Клексан 300, раствор для инъекций

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства КЛЕКСАН ® 300 (CLEXANE ® 300)

действующее вещество: эноксапарин; 1 мл раствора содержит эноксапарина натрия* 10 000 анти-Ха МЕ, что эквивалентно эноксапарину натрия 100 мг; вспомогательные вещества: спирт бензиловый**, вода для инъекций. *Эноксапарин натрия − это биологическое вещество, которое получают путём щелочной деполимеризации бензилового эфира гепарина, полученного из слизистой оболочки кишечника свиней. **Спирт бензиловый − вспомогательное вещество с известным эффектом.

Раствор для инъекций. Основные физико-химические свойства: бесцветный или бледно-желтого цвета прозрачный раствор.

Антитромботические средства. Группа гепарина. Код АТХ B01A B05.

Эноксапарин — это низкомолекулярный гепарин (НМГ) со средней молекулярной массой примерно 4500 дальтон, у которого антитромботическая и антикоагулянтная активности стандартного гепарина не связаны между собой. Действующее вещество представлено в виде натриевой соли. В очищенной системе in vitro эноксапарин натрия проявляет высокую анти-Xa активность (примерно 100 МО/мг) и низкую анти-IIa (или антитромбиновую) активность (примерно 28 МО/мг), соотношение которых составляет 3,6. Эти антикоагулянтные активности опосредуются антитромбином III (ATIII), что обусловливает антитромботические эффекты у людей. Помимо анти-Xa/IIa активности, были обнаружены дополнительные антитромботические и противовоспалительные свойства эноксапарина у здоровых добровольцев и пациентов, а также в экспериментальных моделях в рамках доклинических исследований. К ним относятся ATIII-зависимое ингибирование других факторов свёртывания крови, таких как фактор VIIa, индуцирование эндогенного высвобождения ингибитора пути тканевого фактора (TFPI), а также уменьшение высвобождения фактора Виллебранда (vWF) из сосудистого эндотелия в циркуляторное русло. Эти факторы вносят вклад в общий антитромботический эффект эноксапарина натрия. При применении с целью профилактики эноксапарин натрия существенно не влияет на показатель активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ). При применении с целью лечения АЧТВ может удлиняться в 1,5–2,2 раза по сравнению с контрольным временем на фоне максимальной активности препарата.

Клиническая эффективность и безопасность. Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений, связанных с хирургическими вмешательствами. Длительная профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) после ортопедических оперативных вмешательств. В двойном слепом исследовании длительной профилактики после оперативного вмешательства по поводу протезирования тазобедренного сустава 179 пациентов без каких-либо венозных тромбоэмболических осложнений, которые первоначально получали во время стационарного лечения эноксапарин натрия в дозе 4000 МО (40 мг) подкожно (п/к), были рандомизированы для получения после выписки из стационара либо эноксапарина натрия в дозе 4000 МО (40 мг) (n = 90) один раз в сутки п/к, либо плацебо (n = 89) в течение 3 недель. Частота возникновения тромбоза глубоких вен (ТГВ) на фоне длительной профилактики была статистически значимо ниже в группе применения эноксапарина натрия по сравнению с группой плацебо; при этом не было зарегистрировано ни одного случая тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА). Случаев возникновения крупных кровотечений не наблюдалось. Данные по эффективности представлены в таблице 1. Таблица 1. Показатель Эноксапарин натрия 4000 МО (40 мг) один раз в сутки п/к n (%) Плацебо один раз в сутки п/к n (%) Все пациенты, получавшие исследуемое лечение с целью длительной профилактики 90 (100) 89 (100) Общее количество случаев ВТЭ (%) 6 (6,6) 18 (20,2) Общее количество случаев ТГВ (%) 6 (6,6) * 18 (20,2) Количество ТГВ проксимальной локализации (%) 5 (5,6) # 7 (8,8) * Значение p по сравнению с плацебо составляет 0,008 # Значение p по сравнению с плацебо составляет 0,537 В другом двойном слепом исследовании 262 пациентов без каких-либо венозных тромбоэмболий, которым выполняли оперативное вмешательство по поводу протезирования тазобедренного сустава и которые первоначально получали во время стационарного лечения эноксапарин натрия в дозе 4000 МО (40 мг) п/к, были рандомизированы для получения после выписки из стационара либо эноксапарина натрия в дозе 4000 МО (40 мг) (n = 131) один раз в сутки п/к, либо плацебо (n = 131) в течение 3 недель. Подобно результатам первого исследования, частота ВТЭ на фоне длительной профилактики была статистически значимо ниже в группе применения эноксапарина натрия по сравнению с плацебо как по показателю общего количества ВТЭ (эноксапарин натрия — 21 [16 %] по сравнению с плацебо — 45 [34,4 %]; p = 0,001), так и по показателю количества проксимального ТГВ (эноксапарин натрия — 8 [6,1 %] по сравнению с плацебо — 28 [21,4 %]; p = <0,001). Не наблюдалось никаких различий по частоте развития крупных кровотечений между группами применения эноксапарина натрия и плацебо.

Длительная профилактика ТГВ после оперативных вмешательств по поводу онкологических заболеваний. В двойном слепом многоцентровом исследовании сравнивались по безопасности и эффективности 4-недельный и 1-недельный режимы профилактического применения эноксапарина натрия 332 пациентам, которым выполняли плановые оперативные вмешательства по поводу онкологических заболеваний органов брюшной полости или таза. Пациенты получали эноксапарин натрия (4000 МО (40 мг) п/к) ежедневно в течение 6 — 10 дней, после чего были рандомизированы для получения либо эноксапарина натрия, либо плацебо в течение ещё 21 суток. Между 25-м и 31-м днями или раньше, если возникали симптомы ВТЭ, выполнялась двусторонняя венография. Наблюдение за пациентами осуществлялось в течение 3 месяцев. Профилактическое применение эноксапарина натрия в течение 4 недель после оперативных вмешательств по поводу онкологических заболеваний органов брюшной полости или таза статистически значимо снижало частоту подтверждённых результатами венографии тромбозов по сравнению с профилактическим применением эноксапарина натрия в течение 1 недели. Частота ВТЭ в конце двойной слепой фазы составила 12,0 % (n = 20) в группе плацебо и 4,8 % (n = 8) в группе эноксапарина натрия; p = 0,02. Эта разница сохранялась в течение 3 месяцев [13,8 % против 5,5 % (n = 23 против 9), p = 0,01]. Не было выявлено никаких различий между группами по частоте кровотечений или других осложнений в течение двойного слепого периода и периода дальнейшего наблюдения.

Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у терапевтических пациентов с острыми заболеваниями, которые, как ожидается, вызывают ограничение подвижности. В двойном слепом многоцентровом исследовании в параллельных группах эноксапарин натрия в дозе 2000 МО (20 мг) или 4000 МО (40 мг) один раз в сутки п/к сравнивался с плацебо в рамках профилактики ТГВ у терапевтических пациентов с очень ограниченной подвижностью (определяемой дистанцией < 10 метров в пределах ≤ 3 дней) в связи с острым заболеванием. В этом исследовании участвовали пациенты с сердечной недостаточностью (функциональный класс III или IV по NYHA), острой дыхательной недостаточностью или осложнённой хронической дыхательной недостаточностью, либо острой инфекцией, либо острым ревматическим заболеванием при условии наличия по меньшей мере одного фактора риска ВТЭ (возраст ≥ 75 лет, онкологическое заболевание, ранее перенесённая ВТЭ, ожирение, варикозное расширение вен, гормональная терапия, хроническая сердечная или дыхательная недостаточность). Всего в исследование было включено 1102 пациентов, а исследуемое лечение получили 1073 пациентов. Лечение продолжалось в течение 6 — 14 дней (медиана длительности составила 7 дней). При применении в дозе 4000 МО (40 мг) один раз в сутки п/к эноксапарин натрия статистически значимо снижал частоту возникновения ВТЭ по сравнению с плацебо. Данные по эффективности представлены в таблице 2. Таблица 2. Показатель Эноксапарин натрия 2000 МО (20 мг) один раз в сутки п/к, n (%) Эноксапарин натрия 4000 МО (40 мг) один раз в сутки п/к, n (%) Плацебо n (%) Все терапевтические пациенты, получавшие исследуемую профилактику на фоне острого заболевания 287 (100) 291 (100) 288 (100) Общее количество ВТЭ (%) 43 (15,0) 16 (5,5)* 43 (14,9) Общее количество ТГВ (%) 43 (15,0) 16 (5,5) 40 (13,9) Количество проксимального ТГВ (%) 13 (4,5) 5 (1,7) 14 (4,9) ВТЭ — венозные тромбоэмболические события, включавшие случаи ТГВ, ТЭЛА и смерти, расцененной как обусловленная тромбоэмболическим явлением. * Значение p по сравнению с плацебо составляет 0,0002. Примерно через 3 месяцев после включения пациентов в исследование частота возникновения ВТЭ в группе применения эноксапарина натрия в дозе 4000 МО (40 мг) оставалась статистически значимо ниже по сравнению с группой плацебо. Общая частота возникновения кровотечений и частота крупных кровотечений составили соответственно 8,6 % и 1,1 % в группе плацебо, 11,7 % и 0,3 % в группе применения эноксапарина натрия в дозе 2000 МО (20 мг) и 12,6 % и 1,7 % в группе применения эноксапарина натрия в дозе 4000 МО (40 мг).

Лечение тромбоза глубоких вен, с тромбоэмболией легочной артерии или без неё. В многоцентровом исследовании в параллельных группах 900 пациентов с острым ТГВ нижних конечностей, с ТЭЛА или без неё, были рандомизированы для стационарного лечения либо эноксапарином натрия в дозе 150 МО/кг (1,5 мг/кг) один раз в сутки п/к; либо эноксапарином натрия в дозе 100 МО/кг (1 мг/кг) каждые 12 часов п/к; либо гепарином в виде в/в болюса (5000 МО) с последующим непрерывным инфузионным введением (для достижения АЧТВ от 55 до 85 секунд). Всего в исследовании было рандомизировано 900 пациентов, все они получали исследуемое лечение. Все пациенты также получали варфарин натрия (доза корректировалась в соответствии с показателем протромбинового времени с целью достижения значения МНО от 2,0 до 3,0), лечение которым начиналось в течение 72 часов после начала применения эноксапарина натрия или стандартной терапии гепарином и продолжалось в течение 90 дней. Эноксапарин натрия или стандартная терапия гепарином назначались в течение по меньшей мере 5 дней и до достижения целевого МНО на фоне применения варфарина натрия. Обе схемы применения эноксапарина натрия были эквивалентны стандартной терапии гепарином по снижению риска рецидивных венозных тромбоэмболий (ТГВ и/или ТЭЛА). Данные по эффективности представлены в таблице 3. Таблица 3. Показатель Эноксапарин натрия 150 МО/кг (1,5 мг/кг) один раз в сутки п/к, n (%) Эноксапарин натрия 100 МО/кг (1 мг/кг) два раза в сутки п/к, n (%) Гепарин в/в введение с корректировкой дозы в зависимости от уровня АЧТВ, n (%) Все пациенты с ТГВ, с ТЭЛА или без неё, получавшие исследуемое лечение 298 (100) 312 (100) 290 (100) Общее количество ВТЭ (%) 13 (4,4)* 9 (2,9) * 12 (4,1) Количество только ТГВ (%) 11 (3,7) 7 (2,2) 8 (2,8) Количество проксимального ТГВ (%) 9 (3,0) 6 (1,9) 7 (2,4) Количество ТЭЛА (%) 2 (0,7) 2 (0,6) 4 (1,4) ВТЭ — венозная тромбоэмболия (ТГВ и/или ТЭЛА). * 95 % доверительные интервалы для разницы между группами лечения по общей частоте ВТЭ составляли: — для эноксапарина натрия один раз в сутки по сравнению с гепарином — от -3,0 до 3,5. — для эноксапарина натрия каждые 12 часов по сравнению с гепарином — от -4,2 до 1,7. Частота крупных кровотечений составила 1,7 % в группе применения эноксапарина натрия в дозе 150 МО/кг (1,5 мг/кг) один раз в сутки, 1,3 % в группе применения эноксапарина натрия в дозе 100 МО/кг (1 мг/кг) два раза в сутки и 2,1 % в группе применения гепарина.

