотреть вопрос о проведении скринингового исследования на тромбофилию. Перед этим необходимо сообщить женщине, что указанное исследование имеет ограниченную информативность (идентифицируется лишь часть нарушений, которые могут привести к повышенной склонности к тромбофилии). Если установлена повышенная склонность к образованию тромбов, известны случаи тромбоза у родственников или установленное нарушение является серьезным (например, дефицит антитромбина, протеина S и/или C, или имеет место комбинация указанных состояний), проведение ЗГТ противопоказано. Женщины, получающие лечение антикоагулянтами, нуждаются в тщательном анализе соотношения пользы и риска применения ЗГТ. Если ВТЭ развивается после начала ЗГТ, применение препарата следует отменить. Пациенткам необходимо указать на то, что они должны немедленно обратиться к врачу, если заметили возможные симптомы развития тромбоэмболии (особенно болезненный отек нижних конечностей, внезапную боль в области грудной клетки, одышку). Ишемическая болезнь сердца (ИБС). Результаты рандомизированных контролируемых исследований не показали, что комбинированная ЗГТ с применением эстрогенов/гестагенов или монотерапия эстрогенами защищают женщин от инфаркта миокарда независимо от наличия или отсутствия у них ИБС. Результаты двух больших клинических исследований [исследование WHI и HERS (Исследование сердца и эстроген/прогестиновой заместительной терапии)] указывают на рост риска развития заболеваний сердечно-сосудистой системы в течение первого года их применения, при этом не было выявлено преимуществ для общего состояния здоровья женщин. Данных контролируемых рандомизированных исследований других лекарственных средств, используемых для ЗГТ, в которых изучали влияние на заболевания сердечно-сосудистой системы или летальность, недостаточно. Комбинированная терапия с применением эстрогенов/гестагенов. Относительный риск развития ИБС при проведении комбинированной терапии с применением эстрогенов/гестагенов несколько повышен. Поскольку исходный риск развития ИБС в значительной степени зависит от возраста, количество дополнительно возникающих случаев, связанных с ЗГТ с применением эстрогенов/гестагенов, у здоровых женщин до менопаузального периода очень незначительно. Однако их количество возрастает с повышением возраста. Монотерапия с применением эстрогенов. Результаты рандомизированных контролируемых исследований не указывают на повышение риска развития ИБС у женщин с удаленной маткой при проведении монотерапии эстрогенами. Инсульт. Комбинированное лечение с применением эстрогенов/гестагенов и монотерапия эстрогенами связаны с повышением риска возникновения инсульта в 1,5 раза. Относительный риск не зависит от возраста и промежутка времени, прошедшего от начала менопаузы. Поскольку основной риск возникновения инсульта в значительной степени зависит от возраста, общий риск возникновения инсульта у женщин при проведении ЗГТ возрастает с возрастом (см. раздел «Побочные реакции»). В масштабном рандомизированном клиническом исследовании (исследование WHI) было выявлено повышение риска острых нарушений мозгового кровообращения (как вторичной конечной точки) у здоровых женщин при ЗГТ с применением комбинации конъюгированных эквинных эстрогенов и медроксипрогестерона ацетата (МПА) в непрерывном режиме. По оценкам, у 1000 женщин, которым не назначают ЗГТ, за период в 5 лет возникает около 3 случаев острых нарушений мозгового кровообращения в возрастной категории от 50 до 59 лет и 11 случаев в возрастной категории от 60 до 69 лет. Среди 1000 женщин, которые в течение 5 лет будут принимать комбинацию конъюгированных эквинных эстрогенов и МПА, количество дополнительных нарушений мозгового кровообращения будет таким: в возрастной категории от 50 до 59 лет будет возникать от 0 до 3 случаев (оптимальный показатель = 1), а в возрастной категории от 60 до 69 лет – от 1 до 9 случаев (оптимальный показатель = 4). Прочие состояния. Лечение препаратом не имеет контрацептивного эффекта и не защищает от ВИЧ. Применение эстрогенов может приводить к задержке жидкости. В связи с