Клімедикс 2 мг/1 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства КЛИМЕДИКС ( KLIMEDIX ® )

действующие вещества: дроспиренон, эстрадиол; 1 таблетка содержит 2,0 мг дроспиренона и 1,0 мг эстрадиола (в виде 1,03 мг эстрадиола гемигидрата); вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, крахмал кукурузный прежелатинизированный, повидон K -25, магния стеарат; пленочная оболочка: Опадрай II 85 G 18490 белый (спирт поливиниловый, титана диоксид (Е 171), макрогол 3350, тальк, лецитин ((Е 322)).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого или почти белого цвета, диаметр около 6 мм; одна сторона имеет маркировку «GD3», другая сторона без маркировки.

Половые гормоны и модуляторы функции половых органов. Эстроген-гестагенные комбинации. Код АТХ G 03 F A 17.

Эстрадиол. Климедикс содержит синтетический 17 β-эстрадиол, который по своим химическим и биологическим свойствам идентичен эстрадиолу, вырабатываемому в организме человека. Он компенсирует уменьшение продукции эстрогена у женщин в менопаузе и облегчает симптоматику постменопаузального периода. Эстрогены предотвращают потерю костной массы после менопаузы или овариэктомии.

Дроспиренон. Дроспиренон является синтетическим прогестагеном. Поскольку эстрогены провоцируют рост эндометрия, монотерапия эстрогенами повышает риск гиперплазии и рака эндометрия. Применение дополнительно прогестагена снижает, но не исключает полностью, вызванный эстрогенами риск гиперплазии эндометрия у женщин с сохранённой маткой. Дроспиренон проявляет антагонистическую активность по отношению к альдостерону. Поэтому может наблюдаться увеличение выведения натрия и воды и снижение экскреции калия. В доклинических исследованиях дроспиренон не показал эстрогенной, глюкокортикоидной или антиглюкокортикоидной активности.

Данные, полученные в ходе клинических исследований. Снижение симптомов дефицита эстрогенов и улучшение профиля кровотечений. В течение первых нескольких недель лечения было достигнуто уменьшение менопаузальных симптомов. Аменорея наблюдалась у 73 % женщин в течение 10-12 месяцев лечения. Менструальноподобные кровотечения и/или кровянистые выделения встречались у 59 % женщин в течение первых трёх месяцев терапии и у 27 % женщин в течение 10-12 месяцев лечения.

Предупреждение остеопороза. Дефицит эстрогенов в период менопаузы ассоциируется с повышенной скоростью костного ремоделирования и снижением костной массы. Влияние эстрогенов на минеральную плотность костной ткани является дозозависимым. Эффективная защита обеспечивается в течение периода лечения. После прекращения заместительной гормональной терапии (ЗГТ) потеря костной массы происходит с той же скоростью, что и у женщин, не проходивших лечение. Результаты исследования WHI и данные метаанализа других исследований показывают, что применение ЗГТ преимущественно у здоровых женщин, самостоятельно или в комбинации с прогестагеном, позволяет снизить риск переломов шейки бедра, позвоночника и других переломов, ассоциированных с остеопорозом. ЗГТ также может предупреждать развитие переломов у женщин с низкой плотностью костной ткани и/или имеющимся остеопорозом, однако данные, подтверждающие этот факт, ограничены.

Через 2 лет терапии препаратом Климедикс увеличение минеральной плотности костей бедра составило 3,96 +/- 3,15 % (в среднем +/- стандартное отклонение) у больных остеопорозом и 2,78 +/- 1,89 % (в среднем +/- стандартное отклонение) у лиц, не страдающих остеопорозом. Количество женщин, у которых во время лечения отмечено сохранение или увеличение минеральной плотности костей бедра, составило 94,4 % у больных остеопорозом и 96,4 % у пациенток, не имеющих остеопороза.

Установлено также влияние препарата Климедикс на минеральную плотность костей поясничного отдела позвоночника. Увеличение плотности через 2 лет терапии составило 5,61 +/- 3,34 % (среднее значение +/- стандартное отклонение) у женщин с остеопорозом и 4,92 +/- 3,02 % (среднее значение +/- стандартное отклонение) у женщин без остеопороза. Во время лечения отмечено сохранение или повышение минеральной плотности костей поясничного отдела позвоночника у 100 % женщин, страдающих остеопорозом, и у 96,4 % женщин без остеопороза.

Антиминералокортикоидная активность. Дроспиренон оказывает конкурирующее антагонистическое действие на альдостерон, благодаря чему может наблюдаться снижение артериального давления у женщин, больных артериальной гипертензией. При проведении двойного слепого плацебо-контролируемого исследования у женщин с артериальной гипертензией в постменопаузальном периоде, получавших Климедикс (n=123) в течение 8 недель, наблюдалось существенное снижение показателей артериального систолического/диастолического давления (офисные показатели, полученные при измерении с помощью манжет, по сравнению с исходными показателями: -12/-9 мм рт.ст., в том числе с учётом плацебо-эффекта: -3/-4 мм рт.ст.; 24-часовое амбулаторное измерение артериального давления по сравнению с исходными показателями: -5/-3 мм рт.ст., в том числе с учётом плацебо-эффекта: -3/-2 мм рт.ст.).

Климедикс не применять для лечения артериальной гипертензии. Женщины, больные артериальной гипертензией, должны получать лечение в соответствии с протоколами терапии артериальной гипертензии.

