Клексан, раствор для инъекций

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства КЛЕКСАН ® (CLEXANE ® )

действующее вещество: эноксапарин; 1 мл раствора содержит 10 000 анти-Ха МЕ, что эквивалентно 100 мг эноксапарина натрия*; 1 шприц-доза содержит 8000 анти-Ха МЕ/0,8 мл, что эквивалентно 80 мг эноксапарина натрия*; вспомогательное вещество: вода для инъекций. * Эноксапарин натрия − это биологическое вещество, получаемое путем щелочной деполимеризации бензилового эфира гепарина, который получают из слизистой оболочки кишечника свиней.

Раствор для инъекций. Основные физико-химические свойства: бесцветный или бледно-желтого цвета прозрачный раствор.

Антитромботические средства. Группа гепарина. Код АТХ В01А В05.

Эноксапарин – это низкомолекулярный гепарин (НМГ) со средней молекулярной массой приблизительно 4500 дальтон, в котором антитромботическая и антикоагулянтная активности стандартного гепарина не связаны между собой. Действующее вещество представлено в виде натриевой соли. В очищенной системе in vitro эноксапарин натрия проявляет высокую анти-Xa активность (приблизительно 100 МО/мг) и низкую анти-IIa (или антитромбиновую) активность (приблизительно 28 МО/мг), соотношение которых составляет 3,6. Эти антикоагулянтные активности опосредуются антитромбином III (ATIII), что обусловливает антитромботические эффекты у людей. Помимо анти-Xa/IIa активности, были выявлены дополнительные антитромботические и противовоспалительные свойства эноксапарина у здоровых добровольцев и у пациентов, а также в экспериментальных моделях в рамках доклинических исследований. К ним относятся ATIII-зависимое ингибирование других факторов свертывания крови, таких как фактор VIIa, индуцирование эндогенного высвобождения ингибитора пути тканевого фактора (TFPI), а также уменьшение высвобождения фактора фон Виллебранда (vWF) из сосудистого эндотелия в циркуляторное русло. Эти факторы вносят свой вклад в общий антитромботический эффект эноксапарина натрия. При применении с целью профилактики эноксапарин натрия существенно не влияет на показатель активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ). При применении с целью лечения АЧТВ может удлиняться в 1,5–2,2 раза по сравнению с контрольным временем на фоне максимальной активности препарата. Клиническая эффективность и безопасность. Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений, связанных с хирургическими вмешательствами. Длительная профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) после ортопедических оперативных вмешательств. В двойном слепом исследовании длительной профилактики после оперативного вмешательства по поводу протезирования тазобедренного сустава, 179 пациентов без каких-либо венозных тромбоэмболических осложнений, которые первоначально получали во время стационарного лечения эноксапарин натрия в дозе 4000 МО (40 мг) подкожно (п/к), были рандомизированы для получения после выписки из стационара либо эноксапарина натрия в дозе 4000 МО (40 мг) (n = 90) один раз в сутки п/к, либо плацебо (n = 89) в течение 3 недель. Частота возникновения тромбоза глубоких вен (ТГВ) на фоне длительной профилактики была статистически значимо ниже в группе применения эноксапарина натрия по сравнению с таковой в группе плацебо; при этом не было зарегистрировано ни одного случая тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА). Случаев возникновения крупных кровотечений не наблюдалось. Данные по эффективности представлены в таблице 1. Таблица 1. Показатель Эноксапарин натрия 4000 МО (40 мг) один раз в сутки п/к n (%), Плацебо один раз в сутки п/к n (%), Все пациенты, получавшие исследуемое лечение с целью длительной профилактики 90 (100) 89 (100) Общее количество случаев ВТЭ (%) 6 (6,6) 18 (20,2) Общее количество случаев ТГВ (%) 6 (6,6) * 18 (20,2) Количество ТГВ проксимальной локализации (%) 5 (5,6) # 7 (8,8) * Значение p по сравнению с плацебо составляет 0,008 # Значение p по сравнению с плацебо составляет 0,537 В другом двойном слепом исследовании 262 пациентов без каких-либо венозных тромбоэмболий, которым выполняли оперативное вмешательство по поводу протезирования тазобедренного сустава и которые первоначально получали во время стационарного лечения эноксапарин натрия в дозе 4000 МО (40 мг) п/к, были рандомизированы для получения после выписки из стационара либо эноксапарина натрия в дозе 4000 МО (40 мг) (n = 131) один раз в сутки п/к, либо плацебо (n = 131) в течение 3 недель. Аналогично результатам первого исследования, частота ВТЭ на фоне длительной профилактики была статистически значимо ниже в группе применения эноксапарина натрия по сравнению с плацебо как по показателю общего количества ВТЭ (эноксапарин натрия - 21 [16 %] по сравнению с плацебо - 45 [34,4 %]; p =0,001), так и по показателю количества проксимального ТГВ (эноксапарин натрия - 8 [6,1 %] по сравнению с плацебо - 28 [21,4 %]; p = <0,001). Не наблюдалось никаких различий по частоте развития крупных кровотечений между группами применения эноксапарина натрия и плацебо. Длительная профилактика ТГВ после оперативных вмешательств по поводу онкологических заболеваний. В двойном слепом многоцентровом исследовании сравнивались по безопасности и эффективности 4-недельный и 1-недельный режимы профилактического применения эноксапарина натрия 332 пациентам, которым выполняли плановые оперативные вмешательства по поводу онкологических заболеваний органов брюшной полости или таза. Пациенты получали эноксапарин натрия (4000 МО (40 мг) п/к) ежедневно в течение 6 - 10 дней, после чего были рандомизированы для получения либо эноксапарина натрия, либо плацебо в течение еще 21 суток. В промежутке между 25-м и 31-м днями или ранее, если возникали симптомы ВТЭ, выполнялась двусторонняя венография. Наблюдение за пациентами осуществлялось в течение 3 месяцев. Профилактическое применение эноксапарина натрия в течение 4 недель после оперативных вмешательств по поводу онкологических заболеваний органов брюшной полости или таза статистически значимо снижало частоту подтвержденных результатами венографии тромбозов по сравнению с профилактическим применением эноксапарина натрия в течение 1 недели. Частота ВТЭ в конце двойной слепой фазы составила 12,0 % (n = 20) в группе плацебо и 4,8 % (n = 8) в группе эноксапарина натрия; p = 0,02. Эта разница сохранялась в течение 3 месяцев [13,8 % vs. 5,5% (n = 23 vs. 9), p = 0,01]. Не было выявлено никаких различий между группами по частоте кровотечений или других осложнений в течение двойного слепого периода и периода дальнейшего наблюдения. Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у терапевтических пациентов с острыми заболеваниями, которые ожидаемо вызывают ограничение подвижности. В двойном слепом многоцентровом исследовании в параллельных группах эноксапарин натрия в дозе 2000 МО (20 мг) или 4000 МО (40 мг) один раз в сутки п/к сравнивался с плацебо в рамках профилактики ТГВ у терапевтических пациентов с очень ограниченной подвижностью (определяемой дистанцией < 10 метров в пределах ≤ 3 дней) в связи с острым заболеванием. В этом исследовании участвовали пациенты с сердечной недостаточностью (функциональный класс III или IV по NYHA), острой дыхательной недостаточностью или осложненной хронической дыхательной недостаточностью, либо острой инфекцией, либо острым ревматическим заболеванием при условии наличия по меньшей мере одного фактора риска ВТЭ (возраст ≥ 75 лет, онкологическое заболевание, ранее перенесенная ВТЭ, ожирение, варикозное расширение вен, гормональная терапия, хроническая сердечная или дыхательная недостаточность). В целом в исследование было включено 1102 пациентов, а исследуемое лечение получили 1073 пациентов. Лечение продолжалось в течение 6 - 14 дней (медиана продолжительности составила 7 дней). При применении в дозе 4000 МО (40 мг) один раз в сутки п/к эноксапарин натрия статистически значимо снижал частоту возникновения ВТЭ по сравнению с плацебо. Данные по эффективности представлены в таблице 2. Таблица 2. Показатель Эноксапарин натрия 2000 МО (20 мг) один раз в сутки п/к, n (%) Эноксапарин натрия 4000 МО (40 мг) один раз в сутки п/к, n (%) Плацебо n (%) Все терапевтические пациенты, получавшие исследуемое профилактическое лечение на фоне острого заболевания 287 (100) 291 (100) 288 (100) Общее количество ВТЭ (%) 43 (15,0) 16 (5,5)* 43 (14,9) Общее количество ТГВ (%) 43 (15,0) 16 (5,5) 40 (13,9) Количество проксимального ТГВ (%) 13 (4,5) 5 (1,7) 14 (4,9) ВТЭ - венозные тромбоэмболические события, включавшие случаи ТГВ, ТЭЛА и смерти, которая была расценена как обусловленная тромбоэмболическим явлением. * Значение p по сравнению с плацебо составляет 0,0002. Примерно через 3 месяца после включения пациентов в исследование частота возникновения ВТЭ в группе применения эноксапарина натрия в дозе 4000 МО (40 мг) оставалась статистически значимо ниже по сравнению с группой плацебо. Общая частота возникновения кровотечений и частота крупных кровотечений составили соответственно 8,6 % и 1,1% в группе плацебо, 11,7 % и 0,3 % в группе применения эноксапарина натрия в дозе 2000 МО (20 мг) и 12,6 % и 1,7 % в группе применения эноксапарина натрия в дозе 4000 МО (40 мг). Лечение тромбоза глубоких вен, с тромбоэмболией легочной артерии или без нее. В многоцентровом исследовании в параллельных группах 900 пациентов с острым ТГВ нижних конечностей, с ТЭЛА или без нее, были рандомизированы для стационарного лечения либо эноксапарином натрия в дозе 150 МО/кг (1,5 мг/кг) один раз в сутки п/к; либо эноксапарином натрия в дозе 100 МО/кг (1 мг/кг) каждые 12 часов п/к; либо гепарином в виде в/в болюса (5000 МО) с последующим непрерывным инфузионным введением (для достижения АЧТВ от 55 до 85 секунд). В целом в исследовании было рандомизировано 900 пациентов, все они получали исследуемое лечение. Все пациенты также получали варфарин натрия (доза корректировалась в соответствии с показателем протромбинового времени с целью достижения значения МНО от 2,0 до 3,0), лечение которым начиналось в течение 72 часов после начала применения эноксапарина натрия или стандартной терапии гепарином и продолжалось в течение 90 дней. Эноксапарин натрия или стандартная терапия гепарином назначались в течение не менее 5 дней и до достижения целевого МНО на фоне применения варфарина натрия. Обе схемы применения эноксапарина натрия были эквивалентны стандартной терапии гепарином по снижению риска рецидивирующих венозных тромбоэмболий (ТГВ и/или ТЭЛА). Данные по эффективности представлены в таблице 3. Таблица 3. Показатель Эноксапарин натрия 150 МО/кг (1,5 мг/кг) один раз в сутки п/к, n (%) Эноксапарин натрия 100 МО/кг (1 мг/кг) дважды в сутки п/к, n (%) Гепарин в/в введение с коррекцией дозы в зависимости от уровня АЧТВ, n (%) Все пациенты с ТГВ с ТЭЛА или без нее, получавшие исследуемое лечение 298 (100) 312 (100) 290 (100) Общее количество ВТЭ (%) 13 (4,4)* 9 (2,9) * 12 (4,1) Количество только ТГВ (%) 11 (3,7) 7 (2,2) 8 (2,8) Количество проксимального ТГВ (%) 9 (3,0) 6 (1,9) 7 (2,4) Количество ТЭЛА (%) 2 (0,7) 2 (0,6) 4 (1,4) ВТЭ - венозная тромбоэмболия (ТГВ и/или ТЭЛА). * 95% доверительные интервалы для разницы между группами лечения по общей частоте ВТЭ составили: - для эноксапарина натрия один раз в сутки по сравнению с гепарином - от -3,0 до 3,5. - для эноксапарина натрия каждые 12 часов по сравнению с гепарином - от -4,2 до 1,7. Частота крупных кровотечений составила соответственно 1,7 % в группе применения эноксапарина натрия 150 МО/кг (1,5 мг/кг) один раз в сутки, 1,3 % в группе применения эноксапарина натрия 100 МО/кг (1 мг/кг) дважды в сутки и 2,1 % в группе применения гепарина. Длительное лечение тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии, а также профилактика их рецидивов у пациентов с активной фазой онкологического заболевания. В клинических исследованиях с ограниченным количеством пациентов сообщаемая частота рецидивов ВТЭ у пациентов, получавших лечение эноксапарином один раз в сутки или дважды в сутки в течение 3–6 месяцев, сопоставима с таковой у пациентов, которым назначали варфарин. Эффективность в реальных условиях оценивали в когорте из 4451 пациента с симптоматической ВТЭ и активным раком из многонационального регистра RIETE пациентов с ВТЭ и другими тромботическими состояниями. 