Клімен 2 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства КЛИМЕН ® (CLIMEN ® )

действующие вещества: estradiol valerate, cyproterone acetate; 1 таблетка, покрытая оболочкой, белого цвета содержит 2 мг эстрадиола валерата, 1 таблетка, покрытая оболочкой, розового цвета содержит 2 мг эстрадиола валерата и 1 мг ципротерона ацетата; вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, повидон 25, тальк, магния стеарат, сахароза, повидон 90, макрогол 6000, кальция карбонат, воск монтангликолевый, глицерин 85 %, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172).

Таблетки, покрытые оболочкой. Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые оболочкой, белого цвета и таблетки, покрытые оболочкой, розового цвета.

Половые железы: гормоны. Эстроген-гестагенные комбинации. Код АТХ G03C A53.

Препарат Климен® содержит эстрадиола валерат, который является эстрогеном и предшественником 17β-эстрадиола. Действующее вещество – синтетический 17β-эстрадиол – по химическим и биологическим свойствам идентичен эндогенному эстрадиолу человека; он компенсирует снижение производства эстрогена у женщин в менопаузе и облегчает связанные с этим симптомы. Эстрогены предотвращают потерю костной массы в постменопаузальном периоде и после удаления яичников. Ципротерона ацетат, который добавляется во время второй фазы лечения, является синтетическим производным гидроксипрогестерона с прогестагенными, антигонадотропными и антиандрогенными свойствами. Поскольку эстрогены способствуют росту эндометрия, применение только эстрогена повышает риск развития гиперплазии эндометрия и рака. Добавление прогестагена позволяет существенно снизить риск возникновения гиперплазии эндометрия, обусловленной эстрогенами у женщин с сохранённой маткой.

Профилактика остеопороза

Дефицит эстрогенов в период менопаузы ассоциируется с повышенной скоростью ремоделирования костей и потерей костной массы. Влияние эстрогенов на плотность костной ткани является дозозависимым. Эффективная защита обеспечивается в течение периода терапии. После завершения заместительной гормональной терапии (ЗГТ) потеря костной массы происходит с такой же скоростью, как и у женщин, не проходивших лечение. Результаты исследования WHI («Women’s Health Initiative» – Инициатива в пользу здоровья женщины) и данные метаанализа других исследований указывают, что применение ЗГТ преимущественно здоровым женщинам, отдельно или в комбинации с прогестагеном, снижает риск переломов шейки бедра, позвоночника и других переломов, связанных с остеопорозом. ЗГТ также может предотвращать развитие переломов у женщин с низкой плотностью костной ткани и/или подтверждённым остеопорозом, однако данные по этому вопросу ограничены.

По результатам французского эпидемиологического когортного исследования выявлена совокупная дозозависимая связь между применением ципротерона ацетата и менингиомой. Это исследование основывалось на данных медицинского страхования Франции (CNAM) и охватило популяцию 253 777 женщин, которые применяли таблетки ципротерона в дозировке 50–100 мг. Частота возникновения менингиомы, которая лечилась хирургическим путём или лучевой терапией, сравнивалась у женщин, подвергшихся воздействию высокой дозы ципротерона ацетата (совокупная доза ≥3 г), и женщин, у которых реакция на терапию ципротерона ацетатом (совокупная доза <3 г) была незначительной. В исследовании продемонстрировано соотношение кумулятивной дозы и ответа.

Совокупная доза ципротерона ацетата | Уровень заболеваемости (на пациенто-годы) | Относительный риск [95 % доверительный интервал (ДИ)] Подвергались воздействию (<3 г) | 4,5/100.000 a | – Подвергались воздействию ≥3 г | 23,8/100.000 | 6,6 [4,0–11,1] От 12 до 36 г | 26/100.000 | 6,4 [3,6–11,5] От 36 до 60 г | 54,4/100.000 | 11,3 [5,8–22,2] Более 60 г | 129,1/100.000 | 21,7 [10,8–43,5]

a Приведено в соответствие с уровнем эстрогена, обусловленного возрастом. Например, кумулятивная доза 12 г может соответствовать лечению в течение года дозой 50 мг/сутки в течение 20 дней ежемесячно.

После перорального применения ципротерона ацетата и эстрадиола валерата они быстро и полностью абсорбируются. Во время абсорбции и первого прохождения через печень из эстрадиола валерата образуется природный эстрадиол. Максимальные уровни в плазме крови обоих действующих веществ достигаются через 1–3 часа. Уровень эстрогена заметно повышается в течение примерно 24 часов. Концентрация ципротерона ацетата снижается двухфазно с периодами полувыведения 3–4 часа и 2–4 дней. При ежедневном регулярном применении не ожидается повышения минимального уровня эстрадиола в плазме крови, тогда как минимальная концентрация ципротерона ацетата в плазме может возрастать в 2–4 раза. Оба действующих вещества выводятся из организма преимущественно в метаболизированной форме: 30 % ципротерона ацетата выводится почками, а 70 % — через печень с периодом полувыведения 2 суток; 90 % эстрадиола выводится с мочой и 10 % — с калом, с периодом полувыведения в течение 1 суток. Биодоступность При пероральном применении ципротерон ацетат проявляет полную биодоступность. После полного образования из эстрадиола валерата биодоступность эстрадиола составляет примерно 3 %. Клинические характеристики.

Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) при симптомах пери- и постменопаузального дефицита эстрогенов. Профилактика постменопаузального остеопороза у женщин с высоким риском переломов, которые имеют непереносимость или которым противопоказаны другие лекарственные средства, разрешённые к применению для предупреждения остеопороза. Опыт применения препарата Климен® у женщин в возрасте от 65 лет ограничен.