Дроспиренон. Абсорбция. После перорального применения дроспиренон быстро и почти полностью абсорбируется. Максимальная концентрация вещества в сыворотке крови достигается примерно через 1 час после однократного перорального применения препарата Климедикс и составляет 21,9 нг/мл. При многократном применении максимальная равновесная концентрация 35,9 нг/мл наблюдается ориентировочно через 10 дней. Биодоступность составляет 76–85 % и не зависит от того, принимает ли пациент препарат вместе с пищей или натощак. Распределение. После перорального применения концентрация дроспиренона в сыворотке крови снижается в течение двух фаз со средним конечным периодом полувыведения продолжительностью примерно 35–39 часов. Дроспиренон связывается с сывороточным альбумином, но не связывается с глобулином, связывающим половые стероиды (ГСПС), и с глобулином, связывающим кортикоиды (ГСК). В виде свободного стероида в сыворотке крови присутствуют только 3–5 % от общей концентрации дроспиренона. Средний кажущийся объём распределения дроспиренона составляет 3,7–4,2 л/кг. Метаболизм. После перорального приёма дроспиренон в значительной мере метаболизируется. Основными метаболитами в плазме крови являются кислотная форма дроспиренона, образующаяся вследствие раскрытия лактонного кольца, а также 4,5-дигидро-дроспиренон-3-сульфат, образующийся путём восстановления с последующим сульфатированием. Эти два основных метаболита фармакологически неактивны. Дроспиренон также подвергается окислительному метаболизму, катализируемому цитохромом Р450 3 A 4. Выведение. Полный клиренс дроспиренона из сыворотки крови составляет 1,2–1,5 мл/мин/кг с индивидуальными изменениями этого показателя на уровне около 25 %. Лишь очень незначительные количества дроспиренона экскретируются в неизменённом виде. Метаболиты дроспиренона выводятся с фекалиями и мочой в соотношении примерно 1,2:1,4. Период полувыведения метаболитов с мочой и фекалиями – примерно 40 часов. Равновесная концентрация и линейность. Равновесная концентрация достигается примерно через 10 дней ежедневного перорального приёма препарата Климедикс. Вследствие этого соотношения между конечным периодом полувыведения и интервалом дозирования концентрация дроспиренона в сыворотке крови кумулирует примерно в 2-3 раза. В равновесном состоянии средняя концентрация дроспиренона в сыворотке крови изменяется в диапазоне от 14 до 36 нг/мл после применения препарата Климедикс. Фармакокинетические свойства дроспиренона при применении препарата в дозах 1-4 мг пропорциональны дозе. Эстрадиол. Абсорбция. После перорального применения эстрадиол быстро и полностью абсорбируется. Во время абсорбции и при первом прохождении через печень эстрадиол значительно метаболизируется, что снижает абсолютную биодоступность эстрогена после перорального применения примерно до 5 % полученной дозы. Максимальная концентрация, примерно 22 пг/мл, достигалась примерно через 6-8 часов после однократного перорального применения препарата Климедикс. На биодоступность эстрадиола приём пищи не влияет по сравнению с применением натощак. Распределение. После перорального применения препарата Климедикс в течение 24-часового интервала между приёмами доз препарата наблюдаются лишь постепенные изменения концентрации эстрадиола в сыворотке крови. Вследствие большого объёма циркулирующих сульфатов и глюкуронидов эстрогена с одной стороны и энтерогепатической рециркуляции – с другой, конечный период полувыведения эстрадиола является составным параметром, зависящим от всех указанных процессов, и продолжается примерно 13-20 часов после перорального применения. Эстрадиол неспецифически связывается с сывороточным альбумином и специфически – с глобулином, связывающим половые стероиды (ГСПС). В виде свободного стероида циркулирует лишь 1-2 % эстрадиола, 40-45 % связано с ГСПС. Кажущийся объём распределения эстрадиола после однократного внутривенного применения составляет примерно 1 л/кг. Метаболизм. Эстрадиол быстро метаболизируется, при этом, помимо эстрона и эстрона сульфата, образуется большое количество других метаболитов и конъюгатов. Фармакологически активными метаболитами эстрадиола известны эстрон и эстриол. В значительных концентрациях в плазме крови определялся только эстрон. Содержание эстрона в сыворотке крови примерно в 6 раз превышает концентрацию эстрадиола. Концентрации конъюгатов эстрона в сыворотке крови примерно в 26 раз выше, чем соответствующие концентрации свободного эстрона. Выведение. Метаболический клиренс составляет примерно 30 мл/мин/кг. Метаболиты эстрадиола выводятся с мочой и желчью с периодом полувыведения, составляющим примерно 1 день. Равновесная концентрация. После ежедневного перорального применения препарата Климедикс равновесная концентрация эстрадиола достигается примерно через пять дней. Концентрация эстрадиола в сыворотке крови кумулирует примерно в 2 раза. При пероральном применении эстрадиол индуцирует образование ГСПС, что влияет на распределение части сывороточных белков, вследствие чего возникает увеличение ГСПС-связанной фракции и уменьшение связанной с альбумином и несвязанной фракции, что указывает на нелинейный характер фармакокинетики эстрадиола после приёма препарата Климедикс. При 24-часовом интервале дозирования средняя равновесная концентрация эстрадиола в сыворотке крови изменяется в пределах 20-43 пг/мл после приёма препарата Климедикс. Фармакокинетические свойства эстрадиола прямо пропорционально зависят от дозы при применении препарата в дозах 1 и 2 мг. Особые категории больных. Печёночная недостаточность. Оценку фармакокинетических свойств однократной пероральной дозы 3 мг дроспиренона в комбинации с 1 мг эстрадиола проводили у 10 пациенток с печёночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) и 10 здоровых женщин соответствующего возраста, веса и анамнеза относительно курения. Средние сывороточные показатели концентрация-время для дроспиренона оказались аналогичными в обеих группах женщин во время фаз абсорбции/распределения с одинаковыми значениями Cmax и tmax, что позволяет предположить, что поражение печени не влияет на скорость абсорбции. У пациентов с печёночной недостаточностью средней степени тяжести, по сравнению со здоровыми женщинами без поражения печени, средний конечный период полувыведения был почти в 1,8 раза длиннее, а кажущийся общий клиренс (CL/f) при пероральном применении снижался примерно на 50 %. Почечная недостаточность. Влияние почечной недостаточности на фармакокинетические свойства дроспиренона (3 мг ежедневно в течение 14 суток) исследовалось у пациенток с нормальной функцией почек и с почечной недостаточностью лёгкой и средней степени тяжести. При достижении равновесного состояния во время терапии дроспиреноном в группе женщин с почечной недостаточностью лёгкой степени (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) и в группе женщин без нарушения функции почек (клиренс креатинина > 80 мл/мин) наблюдались аналогичные концентрации дроспиренона в сыворотке крови. В группе женщин с почечной недостаточностью средней степени тяжести (клиренс креатинина 30-50 мл/мин) сывороточные концентрации дроспиренона были в среднем на 37 % выше, чем в группе женщин с нормальной функцией почек. По результатам линейного регрессионного анализа показателей AUC дроспиренона (0-24 часов) относительно клиренса креатинина выявлено повышение на 3,5 % при уменьшении на 10 мл/мин клиренса креатинина. Незначительное увеличение не имеет клинической значимости. Доклинические данные по безопасности. Исследования на животных с применением эстрадиола и дроспиренона показали ожидаемые эстрогенный и гестагенный эффекты. Данных доклинических исследований, которые дополняли бы информацию, уже указанную в других пунктах данной инструкции по медицинскому применению препарата Климедикс, нет. Клинические характеристики.

- Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) при симптомах дефицита эстрогенов у женщин постменопаузального периода более чем через 1 год после наступления менопаузы. - Профилактика остеопороза у женщин постменопаузального периода, относящихся к группе повышенного риска развития переломов костей и имеющих непереносимость других лекарственных средств, применяемых для профилактики остеопороза, или которым такие средства противопоказаны (см. раздел «Особенности применения»). Опыт применения препарата у женщин в возрасте от 65 лет ограничен.

- Генитальные кровотечения неясной этиологии. - Рак молочной железы, подозрение на него или наличие указанной патологии в анамнезе. - Эстрогензависимые злокачественные опухоли или подозрение на них (например, рак эндометрия). - Нелеченая гиперплазия эндометрия. - Венозная тромбоэмболия или наличие указанной патологии в анамнезе (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии). - Артериальная тромбоэмболия в острой стадии или перенесённая недавно (например, стенокардия, инфаркт миокарда, инсульт). - Высокий риск венозного или артериального тромбоза. - Острое заболевание печени или болезни печени в анамнезе, пока показатели функции печени не вернутся к норме. - Тяжёлое заболевание печени. - Имеющиеся в настоящее время или в анамнезе опухоли печени (доброкачественные или злокачественные). - Склонность к развитию тромбозов (например, дефицит протеина С, дефицит протеина S или антитромбина, см. раздел «Особенности применения»). - Нарушение функции почек или острая почечная недостаточность. - Недостаточность надпочечников. - Известные анафилактические реакции, отёк Квинке, повышенная чувствительность к действующим веществам или к любому из вспомогательных веществ препарата. - Порфирия. - Тяжёлая гипертриглицеридемия. - Повышенная чувствительность к арахису или сое. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Примечание: следует ознакомиться с информацией о лекарственном средстве, применяемом одновременно, для выявления потенциальных взаимодействий. Фармакодинамические взаимодействия В ходе клинических исследований при применении комбинированной схемы лечения против вирусного гепатита С (HCV) с омбитасвиром/паритапревиром/ритонавиром с дасабувиром или без него повышение уровней АЛТ до значений, превышающих верхнюю границу нормы (ВГН) в 5 раз, значительно чаще наблюдалось у женщин, применявших лекарственные средства, содержащие этинилэстрадиол, такие как КГК. У женщин, применявших лекарственные средства, содержащие эстрогены, отличные от этинилэстрадиола, такие как эстрадиол, частота повышения АЛТ была такой же, как и у тех, кто не получал никаких эстрогенов. Однако из-за ограниченного количества женщин, принимающих эстрогены, отличные от этинилэстрадиола, следует соблюдать осторожность при одновременном применении комбинированной схемы лечения с омбитасвиром/паритапревиром/ритонавиром с дасабувиром или без него, а также с глекапревиром/пибрентасвиром (см. раздел «Особенности применения»). Фармакокинетические взаимодействия Влияние других лекарственных средств на препарат Климедикс. Вещества, увеличивающие клиренс половых гормонов (снижают эффективность путём индукции ферментов) Метаболизм эстрогенов (и прогестагенов) может усиливаться при одновременном применении веществ, индуцирующих ферменты, особенно ферменты цитохрома Р450, таких как противосудорожные средства (например, фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин) и противоинфекционные средства (например, рифампицин, рифабутин, невирапин, эфавиренц); также, возможно, фелбамат, гризеофульвин, окскарбазепин, топирамат. Ритонавир и нелфинавир, хотя и известны как мощные ингибиторы, при сопутствующем применении со стероидными гормонами проявляют индуцирующие свойства. Растительные препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), могут стимулировать метаболизм эстрогенов и прогестагенов. Клинически увеличение метаболизма эстрогенов и прогестагенов может привести к снижению эффективности и изменению профиля маточных кровотечений. Индукция ферментов может быть выявлена через несколько дней лечения. Максимальная индукция ферментов обычно наблюдается через несколько недель. После отмены лечения индукция ферментов может продолжаться около 4 недель. Вещества с изменяющимся влиянием на клиренс половых гормонов При сопутствующем применении с ЗГТ большинство ВИЧ-ингибиторов протеаз и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, включая комбинации с ингибиторами ВГС, может привести к увеличению или уменьшению концентраций эстрогенов или прогестинов, или обоих веществ в плазме крови. Эти изменения могут иметь клиническое значение в некоторых случаях. Поэтому для выявления потенциальных взаимодействий и любых других рекомендаций следует ознакомиться с информацией о медицинском применении лекарственного средства для лечения ВИЧ/ВГС, принимаемого одновременно. Вещества, уменьшающие клиренс половых гормонов (ингибиторы ферментов) Мощные или умеренные ингибиторы CYP 3 A 4, такие как противогрибковые препараты группы азолов (например, флуконазол, итраконазол, кетоконазол, вориконазол), верапамил, макролиды (например, кларитромицин, эритромицин), дилтиазем и грейпфрутовый сок, могут приводить к увеличению концентраций эстрогенов или прогестинов, или обоих веществ в плазме крови. В ходе исследования многократных доз комбинации дроспиренон (3 мг/в сутки)/эстрадиол (1,5 мг/в сутки) одновременное применение мощного ингибитора CYP 3 A 4 кетоконазола в течение 10 дней привело к увеличению AUC (0-24 часа) дроспиренона в 2,30 раза (90 % ДИ: 2,08, 2,54). Никаких изменений не наблюдалось для эстрадиола; AUC (0-24 часа) его менее сильного метаболита эстрона увеличилась в 1,39 раза (90 % ДИ: 1,27, 1,52). Влияние препарата Климедикс на другие лекарственные средства In vitro дроспиренон способен слабо или умеренно ингибировать ферменты цитохрома Р450 CYP1А1, CYP2С9, CYP2С19 и CYP3А4. На основании результатов исследования взаимодействия in vivo, проведённого с участием здоровых добровольцев-женщин, получавших дроспиренон в установленных дозах по 3 мг в сутки с применением омепразола, симвастатина или мидазолама в качестве субстратов-маркеров, установлено, что клинически значимое взаимодействие дроспиренона с другими лекарственными средствами, метаболизм которых зависит от цитохрома Р450, представляется маловероятным. Маловероятно, что совместное применение препарата Климедикс и НПВП (нестероидных противовоспалительных препаратов) или ингибиторов АПФ/антагонистов рецепторов ангиотензина II повышает концентрацию калия в сыворотке крови. Однако одновременное применение этих трёх типов препаратов может обусловить небольшое повышение концентрации калия в сыворотке крови, более выраженное у женщин, страдающих диабетом. У женщин с артериальной гипертензией во время терапии препаратом Климедикс может наблюдаться дополнительное снижение артериального давления (см. раздел «Особенности применения»). Известно, что гормональные контрацептивы, содержащие эстрогены, существенно снижают концентрацию ламотриджина в плазме крови при одновременном применении вследствие индукции глюкуронизации ламотриджина. Это может уменьшить контроль над судорожными приступами. Хотя потенциальное взаимодействие между заместительной гормональной терапией и ламотриджином не изучалось, ожидается, что подобное взаимодействие существует, что может привести к снижению контроля над судорожными приступами у женщин, принимающих оба препарата одновременно. Злоупотребление алкоголем в период ЗГТ может приводить к росту уровня циркулирующего эстрогена в крови. Другие виды взаимодействий Лабораторные исследования. Применение половых гормонов может влиять на результаты определённых лабораторных исследований, включая биохимические показатели функции печени, щитовидной железы, надпочечников, почек, уровень белков (транспортёров), например, глобулинов, связывающих половой гормон, липиды/фракции липопротеинов, показатели коагуляции и фибринолиза. Как правило, изменения остаются в пределах нормы. Дроспиренон вызывает повышение активности ренина плазмы крови и альдостерона плазмы крови, что обусловлено его умеренной антиминералокортикоидной активностью.