Длительное лечение тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии, а также профилактика их рецидивов у пациентов с активной фазой онкологического заболевания. В клинических исследованиях с ограниченным количеством пациентов сообщено, что частота рецидивов ВТЭ у пациентов, получавших лечение эноксапарином один раз в сутки или два раза в сутки в течение 3–6 месяцев, сопоставима с таковой у пациентов, которым назначали варфарин. Эффективность в реальных условиях оценивали в когорте из 4451 пациента с симптоматической ВТЭ и активным раком из многонационального регистра RIETE пациентов с ВТЭ и другими тромботическими состояниями. 3526 пациентов получали подкожно эноксапарин в течение 6 месяцев, и 925 пациентов получали тинзапарин или далтепарин подкожно. Из 3526 пациентов, получавших лечение эноксапарином, 891 пациент получал 1,5 мг/кг один раз в сутки в качестве начального лечения и длительного лечения до 6 месяцев (один раз в сутки), 1854 пациентов получали 1,0 мг/кг два раза в сутки в качестве начального лечения и длительного лечения до 6 месяцев (два раза в сутки) и 687 пациентов получали 1,0 мг/кг два раза в сутки в качестве начального лечения с последующим применением 1,5 мг/кг один раз в сутки (два раза в сутки, затем один раз в сутки) в качестве длительного лечения до 6 месяцев. Средняя длительность и медиана длительности лечения до смены схемы дозирования составили 17 дней и 8 дней соответственно. Не было существенной разницы по частоте рецидивов ВТЭ между двумя группами лечения (см. таблицу 4), при этом эноксапарин соответствовал предварительно установленному критерию не меньшей эффективности 1,5 (HR, скорректированный по соответствующим ковариатам, 0,817, 95 % ДИ 0,499 — 1,336). Не было статистически значимой разницы между двумя группами лечения по относительным рискам большого кровотечения (летального или нелетального) или смерти по любым причинам (см. таблицу 5). Таблица 4 Результаты эффективности и безопасности в исследовании RIETECAT Результат Эноксапарин n = 3526 Другие НМГ n = 925 Скорректированные отношения рисков эноксапарина/других НМГ (95 % доверительный интервал) Рецидив ВТЭ 70 (2,0 %) 23 (2,5 %) 0,817 (0,499–1,336) Большие кровотечения 111 (3,1 %) 18 (1,9 %) 1,522 (0,899–2,577) Небольшие кровотечения 87 (2,5 %) 24 (2,6 %) 0,881 (0,550–1,410) Смерть по любой причине 666 (18,9 %) 157 (17,0 %) 0,974 (0,813–1,165) Ниже приведено краткое изложение результатов по каждой схеме лечения, использованной в исследовании RIETECAT у пациентов, получавших лечение в течение 6 месяцев. Таблица 5 Результаты через 6 месяцев лечения у пациентов, получавших различные схемы лечения Результат N (%) (95 % ДИ) Все схемы лечения эноксапа-рином Схемы лечения эноксапарином Другие НМГ, одобренные в Европейском Союзе Эноксапарин 1 раз в сутки Эноксапарин 2 раза в сутки Эноксапарин 2 раза в сутки, затем 1 раз в сутки Эноксапа-рин 1 раз в сутки, затем 2 раза в сутки Более чем одно изменение дозирования эноксапа-рина N = 1432 N = 444 N = 529 N = 406 N = 14 N = 39 N = 428 Рецидив ВТЭ 70 (4,9 %) (3,8–6,0 %) 33 (7,4 %) (5,0–9,9 %) 22 (4,2 %) (2,5–5,9 %) 10 (2,5 %) (0,9–4,0 %) 1 (7,1 %) (0–22,6 %) 4 (10,3 %) (0,3–20,2 %) 23 (5,4 %) (3,2–7,5 %) Большие кровотечения (летальные и нелетальные) 111 (7,8 %) (6,4–9,1 %) 31 (7,0 %) (4,6–9,4 %) 52 (9,8 %) (7,3–12,4 %) 21 (5,2 %) (3,0–7,3 %) 1 (7,1 %) (0–22,6 %) 6 (15,4 %) (3,5–27,2 %) 18 (4,2 %) (2,3–6,1 %) Клинически значимые небольшие кровотечения 87 (6,1 %) (4,8–7,3 %) 26 (5,9 %) (3,7–8,0 %) 33 (6,2 %) (4,2–8,3 %) 23 (5,7 %) (3,4–7,9 %) 1 (7,1 %) (0–22,6 %) 4 (10,3 %) (0,3–20,2 %) 24 (5,6 %) (3,4–7,8 %) Смерть по любой причине 666 (46,5 %) (43,9–49,1 %) 175 (39,4 %) (34,9–44,0 %) 323 (61,1 %) (56,9–65,2 %) 146 (36,0 %) (31,3–40,6 %) 6 (42,9 %) (13,2–72,5 %) 16 (41,0 %) (24,9–57,2 %) 157 (36,7 %) (32,1–41,3 %) Летальная ТЭЛА или смерть вследствие летального кровотечения 48 (3,4 %) (2,4–4,3 %) 7 (1,6 %) (0,4–2,7 %) 35 (6,6 %) (4,5–8,7 %) 5 (1,2 %) (0,2–2,3 %) 0 (0 %) — 1 (2,6 %) (0–7,8 %) 11 (2,6 %) (1,1–4,1 %) * Все данные с 95 % ДИ.

Лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без подъёма сегмента ST. В масштабном многоцентровом исследовании 3171 пациентов, включённых в острой фазе нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q, были рандомизированы для получения в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (100 - 325 мг один раз в сутки) либо эноксапарина натрия в дозе 100 МО/кг (1 мг/кг) каждые 12 часов, либо нефракционированного гепарина (НФГ) в/в с корректировкой дозы в зависимости от уровня АЧТВ. Пациенты получали стационарное лечение в течение не менее 2 дней и не более 8 дней до клинической стабилизации, проведения процедур реваскуляризации или выписки из стационара. За пациентами осуществляли наблюдение до 30 дней. По сравнению с гепарином эноксапарин натрия статистически значимо снижал совокупную частоту возникновения стенокардии, инфаркта миокарда и смерти с 19,8 до 16,6 % (снижение относительного риска составило 16,2 %) на 14-й день. Это снижение совокупной частоты сохранялось и через 30 дней (с 23,3 до 19,8 %; снижение относительного риска составило 15 %). Не наблюдалось статистически значимых различий по частоте развития крупных кровотечений, хотя кровоизлияния в месте п/к инъекции возникали чаще.