˗ Повышенная чувствительность к действующим веществам или к любому из вспомогательных веществ; ˗ рак молочной железы в настоящее время или в анамнезе либо подозрение на рак молочной железы; ˗ установленная или подозреваемая эстрогензависимая злокачественная опухоль (в том числе рак эндометрия); ˗ кровотечения из половых органов неясной этиологии; ˗ нелеченая гиперплазия эндометрия; ˗ венозная тромбоэмболия в настоящее время или в прошлом (в том числе тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии); ˗ установленные тромбофилические заболевания (например, дефицит протеина С, протеина S или антитромбина; см. раздел «Особенности применения»); ˗ артериальная тромбоэмболия в настоящее время или недавно перенесенная (в том числе стенокардия, инфаркт миокарда, инсульт); ˗ острое заболевание печени или болезни печени в анамнезе, пока показатели функции печени не вернутся к норме; ˗ порфирия; ˗ период беременности и грудного вскармливания; ˗ опухоли печени в настоящее время или в анамнезе (доброкачественные или злокачественные); ˗ тяжелая гипертриглицеридемия; ˗ отосклероз с ухудшением состояния в течение предыдущих беременностей; ˗ высокий риск развития венозной или артериальной тромбоэмболии; ˗ менингиома или менингиома в анамнезе. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Необходимо прекратить применение пероральных контрацептивов в случае назначения терапии лекарственным средством Климен®. Вещества, повышающие клиренс половых гормонов (уменьшают действие путем индукции ферментов). При одновременном применении веществ, индуцирующих ферменты, метаболизирующие лекарственное средство, особенно ферменты цитохрома Р450, возможно усиление метаболизма эстрогенов (и прогестагенов). К таким веществам относятся противосудорожные препараты (например, фенобарбитал, фенитоин, примидон, карбамазепин) и антибактериальные средства (например, рифампицин, рифабутин, невирапин, эфавиренц) и, вероятно, также фелбамат, гризеофульвин, окскарбазепин, топирамат и препараты, содержащие зверобой (Hypericum perforatum). Клинически повышенный метаболизм эстрогенов и прогестагенов может привести к снижению действия этих гормонов и изменению характера вагинальных кровотечений. Индукция ферментов может наблюдаться уже через несколько дней после начала лечения. Максимальная индукция ферментов обычно наблюдается через несколько недель, но затем она может поддерживаться еще как минимум в течение 4 недель после прекращения применения препарата. Во время лечения индуктором фермента и после его отмены рекомендуется клинический мониторинг и, при необходимости, коррекция дозы ЗГТ. Вещества с непостоянным действием на клиренс половых гормонов При одновременном применении лекарственного средства с ингибиторами протеаз ВИЧ/ВГС и ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы возможно увеличение или уменьшение концентрации эстрогена или прогестагена в плазме крови. В некоторых случаях такие изменения могут иметь клиническую значимость. Именно поэтому пациентка должна сообщить врачу о назначении сопутствующих лекарств от ВИЧ/ВГС, чтобы он учел потенциальное взаимодействие и дал соответствующие рекомендации. Вещества, снижающие клиренс половых гормонов (ингибиторы ферментов) Одновременное применение сильных ингибиторов CYP3A4, таких как противогрибковые препараты азольного ряда (например, флуконазол, итраконазол, кетоконазол, вориконазол), верапамил, макролиды (например, кларитромицин, эритромицин), дилтиазем и грейпфрутовый сок, может повысить плазменные концентрации эстрогенов и прогестеронов. Другие вещества, активно конъюгирующие при кишечном прохождении (например, парацетамол), могут выступать конкурентами в процессе конъюгации эстрогенов, тем самым увеличивая доступность эстрадиола. Может измениться потребность в пероральных сахароснижающих средствах или инсулине вследствие влияния на толерантность к глюкозе. Взаимодействие с алкоголем Чрезмерное употребление алкоголя во время применения лекарственного средства Климен® может привести к повышению уровня эстрадиола. Влияние на результаты лабораторных исследований Применение половых стероидных гормонов может повлиять на результаты определенных лабораторных анализов, в том числе на биохимические параметры функции печени, щитовидной железы, функции надпочечников и почек, показатели содержания в плазме белков (носителей), таких как глобулин, связывающий половые гормоны, и фракции липидов/липопротеинов, показатели углеводного обмена, а также показатели коагуляции и фибринолиза. Однако такие изменения обычно не выходят за пределы нормативных значений (см. раздел «Особенности применения»). Фармакодинамические взаимодействия Во время клинических исследований комбинаций препаратов для лечения гепатита C (HCV), включающих омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дазабувир с или без рибавирина, повышение уровня АЛТ более чем в 5 раз выше верхней границы нормы (ULN) значительно чаще наблюдалось у женщин, принимавших лекарственные средства, содержащие этинилэстрадиол, такие как комбинированные гормональные контрацептивы (КГК). Кроме того, повышение уровня АЛТ наблюдалось также у женщин, применявших этинилэстрадиолсодержащие препараты, такие как КГК, при лечении комбинациями глекапревир/пибрентасвир или софосбувир/велпатасвир/воксилапревир. Женщины, применявшие лекарственные средства, содержащие эстрогены, отличные от этинилэстрадиола, такие как эстрадиол, вместе с омбитасвиром/паритапревиром/ритонавиром и дазабувиром с или без рибавирина, имели частоту повышения уровня АЛТ, подобную тем, кто не получал эстрогены. Однако ввиду ограниченного количества женщин, принимавших другие эстрогены, следует соблюдать осторожность при одновременном применении с такими комбинациями лекарственных средств: • омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дазабувир с или без рибавирина, • глекапревир/пибрентасвир, • софосбувир/велпатасвир/воксилапревир (см. раздел «Особенности применения»).