3526 пациентов получали подкожно эноксапарин в течение 6 месяцев и 925 пациентов получали тинзапарин или далтепарин подкожно. Из 3526 пациентов, получавших лечение эноксапарином, 891 пациент получал 1,5 мг/кг один раз в сутки как начальное лечение и длительное лечение до 6 месяцев (один раз в сутки), 1854 пациентов получали 1,0 мг/кг два раза в сутки как начальное лечение и длительное лечение до 6 месяцев (два раза в сутки) и 687 пациентов получали 1,0 мг/кг два раза в сутки как начальное лечение с последующим применением 1,5 мг/кг один раз в сутки (два раза в сутки, затем один раз в сутки) как длительное лечение до 6 месяцев. Средняя продолжительность и медиана продолжительности лечения до смены схемы дозирования составили 17 дней и 8 дней соответственно. Не было существенной разницы по частоте рецидивов ВТЭ между двумя группами лечения (см. таблицу 4), при этом эноксапарин соответствовал предварительно установленному критерию не меньшей эффективности 1,5 ( HR, скорректированный по соответствующим ковариатам, 0,817, 95 % ДИ 0,499 – 1,336). Не было статистически значимой разницы между двумя группами лечения по относительным рискам крупного кровотечения (летального или нет) или смерти по любым причинам (см. таблицу 5). Таблица 4 Результаты эффективности и безопасности в исследовании RIETECAT Результат Эноксапарин n = 3526 Другие НМГ n = 925 Скорректированные отношения рисков эноксапарина/других НМГ (95 % доверительный интервал) Рецидив ВТЭ 70 (2,0 %) 23 (2,5 %) 0,817 (0,499–1,336) Крупные кровотечения 111 (3,1 %) 18 (1,9 %) 1,522 (0,899–2,577) Небольшие кровотечения 87 (2,5 %) 24 (2,6 %) 0,881 (0,550–1,410) Смерть по любой причине 666 (18,9 %) 157 (17,0 %) 0,974 (0,813–1,165) Ниже приведено краткое изложение результатов по каждой схеме лечения, использованной в исследовании RIETECAT у пациентов, получавших лечение в течение 6 месяцев. Таблица 5 Результаты через 6 месяцев лечения у пациентов, получавших различные схемы лечения Результат N (%) (95 % ДИ) Все схемы лечения эноксапа-рином Схемы лечения эноксапарином Другие НМГ, одобренные в Европейском Союзе Эноксапа-рин 1 раз в сутки Эноксапа-рин 2 раза в сутки Эноксапа-рин 2 раза в сутки, затем 1 раз в сутки Эноксапа-рин 1 раз в сутки, затем 2 раза в сутки Более одной смены дозирования эноксапа-рина N = 1432 N = 444 N = 529 N = 406 N = 14 N = 39 N = 428 Рецидив ВТЭ 70 (4,9 %) (3,8–6,0 %) 33 (7,4 %) (5,0–9,9 %) 22 (4,2 %) (2,5–5,9 %) 10 (2,5 %) (0,9–4,0 %) 1 (7,1 %) (0–22,6 %) 4 (10,3 %) (0,3–20,2 %) 23 (5,4 %) (3,2–7,5 %) Крупные кровотечения (летальные и нелетальные) 111 (7,8 %) (6,4–9,1 %) 31 (7,0 %) (4,6–9,4 %) 52 (9,8 %) (7,3–12,4 %) 21 (5,2 %) (3,0–7,3 %) 1 (7,1 %) (0–22,6 %) 6 (15,4 %) (3,5–27,2 %) 18 (4,2 %) (2,3–6,1 %) Клинически значимые небольшие кровотечения 87 (6,1 %) (4,8–7,3 %) 26 (5,9 %) (3,7–8,0 %) 33 (6,2 %) (4,2–8,3 %) 23 (5,7 %) (3,4–7,9 %) 1 (7,1 %) (0–22,6 %) 4 (10,3 %) (0,3–20,2 %) 24 (5,6 %) (3,4–7,8 %) Смерть по любой причине 666 (46,5 %) (43,9–49,1 %) 175 (39,4 %) (34,9–44,0 %) 323 (61,1 %) (56,9–65,2 %) 146 (36,0 %) (31,3–40,6 %) 6 (42,9 %) (13,2–72,5 %) 16 (41,0 %) (24,9–57,2 %) 157 (36,7 %) (32,1–41,3 %) Летальная ТЭЛА или смерть вследствие летального кровотечения 48 (3,4 %) (2,4–4,3 %) 7 (1,6 %) (0,4–2,7 %) 35 (6,6 %) (4,5–8,7 %) 5 (1,2 %) (0,2–2,3 %) 0 (0 %) - 1 (2,6 %) (0–7,8 %) 11 (2,6 %) (1,1–4,1 %) * Все данные с 95 % ДИ. Лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без подъема сегмента ST. В масштабном многоцентровом исследовании 3171 пациентов, включенных во время острой фазы нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q, были рандомизированы для получения в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (100 - 325 мг один раз в сутки) либо эноксапарина натрия в дозе 100 МО/кг (1 мг/кг) каждые 12 часов, либо нефракционированного гепарина (НФГ) в/в с коррекцией дозы в зависимости от уровня АЧТВ. Пациенты получали стационарное лечение в течение минимум 2 дней и максимум 8 дней до клинической стабилизации, проведения процедур реваскуляризации или выписки из стационара. За пациентами осуществлялось наблюдение до 30 дней. По сравнению с гепарином эноксапарин натрия статистически значимо снижал совокупную частоту возникновения стенокардии, инфаркта миокарда и смерти с 19,8 до 16,6 % (снижение относительного риска составило 16,2 %) на 14-й день. Это снижение совокупной частоты сохранялось и через 30 дней (с 23,3 до 19,8 %; снижение относительного риска составило 15 %). Не наблюдалось статистически значимых различий по частоте развития крупных кровотечений, хотя кровоизлияния в месте п/к инъекции возникали чаще. Лечение острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI). В масштабном многоцентровом исследовании 20 479 пациентов со STEMI, пригодных для получения фибринолитической терапии, были рандомизированы для получения либо эноксапарина натрия в виде единого в/в болюса 3000 МО (30 мг) с последующим введением в дозе 100 МО/кг (1 мг/кг) п/к и дальнейшим применением в дозе 100 МО/кг (1 мг/кг) п/к каждые 12 часов, либо НФГ в/в в течение 48 часов с коррекцией дозы в зависимости от уровня АЧТВ. Все пациенты также получали ацетилсалициловую кислоту в течение по меньшей мере 30 дней. Схема дозирования эноксапарина натрия корректировалась для пациентов с тяжелым нарушением функции почек и для пациентов пожилого возраста (≥ 75 лет). П/к инъекции эноксапарина натрия применялись до выписки пациента из стационара или в течение максимум 8 дней (в зависимости от того, что произошло раньше). 4716 пациентам выполняли чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) с осуществлением антитромботической поддержки исследуемыми препаратами в слепом режиме. Таким образом, пациентам, получавшим эноксапарин натрия, ЧКВ выполняли на фоне приема эноксапарина натрия (без перевода на препарат сравнения) с использованием схемы, изученной в ранее проведенных исследованиях, то есть без дополнительного введения эноксапарина натрия, если последнее п/к введение препарата проводили менее чем за 8 часов до раздувания баллона, и с применением в/в болюса эноксапарина натрия в дозе 30 МО/кг (0,3 мг/кг), если последнее п/к введение препарата проводили более чем за 8 часов до раздувания баллона. По сравнению с НФГ эноксапарин натрия статистически значимо снижал частоту первичной конечной точки, которая представляла собой комбинацию случаев смерти по любой причине и повторного инфаркта миокарда, в течение первых 30 дней после рандомизации [9,9 % в группе применения эноксапарина натрия по сравнению с 12,0 % в группе применения НФГ] со снижением относительного риска на 17 % (p < 0,001). Преимущества лечения эноксапарином натрия, очевидные для целого ряда показателей эффективности, проявлялись через 48 часов, когда наблюдалось снижение относительного риска повторного инфаркта миокарда на 35 % по сравнению с лечением НФГ (p < 0,001). Положительный эффект лечения эноксапарином натрия на первичную конечную точку был сходным во всех ключевых подгруппах, включая подгруппы по возрасту, полу, локализации инфаркта, анамнезу сахарного диабета, анамнезу ранее перенесенного инфаркта миокарда, типу назначенного фибринолитического препарата и времени до начала лечения исследуемым препаратом. Наблюдались статистически значимые преимущества лечения эноксапарином натрия по сравнению с НФГ у пациентов, перенесших ЧКВ в течение 30 дней после рандомизации (снижение относительного риска на 23 %) или которым применялось медикаментозное лечение (снижение относительного риска на 15 %, p = 0,27 для взаимодействия). Частота событий комбинированной конечной точки, включавшей смерть, повторный инфаркт миокарда или внутричерепное кровоизлияние (показатель совокупной клинической пользы), через 30 дней была статистически значимо ниже (p < 0,0001) в группе применения эноксапарина натрия (10,1 %) по сравнению с группой применения НФГ (12,2 %), что соответствует снижению относительного риска на 17% в пользу лечения эноксапарином натрия. Частота возникновения крупных кровотечений через 30 дней была статистически значимо выше (p < 0,0001) в группе применения эноксапарина натрия (2,1 %) по сравнению с группой применения гепарина (1,4 %). В группе применения эноксапарина натрия была выше частота желудочно-кишечных кровотечений (0,5 %) по сравнению с группой применения гепарина (0,1 %), тогда как частота внутричерепных кровоизлияний в обеих группах была сходной (0,8 % при приеме эноксапарина натрия по сравнению с 0,7 % при приеме гепарина). Положительное влияние лечения эноксапарином натрия на первичную конечную точку, наблюдавшееся в течение первых 30 дней, сохранялось в течение 12-месячного периода дальнейшего наблюдения. Нарушение функции печени. По данным литературы, применение эноксапарина натрия 4000 МО (40 мг) для пациентов с циррозом печени (класс B - C по классификации Чайлд - Пью) является безопасным и эффективным для предотвращения тромбоза воротной вены. При этом следует отметить, что исследования, описанные в литературе, могут иметь определенные ограничения. Необходимо соблюдать осторожность в отношении пациентов с нарушением функции печени, поскольку они более склонны к кровотечениям (см. раздел «Особенности применения») и в настоящее время не проводилось никаких формальных исследований по дозированию препарата для пациентов с циррозом печени (класс A, B или C по классификации Чайлд - Пью).