Лечение острого инфаркта миокарда с подъёмом сегмента ST (STEMI). В масштабном многоцентровом исследовании 20 479 пациентов с STEMI, пригодных для получения фибринолитической терапии, были рандомизированы для получения либо эноксапарина натрия в виде единого в/в болюса 3000 МО (30 мг) с последующим введением в дозе 100 МО/кг (1 мг/кг) п/к и дальнейшим применением в дозе 100 МО/кг (1 мг/кг) п/к каждые 12 часов, либо НФГ в/в в течение 48 часов с корректировкой дозы в зависимости от уровня АЧТВ. Все пациенты также получали ацетилсалициловую кислоту в течение по меньшей мере 30 дней. Схема дозирования эноксапарина натрия корректировалась для пациентов с тяжёлым нарушением функции почек и для пациентов пожилого возраста (≥ 75 лет). П/к инъекции эноксапарина натрия применялись до выписки пациента из стационара или в течение не более 8 дней (в зависимости от того, что наступало раньше). 4716 пациентам выполняли чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) с осуществлением антитромботической поддержки исследуемыми препаратами в слепом режиме. Таким образом, пациентам, получавшим эноксапарин натрия, ЧКВ выполняли на фоне приёма эноксапарина натрия (без перевода на препарат сравнения) с использованием схемы, изученной в ранее проведённых исследованиях, то есть без дополнительного введения эноксапарина натрия, если последнее п/к введение препарата проводили менее чем за 8 часов до раздувания баллона, и с применением в/в болюса эноксапарина натрия в дозе 30 МО/кг (0,3 мг/кг), если последнее п/к введение препарата проводили более чем за 8 часов до раздувания баллона. По сравнению с НФГ эноксапарин натрия статистически значимо снижал частоту первичной конечной точки, представлявшей собой комбинацию случаев смерти по любой причине и повторного инфаркта миокарда, в течение первых 30 дней после рандомизации [9,9 % в группе применения эноксапарина натрия по сравнению с 12,0 % в группе применения НФГ] со снижением относительного риска на 17 % (p < 0,001). Преимущества лечения эноксапарином натрия, очевидные для целого ряда показателей эффективности, проявлялись через 48 часов, когда наблюдалось снижение относительного риска повторного инфаркта миокарда на 35 % по сравнению с лечением НФГ (p < 0,001). Положительный эффект лечения эноксапарином натрия на первичную конечную точку был сходным во всех ключевых подгруппах, включая подгруппы по возрасту, полу, локализации инфаркта, анамнезу сахарного диабета, анамнезу ранее перенесённого инфаркта миокарда, типу назначенного фибринолитического препарата и времени до начала лечения исследуемым препаратом. Наблюдались статистически значимые преимущества лечения эноксапарином натрия по сравнению с НФГ у пациентов, перенёсших ЧКВ в течение 30 дней после рандомизации (снижение относительного риска на 23 %) или получавших медикаментозное лечение (снижение относительного риска на 15 %, p = 0,27 для взаимодействия). Частота событий комбинированной конечной точки, включавшей смерть, повторный инфаркт миокарда или внутричерепное кровоизлияние (показатель совокупной клинической пользы), через 30 дней была статистически значимо ниже (p < 0,0001) в группе применения эноксапарина натрия (10,1 %) по сравнению с группой применения НФГ (12,2 %), что соответствует снижению относительного риска на 17 % в пользу лечения эноксапарином натрия. Частота возникновения крупных кровотечений через 30 дней была статистически значимо выше (p < 0,0001) в группе применения эноксапарина натрия (2,1 %) по сравнению с группой применения гепарина (1,4 %). В группе применения эноксапарина натрия была выше частота желудочно-кишечных кровотечений (0,5 %) по сравнению с группой применения гепарина (0,1 %), тогда как частота внутричерепных кровоизлияний в обеих группах была сходной (0,8 % на фоне приёма эноксапарина натрия по сравнению с 0,7 % на фоне приёма гепарина). Положительное влияние лечения эноксапарином натрия на первичную конечную точку, наблюдавшееся в течение первых 30 дней, сохранялось в течение 12-месячного периода последующего наблюдения.

Нарушение функции печени. По данным литературы, применение эноксапарина натрия 4000 МО (40 мг) для пациентов с циррозом печени (класс B — C по классификации Чайлд — Пью) является безопасным и эффективным для предотвращения тромбоза воротной вены. При этом следует отметить, что исследования, описанные в литературе, могут иметь определённые ограничения. Необходимо соблюдать осторожность в отношении пациентов с нарушением функции печени, поскольку они более склонны к возникновению кровотечений (см. раздел «Особенности применения»), и в настоящее время не проводилось никаких формальных исследований по дозированию препарата для пациентов с циррозом печени (класс A, B или C по классификации Чайлд — Пью).