ЗГТ необходимо начинать исключительно с целью лечения симптомов постменопаузы, негативно влияющих на качество жизни женщины. Не реже 1 раз в год следует проводить тщательную оценку пользы и рисков применения такой терапии у каждой отдельной пациентки. ЗГТ следует продолжать, только если польза превышает риски. Данные о рисках, связанных с применением ЗГТ женщинам с преждевременной менопаузой, ограничены. Однако, исходя из приведённых ниже показателей абсолютного риска у молодых женщин, соотношение «польза/риск» может быть более благоприятным у женщин более молодого возраста по сравнению со старшими пациентками. Медицинское обследование/консультация Перед началом или возобновлением ЗГТ необходимо собрать подробный индивидуальный и семейный анамнез каждой пациентки. Руководствуясь полученными данными, учитывая противопоказания и особенности применения, необходимо провести клиническое обследование (в том числе органов малого таза и молочных желёз). Во время лечения рекомендуется проводить регулярные медицинские осмотры, частота и характер которых зависят от индивидуальных факторов риска. Женщины также должны быть проинформированы об изменениях в молочных железах, при обнаружении которых они должны обратиться к своему врачу (см. ниже «Рак молочной железы»). Исследования, включая методы визуализации, такие как маммография, необходимо проводить в соответствии с действующими стандартами обследования и клиническими потребностями каждой женщины. Пациентки, страдающие пролактиномой, нуждаются в тщательном медицинском наблюдении (включая регулярную проверку уровня пролактина). Состояния, требующие наблюдения Пациентки, у которых на данный момент или в анамнезе есть любое из перечисленных ниже заболеваний, либо у которых наблюдалось его ухудшение во время беременности или предыдущей гормональной терапии, должны находиться под тщательным наблюдением. Это также относится к случаям, когда любое из указанных ниже состояний или заболеваний впервые появляется или обостряется во время ЗГТ препаратом Климен®: миома матки или эндометриоз; наличие факторов риска развития тромбоэмболии (см. ниже); наличие факторов риска развития эстрогензависимых опухолей, например случаи рака молочной железы у родственников первой степени родства; артериальная гипертензия; · заболевания печени (в редких случаях после приёма гормональных веществ наблюдались доброкачественные опухоли печени, реже — злокачественные опухоли печени; в единичных случаях эти опухоли привели к опасным для жизни внутрибрюшным кровотечениям); сахарный диабет, с сосудистыми осложнениями или без них; желчнокаменная болезнь; мигрень или (сильные) головные боли; системная красная волчанка (СКВ); эпилепсия; астма; гиперплазия эндометрия в анамнезе (см. ниже); мастопатия или другие доброкачественные заболевания молочных желёз; рассеянный склероз; синдром Дубина — Джонсона или синдром Ротора (см. ниже); серповидноклеточная анемия; идиопатическая желтуха беременных или тяжёлый зуд во время беременности либо герпес беременных в анамнезе; хорея Сиденгама; тяжёлое ожирение; малая хорея. У женщин с наследственным ангионевротическим отёком экзогенное применение эстрогенов может вызывать появление или усугубление симптомов ангионевротического отёка. Основания для немедленной отмены терапии

• желтуха или ухудшение функции печени;
• значительное повышение артериального давления;
• беременность;
• симптомы тромбоза или подозрение на тромбоз;
• усиление интенсивности эпилептических припадков;
• внезапные проявления нарушений восприятия (например, зрительные расстройства, слуховые расстройства);
• гиперплазия эндометрия и рак эндометрия;
• рецидив холестатической желтухи или холестатического зуда, наблюдавшихся впервые во время беременности или при предыдущем применении половых стероидов;
• частые и необычно сильные головные боли, возникающие впервые, или другие симптомы, которые могут быть продромальными признаками нарушений мозгового кровообращения.

Возможно синергетическое увеличение риска тромбоза у женщин, у которых имеют место несколько факторов риска одновременно, или один из факторов риска проявляется чрезмерно. В таком случае риск может быть большим, чем при наличии нескольких факторов риска одновременно. ЗГТ не следует назначать при негативном соотношении «польза/риск».