При лечении расстройств, связанных с периодом постменопаузы, применение ЗГТ следует начинать только при наличии симптомов, ухудшающих качество жизни. Во всех случаях необходимо не реже чем 1 раз в год проводить тщательный анализ соотношения польза/риск и продолжать ЗГТ только в том случае, если польза превышает риски. Данные о рисках, связанных с ЗГТ при лечении преждевременной менопаузы, ограничены. Однако из-за низкого уровня абсолютного риска у женщин более молодого возраста соотношение польза/риск у таких женщин может быть более благоприятным, чем у женщин старшего возраста. Медицинское обследование/дальнейшее наблюдение. Перед началом или возобновлением ЗГТ следует подробно изучить личный и семейный анамнез пациентки, провести физикальное обследование (включая обследование органов малого таза и молочных желез), принимая во внимание противопоказания (раздел «Противопоказания») и предостережения (раздел «Особенности применения»), и периодически повторять подобные обследования. Частота и характер обследований должны основываться на существующих нормах медицинской практики с учетом индивидуальных особенностей каждой пациентки. Женщин необходимо проинформировать о том, какие изменения в молочных железах им следует сообщать своему врачу или медицинской сестре (см. раздел «Рак молочной железы» ниже). Обследования, включая соответствующие методы визуализации, например маммографию, следует проводить в соответствии с существующей практикой скрининга, адаптированной к индивидуальным клиническим потребностям. Заболевания, требующие наблюдения. Если какое-либо из перечисленных ниже заболеваний имеется в настоящее время, было в анамнезе и/или наблюдалось его ухудшение во время беременности или предыдущей гормональной терапии, пациентка должна находиться под тщательным наблюдением. Необходимо учитывать, что такие заболевания могут рецидивировать или их течение может ухудшаться во время терапии препаратом Климедикс. В частности, имеются в виду: - лейомиома (миома матки) или эндометриоз; - наличие факторов риска развития тромбоэмболических осложнений (см. далее); - наличие факторов риска развития эстроген-зависимых опухолей, например I степень наследственной предрасположенности к раку молочных желез; - артериальная гипертензия; - заболевания печени (например, гепатоаденома); - сахарный диабет с сосудистыми поражениями или без них; - желчнокаменная болезнь; - мигрень или (сильная) головная боль; - системная красная волчанка (СКВ); - гиперплазия эндометрия в анамнезе (см. далее); - эпилепсия; - астма; - отосклероз. Причины немедленного прекращения терапии. Применение ЗГТ следует немедленно прекратить при выявлении любого из противопоказаний, а также при наличии указанных ниже состояний и заболеваний: - желтухи или ухудшения функции печени; - при существенном повышении артериального давления; - первом появлении мигреноподобной головной боли; - в случае беременности; - холестатический зуд, возникший впервые или во время беременности, или после использования половых стероидов; - симптомы или подозрение на тромбоз. Заболевания желчного пузыря. Эстрогены увеличивают литогенность желчи. Некоторые женщины склонны к развитию заболеваний желчного пузыря во время терапии эстрогенами. Гиперплазия эндометрия и карцинома. У женщин с неудаленной маткой длительная монотерапия эстрогенами увеличивает риск развития гиперплазии или карциномы эндометрия. Отмеченное увеличение риска развития рака эндометрия среди пациенток, принимавших эстрогены в виде монотерапии, в зависимости от продолжительности лечения и дозы эстрогенов, в 2-12 раз превышает такой риск у женщин, не получавших эстрогены (см. раздел «Побочные реакции»). После прекращения лечения повышенный риск может сохраняться в течение не менее 10 лет. Включение прогестагенов в схему лечения циклически в течение не менее 12 дней в месяц (28-дневный цикл) или постоянная комбинированная терапия эстрогенами-прогестагенами позволяет предотвратить повышение рисков, связанных с применением гормонозаместительной монотерапии эстрогенами у женщин с неудаленной маткой. Менструальноподобные кровотечения и кровянистые выделения могут наблюдаться в течение первых месяцев лечения. Если такие явления возникают спустя некоторое время после начала лечения или продолжаются после прекращения терапии, необходимо выявить их причины, для чего с целью исключения злокачественных новообразований эндометрия может быть проведена биопсия эндометрия. Рак молочной железы. Обобщенные данные свидетельствуют о повышенном риске развития рака молочных желез у женщин, получающих комбинированную эстроген-прогестагенную и, вероятно, только эстрогенную ЗГТ, зависящем от продолжительности ЗГТ. Результаты рандомизированного плацебо-контролируемого исследования «Инициативы в интересах здоровья женщин» (Women’s Health Initiative study – WHI) и мета-анализа проспективных эпидемиологических исследований оказались единодушными в подтверждении роста риска возникновения рака молочных желез у женщин, получающих комбинированную эстроген-прогестагенную ЗГТ. Данный факт становится очевидным примерно через 3 (1-4) лет терапии (см. раздел «Побочные реакции»). Результаты крупномасштабного мета-анализа показали, что после прекращения лечения избыточный риск уменьшается со временем, а время, необходимое для возвращения к исходному уровню, зависит от продолжительности предшествующего применения ЗГТ. Если ЗГТ принимали более 5 лет, риск может сохраняться 10 лет и более. ЗГТ, особенно комбинированная эстроген-прогестагенная терапия, повышает плотность снимков при маммографических исследованиях, что может негативно повлиять на радиологическую диагностику рака молочной железы. Венозная тромбоэмболия. ЗГТ, связанная с повышением риска развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ) в 1,3–3 раза, то есть тромбоза глубоких вен или эмболии легочных сосудов. Вероятность возникновения указанных явлений выше в течение первого года проведения ЗГТ, чем в последующие годы (см. раздел «Побочные реакции»). Общепризнанными факторами риска развития ВТЭ являются применение эстрогенов, пожилой возраст, большие хирургические вмешательства, ожирение пациентки или наличие данной патологии в семейном анамнезе (ИМТ > 30 кг/м 2), беременность/послеродовой период, системная красная волчанка (СКВ) и рак. Единой точки зрения о роли варикозного расширения вен в развитии ВТЭ на данный момент нет. Пациентки с известной склонностью к тромбозам имеют повышенный риск ВТЭ, и ЗГТ может дополнительно увеличивать этот риск. Поэтому ЗГТ противопоказана этой группе пациенток (см. раздел «Противопоказания»). Как и у всех послеоперационных пациентов, необходимо принять профилактические меры для предотвращения ВТЭ после хирургического вмешательства. Если после плановой операции необходима длительная иммобилизация, рекомендуется временно прекратить ЗГТ за 4-6 недель до вмешательства. Лечение можно начинать заново только после полного восстановления двигательной активности женщины. Женщинам без личного анамнеза ВТЭ, но при наличии в анамнезе у родственников первой степени эпизодов тромбоза в молодом возрасте, можно предложить проведение скрининга, однако тщательно обсудив ограниченность данных, которые будут получены (во время скрининга может быть выявлена только часть тромбофилических расстройств). В случае выявления определенного варианта склонности к тромбозам, также наблюдаемого у других членов семьи, или если такое расстройство тяжелое (например, дефицит антитромбина, протеина S, протеина С или несколько расстройств), проведение ЗГТ противопоказано. У женщин, которые уже получают постоянную антикоагулянтную терапию, следует тщательно взвесить соотношение польза/риск от применения ЗГТ. Если венозная тромбоэмболия развивается после начала терапии, препарат нужно отменить. Пациентки должны быть предупреждены о необходимости немедленно обратиться к врачу при появлении потенциальных симптомов тромбоэмболии (например, болезненного отека ноги, внезапной боли в грудной клетке, одышки). Ишемическая болезнь сердца (ИБС). Данные, полученные в ходе рандомизированных контролируемых исследований, свидетельствуют об отсутствии протективного эффекта в отношении развития инфаркта