Общие характеристики. Фармакокинетические показатели эноксапарина натрия изучались преимущественно с учетом динамики анти-Xa активности в плазме крови, а также влияния на анти-IIa активность в рекомендованном диапазоне доз после однократного и многократного п/к введения и после однократного в/в введения. Количественное определение фармакокинетической анти-Xa и анти-IIa активности выполнялось с помощью валидированных амидолитических методов. Всасывание. Абсолютная биодоступность эноксапарина натрия после п/к инъекции по результатам оценки анти-Xa активности приближается к 100 %. Могут использоваться различные дозы, лекарственные формы и схемы введения препарата. Средний максимальный уровень анти-Xa активности в плазме крови наблюдается в течение 3 - 5 часов после п/к инъекции и достигает примерно 0,2, 0,4, 1,0 и 1,3 МО анти-Xa активности на мл после однократного п/к введения препарата в дозах 2000 МО, 4000 МО, 100 МО/кг и 150 МО/кг (20 мг, 40 мг, 1 мг/кг и 1,5 мг/кг) соответственно. После введения 3000 МО (30 мг) в/в болюсно с последующим немедленным введением 100 МО/кг (1 мг/кг) п/к каждые 12 часов исходный максимальный уровень анти-Xa активности в плазме крови составлял 1,16 МО/мл (n = 16), и средняя экспозиция при этом соответствовала 88 % равновесных уровней. Равновесное состояние достигалось на второй день применения препарата. После многократного п/к введения препарата по схемам 4000 МО (40 мг) один раз в сутки и 150 МО/кг (1,5 мг/кг) один раз в сутки у здоровых добровольцев равновесное состояние достигалось на второй день применения препарата, при этом среднее отношение экспозиции было примерно на 15 % выше по сравнению с однократным введением дозы препарата. После многократного п/к введения препарата по схеме 100 МО/кг (1 мг/кг) два раза в сутки равновесное состояние достигалось в период между 3 и 4 сутками, при этом средняя экспозиция была примерно на 65 % выше по сравнению с однократным введением дозы препарата, а средние максимальный и минимальный уровни анти-Xa активности составляли примерно 1,2 и 0,52 МО/мл соответственно. Объем инъекции и концентрация дозы в пределах диапазона 100 - 200 мг/мл не влияли на фармакокинетические показатели у здоровых добровольцев. В рекомендованном диапазоне доз фармакокинетика эноксапарина натрия является линейной. Внутри- и межиндивидуальная вариабельность низкая. После многократного п/к введения препарата кумуляции не наблюдается. Анти-IIa активность в плазме крови после п/к введения примерно в 10 раз ниже, чем анти-Xa активность. Средний максимальный уровень анти-IIa активности наблюдается примерно через 3 - 4 часа после п/к инъекции, достигая 0,13 МО/мл и 0,19 МО/мл после многократного введения препарата по схемам 100 МО/кг (1 мг/кг) два раза в сутки и 150 МО/кг (1,5 мг/кг) один раз в сутки соответственно. Распределение. Объем распределения анти-Xa активности эноксапарина натрия составляет примерно 4,3 литра и приближается к объему циркулирующей крови. Биотрансформация. Эноксапарин натрия метаболизируется главным образом в печени путем десульфатирования и/или деполимеризации с образованием соединений с меньшей молекулярной массой и значительно более низкой биологической активностью. Выведение. Эноксапарин натрия является лекарственным средством с низким клиренсом, у которого средний клиренс анти-Xa активности из плазмы крови составляет 0,74 л/ч после 6-часовой инфузии в дозе 150 МО/кг (1,5 мг/кг). Элиминация носит монофазный характер, при этом период полувыведения составляет от примерно 5 часов после однократного п/к введения до примерно 7 часов после многократного введения. Почечный клиренс активных фрагментов охватывает примерно 10 % введенной дозы, а общая почечная экскреция активных и неактивных фрагментов – 40 % дозы. Особые группы пациентов. Пациенты пожилого возраста. По результатам популяционного фармакокинетического анализа профиль кинетики эноксапарина натрия у пациентов пожилого возраста не отличается от такового у более молодых пациентов, если функция почек не нарушена. Однако, учитывая, что функция почек может снижаться с возрастом, у пожилых пациентов могут наблюдаться более низкие уровни элиминации эноксапарина натрия (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Нарушение функции печени. В исследовании с участием пациентов с выраженным циррозом печени, получавших эноксапарин натрия в дозе 4000 МО (40 мг) один раз в сутки, снижение максимального уровня анти-Xa активности ассоциировалось с увеличением тяжести нарушения функции печени (оцениваемой по классификации Чайлд - Пью). Это снижение объяснялось главным образом снижением уровня ATIII, которое было вторичным по отношению к уменьшению синтеза ATIII у пациентов с нарушением функции печени. Нарушение функции почек. Наблюдалась линейная зависимость между клиренсом анти-Xa активности из плазмы крови и клиренсом креатинина в равновесном состоянии, что свидетельствует об уменьшении клиренса эноксапарина натрия у пациентов с нарушением функции почек. Экспозиция анти-Xa активности, выраженная через показатель AUC (площадь под кривой концентрация/время), в равновесном состоянии в предельной степени возрастала при легком нарушении функции почек (клиренс креатинина 50 - 80 мл/мин) и при умеренном нарушении функции почек (клиренс креатинина 30 - 50 мл/мин) после многократного п/к введения препарата в дозах 4000 МО (40 мг) один раз в сутки. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) уровень AUC в равновесном состоянии значимо возрастал в среднем на 65 % после многократного п/к введения препарата в дозе 4000 МО (40 мг) один раз в сутки (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Гемодиализ. Фармакокинетика эноксапарина натрия при гемодиализе была подобна таковой в контрольной группе после однократного в/в введения препарата в дозах 25 МО, 50 МО или 100 МО/кг (0,25, 0,50 или 1,0 мг/кг), однако уровень AUC при этом был вдвое выше по сравнению с контрольной группой. Масса тела. После многократного п/к введения препарата в дозе 150 МО/кг (1,5 мг/кг) один раз в сутки средний уровень AUC анти-Xa активности был в предельной степени выше в равновесном состоянии у здоровых добровольцев с ожирением (ИМТ 30 - 48 кг/м 2) по сравнению с контрольной группой лиц без ожирения, тогда как максимальный уровень анти-Xa активности в плазме крови не увеличивался. У лиц с ожирением при п/к применении препарата наблюдался более низкий клиренс после внесения поправки на массу тела. При применении препарата в дозах без поправки на массу тела было выявлено, что после однократного п/к введения препарата в дозе 4000 МО (40 мг) экспозиция анти-Xa активности была на 52 % выше у женщин с низкой массой тела (< 45 кг) и на 27 % выше у мужчин с низкой массой тела (< 57 кг) по сравнению с контрольными лицами с нормальной массой тела (см. раздел «Особенности применения»). Фармакокинетические взаимодействия. При одновременном применении эноксапарина натрия и тромболитиков не наблюдалось никакого фармакокинетического взаимодействия между ними. Доклинические данные по безопасности. Помимо антикоагулянтных эффектов эноксапарина натрия, не наблюдалось никаких признаков нежелательного воздействия при применении препарата в дозе 15 мг/кг/сутки в 13-недельных исследованиях токсичности препарата после п/к введения крысам и собакам и в дозе 10 мг/кг/сутки в 26-недельных исследованиях токсичности препарата после п/к и в/в введения крысам и обезьянам. Эноксапарин натрия не продемонстрировал никакой мутагенной активности по результатам исследований in vitro, в том числе теста Эймса, анализа прямых мутаций в клетках лимфомы мышей, а также никакой кластогенной активности по результатам анализа аберраций хромосом в лимфоцитах человека in vitro и анализа аберраций хромосом в костном мозге крыс in vivo. Исследования, проведенные на беременных самках крыс и кроликов с п/к введением эноксапарина в дозах до 30 мг/кг/сутки, не выявили никаких доказательств тератогенного воздействия или фетотоксичности препарата. Было показано, что эноксапарин натрия не оказывает никакого влияния на фертильность или репродуктивную функцию самцов и самок крыс при п/к введении в дозах до 20 мг/кг/сутки. Клинические характеристики.