Гиперплазия эндометрия и рак

У женщин с сохранённой маткой риск гиперплазии эндометрия и рака повышается в ходе относительно длительной монотерапии эстрогенами. В зависимости от периода применения и дозы эстрогенов сообщалось об увеличении риска развития рака эндометрия у женщин, использующих монотерапию эстрогенами, в 2–12 раз по сравнению с женщинами, не применяющими ЗГТ (см. раздел «Побочные реакции»). После завершения лечения повышенный риск может сохраняться в течение по меньшей мере 10 лет. Сопутствующее циклическое применение прогестагена курсами не менее чем по 12 дней в месяц или 28-дневный цикл применения, либо непрерывная терапия с использованием эстрогена и прогестагена у женщин с сохранённой маткой нейтрализует избыточный риск, связанный с монотерапией эстрогенами. Что касается последовательных назначений препаратов ЗГТ с дополнительным применением прогестагена только в течение 10 дней, нет достаточных данных, которые бы свидетельствовали, что обеспечиваемая прогестагеном защита эндометрия аналогична защите, обеспечиваемой при 12-дневном применении прогестагена. В течение первых нескольких месяцев лечения могут возникать межменструальные кровотечения и кровянистые выделения. В случае частых, постоянных или периодических нерегулярных кровотечений или если кровотечение возникло через некоторое время в ходе терапии или сохраняется после окончания приёма препарата, необходимо провести обследование с целью выявления причин такого кровотечения и, при необходимости, выполнить биопсию эндометрия для исключения наличия злокачественных опухолей эндометрия. Некомпенсированная стимуляция эстрогенами может привести к предраковому или злокачественному перерождению остаточных очагов эндометриоза. В случаях, когда гистерэктомия проводилась с целью хирургического лечения эндометриоза, рекомендуется приём прогестагенов в качестве дополнения к заместительной терапии эстрогенами, особенно если обнаружены остаточные явления эндометриоза. Рак молочной железы. Современные данные свидетельствуют об общем увеличении риска развития рака молочной железы у женщин, получающих комбинации эстрогена и прогестагена, что зависит от продолжительности терапии. Это также может относиться и к ЗГТ с использованием препаратов, содержащих только эстроген. Комбинированная терапия препаратами, содержащими эстроген и прогестаген. В ходе рандомизированного плацебо-контролируемого исследования WHI и в эпидемиологических исследованиях отмечали устойчивое повышение риска развития рака молочной железы у женщин, применявших эстроген-прогестагеновые комбинации в составе ЗГТ. Повышение риска наблюдалось примерно через 3 лет (см. раздел «Побочные реакции»). Лечение препаратами, содержащими только эстроген В ходе исследования WHI не отмечали повышения риска развития рака молочной железы у женщин после гистерэктомии, получавших монотерапию эстрогенами. Как правило, в обсервационных исследованиях по изучению монотерапии эстрогенами риск возникновения рака молочной железы несколько повышался, однако значительно меньше, чем у женщин, использовавших комбинации эстрогенов и прогестагенов (см. раздел «Побочные реакции»). Повышенный риск проявляется через несколько лет применения, а возвращается к исходным возрастным показателям в течение нескольких лет (максимум пяти) после окончания лечения. ЗГТ, особенно комбинированная терапия с применением эстрогенов и прогестагенов, повышает плотность снимков при маммографических исследованиях, что может в некоторых случаях негативно влиять на радиологическое детектирование рака молочной железы. Рак яичников Рак яичников встречается значительно реже, чем рак молочной железы. Длительное (не менее 5–10 лет) применение монопрепаратов эстрогенов для ЗГТ ассоциируется с незначительным повышением риска развития рака яичников (см. раздел «Побочные реакции»). Результаты некоторых исследований, в том числе WHI, указывают, что соответствующий риск, связанный с длительным применением комбинированной ЗГТ, аналогичен или несколько ниже (см. раздел «Побочные реакции»). Венозная тромбоэмболия ЗГТ ассоциируется с повышением риска венозной тромбоэмболии (ВТЭ), особенно тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии. Вероятность развития ВТЭ выше в течение первого года ЗГТ, чем в последующие годы (см. раздел «Побочные реакции»). Пациенты с тромбофилией в анамнезе имеют повышенный риск возникновения ВТЭ. Применение ЗГТ может ещё больше усилить этот риск и поэтому противопоказано таким пациентам (см. раздел «Противопоказания»). К факторам риска, общеизвестно связанным с ВТЭ, относятся: применение эстрогенов, пожилой возраст, большие оперативные вмешательства, длительные периоды иммобилизации, избыточная масса тела (ИМТ ˃ 30 кг/м 2 ), беременность/послеродовой период, системная красная волчанка (СКВ) и рак. Вопрос о возможной роли варикозного расширения вен в развитии ВТЭ остаётся спорным. После хирургических вмешательств, как и для всех пациентов, перенесших операцию, следует рассмотреть возможность применения профилактических мер с целью предупреждения ВТЭ. Если после плановой операции рекомендуется длительная иммобилизация, применение ЗГТ следует прекратить за 4–6 недель до вмешательства. Лечение можно начинать снова только после полного восстановления двигательного режима у женщины. Женщин, не имеющих в анамнезе ВТЭ, целесообразно проверить на наличие тромбофилии, если их родственники первой степени родства имели ВТЭ в молодом возрасте. Перед началом скрининга пациентки должны быть проинформированы об ограниченной прогностической ценности этой процедуры (могут быть выявлены только некоторые нарушения, приводящие к тромбофилии). Применение ЗГТ противопоказано, если установлено тромбофилическое расстройство и в семейном анамнезе пациентки имеются случаи тромбоза или если выявлено серьёзное тромбофилическое состояние (например, дефицит антитромбина, протеина S и/или протеина С или их комбинация). Перед началом применения ЗГТ у женщин, получающих непрерывную терапию антикоагулянтами, необходимо провести тщательную оценку соотношения «польза/риск». В случае возникновения ВТЭ после начала применения ЗГТ приём лекарственного средства следует отменить. Пациентки должны быть проинформированы о необходимости незамедлительно сообщать врачу при появлении у них симптомов, которые могут указывать на тромбоэмболию (в том числе болезненный отёк нижней конечности, внезапная боль в грудной клетке, одышка). Ишемическая болезнь сердца В ходе рандомизированных контролируемых исследований не выявлено свидетельств того, что комбинированная ЗГТ с эстрогеном и прогестагеном или терапия только эстрогенами обладает протективными свойствами в отношении развития инфаркта миокарда, независимо от наличия у женщин ишемической болезни сердца. Комбинированная эстроген-прогестагенная терапия Относительный риск развития ишемической болезни сердца несколько повышается на фоне комбинированной ЗГТ с применением эстрогена и прогестагена. Поскольку исходный риск развития ишемической болезни сердца в значительной степени зависит от возраста, количество дополнительных случаев этого заболевания, обусловленных применением ЗГТ с эстрогеном и прогестагеном, является очень незначительным у здоровых женщин в пременопаузе. Однако это количество возрастает с увеличением возраста. Монотерапия эстрогенами В ходе рандомизированных контролируемых исследований не выявлено свидетельств повышения риска развития ишемической болезни сердца у женщин, которым проведена гистерэктомия и которые получают монотерапию эстрогенами. Инсульт Применение комбинированной эстроген-прогестагенной терапии и монотерапии эстрогенами ассоциируется с повышением риска развития инсульта почти в 1,5 раза. Относительный риск не зависит от возраста и времени, прошедшего после наступления менопаузы. Однако, поскольку исходный риск инсульта в значительной степени зависит от возраста пациенток, у женщин, получающих ЗГТ, с увеличением возраста общий риск развития инсульта возрастает (см. раздел «Побочные реакции»). Опухоли печени После применения гормональных веществ, содержащихся в препаратах для ЗГТ, в единичных случаях наблюдалось развитие доброкачественных, а ещё реже – злокачественных опухолей