этим пациентки с функциональными нарушениями сердечной или почечной деятельности должны находиться под тщательным наблюдением. Необходимо пристально следить за состоянием пациенток с терминальной почечной недостаточностью, поскольку в этих случаях ожидается повышение уровней циркулирующих действующих веществ препарата Климонорм. В редких случаях могут возникать хлазмы, особенно у женщин с хлазмой беременных в анамнезе. Женщинам с предрасположенностью к хлазме или с хлазмой в анамнезе следует свести к минимуму пребывание на открытом солнце или воздействие ультрафиолетового облучения. Известно, что эстрогены способствуют образованию конкрементов в желчевыводящей системе. У некоторых женщин выявляется предрасположенность к развитию заболеваний желчного пузыря в период приема эстрогенов. В редких случаях после применения гормональных веществ, таких как входящие в состав препаратов для ЗГТ, наблюдались доброкачественные и, еще реже, злокачественные опухоли печени. В отдельных случаях эти опухоли приводили к угрожающему для жизни кровотечению в брюшной полости. Не было установлено связи между ЗГТ и развитием артериальной гипертензии. Сообщалось о незначительном повышении артериального давления у женщин, проходивших ЗГТ, но клинически значимое повышение встречается редко. Однако, если в отдельных случаях в ходе ЗГТ регистрируются стабильно высокие цифры артериального давления, следует рассмотреть вопрос о прекращении ЗГТ. Тщательное наблюдение необходимо за пациентками с нетяжелыми нарушениями функции печени, включая гипербилирубинемию, такую как синдром Дабина–Джонсона или синдром Ротора, а также необходимо проводить периодический контроль показателей функции печени. При ухудшении показателей функции печени следует прекратить ЗГТ. Хотя ЗГТ может повлиять на периферическую резистентность к инсулину и толерантность к глюкозе, в целом изменение терапии пациенткам с сахарным диабетом, проходящим ЗГТ, не требуется. Но в ходе ЗГТ необходимо проводить тщательный мониторинг состояния здоровья женщин, больных сахарным диабетом. Пациенткам с пролактиномой необходим тщательный медицинский надзор (включая периодическое определение уровня пролактина). Женщины с гипертриглицеридемией в анамнезе нуждаются в особом наблюдении при монотерапии эстрогенами или ЗГТ с применением комбинации эстроген/прогестаген, поскольку при монотерапии эстрогенами при наличии этого состояния были зарегистрированы отдельные случаи значительного роста уровня триглицеридов в плазме крови, приводящего к развитию панкреатита. Эстрогены повышают уровень глобулина, связывающего тироксин, что приводит к росту циркулирующего общего тиреоидного гормона, определяемого с помощью йода, связанного с белками, уровнем Т4 (хроматографическое разделение или радиоиммунологическое исследование) или уровнем T3 (радиоиммунологическое исследование). Поглощение T3 смолой снижается, что отражает повышение тироксин-связывающего глобулина (ТСГ). Концентрации свободных Т4 и Т3 остаются без изменений. Могут повышаться уровни других протеинов в сыворотке крови, например глобулина, связывающего кортикоиды (ГСК), глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС), в результате чего возрастают концентрации циркулирующих кортикостероидов и половых стероидов соответственно. Концентрации свободных или биологически активных гормонов остаются без изменений. Могут возрастать уровни других протеинов в плазме крови (ангиотензиноген/субстрат ренина, альфа-1-антитрипсин, церулоплазмин). Отсутствуют данные об улучшении когнитивной функции. Однако некоторые данные указывают на повышение риска возможного развития деменции у женщин, начинающих непрерывную комбинированную ЗГТ или монотерапию эстрогенами в возрасте от 65 лет. У женщин с наследственным ангионевротическим отеком экзогенные эстрогены могут индуцировать или усиливать симптомы ангионевротического отека. Прочие вспомогательные вещества. Пациенткам с редкой наследственной непереносимостью фруктозы, мальабсорбцией глюкозы-галактозы или недостаточностью сахаразы-изомальтазы противопоказан прием препарата Климонорм.