Общие характеристики. Фармакокинетические показатели эноксапарина натрия изучались преимущественно с точки зрения динамики анти-Xa активности в плазме крови, а также по влиянию на анти-IIa активность в рекомендованном диапазоне доз после однократного и многократного п/к введения и после однократного в/в введения. Количественное определение фармакокинетической анти-Xa и анти-IIa активности выполнялось с помощью валидированных амидолитических методов. Всасывание. Абсолютная биодоступность эноксапарина натрия после п/к инъекции по результатам оценки анти-Xa активности приближается к 100 %. Могут использоваться различные дозы, лекарственные формы и схемы введения препарата. Средний максимальный уровень анти-Xa активности в плазме крови наблюдается в течение 3 - 5 часов после п/к инъекции и достигает приблизительно 0,2, 0,4, 1,0 и 1,3 МО анти-Xa активности на мл после однократного п/к введения препарата в дозах 2000 МО, 4000 МО, 100 МО/кг и 150 МО/кг (20 мг, 40 мг, 1 мг/кг и 1,5 мг/кг) соответственно. После введения 3000 МО (30 мг) в/в болюсно с последующим немедленным введением 100 МО/кг (1 мг/кг) п/к каждые 12 часов начальный максимальный уровень анти-Xa активности в плазме крови составил 1,16 МО/мл (n = 16), и средняя экспозиция соответствовала при этом 88 % равновесных уровней. Равновесное состояние достигалось на второй день применения препарата. После многократного п/к введения препарата по схемам 4000 МО (40 мг) один раз в сутки и 150 МО/кг (1,5 мг/кг) один раз в сутки у здоровых добровольцев равновесное состояние достигалось на второй день применения препарата, при этом среднее отношение экспозиции было приблизительно на 15 % выше по сравнению с однократным введением дозы препарата. После многократного п/к введения препарата по схеме 100 МО/кг (1 мг/кг) дважды в сутки равновесное состояние достигалось в период между 3 и 4 сутками, при этом средняя экспозиция была приблизительно на 65 % выше по сравнению с однократным введением дозы препарата, а средние максимальный и минимальный уровни анти-Xa активности составили приблизительно 1,2 и 0,52 МО/мл соответственно. Объем инъекции и концентрация дозы в пределах диапазона 100 - 200 мг/мл не влияли на фармакокинетические показатели у здоровых добровольцев. В рекомендованном диапазоне доз фармакокинетика эноксапарина натрия является линейной. Внутри- и межиндивидуальная вариабельность низкая. После многократного п/к введения препарата кумуляции не наблюдается. Анти-IIa активность в плазме крови после п/к введения примерно в 10 раз ниже, чем анти-Xa активность. Средний максимальный уровень анти-IIa активности наблюдается примерно через 3 - 4 часа после п/к инъекции, достигая 0,13 МО/мл и 0,19 МО/мл после многократного введения препарата по схемам 100 МО/кг (1 мг/кг) дважды в сутки и 150 МО/кг (1,5 мг/кг) один раз в сутки соответственно. Распределение. Объем распределения анти-Xa активности эноксапарина натрия составляет приблизительно 4,3 литра и приближается к объему циркулирующей крови. Биотрансформация. Эноксапарин натрия метаболизируется главным образом в печени путем десульфатирования и/или деполимеризации с образованием соединений с меньшей молекулярной массой и значительно более низкой биологической активностью. Выведение. Эноксапарин натрия является лекарственным средством с низким клиренсом, у которого средний клиренс анти-Xa активности из плазмы крови составляет 0,74 л/ч после 6-часовой инфузии в дозе 150 МО/кг (1,5 мг/кг). Элиминация имеет монофазный характер, при этом период полувыведения составляет от около 5 часов после однократного п/к введения до около 7 часов после многократного введения. Почечный клиренс активных фрагментов охватывает приблизительно 10 % введенной дозы, а общая почечная экскреция активных и неактивных фрагментов – 40 % дозы. Особые группы пациентов. Пациенты пожилого возраста. По результатам популяционного фармакокинетического анализа профиль кинетики эноксапарина натрия у пациентов пожилого возраста не отличается от такового у более молодых пациентов, если функция почек не нарушена. Однако, учитывая, что функция почек может снижаться с возрастом, у пожилых пациентов могут наблюдаться более низкие уровни элиминации эноксапарина натрия (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Нарушение функции печени. В исследовании с участием пациентов с выраженным циррозом печени, получавших эноксапарин натрия в дозе 4000 МО (40 мг) один раз в сутки, снижение максимального уровня анти-Xa активности ассоциировалось с увеличением тяжести нарушения функции печени (оцениваемой по классификации Чайлд - Пью). Это снижение объяснялось главным образом снижением уровня ATIII, которое было вторичным по отношению к уменьшению синтеза ATIII у пациентов с нарушением функции печени. Нарушение функции почек. Наблюдалась линейная зависимость между клиренсом анти-Xa активности из плазмы крови и клиренсом креатинина в равновесном состоянии, что свидетельствует об уменьшении клиренса эноксапарина натрия у пациентов с нарушением функции почек. Экспозиция анти-Xa активности, выраженная через показатель AUC (площадь под кривой концентрация/время), в равновесном состоянии в предельной мере возрастала при легком нарушении функции почек (клиренс креатинина 50 - 80 мл/мин) и при умеренном нарушении функции почек (клиренс креатинина 30 - 50 мл/мин) после многократного п/к введения препарата в дозах 4000 МО (40 мг) один раз в сутки. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) уровень AUC в равновесном состоянии значимо возрастал в среднем на 65 % после многократного п/к введения препарата в дозе 4000 МО (40 мг) один раз в сутки (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Гемодиализ. Фармакокинетика эноксапарина натрия при гемодиализе была сходной с таковой в контрольной группе после однократного в/в введения препарата в дозах 25 МО, 50 МО или 100 МО/кг (0,25, 0,50 или 1,0 мг/кг), однако уровень AUC при этом был вдвое выше по сравнению с контрольной группой. Масса тела. После многократного п/к введения препарата в дозе 150 МО/кг (1,5 мг/кг) один раз в сутки средний уровень AUC анти-Xa активности был в предельной мере выше в равновесном состоянии у здоровых добровольцев с ожирением (ИМТ 30 - 48 кг/м 2 ) по сравнению с контрольной группой лиц без ожирения, тогда как максимальный уровень анти-Xa активности в плазме крови не увеличивался. У лиц с ожирением при п/к применении препарата наблюдался более низкий клиренс после внесения поправки на массу тела. При применении препарата в дозах без поправки на массу тела было выявлено, что после однократного п/к введения препарата в дозе 4000 МО (40 мг) экспозиция анти-Xa активности была на 52 % выше у женщин с низкой массой тела (< 45 кг) и на 27% выше у мужчин с низкой массой тела (< 57 кг) по сравнению с контрольными лицами с нормальной массой тела (см. раздел «Особенности применения»). Фармакокинетические взаимодействия. При одновременном применении эноксапарина натрия и тромболитиков не наблюдалось никакого фармакокинетического взаимодействия между ними. Доклинические данные по безопасности. Помимо антикоагулянтных эффектов эноксапарина натрия, не наблюдалось никаких признаков нежелательного воздействия при применении препарата в дозе 15 мг/кг/сутки в 13-недельных исследованиях токсичности препарата после п/к введения крысам и собакам и в дозе 10 мг/кг/сутки в 26-недельных исследованиях токсичности препарата после п/к и в/в введения крысам и обезьянам. Эноксапарин натрия не продемонстрировал никакой мутагенной активности по результатам исследований in vitro, в том числе теста Эймса, анализа прямых мутаций в клетках лимфомы мышей, а также никакой кластогенной активности по результатам анализа аберраций хромосом в лимфоцитах человека in vitro и анализа аберраций хромосом в костном мозге крыс in vivo. Исследования, проведенные на беременных самках крыс и кроликов с п/к введением эноксапарина в дозах до 30 мг/кг/сутки, не выявили никаких доказательств тератогенного воздействия или фетотоксичности препарата. Было показано, что эноксапарин натрия не оказывает никакого влияния на фертильность или репродуктивную функцию самцов и самок крыс при п/к введении в дозах до 20 мг/кг/сутки. Клинические характеристики.