печени. В отдельных случаях эти опухоли приводили к внутрибрюшным кровотечениям, угрожавшим жизни. При болях в верхней части живота, увеличении печени или признаках внутрибрюшного кровотечения при дифференциальной диагностике следует учитывать вероятность наличия опухоли печени. Возможное влияние на новорождённых мужского пола Несмотря на невозможность экстраполяции на человека результатов исследований репродуктивной токсичности, проводившихся на животных, следует учитывать тот факт, что применение лекарственного средства Климен® на гормончувствительном этапе дифференциации половых органов (примерно с 45-х суток беременности или через 59 дней после начала последнего менструальноподобного кровотечения) может вызвать явление феминизации у плодов мужского пола. При наблюдении за новорождёнными, матери которых в период беременности применяли ципротерона ацетат, не было выявлено никаких признаков феминизации. Несмотря на это, беременность является противопоказанием к применению препарата Климен®. Другие патологические состояния Эстрогены могут вызывать задержку жидкости в организме; соответственно пациентки с нарушением функции сердца или почек нуждаются в тщательном наблюдении. Ввиду возможности повышения уровня циркулирующих действующих веществ лекарственного средства Климен® в плазме крови следует обеспечить тщательный мониторинг состояния пациенток с терминальной стадией почечной недостаточности. Женщины с гипертриглицеридемией должны находиться под тщательным наблюдением во время проведения ЗГТ эстрогенами или комбинацией эстрогенов и прогестагенов; в единичных случаях сообщалось о значительном повышении уровня триглицеридов плазмы крови с последующим развитием панкреатита при аналогичных обстоятельствах на фоне применения терапии эстрогенами. Эстрогены вызывают повышение концентрации тироксин-связывающего глобулина (ТСГ), что приводит к увеличению общего уровня циркулирующих тиреоидных гормонов, которые определяются показателями белково-связанного йода (БСЙ), уровнем Т4 (измеряется путём анализа с использованием колонок или радиоиммунного анализа) или Т3 (измеряется с помощью радиоиммунного анализа). Захват Т3 уменьшается, что указывает на повышенный уровень ТСГ. Концентрации свободных Т3 и Т4 не меняются. Уровни других связывающих белков в сыворотке крови, таких как кортикостероид-связывающий глобулин (КСГ) и глобулин, связывающий половые гормоны (ГСПГ), могут повышаться, что приводит к увеличению концентрации циркулирующих кортикостероидов и половых гормонов. Концентрации свободных или биологически активных гормонов не меняются. Могут повышаться уровни других белков плазмы крови (ангиотензиногена/субстрата ренина, альфа-1-антитрипсина, церулоплазмина). Применение ЗГТ не улучшает когнитивные функции. Нет свидетельств, что применение длительной комбинированной ЗГТ или монотерапии эстрогенами повышает риск развития деменции у женщин, которые на момент начала лечения были в возрасте от 65 лет. Повышение уровня АЛТ Во время клинических исследований у пациентов, получавших лечение от вирусного гепатита C (HCV) комбинацией омбитасвир/паритопревир/ритонавир и дасабувир, с рибавирином или без него, повышение уровня АЛТ более чем в 5 раз от верхней границы нормы (ВГН) значительно чаще наблюдалось у женщин, использовавших лекарственные средства, содержащие этинилэстрадиол, такие как комбинированные гормональные контрацептивы (КГК). Кроме того, повышение уровня АЛТ также наблюдалось у женщин, принимавших лекарственные средства, содержащие этинилэстрадиол, такие как КГК, во время лечения глекапревиром/пибрентасвир или софосбувир/велпатасвир/воксилапревир. Женщины, использовавшие лекарственные средства, содержащие эстрогены, отличные от этинилэстрадиола, например эстрадиол, в комбинации с омбитасвир/паритопревир/ритонавир и дасабувир, с рибавирином или без него, имели частоту повышения уровня АЛТ, сходную с той, что наблюдалась у пациенток, не принимавших никаких эстрогенов. Однако, ввиду ограниченного количества женщин, принимавших эти другие эстрогены, следует быть осторожными при одновременном применении с такими комбинациями лекарственных средств: омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир, с рибавирином или без него, глекапревир/пибрентасвир, софосбувир/велпатасвир/воксилапревир. Миомы матки (лейомиомы) могут увеличиваться в размере под влиянием эстрогенов. Если это наблюдается, то лечение следует прекратить. В ходе двух клинических исследований при непрерывном применении комбинированных конъюгированных эстрогенов и медроксипрогестерона ацетата (МПА) было выявлено возможное повышение риска ишемической болезни сердца (ИБС) в течение первого года применения и отсутствие преимуществ после этого. В ходе одного клинического исследования только с конъюгированными эстрогенами выявлено потенциальное снижение частоты ИБС у женщин в возрасте 50-59 лет и отсутствие преимуществ в общей популяции исследования. Также, в ходе двух клинических исследований только с конъюгированными эстрогенами или в комбинации с МПА наблюдалось повышение риска инсульта на 30–40 %. Неизвестно, можно ли также применять полученные данные для других препаратов ЗГТ или непероральных путей введения. Не было установлено связи между ЗГТ и развитием артериальной гипертензии. Сообщалось о незначительном повышении артериального давления у женщин, проходивших ЗГТ, но клинически значимое повышение встречается редко. Однако, если в отдельных случаях в ходе ЗГТ регистрируются стабильно высокие цифры артериального давления, следует рассмотреть возможность прекращения ЗГТ. Тщательное наблюдение необходимо за пациентками с нетяжелыми нарушениями функции печени, включая гипербилирубинемию, такую как синдром Дубина — Джонсона или синдром Ротора, а также необходимо проводить периодический контроль показателей функции печени. В случае ухудшения показателей функции печени следует прекратить ЗГТ. Хотя ЗГТ может повлиять на периферическую резистентность к инсулину и толерантность к глюкозе, в целом изменение терапии пациенткам с сахарным диабетом, проходящим ЗГТ, не требуется. Но в ходе ЗГТ необходимо проводить тщательный мониторинг состояния здоровья женщин, больных сахарным диабетом. У некоторых пациенток на фоне ЗГТ могут появиться нежелательные проявления эстрогенной стимуляции, например аномальное маточное кровотечение. Частые или постоянные маточные кровотечения в течение лечения являются показанием для проведения комплексной оценки состояния эндометрия. Фиброзные опухоли матки (миомы) могут увеличиваться в размерах под влиянием эстрогенов. Если это наблюдается, лечение следует прекратить. Пациенткам с пролактиномой необходимо тщательное медицинское наблюдение (включая периодическое определение уровня пролактина). Рекомендуется прекратить лечение, если во время терапии наблюдался рецидив эндометриоза. Известно, что эстрогены увеличивают литогенность желчи. Некоторые женщины склонны к развитию желчнокаменной болезни во время лечения эстрогенами. В некоторых случаях может наблюдаться хлоазма, особенно у женщин с хлоазмой беременных в анамнезе. При прохождении курса ЗГТ женщинам, склонным к возникновению хлоазмы, следует избегать пребывания на солнце или ультрафиолетового облучения. Сообщалось о возникновении менингиомы (одиночной и множественной) в связи с применением ципротерона ацетата, особенно в высоких дозах от 25 мг и в течение длительного времени. Если у пациента установлен диагноз менингиома, любое лечение, содержащее ципротерон, включая Климен®, необходимо прекратить в качестве профилактической меры. Климен® не следует применять как контрацептивное средство, он также не защищает от ВИЧ. При необходимости следует использовать негормональные методы контрацепции (кроме календарного метода Огино — Кнауса и температурного метода). Климен® содержит лактозу и сахарозу, глицерин. Пациенты с редкой наследственной непереносимостью галактозы, фруктозы, нарушением всасывания глюкозы-галактозы, дефицитом лактазы или сахаразы-изомальтазы не должны применять лекарственное средство Климен®. Глицерин может усилить абдоминальную боль у пациенток, страдающих синдромом раздражённого кишечника. Таким пациенткам рекомендуется применять препарат с осторожностью.