Климонорм не следует назначать в период беременности или кормления грудью. Если беременность наступила во время лечения препаратом Климонорм, лечение необходимо немедленно прекратить. Клинические данные, основанные на ограниченном количестве случаев беременности, не указывают на негативное действие левоноргестрела на плод. Результаты большинства эпидемиологических исследований на данный момент не указывают на тератогенное или фетотоксическое действие комбинаций эстрогена/гестагена при их случайном приеме в период беременности.

Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не выявлено.

Климонорм – препарат для ЗГТ, который следует принимать циклически. В течение первых 9 дней ежедневно принимать по 1 таблетке желтого цвета, после чего в течение 12 дней ежедневно принимать по 1 таблетке коричневого цвета. После того как в течение 3 недель будут приняты все таблетки, наступает семидневный перерыв без приема таблеток. В этот период следует ожидать появления очередного менструальноподобного кровотечения. После семидневного перерыва начинать прием таблеток с очередной упаковки независимо от того, закончилось или еще продолжается менструальноподобное кровотечение. Как начинать применение препарата Климонорм. Если препараты для ЗГТ не применялись в предыдущий период. Прием препарата можно начинать в любой день. Переход с другого препарата для ЗГТ. При переходе с комбинированного препарата для непрерывной заместительной гормональной терапии женщины могут начинать лечение после завершения цикла предыдущей терапии. Если женщины переходят с циклической заместительной гормональной терапии, начинать принимать препарат Климонорм следует после перерыва в приеме таблеток. Как в начале, так и для продолжения лечения симптомов постменопаузального периода следует применять наименьшую эффективную дозу в течение как можно более короткого периода времени (см. раздел «Особенности применения»). Пропуск приема таблетки. В случае пропуска приема таблетки ее следует принять в течение следующих 12 часов. В противном случае следует продолжить прием таблеток в определенное время следующего дня, не принимая забытую таблетку. При пропусках в применении таблеток возрастает вероятность возникновения внезапных кровотечений или мажущих выделений. Способ и продолжительность применения. Рекомендуется принимать препарат Климонорм в одно и то же время каждый день, не разжевывая и запивая достаточным количеством жидкости. Для предотвращения расстройств желудочно-кишечного тракта рекомендуется принимать таблетки вечером. Продолжительность курса лечения определяет врач.

Не применять данной категории пациентов.

Симптомы передозировки. Тошнота, рвота, ощущение напряженности молочных желез и вагинальные кровотечения могут быть признаками передозировки. Терапевтические мероприятия при передозировке. При необходимости лечение должно быть симптоматическим.