Препарат показан для применения взрослым для:

• Профилактики венозных тромбоэмболических осложнений у хирургических пациентов с умеренным и высоким риском, особенно у пациентов, подлежащих ортопедическим или общехирургическим оперативным вмешательствам, в том числе оперативным вмешательствам по поводу онкологических заболеваний.
• Профилактики венозных тромбоэмболических осложнений у терапевтических пациентов с острыми заболеваниями (такими как острая сердечная недостаточность, дыхательная недостаточность, тяжелые инфекции или ревматические заболевания) и сниженной подвижностью, которые имеют повышенный риск возникновения венозной тромбоэмболии.
• Лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), за исключением случаев ТЭЛА, при которых может быть необходимо проведение тромболитической терапии или хирургического вмешательства.
• Длительного лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактики их рецидивов у пациентов с активной фазой онкологического заболевания.
• Профилактики образования тромбов в экстракорпоральном кровообращении во время гемодиализа.
• При остром коронарном синдроме:
• для лечения нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без подъема сегмента ST (NSTEMI), в комбинации с пероральным приемом ацетилсалициловой кислоты;
• для лечения острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI), в том числе у пациентов, которым планируется медикаментозное лечение или последующее чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ).

Эноксапарин натрия противопоказан к применению у пациентов со следующими состояниями: - Повышенная чувствительность к эноксапарину натрия, гепарину или его производным, в том числе другим низкомолекулярным гепаринам, или к любому из вспомогательных веществ (см. раздел «Состав»). - Наличие в анамнезе иммуноопосредованной гепарининдуцированной тромбоцитопении (ГИТ) в течение последних 100 дней или при наличии циркулирующих антител (см. также раздел «Особенности применения»). - Активное клинически значимое кровотечение и состояния с высоким риском возникновения кровотечения, в том числе недавно перенесенный геморрагический инсульт, язва желудочно-кишечного тракта, наличие злокачественного новообразования с высоким риском кровотечения, недавно перенесенное оперативное вмешательство на головном мозге, спинном мозге или глазах, известное или подозреваемое варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные мальформации, сосудистые аневризмы или серьезные пороки развития интраспинальных или интрацеребральных сосудов. - Спинальная или эпидуральная анестезия или локорегионарная анестезия, если эноксапарин натрия применяли для лечения в течение предыдущих 24 часов (см. раздел «Особенности применения»). - Повышенная чувствительность к бензиловому спирту. - Ввиду содержания бензилового спирта (см. раздел «Состав») эноксапарин натрия в форме выпуска в многодозовых флаконах не должен назначаться новорожденным и недоношенным новорожденным (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»). Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Не рекомендуется одновременное применение со следующими препаратами. Лекарственные средства, влияющие на гемостаз (см. раздел «Особенности применения»). Некоторые средства, влияющие на гемостаз, рекомендуется отменять до назначения лечения эноксапарином натрия, за исключением случаев, когда такие средства абсолютно показаны. Если такая комбинация показана, эноксапарин натрия необходимо применять при тщательном клиническом и лабораторном мониторинге при необходимости. К таким препаратам относятся: - салицилаты для системного применения, ацетилсалициловая кислота в противовоспалительных дозах и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), в том числе кеторолак; - другие тромболитики (например альтеплаза, ретеплаза, стрептокиназа, тенектеплаза, урокиназа) и антикоагулянты (см. раздел «Способ применения и дозы»). Препараты, с которыми одновременное применение необходимо осуществлять с осторожностью. Указанные ниже лекарственные средства можно применять одновременно с эноксапарином натрия с осторожностью: - Другие лекарственные средства, влияющие на гемостаз, такие как: - Ингибиторы агрегации тромбоцитов, включая ацетилсалициловую кислоту, применяемую в антиагрегантной дозе (кардиопротекция), клопидогрел, тиклопидин и антагонисты гликопротеина IIb/IIIa, показанные при остром коронарном синдроме, из-за риска возникновения кровотечения. - Декстран 40. - Глюкокортикоиды для системного применения. - Лекарственные средства, повышающие уровни калия. Лекарственные средства, повышающие уровни калия в сыворотке крови, могут назначаться одновременно с эноксапарином натрия при тщательном клиническом и лабораторном мониторинге (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Общие предостережения. Эноксапарин натрия нельзя назначать как взаимозаменяемый (единица за единицу) вместо других низкомолекулярных гепаринов (НМГ). Эти лекарственные средства отличаются своими процессами производства, молекулярными массами, специфическими анти-Xa и анти-IIa активностями, единицами активности, дозированием и клинической эффективностью и безопасностью. Это обуславливает различия в фармакокинетике и биологических активностях (например, антитромбиновой активности, взаимодействии с тромбоцитами). В связи с этим необходимо уделять особое внимание инструкциям по медицинскому применению, специфическим для каждого патентованного лекарственного средства, и соблюдать их. Наличие в анамнезе гепарининдуцированной тромбоцитопении (ГИТ) (> 100 дней). Применение эноксапарина натрия пациентам, в анамнезе которых имеется иммуноопосредованная ГИТ в течение последних 100 дней или у которых имеются циркулирующие антитела, противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Циркулирующие антитела могут сохраняться в течение нескольких лет. Эноксапарин натрия следует применять с чрезвычайной осторожностью пациентам, в анамнезе которых (> 100 дней) имеется иммуноопосредованная ГИТ без циркулирующих антител. Решение о применении эноксапарина натрия в таком случае необходимо принимать только после тщательной оценки соотношения польза/риск и после того, как была рассмотрена возможность применения альтернативных негепариновых средств лечения (например, данапароида натрия или лепирудина). Мониторинг содержания тромбоцитов. У онкобольных с количеством тромбоцитов ниже 80 г/л лечение антикоагулянтами возможно только на основе оценки каждого конкретного случая, при этом рекомендуется тщательный мониторинг. Также при применении НМГ существует риск развития ГИТ, опосредованной антителами, которая, как правило, развивается в промежутке между 5-м и 21-м днями после начала лечения эноксапарином натрия. Риск ГИТ выше у