Беременность. Препарат Климен® не следует назначать в период беременности. Перед началом применения препарата Климен® необходимо исключить наличие беременности. В случае наступления беременности во время лечения препаратом Климен® следует немедленно прекратить его применение. Существуют довольно ограниченные клинические данные о применении ципротерона ацетата беременным, которые указывают на отсутствие каких-либо нежелательных эффектов. Применение ципротерона ацетата в высоких дозах во время гормончувствительного этапа дифференциации половых органов (примерно с 45-го дня беременности) может вызывать феминизацию у плодов мужского пола. В исследованиях на животных была выявлена репродуктивная токсичность (см. раздел «Фармакологические свойства»). Согласно большинству данных соответствующих эпидемиологических исследований о непреднамеренном применении комбинаций эстрогенов и прогестагенов в период беременности, тератогенное или фетотоксическое действие выявлено не было.

Кормление грудью. Препарат Климен® не следует назначать в период кормления грудью. Небольшое количество половых гормонов может проникать в грудное молоко.

Климен® не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем или работать с другими механизмами.

На начале лечения и при возобновлении терапии по поводу постклimактерических симптомов следует применять наименьшую эффективную дозу в течение как можно более короткого времени (см. также раздел «Особенности применения»). Начало приема препарата Климен® Если ранее лечение препаратами ЗГТ не проводилось Принимать по 1 таблетке, не разжевывая и запивая достаточным количеством жидкости, в период с 5-го по 25-й день цикла (первый день менструации соответствует первому дню цикла). Пациенткам с аменореей или очень нерегулярным менструальным циклом (прежде всего необходимо исключить наличие беременности; см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»), женщины в постменопаузе могут начинать прием препарата в любой день. Переход с другого лекарственного средства на ЗГТ Женщины, которые переходят с непрерывной комбинированной ЗГТ, должны начинать применение лекарственного средства на следующий день после окончания курса лечения предыдущим препаратом. Женщинам, которые переходят с циклической ЗГТ, следует начинать применение лекарственного средства Климен® на следующий день после окончания перерыва в приеме предыдущего препарата. Дозирование Принимать по 1 таблетке в день в течение 21-го дня. Таблетки принимать целыми, не разжевывая и запивая достаточным количеством жидкости. Первые 11 дней принимать по 1 таблетке белого цвета в сутки, в течение следующих 10 дней применять по 1 розовой таблетке в сутки. Способ применения Следует стараться принимать таблетки в одно и то же время. После окончания первой упаковки пациентка делает семидневный перерыв в приеме препарата, в течение которого происходит менструальноподобное кровотечение. Таблетки из другой упаковки препарата Климен® начинать принимать через 4 недели после начала применения препарата, то есть в тот же день недели, и далее придерживаются этого режима. Если пропущен прием таблетки Если опоздание в приеме очередной таблетки меньше 24 часов, следует принять ее как можно быстрее. Но если очередная таблетка не была принята в течение более чем 24 часов, не нужно принимать дополнительную таблетку. Если было пропущено несколько таблеток подряд, может начаться межменструальное кровотечение. Если кровотечение отсутствует С увеличением продолжительности применения препарата возрастает частота случаев отсутствия кровотечений во время перерыва в приеме таблеток. В случае подозрения на беременность использование препарата следует прекратить до исключения наличия беременности. Особые группы пациентов Пациентки пожилого возраста Нет данных, которые указывали бы на необходимость коррекции доз у пациенток пожилого возраста. Относительно применения женщинам в возрасте от 65 лет см. раздел «Особенности применения». Пациентки с печеночной недостаточностью Применение препарата Климен® не изучали у пациенток с печеночной недостаточностью. Пациенткам с тяжелыми заболеваниями печени применение препарата Климен® противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Пациентки с почечной недостаточностью Применение препарата Климен® не изучали у пациенток с почечной недостаточностью. Коррекция дозы препарата (согласно имеющимся данным) не требуется.

Препарат Климен® не показан для применения детям.

Исследования по изучению острой токсичности показали отсутствие какого-либо риска развития острых побочных эффектов при случайном приёме доз, в несколько раз превышающих терапевтическую суточную дозу. Тошнота, рвота, вагинальные кровотечения могут быть признаками передозировки.