Частота побочных реакций определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 – < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 – < 1/100), единичные (≥ 1/10000 – < 1/1000), редкие (< 1/10000), частота неизвестна (частота не может быть оценена на основании имеющихся данных). Во время клинических исследований с участием 588 женщин и данных постмаркетингового наблюдения, включавшего 10115 женщин, сообщали о следующих побочных эффектах, которые, возможно, связаны с применением препарата. Системы и органы. Часто. Нечасто. Единичные. Обследования: повышение уровня глюкозы крови, анемия, изменение массы тела, гипербилирубинемия. Расстройства со стороны нервной системы: головная боль/мигрень; снижение памяти*, помутнение сознания/головокружение; нарушения сна. Расстройства со стороны органов зрения: нарушения зрения. Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота/рвота, вздутие живота, абдоминальная боль, запор*, диспепсические симптомы. Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки: акне/себорея, зуд; выпадение волос. Инфекции и инвазии: инфекции органов дыхания/бронхит. Сосудистые расстройства: артериальная гипертензия; тахикардия/сердцебиение, варикозное расширение вен, геморроидальные узлы, нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы; тромбоз**, поверхностный тромбофлебит, артериальная гипотензия. Общие расстройства: приливы, утомляемость, отек/чувство тяжести в ногах, боль в тазовой области. Расстройства со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности/аллергия. Расстройства со стороны печени и желчевыводящих путей: холангит, холецистит, нарушения функции печени. Расстройства со стороны репродуктивной системы и молочных желез: неоплазия молочной железы (доброкачественные заболевания молочных желез), ощущение напряженности/боль в молочных железах; межменструальные кровотечения/нарушения менструального цикла, мастит*, вагинит*, цервикальная гиперплазия*/дисплазия*, гипертрофия эндометрия, гиперплазия эндометрия*, вульвовагиниты, рак молочной железы. Психические расстройства: лабильность настроения, включая тревожность и депрессию; изменения либидо. * Единственное зарегистрированное нежелательное явление, для которого причинная связь с применением лекарственного средства, возможно, попадает в категорию «нечасто» по крайней мере на основании малого размера выборки клинических исследований (n = 588). ** Венозная тромбоэмболия (например, тромбоз глубоких вен нижних конечностей, малого таза и тромбоэмболия легочной артерии) чаще развивается у женщин, получающих ЗГТ, чем у тех, которые ее не получают. Более подробная информация изложена в разделах «Противопоказания» и «Особенности применения». Риск рака молочной железы. У женщин, применяющих комбинированную эстроген-гестагенную терапию более 5 лет, риск рака молочной железы возрастает вдвое. В любом случае риск у пациенток, принимающих только эстрогенные препараты, значительно ниже, чем у пациенток, принимающих комбинацию эстрогена и гестагена. Также риск зависит от продолжительности терапии (см. раздел «Особенности применения»). Ниже приведена оценка абсолютного риска на основании результатов большого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования (WHI) и метаанализа большого проспективного эпидемиологического исследования (MWS). Исследование MWS: предполагаемый дополнительный риск рака молочной железы после 5 лет применения ЗГТ у женщин с ИМТ 27 (кг/м 2). Возраст на начале ЗГТ (лет). Заболеваемость на 1000 человек, не применявших ЗГТ в течение 5-летнего периода (50–54 лет)*. Коэффициент риска. Дополнительные случаи на 1000 человек, применявших ЗГТ через 5 лет. Монотерапия эстрогенами: 50 13,3 1,2 2,7. Комбинированная терапия с применением эстрогена и гестагена: 50 13,3 1,6 8,0. * Исходя из базовых показателей заболеваемости в Англии в 2015 году у женщин с ИМТ 27 (кг/м 2). Примечание: поскольку фоновая заболеваемость раком молочной железы отличается в странах ЕС, количество дополнительных случаев рака молочной железы также пропорционально изменится. Предполагаемый дополнительный риск рака молочной железы после 10 лет применения ЗГТ у женщин с ИМТ 27 (кг/м 2). Возраст на начале ЗГТ (лет). Заболеваемость на 1000 человек, не применявших ЗГТ в течение 10-летнего периода (50–59 лет)*. Коэффициент риска. Дополнительные случаи на 1000 человек, применявших ЗГТ через 10 лет. ЗГТ только эстрогенными препаратами: 50 26,6 1,3 7,1. ЗГТ комбинированными эстроген-гестагенными препаратами: 50 26,6 1,8 20,8. * Исходя из базовых показателей заболеваемости в Англии в 2015 году у женщин с ИМТ 27 (кг/м 2). Примечание: поскольку фоновая заболеваемость раком молочной железы отличается в странах ЕС, количество дополнительных случаев рака молочной железы также пропорционально изменится. Исследование WHI в США: дополнительный риск развития рака молочной железы после 5 лет применения ЗГТ. Возрастная группа (лет). Частота возникновения на 1000 женщин из группы плацебо в течение 5 лет. Относительный риск (95 % ДИ [доверительный интервал]). Дополнительные случаи на 1000 женщин, применявших ЗГТ в течение 5 лет (95 % ДИ). Монотерапия эстрогенами (КЭЭ [конъюгированные эквинные эстрогены]): 50 21 0,8 (0,7 – 1,0) −4 (−6 – 0)*. ± Эстроген и гестаген (КЭЭ + МПА [медроксипрогестерона ацетат]): 50 17 1,2 (1,0 – 1,5) +4 (0–9)*. * WHI – исследование у женщин, не имеющих матки, у которых не было выявлено увеличения риска рака молочной железы. ± Когда анализ ограничивался женщинами, не применявшими ЗГТ до начала исследования, в течение первых 5 лет лечения не было выявлено повышенного риска; через 5 лет риск был выше, чем у женщин, не применявших ЗГТ. Рак эндометрия. Женщины в период постменопаузы с нерудалённой маткой. Риск рака эндометрия составляет около 5 случаев на каждые 1000 женщин с нерудалённой маткой, не получающих ЗГТ. Женщинам с нерудалённой маткой не рекомендуется проведение монотерапии эстрогенами, поскольку это повышает риск возникновения рака эндометрия (см. раздел «Особенности применения»). В зависимости от продолжительности монотерапии эстрогенами и назначенных доз повышение риска возникновения рака эндометрия в ходе эпидемиологических исследований колебалось от 5 до 55 дополнительных случаев, диагностированных у каждых 1000 женщин в возрасте от 50 до 65 лет. Добавление гестагена к монотерапии эстрогеном в течение по меньшей мере 12 дней на цикл может предотвратить такое повышение риска. В ходе исследования MWS применение в течение 5 лет комбинированной (последовательной или постоянной) ЗГТ не повышало риск возникновения рака эндометрия [относительный риск 1,0 (95 % ДИ 0,8 – 1,2)]. Рак яичников. Длительное применение монопрепаратов эстрогена и комбинированных препаратов эстрогена и гестагена для ЗГТ ассоциировалось с несколько повышенным риском возникновения рака яичников. По результатам исследования MWS 5-летняя ЗГТ обусловливала 1 дополнительный случай на 2500 женщин, получавших терапию. Рак печени. После применения стероидных гормонов в единичных случаях наблюдались доброкачественные новообразования в печени, реже – злокачественные, которые иногда вызывали внутрибрюшные кровотечения, представлявшие угрозу для жизни. Следует рассматривать возможность наличия новообразований печени при проведении дифференциальной диагностики в случае наличия сильной боли в эпигастральной области, гепатомегалии или признаков внутрибрюшного кровотечения. Венозная тромбоэмболия. Риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), то есть тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии, повышается при ЗГТ в 1,3–3 раза. Развитие ВТЭ наиболее вероятно в течение 1-го года ЗГТ, чем в последующие годы (см. раздел «Особенности применения»). Ниже представлены соответствующие результаты исследований WHI. Исследование WHI: дополнительный риск развития ВТЭ после 5-летней ЗГТ. Возрастная группа (лет). Частота возникновения на 1000 женщин из группы плацебо в течение 5 лет. Относительный риск (95 % ДИ). Дополнительные случаи на 1000 женщин, получавших ЗГТ в течение 5 лет (95 % ДИ). Пероральная монотерапия эстрогенами*: 50–59 7 1,2 (0,6–2,4) 1 (−3–10). Комбинированная пероральная терапия с применением эстрогена и гестагена: 50–59 4 2,3 (1,2–4,3) 5 (1–13). * Исследование с участием женщин с удаленной маткой. Ишемическая болезнь сердца. Риск развития