миокарда у женщин с имеющейся ИБС или без нее, получавших комбинированную эстроген-прогестагенную ЗГТ или монотерапию эстрогенами. Относительный риск возникновения ИБС на фоне применения комбинированной эстроген-прогестагенной ЗГТ несколько повышен. Поскольку базовый абсолютный риск ИБС в значительной мере зависит от возраста, количество дополнительных случаев ИБС, обусловленных применением эстрогенов и прогестагенов, очень невелико у здоровых женщин, возраст которых приближается к менопаузе, но будет возрастать в более старшем возрасте. Ишемический инсульт. Комбинированную эстроген-прогестагенную терапию и монотерапию эстрогенами связывают с увеличением до 1,5 раза риска развития ишемического инсульта. Относительный риск не меняется с возрастом или с временем, прошедшим после наступления менопаузы. Однако, поскольку исходный риск возникновения инсульта существенно зависит от возраста, общий риск развития инсульта у женщин, применяющих ЗГТ, с возрастом будет расти (см. раздел «Побочные реакции»). Рак яичников. Рак яичников возникает значительно реже, чем рак молочных желез. Эпидемиологические данные крупномасштабного мета-анализа предполагают несколько/незначительно повышенный риск развития рака яичников у женщин, применяющих монопрепараты с эстрогеном или комбинированные препараты с эстрогеном и прогестагеном при ЗГТ, который становится более выраженным в течение 5 лет применения и снижается в течение некоторого времени после прекращения применения. Результаты некоторых исследований, включая исследование WHI, указывают, что применение комбинированной ЗГТ может быть связано с аналогичным или несколько более низким риском (см. раздел «Побочные реакции»). Опухоли печени. В единичных случаях после применения гормональных препаратов (например, для ЗГТ) наблюдались доброкачественные (реже злокачественные) опухоли печени. Иногда эти опухоли приводили к развитию внутрибрюшных кровотечений, угрожавших жизни. Прочие состояния. Эстрогены могут вызывать задержку жидкости, поэтому пациенты с нарушением функции сердца или почек нуждаются в тщательном наблюдении. Женщины с умеренно повышенным уровнем триглицеридов нуждаются в особом наблюдении. В подобных случаях применение ЗГТ может привести к дальнейшему росту уровня триглицеридов, что угрожает риском развития панкреатита. Экзогенные эстрогены могут индуцировать или усиливать симптомы наследственного и приобретенного ангионевротического отека. Эстрогены увеличивают уровень тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ), что приводит к повышению общего уровня циркулирующих гормонов щитовидной железы. Данный показатель определяется по уровню йода, связанного с белком, уровню Т4 (измеряется путем анализа с использованием колонок или радиоиммунного анализа) или Т3 (измеряется с помощью радиоиммунного анализа). Захват Т3 уменьшается, что указывает на повышенный уровень ТСГ. Концентрации свободных Т3 и Т4 не меняются. Уровни других связывающих белков в сыворотке крови – кортикостероид-связывающего глобулина и глобулина, связывающего половые гормоны, – могут расти, что приводит к увеличению концентрации циркулирующих кортикостероидов и половых гормонов соответственно. Концентрации свободных или биологически активных гормонов не меняются. Могут расти концентрации других белков плазмы крови (ангиотензиногена/субстрата ренина, альфа-1-антитрипсина, церулоплазмина). Применение ЗГТ не улучшает когнитивные функции. Существуют ограниченные данные, что применение длительной комбинированной ЗГТ или монотерапии эстрогенами увеличивает риск развития деменции, если лечение начато у женщин в возрасте старше 65 лет. Прогестероновый компонент препарата Климедикс является антагонистом альдостерона, проявляющим незначительное калийсберегающее действие. В большинстве случаев повышение уровня калия в сыворотке крови маловероятно. Однако в клиническом исследовании у некоторых пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести при одновременном применении калийсберегающих препаратов (например, ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или НПВП) наблюдалось незначительное увеличение уровня калия в сыворотке крови при приеме дроспиренона. Поэтому в течение первого месяца лечения, а особенно при сопутствующей терапии калийсберегающими лекарственными средствами, рекомендуется проверять концентрации калия в сыворотке у пациентов с почечной недостаточностью, у которых до начала лечения показатели калия в сыворотке крови находились на верхней границе нормы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). У женщин с повышенным артериальным давлением во время лечения препаратом Климедикс может отмечаться снижение артериального давления, обусловленное антагонистической активностью дроспиренона по отношению к альдостерону (см. раздел «Фармакодинамика»). Климедикс не применяют для лечения артериальной гипертензии. Женщины, страдающие артериальной гипертензией, должны получать лечение согласно соответствующему протоколу терапии. В некоторых случаях может наблюдаться хлазма, особенно у женщин с хлазмой беременных в анамнезе. При прохождении курса ЗГТ женщинам, склонным к возникновению хлазмы, следует избегать пребывания на солнце или ультрафиолетового облучения. Повышение уровня АЛТ. Во время клинических испытаний с участием пациентов, получавших лекарственные средства для лечения HCV, содержащие омбитасвир/паритапревир/ритонавир с дасабувиром или без него, было выявлено повышение уровня АЛТ более чем в 5 раз. Это происходило со значительно большей частотой у женщин, применявших лекарственные средства, содержащие этинилэстрадиол, такие как КГК. Кроме того, у пациентов, применявших противовирусные лекарственные средства, содержащие глекапревир/пибрентасвир, также наблюдалось повышение уровня АЛТ, если такие пациенты применяли препараты, содержащие этинилэстрадиол, такие как КГК. У женщин, применявших лекарственные средства, содержащие эстрогены, отличные от этинилэстрадиола, такие как эстрадиол, частота повышения АЛТ была такой же, как и у тех, кто не получал никаких эстрогенов. Однако из-за ограниченного количества женщин, принимающих эстрогены, отличные от этинилэстрадиола, следует соблюдать осторожность при одновременном применении комбинированной схемы лечения с омбитасвиром/паритапревиром/ритонавиром с дасабувиром или без него, а также с глекапревиром/пибрентасвиром (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Вспомогательные вещества. Каждая таблетка Климедикс содержит 48,52 мг лактозы. Пациенты с редкими наследственными заболеваниями непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или нарушением всасывания глюкозы-галактозы, которые находятся на безлактозной диете, должны учитывать указанное количество лактозы. Нетяжелые нарушения функции печени, включая гипербилирубинемию (например, синдром Дубина-Джонсона, Ротора), требуют тщательного контроля; также необходим периодический мониторинг показателей функции печени. При патологических изменениях показателей функции печени применение ЗГТ необходимо прекратить. Пациенты с пролактиномой нуждаются в тщательном медицинском наблюдении (включая периодическое определение уровня пролактина). Назначение эстрогенов может привести к тяжелой гиперкальциемии у женщин с раком молочной железы и костными метастазами. При развитии гиперкальциемии применение препарата необходимо прекратить и принять необходимые меры для снижения уровня кальция в крови. Терапию эстрогенами следует применять с осторожностью женщинам с гипопаратиреозом, так как у них может развиться эстроген-индуцированная гипокальциемия. Сообщалось о случаях тромбоза сосудов сетчатки у женщин, получавших эстрогены. В случае внезапной частичной или полной потери зрения, внезапного развития проптоза, диплопии или мигрени необходимо прекратить прием препарата. При возникновении отека диска зрительного нерва или повреждений сосудов сетчатки необходимо прекратить прием эстрогенов. Как антагонист альдостерона дроспиренон может увеличивать вероятность гипонатриемии у пациентов высокой группы риска. Концентрации фолликулостимулирующего гормона и эстрадиола в сыворотке не были показательными при ведении пациентов с вазомоторными симптомами средней и тяжелой степени.