пациентов, перенёсших оперативное вмешательство, и наблюдается преимущественно после кардиохирургических вмешательств и у пациентов с онкологическими заболеваниями. В связи с этим рекомендуется определять содержание тромбоцитов перед началом лечения эноксапарином натрия, а также регулярно в дальнейшем во время такого лечения. При наличии клинической симптоматики, которая может указывать на ГИТ (любой новый эпизод артериальной и/или венозной тромбоэмболии, любое болезненное поражение кожи в месте инъекции, любые аллергические или анафилактоидные реакции на фоне лечения), необходимо определить содержание тромбоцитов. Пациенты должны знать, что такие симптомы могут у них возникнуть и что о их возникновении следует сообщить своему врачу. В клинической практике при наличии подтверждённого значительного снижения уровня тромбоцитов (30 - 50% от исходного значения) необходимо немедленно отменить эноксапарин натрия и перевести пациента на альтернативное негепариновое антикоагулянтное средство лечения. Геморрагические явления. Как и при применении других антикоагулянтов, может возникнуть кровотечение/кровоизлияние любой локализации. При возникновении кровотечения следует исследовать его источник и начать соответствующее лечение. Эноксапарин натрия, как и любой другой антикоагулянтный препарат, необходимо применять с осторожностью при состояниях, обуславливающих повышение вероятности кровотечения, таких как: - нарушения гемостаза; - наличие в анамнезе пептической язвы; - недавно перенесённый ишемический инсульт; - тяжёлая артериальная гипертензия; - недавнее развитие диабетической ретинопатии; - оперативное вмешательство на нервной системе или глазах; - одновременное применение лекарственных средств, влияющих на гемостаз (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Лабораторные анализы. Эноксапарин натрия в дозах, применяемых для профилактики венозной тромбоэмболии, не оказывает существенного влияния на время кровотечения, общие коагуляционные показатели, а также не влияет на агрегацию тромбоцитов и связывание фибриногена с тромбоцитами. При применении препарата в более высоких дозах может повышаться показатель активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) и активированного времени свёртывания (АВС). Поскольку не существует линейной зависимости между ростом АЧТВ и АВС и увеличением антитромботической активности эноксапарина натрия, эти показатели ненадёжны и не могут применяться для мониторинга активности эноксапарина натрия. Применение препарата при спинальной/эпидуральной анестезии или при люмбальной пункции. Спинальная/эпидуральная анестезия или люмбальная пункция не должны выполняться в течение 24 часов после применения эноксапарина натрия в терапевтических дозах (см. также раздел «Противопоказания»). Сообщалось о случаях нейроаксиальных гематом при одновременном применении эноксапарина натрия и проведении процедур спинальной/эпидуральной анестезии или спинальной пункции, что приводило к длительному или необратимому параличу. Эти случаи редки при применении эноксапарина натрия по схеме 4000 МО (40 мг) один раз в сутки или в более низких дозах. Риск возникновения таких событий выше при применении послеоперационных постоянных эпидуральных катетеров, при одновременном применении других препаратов, влияющих на гемостаз, таких как нестероидные противовоспалительные препараты, при выполнении травматичных или повторных эпидуральных или спинальных пункций или у пациентов, в анамнезе которых имеются оперативные вмешательства на позвоночнике или деформации позвоночника. Для снижения потенциального риска развития кровотечений, связанных с одновременным применением эноксапарина натрия и проведением процедур эпидуральной или спинальной анестезии/анальгезии или спинальной пункции, следует учитывать фармакокинетический профиль эноксапарина натрия (см. раздел «Фармакокинетика»). Установка или удаление эпидурального катетера или выполнение люмбальной пункции лучше всего проводить тогда, когда антикоагулянтный эффект эноксапарина натрия низкий, однако точное время достижения достаточно низкого антикоагулянтного эффекта у каждого отдельного пациента неизвестно. Следует дополнительно учитывать, что выведение эноксапарина натрия более продолжительно у пациентов с клиренсом креатинина 15 - 30 мл/мин (см. раздел «Способ применения и дозы»). Если врач примет решение применять антикоагулянтную терапию при выполнении эпидуральной или спинальной анестезии/анальгезии или люмбальной пункции, необходимо проводить частый мониторинг с целью выявления любых симптомов неврологических расстройств, таких как боль по срединной линии спины, сенсорные и моторные расстройства (ощущение онемения или слабости в нижних конечностях), нарушения функции кишечника и/или мочевого пузыря. Пациентов следует проинструктировать о необходимости немедленно сообщать врачу о появлении любых из указанных выше симптомов. Если подозревается образование спинальной гематомы, необходимо немедленно начать надлежащие меры по диагностике и лечению, в том числе рассмотреть вопрос о проведении декомпрессии спинного мозга, даже если такое лечение может не предотвратить неблагоприятные неврологические последствия. Некроз кожи / кожный васкулит. Сообщалось о случаях развития некроза кожи и кожного васкулита на фоне применения низкомолекулярных гепаринов; в таких случаях необходимо немедленно отменить препарат. Процедуры чрескожной коронарной реваскуляризации. Для сведения к минимуму риска кровотечения после инструментальных процедур на сосудах в рамках лечения нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда без подъёма сегмента ST (NSTEMI) и острого инфаркта миокарда с подъёмом сегмента ST (STEMI) необходимо чётко соблюдать рекомендованные интервалы между введением доз эноксапарина натрия. Важно достичь гемостаза в месте пункции после чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ). При использовании устройства для закрытия места пункции сосуда интродьюсер можно удалить сразу же после процедуры. Если используется метод ручного прижатия сосуда, интродьюсер должен быть удалён через 6 часов после последней в/в или п/к инъекции эноксапарина натрия. Если лечение эноксапарином натрия необходимо продолжить, следующую запланированную дозу следует ввести не раньше чем через 6 - 8 часов после удаления интродьюсера. За местом введения катетера следует наблюдать для своевременного выявления признаков кровотечения или образования гематомы. Острый инфекционный эндокардит. Применение гепарина пациентам с острым инфекционным эндокардитом, как правило, не рекомендуется ввиду риска церебральных кровоизлияний. Если такое применение расценено как абсолютно необходимое, решение следует принимать только после тщательной индивидуальной оценки соотношения