ишемической болезни сердца несколько повышен у женщин, получающих комбинированную эстроген-гестагенную ЗГТ в возрасте старше 60 лет (см. раздел «Особенности применения»). Инсульт. Монотерапия эстрогенами и комбинированное лечение с применением эстрогенов/гестагенов связаны с повышением риска возникновения ишемического инсульта в 1,5 раза. Риск возникновения геморрагического инсульта не возрастает на фоне применения ЗГТ. Относительный риск не зависит от возраста или продолжительности применения, но поскольку базовый риск в значительной степени зависит от возраста, общий риск инсульта у женщин, получающих ЗГТ, будет возрастать с возрастом (см. раздел «Особенности применения»). Объединенные данные исследований WHI: дополнительный риск возникновения ишемического инсульта* после 5-летней ЗГТ. Возрастная группа (лет). Частота возникновения на 1000 женщин из группы плацебо в течение 5 лет. Относительный риск (95 % ДИ). Дополнительные случаи на 1000 женщин, получавших ЗГТ в течение 5 лет (95 % ДИ). 50–59 8 1,3 (1,1–1,6) 3 (1–5). * Различий между ишемическим и геморрагическим инсультом выявлено не было. Нижеперечисленные нежелательные реакции также были зарегистрированы в связи с терапией комбинациями эстрогена/гестагена: заболевания желчного пузыря; расстройства со стороны кожи или подкожной клетчатки: хлазма, узловатая эритема, мультиформная эритема, сосудистая пурпура; возможное развитие деменции у женщин в возрасте старше 65 лет (см. раздел «Особенности применения»); у женщин с наследственным ангионевротическим отеком экзогенные эстрогены могут индуцировать или усиливать симптомы ангионевротического отека. Также наблюдались такие побочные реакции, как: непереносимость контактных линз, высыпания, крапивница, дисменорея, увеличение молочных желез, мышечные судороги, гирсутизм, выделения из молочных желез, экзема, изменение характера вагинальных выделений, боль в нижних конечностях, изменения толерантности к глюкозе, увеличение размеров лейомиом матки, эстрогензависимая доброкачественная/злокачественная неоплазия, инфаркт миокарда и острое нарушение мозгового кровообращения, хорея, желчнокаменная болезнь, увеличение размера миомы матки, порфирия, задержка воды или солей, вагинальные выделения, диарея, повышение аппетита, вагинальный кандидоз, эрозии шейки матки, эктропион, носовые кровотечения, цистит-подобные симптомы, боль в спине, инфекции верхних отделов половых путей. Постмаркетинговый опыт. В 5 исследованиях, в которых сравнивали риск возникновения рака молочной железы у тех, кто когда-либо применял КПК (принимает сейчас или принимал в прошлом), и тех, кто никогда не применял КПК, не было выявлено связи между использованием КПК и риском возникновения рака молочной железы (с оценками эффекта от 0,90 до 1,12). В трех исследованиях сравнивали риск возникновения рака молочной железы у тех, кто принимает КПК или недавно принимал (< 6 месяцев с момента последнего применения), и тех, кто никогда КПК не применял. В одном из этих исследований сообщалось об отсутствии связи между риском возникновения рака молочной железы и употреблением КПК. Два других исследования выявили повышенный относительный риск 1,19–1,33 при текущем или недавнем применении. Оба эти исследования выявили повышенный риск возникновения рака молочной железы при длительном применении, причем относительный риск колеблется от 1,03 при использовании КПК менее 1 года до примерно 1,4 при использовании КПК более 8–10 лет.

5 лет. Не применять лекарственное средство после окончания срока годности.

Хранить при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

По 21 (21 × 1) таблетке, покрытых оболочкой, в блистере; по 1 блистеру в картонной пачке.

По рецепту.

ДЕЛЬФАРМ ЛИЛЛЬ САС. Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности: Парк де Активитес Раубаикс-Ест, 22 Руе де Тауфлерс ЦС 50070, ЛУС ЛЕЗ ЛАННОЙ, 59452, Франция. В случае возникновения нежелательных явлений, побочных реакций или в случае отсутствия терапевтического действия необходимо сообщить по адресу ООО «Зентива Украина», 02660, г. Киев, Бровары проспект, 5 «И», тел./факс +38 044 517-75-00, электронный адрес PV-Ukraine@zentiva.com.