Беременность: Климедикс противопоказан к применению беременным женщинам. Если беременность наступила в период применения препарата Климедикс, следует немедленно прекратить приём препарата. Клинические данные о влиянии дроспиренона на беременность отсутствуют. Результаты исследований, проведённых на животных, свидетельствуют о неблагоприятном действии препарата во время беременности и кормления грудью (репродуктивная токсичность (см. раздел «Фармакологические свойства»)). Потенциальный риск для человека неизвестен. Имеющиеся на данный момент результаты эпидемиологических исследований не указывают на тератогенное или эмбриотоксическое действие комбинаций эстрогена/прогестагена при их случайном применении в период беременности. Кормление грудью: Климедикс противопоказан женщинам, кормящим грудью.

Препарат Климедикс не влияет на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Если ЗГТ назначается впервые или имеет место переход на Климедикс с комбинированного препарата для непрерывной ЗГТ, то прием таблеток Климедикс можно начать в любое время. Если имеет место переход на Климедикс с циклического комбинированного препарата для ЗГТ, следует завершить текущий цикл терапии перед началом применения препарата Климедикс.

Дозирование. По 1 таблетке в сутки. Каждая упаковка рассчитана на 28-дневный курс лечения.

Способ применения. Таблетку принимать не разжевывая, запивая небольшим количеством жидкости независимо от приема пищи. Лечение проводить непрерывно, то есть прием таблеток из следующей упаковки начинать сразу после окончания предыдущей упаковки, без каких-либо интервалов. Таблетки желательно применять в одно и то же время. Если имеется опоздание с приемом очередной таблетки, следует принять ее как можно скорее. Если очередная таблетка не была принята в течение более чем 24 часов, не нужно принимать дополнительную таблетку. Если было пропущено несколько таблеток подряд, может начаться кровотечение.

Для лечения постменопаузальных симптомов применять наименьшую эффективную дозу. Для начала и продолжения терапии постменопаузальных симптомов использовать наименьшую эффективную дозу в течение кратчайшего срока (см. также раздел «Особенности применения»).

Дополнительная информация о особых категориях пациентов

Пациенты пожилого возраста. Нет данных, свидетельствующих о необходимости коррекции дозы у пациентов пожилого возраста. При применении у женщин в возрасте 65 лет или старше см. раздел «Особенности применения».

Пациенты с печеночной недостаточностью. У женщин с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести дроспиренон хорошо переносится (см. раздел «Фармакокинетика»). Применение препарата Климедикс противопоказано женщинам с печеночной недостаточностью тяжелой степени (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с почечной недостаточностью. У женщин с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести наблюдается несколько повышенная экспозиция дроспиренона, однако считается, что этот эффект не имеет клинического значения (см. раздел «Фармакокинетика»). Применение препарата Климедикс противопоказано женщинам с почечной недостаточностью тяжелой степени (см. раздел «Противопоказания»).