Ниже приведены побочные реакции, зарегистрированные у женщин, получавших ЗГТ (постмаркетинговые данные), но связь с применением препарата Климен® не была ни опровергнута, ни подтверждена. По частоте побочные реакции распределены на следующие категории: очень частые (≥ 1/10); частые (≥ 1/100 — < 1/10); нечастые (≥ 1/1000 — < 1/100); единичные (≥ 1/10000 — < 1/1000); редкие (< 1/10000); частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным). Системы органов Частые Нечастые Единичные Со стороны иммунной системы реакции гиперчувствительности Метаболические и алиментарные нарушения изменения массы тела Психические расстройства подавленное настроение чувство тревожности, изменения либido Со стороны нервной системы головная боль головокружение мигрень Со стороны органов зрения нарушения зрения непереносимость контактных линз Со стороны сердечно-сосудистой системы ощущение сердцебиения Со стороны желудочно-кишечного тракта абдоминальная боль, тошнота диспепсия вздутие, рвота Со стороны кожи и подкожной клетчатки высыпания, зуд узловая эритема, крапивница гирсутизм, акне Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани мышечные судороги Со стороны репродуктивной системы и молочных желез изменения характера менструальных кровотечений; увеличение или уменьшение интенсивности кровотечений отмены; межменструальные кровотечения, проявляющиеся кровянистыми выделениями или даже прорывными кровотечениями (эти нарушения обычно исчезают на фоне продолжения лечения) боль в молочных железах, ощущение напряжённости молочных желез дисменорея, изменения влагалищной секреции, синдром, подобный предменструальному, увеличение молочных желез Общие расстройства и реакции в месте применения отёк повышенная утомляемость Для описания каждой побочной реакции использовался наиболее подходящий термин MedDRA (версия 8.0). Синонимы и сопутствующие состояния не указаны, однако также должны учитываться. Риск рака молочной железы У женщин, получавших комбинированную эстроген-прогестагенную терапию в течение периода более 5 лет, риск рака молочной железы был повышен в 2 раза. У пациенток, получающих монотерапию эстрогенами, степень повышения риска несколько ниже, чем у пациенток, принимающих комбинированные препараты эстрогенов и прогестагенов. Степень риска зависит от продолжительности применения (см. раздел «Особенности применения»). Ниже приведены результаты крупнейшего рандомизированного плацебо-контролируемого исследования (WHI) и крупнейшего эпидемиологического исследования (MWS). Исследование MWS: оценка дополнительного риска развития рака молочной железы через 5 лет применения ЗГТ Возрастная группа (лет) Дополнительные случаи на 1000 женщин, не получавших ЗГТ, за пятилетний период * Относительный риск # Дополнительные случаи на 1000 женщин, получавших ЗГТ, за пятилетний период (95 % ДИ) Монотерапия эстрогенами 50–65 9–12 1,2 1–2 (0–3) Комбинированная эстроген-прогестагенная терапия 50–65 9–12 1,7 6 (5–7) * Относительно исходных данных о частоте возникновения в промышленно развитых странах. # Относительный риск в целом. Относительный риск не является постоянным значением: он возрастает с увеличением продолжительности применения. Примечание: поскольку исходные данные о частоте возникновения рака молочной железы в странах ЕС могут различаться, соответственно варьируется и количество дополнительных случаев возникновения рака молочной железы. Исследование WHI в США: увеличение риска развития рака молочной железы через 5 лет ЗГТ Возрастная группа (лет) Количество случаев на 1000 женщин из группы плацебо за пятилетний период Относительный риск # (95 % ДИ) Дополнительные случаи на 1000 женщин, получавших ЗГТ, за пятилетний период (95 % ДИ) Монотерапия эстрогенами (КЕЭ) 50–79 21 0,8 (0,7–1,0) 4 (–6 — 0)* Комбинированная эстроген-прогестагенная терапия (КЕЭ + МПА) # 50–79 17 1,2 (1,0–1,5) +4 (0–9) КЕЭ — конъюгированные эквинные эстрогены. МПА — медроксипрогестерона ацетат. * Исследование WHI у женщин с удалённой маткой, которое не показало увеличения риска развития рака молочной железы. # У женщин, не получавших ЗГТ до начала исследования, явного риска в течение первых 5 лет лечения не наблюдалось; после 5 лет риск был выше, чем у тех, кто не принимал ЗГТ. Риск рака эндометрия Женщины в постменопаузе с сохранённой маткой Рак эндометрия развивается примерно у 5 из 1000 женщин с сохранённой маткой, не проходящих ЗГТ. У женщин с сохранённой маткой не рекомендуется применять монотерапию эстрогенами из-за повышения риска развития рака эндометрия (см. раздел «Особенности применения»). В зависимости от продолжительности монотерапии эстрогенами и назначенных доз, повышение риска возникновения рака эндометрия в ходе эпидемиологических исследований колебалось от 5 до 55 дополнительных случаев, диагностированных у каждой 1000 женщин в возрасте от 50 до 65 лет. Добавление прогестагенового компонента к монотерапии эстрогенами в течение не менее 12 дней на цикл может предотвратить такое повышение риска. В ходе исследования MWS применение в течение 5 лет комбинированной (последовательной или непрерывной) ЗГТ не повышало риск возникновения рака эндометрия [относительный риск 1,0 (95 % ДИ 0,8–1,2)]. Риск рака яичников Длительное применение монопрепаратов эстрогенов и комбинированных эстроген-прогестагенных лекарственных средств в составе ЗГТ ассоциируется с незначительным повышением риска развития рака яичников. В исследовании MWS после 5 лет применения ЗГТ был выявлен 1 дополнительный случай заболевания на 2500 женщин, получавших данную терапию. Риск венозной тромбоэмболии Риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), в том числе тромбоза глубоких вен нижних конечностей, тромбоза вен таза или тромбоэмболии лёгочной артерии, во время ЗГТ возрастает в 1,3–3 раза. Возникновение тромбоза более вероятно в течение первого года лечения (см. раздел «Особенности применения»). Ниже представлены результаты исследований WHI. Исследование WHI: повышение риска ВТЭ через 5 лет ЗГТ Возрастная группа (лет) Частота на 1000 женщин из группы плацебо за пятилетний период Относительный риск (95 % ДИ) Дополнительные случаи на 1000 женщин, получавших ЗГТ, через 5 лет Пероральная монотерапия эстрогенами* 50–59 7 1,2 (0,6–2,4) 1 (–3 — 10) Комбинированная пероральная эстроген-прогестагенная терапия 50–59 4 2,3 (1,2–4,3) 5 (1–13) *Исследования у женщин с удалённой маткой. Риск развития ишемической болезни сердца Риск развития ишемической болезни сердца несколько повышен у женщин, получающих комбинированную эстроген-прогестагенную ЗГТ, в возрасте старше 60 лет (см. раздел «Особенности применения»). Риск развития ишемического инсульта Монотерапия эстрогенами или комбинированная эстроген-прогестагенная терапия ассоциируется с повышением риска возникновения ишемического инсульта почти в 1,5 раза. Риск возникновения геморрагического инсульта на фоне ЗГТ не повышается. Указанный относительный риск не зависит от возраста или продолжительности применения. Однако, поскольку показатели риска на исходном уровне существенно зависят от возраста, общий риск у женщин, применяющих ЗГТ, повышается с увеличением возраста (см. раздел «Особенности применения»). Комбинированные исследования WHI: повышение риска ишемического инсульта* через 5 лет применения ЗГТ Возрастная группа (лет) Количество случаев на 1000 женщин из группы плацебо за пятилетний период Относительный риск (95 % ДИ) Дополнительные случаи на 1000 женщин, получавших ЗГТ, через 5 лет 50–59 8 1,3 (1,1–1,6) 3 (1–5) *Дифференциация между ишемическим и геморрагическим инсультом не проводилась. Что делать при появлении межменструального кровотечения У женщин, получающих заместительную терапию, при появлении рецидивирующих межменструальных кровотечений необходимо проводить диагностическое обследование (см. раздел «Особенности применения»). Во время межменструального кровотечения следует продолжать применение лекарственного средства Климен® с целью предотвращения развития более интенсивного кровотечения отмены. Для остановки межменструального кровотечения может дополнительно применяться эстроген в течение 4–5 дней. Однако, если межменструальное кровотечение не удаётся остановить с помощью указанной дополнительной терапии, или если несколько последовательных циклов происходят с нерегулярными интервалами либо случаются впервые после длительного применения препарата Климен®, необходимо провести тщательный гинекологический осмотр с возможным кюретажем. В таких случаях маловероятно, что указанные нерегулярные кровотечения вызваны лекарственным средством, поскольку эти явления в подавляющем большинстве случаев вызываются органическими причинами (в том числе подслизистыми миомами, полипами) (см. раздел «Особенности применения»). Опухоли печени В единичных случаях после применения активных гормональных веществ, содержащихся в препарате Климен®, наблюдались доброкачественные, а ещё реже – злокачественные опухоли печени, которые иногда приводили к опасным для жизни внутрибрюшным кровотечениям. При сильных болях в верхней части живота, увеличении печени или признаках внутрибрюшного кровотечения при проведении дифференциальной диагностики необходимо учитывать возможность наличия опухолей печени (см. раздел «Особенности применения»). Углеводный обмен В зависимости от типа и количества действующих веществ, содержащихся в данном комбинированном эстроген/прогестагенном лекарственном средстве, он может приводить к повышению уровня глюкозы плазмы крови и изменению секреции инсулина (снижение толерантности к глюкозе). Поскольку влияние на углеводный обмен в данном случае невозможно предсказать, женщины, больные сахарным диабетом, нуждаются в тщательном мониторинге. Потребность в инсулине или пероральных противодиабетических средствах может либо снижаться, либо повышаться (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Кроме этого, отмечались другие побочные реакции, связанные с применением терапии эстрогенами и прогестагенами: заболевания желчного пузыря; нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: хлоазма, полиморфная эритема, сосудистая пурпура, экзема, выпадение волос; возможность развития деменции у женщин в возрасте старше 65 лет (см. раздел «Особенности применения»); повышение аппетита. У женщин с наследственным ангионевротическим отёком экзогенные эстрогены могут индуцировать или усиливать симптомы ангионевротического отёка (см. раздел «Особенности применения»). Побочные реакции, наблюдавшиеся у женщин, применявших заместительную гормональную терапию: изменения настроения, артериальная гипертензия, появление или обострение флебитов, нарушения функции печени, повышенная секреция цервикальной слизи, увеличение размеров лейомиом матки, выделения из молочных желёз, порфирия, снижение толерантности к глюкозе, тревожные/депрессивные симптомы, хорея, желчнокаменная болезнь, мышечные судороги, боль в нижних конечностях, увеличение размера миомы матки, нерегулярные кровотечения, задержка соли и воды в организме, диарея, эктропион, носовые кровотечения, цистит-подобные симптомы, вагинальный кандидоз, эрозии шейки матки. Сообщалось о других побочных реакциях в рамках лечения эстрогенами: эстрогенозависимая доброкачественная, а также злокачественная неоплазия, например рак эндометрия; инфаркт миокарда и острое нарушение мозгового кровообращения. Сообщения о подозреваемых побочных реакциях Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства важны. Они позволяют проводить мониторинг соотношения «польза/риск» при применении лекарственного средства. Медицинские работники должны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