Препарат показан для применения взрослым для: - Профилактики венозных тромбоэмболических осложнений у хирургических пациентов со средним и высоким риском, особенно у пациентов, подлежащих ортопедическим или общехирургическим оперативным вмешательствам, в том числе оперативным вмешательствам по поводу онкологических заболеваний. - Профилактики венозных тромбоэмболических осложнений у терапевтических пациентов с острыми заболеваниями (такими как острая сердечная недостаточность, дыхательная недостаточность, тяжелые инфекции или ревматические заболевания) и сниженной подвижностью, которые имеют повышенный риск возникновения венозной тромбоэмболии. - Лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), за исключением случаев ТЭЛА, при которых может быть необходимо проведение тромболитической терапии или хирургического вмешательства. - Длительного лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактики их рецидивов у пациентов с активной фазой онкологического заболевания. - Профилактики образования тромбов в экстракорпоральном кровообращении во время гемодиализа. - При остром коронарном синдроме: · для лечения нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без подъема сегмента ST (NSTEMI), в комбинации с пероральным приемом ацетилсалициловой кислоты; · для лечения острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI), в том числе у пациентов, которым планируется медикаментозное лечение или последующее чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ).

Эноксапарин натрия противопоказан к применению пациентам со следующими состояниями: - Повышенная чувствительность к эноксапарину натрия, гепарину или его производным, в том числе другим низкомолекулярным гепаринам, или к любому из вспомогательных веществ (см. раздел «Состав»). - Наличие в анамнезе иммуноопосредованной гепарининдуцированной тромбоцитопении (ГИТ) в пределах последних 100 дней при наличии циркулирующих антител (см. также раздел «Особенности применения»). - Активное клинически значимое кровотечение и состояния с высоким риском возникновения кровотечения, в том числе недавно перенесенный геморрагический инсульт, язва желудочно-кишечного тракта, наличие злокачественного новообразования с высоким риском кровотечения, недавно перенесенное оперативное вмешательство на головном мозге, спинном мозге или глазах, известное или подозреваемое варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные мальформации, сосудистые аневризмы или серьезные пороки развития интраспинальных или интрацеребральных сосудов. - Спинальная или эпидуральная анестезия или локорегионарная анестезия, если эноксапарин натрия использовался для лечения в пределах предыдущих 24 часов (см. раздел «Особенности применения»). Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды вза имодействий. Не рекомендуется одновременное применение с нижеуказанными препаратами. Лекарственные средства, влияющие на гемостаз (см. раздел «Особенности применения»). Некоторые средства, влияющие на гемостаз, рекомендуется отменять до назначения лечения эноксапарином натрия, за исключением случаев, когда такие средства абсолютно показаны. Если такая комбинация показана, эноксапарин натрия необходимо применять при тщательном клиническом и лабораторном мониторинге. К таким препаратам относятся: - салицилаты для системного применения, ацетилсалициловая кислота в противовоспалительных дозах и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), в том числе кеторолак; - другие тромболитики (например альтеплаза, ретеплаза, стрептокиназа, тенектеплаза, урокиназа) и антикоагулянты (см. раздел «Способ применения и дозы»). Препараты, с которыми одновременное применение необходимо осуществлять с осторожностью. Указанные ниже лекарственные средства могут применяться одновременно с эноксапарином натрия с осторожностью. - Другие лекарственные средства, влияющие на гемостаз, такие как: - ингибиторы агрегации тромбоцитов, включая ацетилсалициловую кислоту, применяемую в антиагрегантной дозе (кардиопротекция), клопидогрель, тиклопидин и антагонисты гликопротеина IIb/IIIa, показанные при остром коронарном синдроме, из-за риска возникновения кровотечения; - декстран 40; - глюкокортикоиды для системного применения. - Лекарственные средства, повышающие уровень калия. Лекарственные средства, повышающие уровни калия в сыворотке крови, могут назначаться одновременно с эноксапарином натрия при тщательном клиническом и лабораторном мониторинге (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Общие замечания. Эноксапарин натрия нельзя назначать как взаимозаменяемый (единица за единицу) вместо других низкомолекулярных гепаринов (НМГ). Эти лекарственные средства различаются своими процессами производства, молекулярными массами, специфическими анти-Xa и анти-IIa активностями, единицами активности, дозированием и клинической эффективностью и безопасностью. Это обусловливает различия в фармакокинетике и биологической активности (например антитромбиновой активности, взаимодействии с тромбоцитами). В связи с этим необходимо уделять особое внимание инструкциям по медицинскому применению, специфическим для каждого запатентованного лекарственного средства, и соблюдать их. Наличие гепарининдуцированной тромбоцитопении (ГИТ) в анамнезе (> 100 дней). Применение эноксапарина натрия пациентам, в анамнезе которых есть иммуноопосредованная ГИТ в пределах последних 100 дней или у которых имеются циркулирующие антитела, противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Циркулирующие антитела могут сохраняться в течение нескольких лет. Эноксапарин натрия следует применять с крайней осторожностью пациентам, в анамнезе которых (> 100 дней) есть иммуноопосредованная ГИТ, без циркулирующих антител. Решение о применении эноксапарина натрия в таком случае необходимо принимать только после тщательной оценки соотношения польза/риск и после того, как была рассмотрена возможность применения альтернативных негепариновых средств лечения (например данапароида натрия или лепирудина). Мониторинг содержания тромбоцитов. У онкобольных с количеством тромбоцитов ниже 80 г/л лечение антикоагулянтами возможно лишь на основе оценки каждого конкретного случая, при этом рекомендуется тщательный мониторинг. Также при применении НМГ существует риск появления ГИТ, опосредованной антителами, которая, как правило, развивается в промежутке между 5-м и 21-м днями после начала лечения эноксапарином натрия. Риск ГИТ выше у пациентов, перенесших оперативное вмешательство, и наблюдается преимущественно после кардиохирургических вмешательств и у пациентов с онкологическими заболеваниями. В связи с этим рекомендуется определять содержание тромбоцитов перед началом лечения эноксапарином натрия, а также регулярно в дальнейшем во время такого лечения. При наличии клинической симптоматики, которая может указывать на ГИТ (любой новый эпизод артериальной и/или венозной тромбоэмболии, любое болезненное поражение кожи в месте инъекции, любые аллергические или анафилактоидные реакции на фоне лечения), необходимо определить содержание тромбоцитов. Пациенты должны знать, что такие симптомы могут у них возникнуть и что в таком случае им нужно сообщить об этом своему врачу. В клинической практике при наличии подтвержденного значительного снижения уровня тромбоцитов (30 - 50% от начального значения) необходимо немедленно отменить эноксапарин натрия и перевести пациента на другое альтернативное негепариновое средство лечения. Геморрагические явления. Как и при применении других антикоагулянтов, может возникнуть кровотечение/кровоизлияние любой локализации. При кровотечении следует исследовать его происхождение и начать соответствующее лечение. Эноксапарин натрия, как и любой другой антикоагулянтный препарат, необходимо применять с осторожностью при состояниях, которые обусловливают повышение вероятности кровотечения, таких как: - нарушения гемостаза; наличие в анамнезе пептической язвы; - недавно перенесенный ишемический инсульт; - тяжелая артериальная гипертензия; - недавнее развитие диабетической ретинопатии; - оперативное вмешательство на нервной системе или глазах; - одновременное применение лекарственных средств, влияющих на гемостаз (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Лабораторные анализы. Эноксапарин натрия в дозах, применяемых для профилактики венозной тромбоэмболии, не оказывает существенного влияния на время кровотечения, общие коагуляционные показатели, а также не влияет на агрегацию тромбоцитов и связывание фибриногена с тромбоцитами. При применении препарата в более высоких дозах может возрастать показатель активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) и активированного времени свертывания (АВС). Поскольку не существует линейной зависимости между увеличением АЧТВ и АВС и увеличением антитромботической активности эноксапарина натрия, эти показатели являются ненадежными и не могут применяться для мониторинга активности эноксапарина натрия. Применение препарата при спинальной/эпидуральной анестезии или при люмбальной пункции. Спинальная/эпидуральная анестезия или люмбальная пункция не должны выполняться в пределах 24 часов после применения эноксапарина натрия в терапевтических дозах (см. также раздел «Противопоказания»). Сообщалось о случаях нейроаксиальных гематом при одновременном применении эноксапарина натрия и проведении процедур спинальной/эпидуральной анестезии или спинальной пункции, что приводило к длительному или необратимому параличу. Эти случаи являются редкими при применении эноксапарина натрия по схеме 4000 МО (40 мг) один раз в сутки или в более низких дозах. Риск возникновения таких событий выше при применении послеоперационных постоянных эпидуральных катетеров, при одновременном применении других препаратов, влияющих на гемостаз, таких как нестероидные противовоспалительные препараты, при выполнении травматичных или повторных эпидуральных или спинальных пункций или у пациентов, в анамнезе которых есть оперативные вмешательства на позвоночнике или деформации позвоночника. Для снижения потенциального риска развития кровотечений, связанных с одновременным применением эноксапарина натрия и проведением процедур эпидуральной или спинальной анестезии/аналгезии или спинальной пункции, следует принимать во внимание фармакокинетический профиль эноксапарина натрия (см. раздел «Фармакокинетика»). Установка или удаление эпидурального катетера или выполнение люмбальной пункции лучше всего выполнять тогда, когда антикоагулянтный эффект эноксапарина натрия является низким, однако точное время достижения достаточно низкого антикоагулянтного эффекта у каждого отдельного пациента неизвестно. Дополнительно следует учитывать, что выведение эноксапарина натрия является более продолжительным у пациентов с клиренсом креатинина 15 - 30 мл/мин (см. раздел «Способ применения и дозы»). Если врач примет решение применять антикоагулянтную терапию при выполнении эпидуральной или спинальной анестезии/аналгезии или люмбальной пункции, необходим частый мониторинг с целью выявления любых симптомов неврологических расстройств, таких как боль по срединной линии спины, сенсорные и моторные нарушения (ощущение онемения или слабости в нижних конечностях), нарушения функции кишечника и/или мочевого пузыря. Следует проинструктировать пациентов о необходимости незамедлительно сообщать врачу о возникновении любых из указанных выше симптомов. При подозрении на образование спинальной гематомы необходимо немедленно начать надлежащие меры по диагностике и лечению, в том числе рассмотреть вопрос о проведении декомпрессии спинного мозга, даже если такое лечение может не предотвратить неблагоприятные неврологические последствия. Некроз кожи / кожный васкулит. Сообщалось о случаях развития некроза кожи и кожного васкулита на фоне применения низкомолекулярных гепаринов; в таких случаях необходимо немедленно отменить препарат. Процедуры чрескожной коронарной реваскуляризации. Для сведения к минимуму риска кровотечения после инструментальных процедур на сосудах в рамках лечения нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда без подъема сегмента ST (NSTEMI) и острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI) необходимо четко соблюдать рекомендованные интервалы между введением доз эноксапарина натрия. Важно достичь гемостаза в месте пункции после чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ). При использовании устройства для закрытия места пункции сосуда интродьюсер можно удалить сразу же после процедуры. Если используется метод ручного прижатия сосуда, интродьюсер должен быть удален через 6 часов после последней в/в или п/к инъекции эноксапарина натрия. Если лечение эноксапарином натрия должно быть продолжено, следующую запланированную дозу следует вводить не раньше, чем через 6 - 8 часов после удаления интродьюсера. По месту установки катетера следует наблюдать для своевременного выявления признаков кровотечения или образования гематомы. Острый инфекционный эндокардит. Применение гепарина пациентам с острым инфекционным эндокардитом, как правило, не рекомендуется ввиду риска церебральных кровоизлияний. Если такое применение расценено как абсолютно необходимое, решение следует принимать только после тщательной индивидуальной оценки соотношения польза/риск. Механические искусственные клапаны сердца. Применение эноксапарина натрия с целью тромбопрофилактики у пациентов с механическими искусственными клапанами сердца должным образом не изучено. Сообщалось об отдельных случаях тромбоза искусственных клапанов сердца у пациентов с механическими искусственными клапанами сердца, получавших эноксапарин натрия с целью тромбопрофилактики. Наличие факторов, которые могут обусловливать дополнительный риск, в том числе основное заболевание и недостаточные клинические данные, ограничивают оценку таких случаев. Некоторые из таких случаев наблюдались у беременных женщин, у которых тромбоз приводил к смерти матери и плода. Беременные женщины с механическими искусственными клапанами сердца. Применение эноксапарина натрия с целью тромбопрофилактики у беременных женщин с механическими искусственными клапанами сердца должным образом не изучено. В клиническом исследовании, в котором беременные женщины с механическими искусственными клапанами сердца получали эноксапарин натрия (100 МО/кг (1 мг/кг) дважды в сутки) с целью снижения риска тромбоэмболий, у 2 из 8 женщин образовались сгустки крови, которые привели к блокированию клапана и к смерти матери и плода. В пострегистрационный период поступали отдельные сообщения о тромбозе клапанов у беременных женщин с механическими искусственными клапанами сердца, получавших эноксапарин натрия с целью тромбопрофилактики. У беременных женщин с механическими искусственными клапанами сердца возможен повышенный риск тромбоэмболий. Пациенты пожилого возраста. При применении препарата в профилактическом диапазоне доз у пациентов пожилого возраста не наблюдалось возрастания склонности к кровотечениям. У пациентов пожилого возраста (особенно пациентов в возрасте от 80 лет) возможно повышение риска геморрагических осложнений при применении препарата в терапевтических дозах. Для пациентов старше 75 лет, получающих лечение препаратом по поводу инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI), рекомендуется тщательный клинический мониторинг и может быть рассмотрена целесообразность снижения дозы (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). Нарушение функции почек. У пациентов с нарушением функции почек наблюдается увеличение экспозиции эноксапарина натрия, что повышает риск возникновения кровотечения. Для таких пациентов рекомендован тщательный клинический мониторинг, а также может быть рассмотрена целесообразность выполнения биологического мониторинга путем определения анти-Xa активности (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). Эноксапарин натрия не рекомендован к применению пациентам с терминальной стадией заболевания почек (клиренс креатинина < 15 мл/мин) ввиду отсутствия надлежащих данных по этой популяции, за исключением профилактики образования тромбов в экстракорпоральном кровообращении во время гемодиализа. Для пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина 15 - 30 мл/мин), ввиду существенного возрастания экспозиции эноксапарина натрия, рекомендуется коррекция дозы препарата как при терапевтическом, так и при профилактическом применении (см. раздел «Способ применения и дозы»). Пациентам с нарушением функции почек умеренной (клиренс креатинина 30 - 50 мл/мин) и легкой (клиренс креатинина 50 - 80 мл/мин) степени тяжести коррекция дозы не рекомендуется. Нарушение функции печени. Эноксапарин натрия следует применять с осторожностью пациентам с нарушением функции печени из-за повышения риска кровотечений. Коррекция дозы по результатам мониторинга уровней анти-Xa активности является ненадежной для пациентов с циррозом печени и не рекомендуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Низкая масса тела. У женщин с низкой массой тела (< 45 кг) и у мужчин с низкой массой тела (< 57 кг) наблюдалось увеличение экспозиции эноксапарина натрия, применяемого в профилактических дозах (без поправки на массу тела), что может приводить к повышенному риску кровотечений. В связи с этим таким пациентам рекомендуется тщательный клинический мониторинг (см. раздел «Фармакокинетика»). Пациенты с ожирением. У пациентов с ожирением отмечается повышенный риск возникновения тромбоэмболий. Безопасность и эффективность применения профилактических доз препарата пациентам с ожирением (ИМТ (индекс массы тела) > 30 кг/м²) изучены недостаточно, и в настоящее время нет единого мнения о целесообразности коррекции дозы этой категории пациентов. За этими пациентами необходимо осуществлять тщательное наблюдение на предмет возможных симптомов тромбоэмболий. Гиперкалиемия. Гепарины могут подавлять секрецию альдостерона в надпочечниках, что приводит к гиперкалиемии (см. раздел «Побочные реакции»), особенно у пациентов с сахарным диабетом, хронической почечной недостаточностью, уже существующим метаболическим ацидозом и у пациентов, получающих лекарственные средства с известной способностью повышать уровни калия (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Необходимо периодически контролировать содержание калия в плазме крови, особенно у пациентов с повышенным риском. Прослеживаемость. Низкомолекулярные гепарины являются биологическими лекарственными средствами. С целью улучшения их прослеживаемости рекомендуется, чтобы медицинские работники записывали торговое наименование и номер серии введенного препарата в документацию пациента. Пациенты с чувствительностью к натрию. Пациенты, получающие дозу свыше 210 мг/сутки, должны иметь в виду, что в одной дозе данного лекарственного средства содержится свыше 24 мг натрия, что эквивалентно 1,2 % рекомендованной ВОЗ максимальной суточной нормы потребления натрия (2 г для взрослого человека). Острый генерализованный экзантематозный пустулез. Об остром генерализованном экзантематозном пустулезе (ОГЭП) сообщали с частотой «неизвестно» в связи с лечением эноксапарином. При назначении препарата пациентов следует проинформировать о симптомах ОГЭП и проводить тщательное наблюдение для выявления реакций со стороны кожи. В случае появления симптомов, указывающих на эти реакции, эноксапарин следует немедленно отменить и, при необходимости, рассмотреть альтернативное лечение.