Препарат Климедикс не показан для применения детям и подросткам.

В клинических исследованиях с участием добровольцев мужского пола дозы до 100 мг дроспиренона хорошо переносились. Исходя из общего опыта применения комбинированных пероральных контрацептивов, установлено, что передозировка может вызвать тошноту, рвоту и вагинальные кровотечения у девушек и некоторых женщин. Специфического антидота не существует, лечение должно быть симптоматическим.

Частота нежелательных реакций, о которых сообщали в ходе клинических исследований с применением препарата Климедикс, суммирована в таблице ниже в соответствии с классификацией по классам систем и органов MedDRA (MedDRA SOC). Информация о нежелательных реакциях собрана в ходе 7 клинических исследований фазы III ( N =2424 женщин) и считается такой, что имеет по меньшей мере потенциальную причинную связь с применением препарата Климедикс (эстрадиол 1 мг/дроспиренон дозы 0,5, 1, 2 или 3 мг). Нежелательные реакции, о которых чаще всего сообщали при применении препарата Климедикс, были боль в молочных железах (> 10 %) и в течение первых месяцев терапии – кровотечения и кровянистые выделения (> 10 %), которые обычно исчезали по мере продолжения лечения (см. раздел «Фармакологические свойства»). Частота кровотечений снижается по мере увеличения продолжительности терапии. Класс системы органов Частые ( 1/100 до < 1/10) Нечастые ( 1/1000 до < 1/100) Единичные (< 1/1000) Со стороны кроветворной и лимфатической систем анемия Со стороны питания и нарушения обмена веществ увеличение массы тела или снижение массы тела, анорексия, повышение аппетита, гиперлипидемия Со стороны психики депрессия, эмоциональная нестабильность, нервозность расстройства сна, беспокойство, снижение либидо Со стороны нервной системы головная боль парестезия, снижение способности к концентрации, головокружение вертиго Со стороны органов зрения заболевания глаз, нарушения зрения Со стороны органов слуха и равновесия звон в ушах Со стороны сердца учащенное сердцебиение Со стороны сосудов эмболия, тромбоз вен, артериальная гипертензия, мигрень, тромбофлебит, варикозное расширение вен Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения одышка Со стороны желудочно-кишечного тракта боль в животе, тошнота, вздутие живота желудочно-кишечные расстройства, диарея, запор, рвота, сухость во рту, метеоризм, расстройства вкусовых ощущений Со стороны печени и желчевыводящих путей изменения показателей функции печени желчнокаменная болезнь Со стороны кожи и подкожной клетчатки воспаление кожи, акне, алопеция, зуд, сыпь, гирсутизм, патологические изменения волос Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани боли в конечностях, боль в спине, артралгия, судороги мышц миалгия Со стороны почек и мочевыводящей системы заболевания мочевыводящих путей, инфекции мочевыводящих путей Со стороны репродуктивной системы и молочных желез доброкачественные новообразования молочных желез, увеличение молочных желез, увеличение размеров миомы матки, доброкачественные новообразования шейки матки, расстройства менструального цикла, вагинальные выделения карцинома молочных желез, гиперплазия эндометрия, доброкачественные новообразования матки, фиброзно-кистозная мастопатия, заболевания матки, заболевания яичников, заболевания шейки матки, боль в области малого таза, вульвовагинальные расстройства, вагинальный кандидоз, вагинит, сухость влагалища сальпингит, галакторея Общие расстройства астения, местные отеки генерализованные отеки, боль в грудной клетке, дискомфорт, повышенное потоотделение озноб Для описания отдельной нежелательной реакции, ее синонимов или сопутствующих состояний применяют наиболее приемлемый термин MedDRA Дополнительная информация по отдельным группам пациенток. Указанные ниже нежелательные реакции рассматриваются как наименее вероятно связанные с применением препарата Климедикс, были отмечены в ходе 2 клинических исследований у женщин, страдающих артериальной гипертензией. Расстройства питания и обмена веществ. Гиперкалиемия. Сердечные расстройства. Сердечная недостаточность, трепетание предсердий, удлинение интервала QT, кардиомегалия. Лабораторные исследования. Повышение уровня альдостерона в крови. На фоне проведения ЗГТ отмечались также следующие нежелательные реакции: узловая эритема; мультиформная эритема; хлоазма; геморрагический дерматит. Риск развития рака молочных желез. У женщин, получающих комбинированную эстроген-прогестагенную терапию продолжительностью более 5 лет, сообщали о повышении до 2 раз риска возникновения рака молочных желез. Увеличение риска среди пациенток, которым проводят монотерапию эстрогенами, ниже, чем у больных, получающих эстроген-прогестагеновые комбинации. Степень риска зависит от продолжительности применения (см. раздел «Особенности применения»). Абсолютный риск основан на приведенных ниже результатах наибольшего рандомизированного плацебо-контролируемого исследования (исследование WHI) и наибольшего эпидемиологического исследования (MWS). Наибольший метаанализ проспективных эпидемиологических исследований: ожидаемый дополнительный риск рака молочной железы после 5 лет лечения у женщин с ИМТ 27 (кг/м 2) Возраст начала ЗГТ (годы) Количество случаев на 1000 женщин, никогда не получавших ЗГТ в течение 5 лет (50-54 лет)* Отношение рисков Дополнительное количество случаев на 1000 женщин, получавших ЗГТ после 5 лет ЗГТ только на основе эстрогенов 50 13,3 1,2 2,7 Комбинированная эстроген-прогестагенная терапия 50 13,3 1,6 8,0 * На основе заболеваемости женщин с ИМТ 27 (кг/м 2) в Англии в 2015 году. Примечание: поскольку заболеваемость раком молочной железы различается в странах ЕС, количество дополнительных случаев рака молочной железы также изменяется пропорционально. Ожидаемый дополнительный риск рака молочной железы после 10 лет лечения у женщин с ИМТ 27 (кг/м 2) Возраст начала ЗГТ (годы) Количество случаев на 1000 женщин, никогда не получавших ЗГТ в течение 10 лет (50-59 лет)* Отношение рисков Дополнительное количество случаев на 1000 женщин, получавших ЗГТ после 10 лет ЗГТ только на основе эстрогенов 50 26,6 1,3 7,1 Комбинированная эстроген-прогестагенная терапия 