5 лет. Не применять лекарственное средство после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Хранить при температуре не выше 30 °С в недоступном для детей месте.

Комби-упаковка № 21: по 21 (21×1) таблетке, покрытой оболочкой (белого цвета № 11 и розового цвета № 10), в блистере с календарной шкалой; по 1 блистера в картонной пачке.

Пожалуйста, пришлите текст инструкции, который нужно перевести на русский язык. Сейчас в сообщении только «За рецептом», и переводить пока нечего.

ДЕЛЬФАРМ ЛИЛЛЬ САС DELPHARM LILLE SAS

Парк де Активитес Рубэ-Эст, 22 руэ де Туффлерс СС 50070, ЛИС ЛЕЗ ЛАННУА, 59452, Франция. Parc d'Activities Roubaix-Est, 22 rue de Toufflers CS 50070, LYS LEZ LANNOY, 59452, France. Заявитель: Зентива, а.о. Zentiva, k.s. Местонахождение заявителя. Прага-10 Долни Мехолупы, У кабеловны 130, почтовый индекс 102 37, Чешская Республика. Prague-10 Dolni Mecholupy, U kabelovny 130, PC 102 37, Czech Republic. В случае возникновения нежелательных явлений, побочных реакций или в случае отсутствия терапевтического действия необходимо сообщить по адресу: ООО «Зентива Украина», 02660, г. Киев, Броварский проспект, 5 «И», тел./факс +38 044 517-75-00, электронный адрес: PV-Ukraine@zentiva.com.