Беременность. У людей отсутствуют доказательства того, что эноксапарин проникает через плацентарный барьер во время второго и третьего триместров беременности. Информация относительно первого триместра в настоящее время отсутствует. В ходе исследований на животных никаких признаков фетотоксичности или тератогенности препарата выявлено не было (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»). Данные, полученные для экспериментальных животных, показали, что проникновение эноксапарина через плаценту является минимальным. Эноксапарин натрия следует назначать беременным только в случае установления врачом четкой необходимости в таком лечении. За беременными женщинами, получающими эноксапарин натрия, необходимо осуществлять тщательное наблюдение на предмет возникновения признаков кровотечения или избыточного антикоагулянтного действия, а также следует предупредить таких пациенток о риске геморрагических явлений. В целом имеющиеся данные указывают на отсутствие каких-либо доказательств повышенного риска кровотечений, тромбоцитопении или остеопороза у таких пациенток по сравнению с этим риском у небеременных женщин, за исключением риска, наблюдаемого у беременных с искусственными клапанами сердца (см. раздел «Особенности применения»). Если планируется эпидуральная анестезия, рекомендуется перед ее выполнением отменить лечение эноксапарином натрия (см. раздел «Особенности применения»). Кормление грудью. Неизвестно, экскретируется ли неизмененный эноксапарин в грудное молоко у человека. У крыс в период лактации проникновение эноксапарина или его метаболитов в молоко очень низкое. Всасывание эноксапарина натрия при пероральном приеме маловероятно, поэтому его можно применять во время кормления грудью. Фертильность. Клинические данные о влиянии эноксапарина натрия на фертильность в настоящее время отсутствуют. Исследования на животных не продемонстрировали никакого влияния препарата на фертильность (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»).

Влияние эноксапарина натрия на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами отсутствует или незначительно.