50 26,6 1,8 20,8 * На основе заболеваемости женщин с ИМТ 27 (кг/м 2) в Англии в 2015 году. Примечание: поскольку заболеваемость раком молочной железы различается в странах ЕС, количество дополнительных случаев рака молочной железы также изменяется пропорционально. Исследование WHI в США: дополнительный риск рака молочной железы после 5 лет лечения Возрастной диапазон (годы) Заболеваемость на 1000 женщин, получавших плацебо в течение 5 лет Отношение рисков и 95 % ДИ Дополнительное количество случаев на 1000 женщин, получавших ЗГТ в течение 5 лет (95 % ДИ) Применение эстрогенов в качестве монотерапии (CEE) 50−79 21 0,8 (0,7−1,0) -4 (-6−0) * Эстроген и прогестаген (CEE+MPA) ‡ 50−79 17 1,2 (1,0−1,5) +4 (0−9) * Группа женщин в исследовании WHI с удаленной маткой, у которых не выявлено повышения риска рака молочной железы. ‡ Когда анализ был ограничен женщинами, никогда не получавшими ЗГТ до включения в исследование, то не было выявлено повышения риска в первые 5 лет лечения; после 5 лет риск был выше, чем у женщин, когда-либо получавших ЗГТ. Риск развития рака эндометрия Женщины в период постменопаузы с сохраненной маткой Риск рака эндометрия составляет примерно 5 случаев на каждые 1000 женщин с сохраненной маткой, не получающих ЗГТ. Женщинам с сохраненной маткой не рекомендуется применение препаратов ЗГТ, содержащих только эстроген, поскольку это повышает риск развития рака эндометрия (см. раздел «Особенности применения»). В зависимости от продолжительности монотерапии эстрогенами и дозы эстрогена повышение риска рака эндометрия по результатам эпидемиологических исследований варьирует от 5 до 55 дополнительно диагностированных случаев на каждые 1000 женщин в возрасте 50−65 лет. Добавление прогестагенов к монотерапии эстрогенами в течение минимум 12 дней за цикл может предотвратить это повышение риска. В исследовании «Миллион женщин» (Million Women Study) применение комбинированной (последовательной или непрерывной) ЗГТ в течение пяти лет не повышало риск рака эндометрия (ОР 1,0 [0,8-1,2]). Рак яичников Применение монотерапии эстрогенами или комбинированной терапии эстрогенами и прогестагенами связано с небольшим повышением риска выявления рака яичников (см. раздел «Особенности применения»). Метаанализ 52 эпидемиологических исследований указывает на повышенный риск развития рака яичников у женщин, применяющих ЗГТ, по сравнению с женщинами, никогда не применявшими ЗГТ (1,43 ОР, 95 % ДИ 1,31−1,56). Для женщин в возрасте от 50 до 54 лет, применяющих ЗГТ в течение 5 лет, это приводит примерно к 1 дополнительному случаю на 2000 человек. У женщин в возрасте от 50 до 54 лет, не применяющих ЗГТ, примерно у 2 женщин из 2000 человек был диагностирован рак яичников в течение 5 лет. Риск возникновения венозной тромбоэмболии При ЗГТ относительный риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), то есть тромбоза глубоких вен или легочной тромбоэмболии, повышается в 1,3−3 раза. Вероятность такого осложнения выше в первый год применения ЗГТ (см. раздел «Особенности применения»). Результаты исследования WHI приведены ниже. Исследование WHI – дополнительный риск ВТЭ после 5 лет лечения Возрастной диапазон (годы) Заболеваемость на 1000 женщин, получавших плацебо в течение 5 лет Отношение рисков и 95 % ДИ Дополнительное количество случаев на 1000 женщин, получавших ЗГТ Пероральная терапия эстрогенами a * 50−59 7 1,2 (0,6−2,4) 1 (-3−10) Комбинированная пероральная эстроген-прогестагенная терапия 50−59 4 2,3 (1,2−4,3) 5 (1−13) a * Исследование с участием женщин с удаленной маткой. Риск ишемической болезни сердца Риск ишемической болезни сердца незначительно повышен у женщин, получавших комбинированную ЗГТ в возрасте старше 60 лет (см. раздел «Особенности применения»). Риск развития ишемического инсульта Относительный риск ишемического инсульта при монотерапии эстрогенами и эстроген-прогестагеновой терапии повышается в 1,5 раза. Риск геморрагического инсульта при ЗГТ не повышается. Относительный риск не зависит от возраста или продолжительности терапии, но поскольку исходный риск в значительной мере зависит от возраста, то общий риск инсульта у женщин, принимающих ЗГТ, повышается с возрастом (см. раздел «Особенности применения»). Объединенные исследования WHI – дополнительный риск ишемического инсульта* после 5 лет применения Возрастной диапазон (годы) Заболеваемость на 1000 женщин, получавших плацебо в течение 5 лет Отношение рисков и 95 % ДИ Дополнительное количество случаев на 1000 женщин, получавших ЗГТ в течение 5 лет 50−59 8 1,3 (1,1−1,6) 3 (1−5) * Не проводили дифференцировку между ишемическим и геморрагическим инсультом. Другие нежелательные реакции, о которых сообщали в связи с применением терапии эстрогенами/прогестагенами: - заболевания желчного пузыря; - расстройства со стороны кожи и подкожной основы (хлоазма, мультиформная эритема, узловая эритема, сосудистая пурпура); - возможно, деменция в возрасте старше 65 лет (см. раздел «Особенности применения»). Также могут наблюдаться следующие нежелательные реакции: дискомфорт в молочных железах, опухоли печени; нарушение функции печени; гипертриглицеридемия; изменения толерантности к глюкозе; рецидив эндометриоза; пролактинома; желтуха и/или зуд, связанный с холестазом; эпилепсия, астма, порфирия, системная красная волчанка; отосклероз; хорея; отек Квинке, периферические отеки, реакции гиперчувствительности, включая сыпь и крапивницу. Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях в период постмаркетингового наблюдения очень важно. Это дает возможность осуществлять контроль соотношения польза/риск для лекарственных средств. Медицинские работники должны сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях.

3 лет. Не применять лекарственное средство после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Лекарственное средство не требует специальных температурных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

По 28 таблетки, покрытые пленочной оболочкой, в блистере; по 1 или по 3 блистера вместе с картонным футляром для хранения блистера в картонной коробке.

За рецептом

ОАО «Гедеон Рихтер», Венгрия.

Н-1103, Будапешт, ул. Демреи, 19-21, Венгрия.