Дозирование. Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у хирургических пациентов со средним и высоким риском. Индивидуальный тромбоэмболический риск у пациентов может быть оценен с помощью валидированной модели (шкалы) стратификации рисков. - Пациентам со средним риском тромбоэмболических событий рекомендованная доза эноксапарина натрия составляет 2000 МО (20 мг) один раз в сутки, которую вводят путем подкожной (п/к) инъекции. Было показано, что предоперационное начальное введение (за 2 часа до оперативного вмешательства) эноксапарина натрия в дозе 2000 МО (20 мг) является эффективным и безопасным при оперативных вмешательствах со средним риском. Пациентам группы среднего риска профилактическое лечение эноксапарином натрия следует продолжать в течение периода продолжительностью не менее 7 - 10 дней, независимо от состояния восстановления (например подвижности). Профилактику необходимо продолжать до тех пор, пока у пациента больше не будет наблюдаться существенно сниженная подвижность. - Пациентам с высоким риском тромбоэмболических событий рекомендованная доза эноксапарина натрия составляет 4000 МО (40 мг) один раз в сутки, которую желательно вводить за 12 часов до оперативного вмешательства путем подкожной (п/к) инъекции. Если есть необходимость в начале профилактического применения эноксапарина натрия за более чем 12 часов до оперативного вмешательства (например, пациент высокого риска, ожидающий отсроченного ортопедического хирургического вмешательства), последнюю инъекцию следует применить не позднее чем за 12 часов до оперативного вмешательства и возобновить профилактическое применение через 12 часов после оперативного вмешательства. - Для пациентов, подлежащих большому ортопедическому хирургическому вмешательству, рекомендуется длительная тромбопрофилактика — до 5 недель. - Для пациентов с высоким риском венозных тромбоэмболий (ВТЭ), которым выполняют оперативные вмешательства на органах брюшной полости или таза по поводу онкологических заболеваний, рекомендуется длительная тромбопрофилактика — до 4 недель. Профилактика венозных тромбоэмболий у терапевтических пациентов. Рекомендованная доза эноксапарина натрия составляет 4000 МО (40 мг) один раз в сутки, которую вводят путем п/к инъекции. Профилактическое лечение эноксапарином натрия необходимо осуществлять в течение периода продолжительностью не менее 6 - 14 дней, в зависимости от состояния восстановления (например подвижности). Польза такого лечения в течение периода продолжительностью более 14 дней в настоящее время не определена. Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА). Эноксапарин натрия необходимо вводить п/к в виде инъекции 150 МО/кг (1,5 мг/кг) один раз в сутки или в виде инъекций 100 МО/кг (1 мг/кг) дважды в сутки. Схему дозирования выбирает врач по результатам индивидуальной оценки, которая должна включать оценку риска тромбоэмболических событий и риска геморрагических событий. Схему дозирования по 150 МО/кг (1,5 мг/кг) один раз в сутки следует использовать пациентам без осложнений с низким риском рецидива ВТЭ. Схему дозирования по 100 МО/кг (1 мг/кг) дважды в сутки следует назначать всем остальным пациентам, таким как пациенты с ожирением, симптомной ТЭЛА, онкологическими заболеваниями, рецидивирующими ВТЭ или тромбозом проксимальных вен (подвздошной вены). Эноксапарин натрия применяют в среднем в течение 10 дней. При необходимости следует начать прием пероральных антикоагулянтов (см. «Переход с эноксапарина натрия на пероральные антикоагулянты и наоборот» в конце этого раздела). При длительном лечении тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также при предотвращении их рецидива(-ов) у пациентов с активной фазой онкологического заболевания врач должен точно оценить риски тромбоэмболии и геморрагии. Рекомендованная доза составляет 100 МО/кг (1 мг/кг) дважды в сутки; ее вводят посредством п/к инъекции в течение 5–10 дней, после чего необходимо вводить п/к 150 МО/кг (1,5 мг/кг) один раз в сутки в течение 6 месяцев. Преимущества продолжения антикоагулянтной терапии следует повторно оценить через 6 месяцев лечения. Профилактика образования тромбов во время гемодиализа. Рекомендованная доза эноксапарина натрия составляет 100 МО/кг (1 мг/кг). Пациентам с высоким риском геморрагических событий дозу следует снизить до 50 МО/кг (0,5 мг/кг) при наличии двойного сосудистого доступа или до 75 МО/кг (0,75 мг/кг) при наличии единственного сосудистого доступа. Во время гемодиализа эноксапарин натрия следует вводить в артериальную часть контура в начале сеанса диализа. Этой дозы, как правило, достаточно для проведения диализа в течение 4 часов. Однако при возникновении фибриновых колец, например, когда сеанс длится дольше, чем обычно, можно ввести дополнительную дозу от 50 МО до 100 МО/кг (от 0,5 до 1 мг/кг). Данных по применению эноксапарина натрия пациентам для профилактики или лечения во время сеансов гемодиализа нет. Острый коронарный синдром: лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без подъема сегмента ST (NSTEMI) и острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI). - Для лечения нестабильной стенокардии и NSTEMI рекомендованная доза эноксапарина натрия составляет 100 МО/кг (1 мг/кг), которую вводят каждые 12 часов путем п/к инъекции и назначают в комбинации с антитромбоцитарной терапией. Лечение следует применять в течение по меньшей мере 2 дней и продолжать до клинической стабилизации пациента. Обычная продолжительность лечения составляет от 2 до 8 дней. - Для всех пациентов, не имеющих осложнений, рекомендуется применение ацетилсалициловой кислоты перорально в начальной нагрузочной дозе 150 - 300 мг (пациенты, которые еще не получали ацетилсалициловую кислоту) и поддерживающей дозе 75 - 325 мг/сутки длительно независимо от стратегии лечения. - Для лечения острого STEMI рекомендованная доза эноксапарина натрия — однократное внутривенное (в/в) введение болюсно 3000 МО (30 мг) плюс доза 100 МО/кг (1 мг/кг) п/к с последующим введением препарата в дозе 100 МО/кг (1 мг/кг) п/к каждые 12 часов (максимум 10000 МО (100 мг) для каждой из первых двух доз, вводимых п/к). Следует одновременно назначать соответствующую антитромбоцитарную терапию, например ацетилсалициловую кислоту перорально (75 - 325 мг один раз в сутки), при отсутствии противопоказаний. Рекомендуемая продолжительность лечения составляет 8 дней или до выписки пациента из стационара, в зависимости от того, что произойдет раньше. При применении совместно с тромболитической терапией (фибринспецифической или нефибринспецифической) эноксапарин натрия следует вводить в промежутке от 15 минут до начала фибринолитической терапии и 30 минут после начала фибринолитической терапии. - Особенности дозирования препарата пациентам в возрасте ≥75 лет приводятся ниже («Пациенты пожилого возраста»). - Пациентам, которым выполняют ЧКВ, в случае введения последней дозы эноксапарина натрия п/к менее чем за 8 часов до раздувания баллона дополнительные дозы препарата больше не требуются. Если последнее п/к введение препарата было более чем за 8 часов до раздувания баллона, необходимо ввести в/в болюсно 30 МО/кг (0,3 мг/кг) эноксапарина натрия. Пациенты детского возраста. Безопасность и эффективность применения эноксапарина натрия педиатрическим пациентам в настоящее время не установлены. Пациенты пожилого возраста. При всех показаниях, кроме инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI), пациентам пожилого возраста снижение дозы не требуется, за исключением случаев нарушения функции почек (см. ниже «Нарушение функции почек» и раздел «Особенности применения»). Для лечения острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI) пациентам пожилого возраста (≥75 лет) нельзя вводить начальный в/в болюс препарата. Применение препарата начинают с дозы 75 МО/кг (0,75 мг/кг) п/к каждые 12 часов (максимум 7500 МО (75 мг) для каждой из первых двух п/к доз), с последующим применением препарата в дозе 75 МО/кг (0,75 мг/кг) п/к для остальных доз. Особенности дозирования препарата для пожилых пациентов с нарушением функций почек см. ниже в подразделе «Нарушение функции почек» и разделе «Особенности применения». Нарушение функции печени. В настоящее время доступны лишь ограниченные данные по применению препарата пациентам с нарушением функции печени (см. разделы «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»), поэтому в отношении этой категории пациентов следует соблюдать осторожность (см. раздел «Особенности применения»). Нарушение функции почек (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Тяжелое нарушение функции почек. Эноксапарин натрия не рекомендован к применению пациентам с терминальной стадией заболевания почек (клиренс креатинина < 15 мл/мин) ввиду отсутствия надлежащих данных по этой популяции, за исключением профилактики образования тромбов в экстракорпоральном кровообращении во время гемодиализа. Таблица 6 Дозирование для пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина 15 - 30 мл/мин) Показание Схема дозирования Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений 2000 МО (20 мг) п/к один раз в сутки Лечение ТГВ и ТЭЛА 100 МО/кг (1 мг/кг) массы тела п/к один раз в сутки Длительное лечение ТГВ и ТЭЛА у пациентов с активной фазой онкологического заболевания 100 МО/кг (1 мг/кг) массы тела п/к один раз в сутки Лечение нестабильной стенокардии и NSTEMI 100 МО/кг (1 мг/кг) массы тела п/к один раз в сутки Лечение острого STEMI (у пациентов в возрасте до 75 лет) Лечение острого STEMI (у пациентов в возрасте старше 75 лет) 1 × 3000 МО (30 мг) в/в болюсно плюс 100 МО/кг (1 мг/кг) массы тела п/к и далее 100 МО/кг (1 мг/кг) массы тела п/к каждые 24 часа Без начального в/в болюса 100 МО/кг (1 мг/кг) массы тела п/к и далее 100 МО/кг (1 мг/кг) массы тела п/к каждые 24 часа - Рекомендованная коррекция дозы не касается применения препарата для гемодиализа. - Нарушение функции почек умеренной и легкой степени тяжести. Хотя для пациентов с нарушением функции почек умеренной (клиренс креатинина 30 - 50 мл/мин) и легкой (клиренс креатинина 50 - 80 мл/мин) степени тяжести коррекция дозы не рекомендуется, за состоянием таких пациентов необходимо осуществлять тщательное клиническое наблюдение. Способ применения. Препарат КЛЕКСАН ® нельзя вводить внутримышечно. Для профилактики венозных тромбоэмболических осложнений после оперативных вмешательств, лечения ТГВ и ТЭЛА, длительного лечения ТГВ и ТЭЛА у пациентов с активной фазой онкологического заболевания, лечения нестабильной стенокардии и NSTEMI эноксапарин натрия следует вводить путем п/к инъекций. - Для лечения острого STEMI применение препарата следует начинать с однократной в/в болюсной инъекции с последующим немедленным п/к введением. - Для профилактики образования тромбов в экстракорпоральном кровообращении во время гемодиализа препарат вводится в артериальную линию диализного контура. Одноразовый предварительно наполненный шприц, готовый к использованию Техника выполнения п/к инъекции. Введение препарата желательно осуществлять в положении пациента лежа. Эноксапарин натрия вводится путем глубокой п/к инъекции. Во избежание потери препарата при использовании предварительно наполненных шприцев не следует удалять из шприца пузырьки воздуха перед инъекцией. Если необходимо откорректировать количество препарата, показанное для введения, с учетом массы тела пациента, следует использовать градуированные предварительно наполненные шприцы, которые позволяют получить необходимый объем путем удаления избытка перед инъекцией. Пожалуйста, имейте в виду, что в некоторых случаях невозможно получить точную дозу из-за характера градуировки на шприце, и тогда необходимо округлить величину объема до ближайшего показателя градуировки. Введение препарата необходимо выполнять поочередно в левую и правую переднебоковые или заднебоковые стенки живота. Иглу необходимо вводить на всю длину вертикально в складку кожи, которая мягко удерживается между большим и указательным пальцами. Складку кожи следует удерживать, пока инъекция не будет завершена. Не следует растирать место инъекции после введения препарата. Система безопасности предварительно наполненных шприцев с защитной системой иглы активируется в конце инъекции. Если пациент выполняет введение препарата себе самостоятельно, ему следует порекомендовать соблюдать инструкцию по самостоятельному введению препарата КЛЕКСАН ® в шприц-дозе с защитной системой иглы. В/в (болюсная) инъекция (только при применении препарата по показанию острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI)). Для лечения острого STEMI применение препарата следует начинать с однократной в/в болюсной инъекции, с последующим немедленным п/к введением. Для в/в инъекции можно использовать либо многодозовый флакон, либо предварительно наполненный шприц. Эноксапарин натрия следует вводить через систему для в/в инфузий. Его нельзя смешивать или назначать одновременно с другими лекарственными средствами. Во избежание возможного смешивания эноксапарина натрия с другими лекарственными средствами выбранный в/в доступ необходимо промыть достаточным количеством физиологического раствора хлорида натрия или декстрозы (глюкозы) до введения в/в болюса эноксапарина натрия и после него, чтобы очистить порт введения от лекарственных средств. Эноксапарин натрия можно безопасно вводить с физиологическим раствором хлорида натрия (0,9 %) или с 5 % водным раствором декстрозы (глюкозы). Начальный болюс 3 000 МО (30 мг). Для введения начального болюса 3 000 МО (30 мг) с помощью градуированного предварительно наполненного шприца необходимо удалить из шприца избыточный объем так, чтобы в шприце осталось только 3 000 МО (30 мг). После этого дозу 3 000 МО (30 мг) можно непосредственно вводить в/в. Дополнительный болюс при ЧКВ в случае, когда последнее п/к введение препарата выполняли более чем за 8 часов до раздувания баллона. Для пациентов, которым выполняют ЧКВ, необходимо дополнительное в/в болюсное введение 30 МО/кг (0,3 мг/кг), если последнее п/к введение препарата выполняли более чем за 8 часов до раздувания баллона. Чтобы обеспечить точность введения такого небольшого объема, рекомендуется разводить препарат до концентрации 300 МО/мл (3 мг/мл). Для получения раствора 300 МО/мл (3 мг/мл) рекомендуется использовать предварительно наполненный шприц с 6000 МО (60 мг) эноксапарина натрия и инфузионный пакет объемом 50 мл (то есть использовать обычный физиологический раствор (0,9 %) или раствор декстрозы 5 %) следующим образом: шприцем отобрать 30 мл из инфузионного пакета и утилизировать отобранную жидкость. Ввести весь содержимое предварительно наполненного шприца с эноксапарином натрия 6000 МО (60 мг) в 20 мл, оставшийся в инфузионном пакете. Аккуратно перемешать содержимое пакета. Отобрать необходимый объем разведенного раствора шприцем для введения в систему для в/в инфузий. После выполнения разведения объем для введения можно рассчитать с помощью такой формулы: [Объем разведенного раствора (мл) = Масса тела пациента (кг) x 0,1] или используя таблицу 7. Рекомендуется выполнять разведение непосредственно перед применением препарата. Таблица 7. Объем, который должен быть введен через систему для в/в инфузий после разведения препарата до концентрации 300 МО (3 мг)/мл. Масса тела Необходимая доза 30 МО/кг (0,3 мг/кг) Объем, который должен быть введен после разведения препарата до конечной концентрации 300 МО (3 мг)/мл кг МЕ мг мл 45 1350 13,5 4,5 50 1500 15 5 55 1650 16,5 5,5 60 1800 18 6 65 1950 19,5 6,5 70 2100 21 7 75 2250 22,5 7,5 80 2400 24 8 85 2550 25,5 8,5 90 2700 27 9 95 2850 28,5 9,5 100 3000 30 10 105 3150 31,5 10,5 110 3300 33 11 115 3450 34,5 11,5 120 3600 36 12 125 3750 37,5 12,5 130 3900 39 13 135 4050 40,5 13,5 140 4200 42 14 145 4350 43,5 14,5 150 4500 45 15 Введение в артериальную часть диализного контура. Препарат вводят в артериальную линию диализного контура с целью профилактики образования тромбов в экстракорпоральном кровообращении во время гемодиализа. Переход с эноксапарина натрия на пероральные антикоагулянты. Переход с эноксапарина натрия на антагонисты витамина К (АВК). Следует усилить клинический мониторинг и контроль лабораторных показателей [протромбиновое время, выраженное через международное нормализованное отношение (МНО)] для мониторинга эффекта АВК. Поскольку существует определенный промежуток времени, пока АВК достигнет максимума своего эффекта, следует продолжать введение эноксапарина натрия в постоянной дозе столько, сколько нужно для поддержания МНО в целевом терапевтическом диапазоне для соответствующего показания по результатам двух последовательных анализов. Пациентам, которые получают в настоящее время АВК, АВК следует отменить и первую дозу эноксапарина натрия вводить тогда, когда МНО снизится до уровня ниже терапевтического диапазона. Переход с эноксапарина натрия на прямые пероральные антикоагулянты (ППОА) и наоборот. Пациентам, которые получают в настоящее время эноксапарин натрия, эноксапарин натрия следует отменить и начать применение ППОА за 0 - 2 часа (зависит от инструкции по медицинскому применению каждого ППОА) до того времени, когда нужно вводить следующую запланированную дозу эноксапарина натрия. Пациентам, которые получают в настоящее время ППОА, первую дозу эноксапарина натрия следует вводить тогда, когда нужно было вводить следующую дозу ППОА. Применение препарата при спинальной/эпидуральной анестезии или при люмбальной пункции. Если врач примет решение о необходимости применения антикоагулянтов при спинальной/эпидуральной анестезии или при люмбальной пункции, рекомендуется осуществлять тщательное неврологическое наблюдение ввиду риска развития нейроаксиальной гематомы (см. раздел «Особенности применения»). Применение профилактических доз. Необходимо выдержать интервал без проведения пункций продолжительностью не менее 12 часов между последней инъекцией эноксапарина натрия в профилактической дозе и введением иглы или катетера. При выполнении процедуры с пролонгированным доступом необходимо выдержать аналогичный интервал продолжительностью не менее 12 часов до момента удаления катетера. Для пациентов с клиренсом креатинина [15 - 30] мл/мин следует взвесить целесообразность удвоения времени до выполнения пункции/установки или удаления катетера до не менее 24 часов. Начальное введение эноксапарина натрия 2 000 МО (20 мг) за два часа до оперативного вмешательства не применяется при выполнении нейроаксиальной анестезии. Применение лечебных доз. Необходимо выдержать интервал без проведения пункций продолжительностью не менее 24 часов между последней инъекцией эноксапарина натрия в лечебной дозе и введением иглы или катетера (см. также раздел «Противопоказания»). При выполнении процедуры с пролонгированным доступом необходимо выдержать аналогичный интервал продолжительностью не менее 24 часов до момента удаления катетера. Для пациентов с клиренсом креатинина [15 - 30] мл/мин следует взвесить целесообразность удвоения времени до выполнения пункции/установки или удаления катетера до не менее 48 часов. Пациенты, которые получают препарат по схеме с введением дважды в сутки (то есть 75 МО/кг (0,75 мг/кг) дважды в сутки или 100 МО/кг (1 мг/кг) дважды в сутки), должны пропустить вторую дозу эноксапарина натрия, чтобы обеспечить достаточный промежуток времени до установки или удаления катетера. В этих временных точках все еще выявляются анти-Xa уровни препарата, и соблюдение этих интервалов времени не гарантирует, что они могут предотвратить развитие нейроаксиальной гематомы. Соответственно, не следует применять эноксапарин натрия в течение не менее 4 часов после спинальной/эпидуральной пункции и после удаления катетера. Такой интервал времени должен основываться на результатах оценки соотношения польза/риск, которая должна учитывать как риск тромбоза, так и риск кровотечения для этой процедуры с учетом факторов риска, имеющихся у данного пациента. Инструкции по самостоятельному введению препарата КЛЕКСАН ® в шприц-дозе с защитной системой иглы ERIS или PREVENTIS. Автоматическая защитная система иглы позволяет уменьшить риск возникновения боли и образования синяков в месте инъекции. Препарат КЛЕКСАН ® является раствором для инъекций в предварительно заполненных шприцах с защитной системой иглы для предотвращения случайного укола иглой после инъекции. 1. Вымыть руки водой с мылом. Высушить их. 2. Выбрать участок в правой или левой части живота. Этот участок должен быть удален (в направлении к бокам) от пупка не менее чем на 5 сантиметров. 3. Менять место инъекции, выполняя ее поочередно в правую и левую стороны живота, в зависимости от того, в какую сторону была сделана инъекция в прошлый раз. Очистить место инъекции тампоном со спиртом. 4. Осторожно снять колпачок с иглы, присоединенной к шприцу с препаратом КЛЕКСАН ® . Выбросить этот колпачок. Шприц является предварительно заполненным и готовым к использованию. НЕ нажимать на поршень до выполнения инъекции, чтобы избавиться от пузырьков воздуха. Это может привести к потере лекарственного средства. После того, как снят колпачок, не допускать, чтобы игла касалась чего-либо. Это необходимо для обеспечения того, что игла будет оставаться чистой (стерильной). 5. Держать шприц в руке так, как карандаш при письме, и другой рукой слегка взять очищенный участок живота указательным и большим пальцами, чтобы образовалась складка кожи. Обязательно удерживать кожную складку на протяжении всей инъекции. 6. Держать шприц таким образом, чтобы игла была направлена вниз (вертикально под углом 90°). Ввести иглу в кожную складку на полную длину. 7. Нажать на поршень шприца большим пальцем. Обязательно удерживать кожную складку на протяжении всей инъекции. 8. Вытянуть иглу прямо в обратном направлении и отпустить складку кожи. 9. При применении препарата КЛЕКСАН ® в шприц-дозе с защитной системой иглы ERIS игла автоматически покроется защитным чехлом 10. При применении препарата КЛЕКСАН ® в шприц-дозе с защитной системой иглы PREVENTIS после извлечения иглы из места инъекции продолжайте держать палец на поршне. Необходимо направить иглу вниз и в сторону от себя и других, а затем нажать на поршень до упора, чтобы активировать защитную систему. Защитный чехол автоматически накроет иглу, и будет слышен звук щелчка, подтверждающий активацию защиты. 11. Сразу же выбросить шприц в соответствующий контейнер для острых предметов. Примечание: защитные системы игл ERIS или PREVENTIS могут быть активированы только при опорожнении шприца. Во избежание образования синяка не растирать место инъекции после введения препарата.

Безопасность и эффективность применения эноксапарина натрия педиатрическим пациентам в настоящее время не установлены.

Симптомы. Непреднамеренная передозировка эноксапарина натрия вследствие в/в, экстракорпорального или п/к введения может приводить к геморрагическим осложнениям. После перорального приема даже достаточно высоких доз всасывание эноксапарина натрия маловероятно. Лечение. Антикоагулянтные эффекты препарата могут быть в значительной степени нейтрализованы медленным в/в введением протамина. Доза протамина зависит от введенной дозы эноксапарина натрия: - 1 мг протамина нейтрализует антикоагулянтный эффект 100 МО (1 мг) эноксапарина натрия, если эноксапарин натрия был введен в пределах предыдущих 8 часов. - Можно использовать инфузионное введение протамина в дозе 0,5 мг на каждые 100 МО (1 мг) эноксапарина натрия, если эноксапарин натрия был введен более чем за 8 часов до применения протамина или если было определено необходимость назначения второй дозы протамина. - Через 12 часов после введения эноксапарина натрия применение протамина может быть не нужным. Однако даже при применении высоких доз протамина анти-Xa активность эноксапарина натрия никогда не нейтрализуется в полной мере (максимум примерно на 60 %) (см. Инструкции по медицинскому применению протаминовых солей).

Общее описание профиля безопасности препарата. Эноксапарин натрия изучался у более чем 15 000 пациентов, получавших эноксапарин натрия в рамках клинических исследований. Среди них было 1776 случаев применения препарата для профилактики тромбоза глубоких вен после ортопедических оперативных вмешательств или оперативных вмешательств на органах брюшной полости у пациентов с повышенным риском тромбоэмболических осложнений, 1169 случаев применения препарата для профилактики тромбоза глубоких вен у пациентов с острыми терапевтическими заболеваниями и очень ограниченной подвижностью, 559 случаев применения препарата для лечения тромбоза глубоких вен с тромбоэмболией легочной артерии или без нее, 1578 случаев применения препарата для лечения нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q и 10 176 случаев применения препарата для лечения острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST. Схемы применения эноксапарина натрия в этих клинических исследованиях были различными в зависимости от показаний. Доза эноксапарина натрия для профилактики тромбоза глубоких вен после оперативных вмешательств или у пациентов с острыми терапевтическими заболеваниями и очень ограниченной подвижностью составляла 4000 МО (40 мг) п/к один раз в сутки. Для лечения тромбоза глубоких вен с тромбоэмболией легочной артерии или без нее пациенты получали эноксапарин натрия либо в дозе 100 МО/кг (1 мг/кг) п/к каждые 12 часов, либо в дозе 150 МО/кг (1,5 мг/кг) п/к один раз в сутки. В клинических исследованиях, в которых препарат применялся для лечения нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q, дозы составляли 100 МО/кг (1 мг/кг) п/к каждые 12 часов, а в клиническом исследовании, в котором препарат применялся для лечения острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST, схема применения эноксапарина натрия включала введение 3000 МО (30 мг) в/в болюсно с последующим введением препарата в дозе 100 МО/кг (1 мг/кг) п/к каждые 12 часов. В клинических исследованиях нежелательными реакциями, о которых сообщалось чаще всего, были геморрагические явления, тромбоцитопения и тромбоцитоз (см. раздел «Особенности применения» и «Описание отдельных нежелательных реакций» ниже). При лечении эноксапарином сообщали об остром генерализованном экзантематозном пустулезе (ОГЭП) (см. раздел «Особенности применения»). Профиль безопасности эноксапарина для длительного лечения ТГВ и ТЭЛА у пациентов с активной фазой онкологического заболевания сходен с его профилем безопасности для лечения ТГВ и ТЭЛА. Табличный перечень побочных реакций. Прочие побочные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях и о которых сообщалось в период пострегистрационного применения препарата (* указывает на побочные реакции в период пострегистрационного применения препарата), подробно описаны ниже. Частота определялась следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1 000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (нельзя оценить по имеющимся данным). В пределах каждой категории «Система-Орган-Класс» побочные реакции представлены в порядке уменьшения степени их серьезности. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы. Часто: геморрагические явления, геморрагическая анемия*, тромбоцитопения, тромбоцитоз. Редко: эозинофилия*, случаи иммуноаллергической тромбоцитопении с тромбозом; у некоторых из этих случаев тромбоз был осложнен инфарктом органов или ишемией конечностей (см. раздел «Особенности применения»). Нарушения со стороны иммунной системы. Часто: аллергическая реакция. Редко: анафилактические/анафилактоидные реакции, в том числе шок*. Нарушения со стороны нервной системы. Часто: головная боль*. Нарушения со стороны сосудов. Редко: спинальная гематома* (или нейроаксиальная гематома). Эти реакции приводили к неврологическим расстройствам различной степени тяжести, в том числе к длительному или необратимому параличу (см. раздел «Особенности применения»). Гепатобилиарные нарушения. Очень часто: повышение уровней печеночных ферментов (главным образом уровней трансаминаз более чем в 3 раз от верхней границы нормы). Нечасто: гепатоцеллюлярное поражение печени*. Редко: холестатическое поражение печени*. Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки. Часто: крапивница, зуд, эритема. Нечасто: буллезный дерматит. Редко: алопеция*, кожный васкулит*, некроз кожи*, который возникает, как правило, в месте инъекции (этим явлениям обычно предшествует пурпура или эритематозные бляшки, инфильтрированные и болезненные). Узелки в месте инъекции* (воспалительные узелки, представляющие собой некистозные «карманы» эноксапарина). Они рассасываются через несколько дней и не требуют отмены препарата. Частота неизвестна: острый генерализованный экзантематозный пустулез (ОГЭП). Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата, соединительной ткани и костей. Редко: остеопороз* после длительной терапии (в течение более чем 3 месяцев). Общие нарушения и реакции в месте введения препарата. Часто: гематома в месте инъекции, боль в месте инъекции, иная реакция в месте инъекции (например отек, кровоизлияние, гиперчувствительность, воспаление, объемное образование, боль или иные реакции). Нечасто: местное раздражение, некроз кожи в месте инъекции. Изменения по результатам обследований. Редко: гиперкалиемия* (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Описание отдельных нежелательных реакций. Геморрагические явления. Наблюдались серьезные геморрагические явления, которые были зарегистрированы не более чем у 4,2 % пациентов (хирургических пациентов). Некоторые из этих случаев были летальными. У хирургических пациентов геморрагические осложнения расценивались как серьезные в таких случаях: если геморрагическое явление обусловливало значимое клиническое событие или если оно сопровождалось снижением уровня гемоглобина ≥ 2 г/дл или требовало переливания 2 или более стандартных единиц препаратов крови. Забрюшинные и внутричерепные кровоизлияния всегда расценивались как серьезные. Как и при применении других антикоагулянтов, могут возникать геморрагические явления при наличии сопутствующих факторов риска, таких как: органические поражения, для которых существует вероятность возникновения кровотечения, инвазивные процедуры или сопутствующее применение лекарственных средств, влияющих на гемостаз (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Таблица 8 Система-орган-класс Профилактика у хирургических пациентов Профилактика у терапевтических пациентов Лечение пациентов с ТГВ с ТЭЛА или без нее Длительное лечение ТГВ и ТЭЛА у пациентов с активной фазой онкологического заболевания Лечение пациентов с нестабильной стенокардией и ИМ без зубца Q Лечение пациентов с острым STEMI Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Очень часто: геморрагические явления a Редко: забрюшинное кровоизлияние Часто: геморрагические явления a Очень часто: геморрагические явления a Нечасто: внутричерепное кровоизлияние, забрюшинное кровоизлияние Часто b : геморрагические явления Часто: геморрагические явления a Редко: забрюшинное кровоизлияние Часто: геморрагические явления a Нечасто: внутричерепное кровоизлияние, забрюшинное кровоизлияние a Такие как гематома, экхимоз (кроме того, который наблюдается в месте инъекции), гематома раны, гематурия, носовое кровотечение и желудочно‑кишечное кровотечение. b Частота на основе ретроспективного исследования в регистре, включающем 3526 пациентов (см. раздел «Фармакодинамика»). Таблица 9 Тромбоцитопения и тромбоцитоз (см. раздел «Особенности применения». Мониторинг содержания тромбоцитов) Система-орган-класс Профилактика у хирургических пациентов Профилактика у терапевтических пациентов Лечение пациентов с ТГВ с ТЭЛА или без нее Длительное лечение ТГВ и ТЭЛА у пациентов с активной фазой онкологического заболевания Лечение пациентов с нестабильной стенокардией и ИМ без зубца Q Лечение пациентов с острым STEMI Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Очень часто: тромбоцитоз c Часто: тромбоцитопения Нечасто: тромбоцитопения Очень часто: тромбоцитоз c Часто: тромбоцитопения Частота неизвестна: тромбоцитопения Нечасто: тромбоцитопения Часто: тромбоцитоз c , тромбоцитопения Очень редко: иммуноаллергическая тромбоцитопения c Увеличение содержания тромбоцитов > 400 Г/л. Пациенты детского возраста. Безопасность и эффективность эноксапарина натрия детям на сегодняшний день не изучены (см. раздел «Способ применения и дозы»). Сообщения о подозреваемых побочных реакциях. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua .

3 лет.

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить при температуре не выше 25 °C. Не замораживать. Несовместимость. Подкожная инъекция. Не смешивать с другими лекарственными средствами. Внутривенная (болюсная) инъекция (исключительно для лечения острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST). Эноксапарин натрия не следует смешивать с другими лекарственными средствами, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы».

№ 2: по 0,8 мл в шприц-дозе с защитной системой иглы ERIS; по 2 шприц-дозы в блистере; по 1 блистеров в картонной коробке; № 2: по 0,8 мл в шприц-дозе с защитной системой иглы PREVENTIS; по 2 шприц-дозы в блистере; по 1 блистеров в картонной коробке; № 2: по 0,8 мл в шприц-дозе без защитной системы иглы; по 2 шприц-дозы в блистере; по 1 блистеров в картонной коробке.

По рецепту.

САНОФИ ВИНТРОП ИНДАСТРИА. Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. 180 рю Жан Жорес 94700 МЕЗОН-АЛЬФОР, Франция. или 1051 Бульвар Эндустриель 76580 ЛЬО ТРЕ, Франция. Заявитель. ООО «Санофи-Авентис Украина».