польза/риск. Механические искусственные клапаны сердца. Применение эноксапарина натрия с целью тромбопрофилактики у пациентов с механическими искусственными клапанами сердца должным образом не изучено. Сообщалось об отдельных случаях тромбоза искусственных клапанов сердца у пациентов с механическими искусственными клапанами сердца, получавших эноксапарин натрия с целью тромбопрофилактики. Наличие факторов, которые могут обуславливать дополнительный риск, в том числе основное заболевание и недостаточные клинические данные, ограничивают оценку таких случаев. Некоторые из таких случаев наблюдались у беременных женщин, у которых тромбоз приводил к смерти матери и плода. Беременные женщины с механическими искусственными клапанами сердца. Применение эноксапарина натрия с целью тромбопрофилактики у беременных женщин с механическими искусственными клапанами сердца должным образом не изучено. В клиническом исследовании, в котором беременные женщины с механическими искусственными клапанами сердца получали эноксапарин натрия (100 МО/кг (1 мг/кг) два раза в сутки) с целью снижения риска тромбоэмболий, у 2 из 8 женщин образовались сгустки крови, которые привели к блокированию клапана и к смерти матери и плода. В пострегистрационный период поступали отдельные сообщения о тромбозе клапанов у беременных женщин с механическими искусственными клапанами сердца, получавших эноксапарин натрия с целью тромбопрофилактики. У беременных женщин с механическими искусственными клапанами сердца возможен повышенный риск тромбоэмболий. Пациенты пожилого возраста. При применении препарата в профилактическом диапазоне доз у пациентов пожилого возраста не наблюдалось роста склонности к кровотечениям. Для пациентов пожилого возраста (особенно в возрасте от 80 лет) возможно повышение риска геморрагических осложнений при применении препарата в терапевтических дозах. Для пациентов старше 75 лет, получающих лечение препаратом по поводу инфаркта миокарда с подъёмом сегмента ST (STEMI), рекомендуется тщательный клинический мониторинг и может быть рассмотрена целесообразность снижения дозы (см. разделы «Фармакокинетика» и «Способ применения и дозы»). Нарушение функции почек. У пациентов с нарушением функции почек наблюдается увеличение экспозиции эноксапарина натрия, что повышает риск возникновения кровотечения. Для таких пациентов рекомендован тщательный клинический мониторинг, а также может быть рассмотрена целесообразность биологического мониторинга путём определения анти-Xa активности (см. разделы «Фармакокинетика» и «Способ применения и дозы»). Эноксапарин натрия не рекомендован к применению пациентам с терминальной стадией заболевания почек (клиренс креатинина < 15 мл/мин) ввиду отсутствия надлежащих данных по этой популяции, за исключением профилактики образования тромбов в экстракорпоральном кровотоке при гемодиализе. Для пациентов с тяжёлым нарушением функции почек (клиренс креатинина 15 - 30 мл/мин) ввиду существенного роста экспозиции эноксапарина натрия рекомендуется коррекция дозы препарата как при терапевтическом, так и при профилактическом применении (см. раздел «Способ применения и дозы»). Пациентам с нарушением функции почек умеренной (клиренс креатинина 30 - 50 мл/мин) и лёгкой (клиренс креатинина 50 - 80 мл/мин) степени коррекция дозы не рекомендуется. Нарушение функции печени. Эноксапарин натрия следует применять с осторожностью пациентам с нарушением функции печени из-за повышения риска кровотечений. Коррекция дозы по результатам мониторинга уровней анти-Xa активности ненадёжна для пациентов с циррозом печени и не рекомендуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Низкая масса тела. У женщин с низкой массой тела (< 45 кг) и у мужчин с низкой массой тела (< 57 кг) наблюдалось увеличение экспозиции эноксапарина натрия, применяемого в профилактических дозах (без поправки на массу тела), что может приводить к повышенному риску кровотечений. В связи с этим таким пациентам рекомендуется тщательный клинический мониторинг (см. раздел «Фармакокинетика»). Пациенты с ожирением. У пациентов с ожирением отмечается повышенный риск возникновения тромбоэмболий. Безопасность и эффективность применения профилактических доз препарата пациентам с ожирением (ИМТ (индекс массы тела) > 30 кг/м²) изучены недостаточно, и в настоящее время нет консенсуса о целесообразности коррекции дозы для этой категории пациентов. За такими пациентами необходимо осуществлять тщательное наблюдение на предмет возможных симптомов тромбоэмболий. Гиперкалиемия. Гепарины могут подавлять секрецию альдостерона в надпочечниках, что приводит к гиперкалиемии (см. раздел «Побочные реакции»), особенно у пациентов с сахарным диабетом, хронической почечной недостаточностью, уже существующим метаболическим ацидозом и у пациентов, получающих лекарственные средства с известной способностью повышать уровни калия (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Необходимо периодически контролировать содержание калия в плазме крови, особенно у пациентов с повышенным риском. Прослеживаемость. Низкомолекулярные гепарины являются биологическими лекарственными средствами. С целью улучшения их прослеживаемости рекомендуется, чтобы медицинские работники записывали торговое наименование и номер серии введённого препарата в документацию пациента. Бензиловый спирт. Данное лекарственное средство содержит 15 мг бензилового спирта на 1 мл. Бензиловый спирт может вызывать аллергические реакции. Применение лекарственного средства, содержащего бензиловый спирт в качестве консерванта, у новорождённых ассоциировалось с летальными случаями гаспинг-синдрома (см. раздел «Противопоказания»). Бензиловый спирт также может вызывать токсические реакции и анафилактоидные реакции у младенцев и детей в возрасте до 3 лет. Минимальное количество бензилового спирта, при котором может наблюдаться токсичность, неизвестно. Пациенты с чувствительностью к натрию. Относительно пациентов, получающих суточную дозу свыше 210 мг, следует учитывать, что в одной дозе данного лекарственного средства содержится более 24 мг натрия, что эквивалентно 1,2 % рекомендованной ВОЗ максимальной суточной нормы потребления натрия (2 г для взрослого человека). Острый генерализованный экзантематозный пустулёз. Об остром генерализованном экзантематозном пустулёзе (ОГЭП) сообщали с частотой «неизвестно» в связи с лечением эноксапарином. При назначении препарата пациентов следует проинформировать о симптомах ОГЭП и проводить тщательное наблюдение для выявления реакций со стороны кожи. При появлении признаков и симптомов, указывающих на эти реакции, эноксапарин следует немедленно отменить и, при необходимости, рассмотреть альтернативное лечение.

Беременность. У людей отсутствуют доказательства того, что эноксапарин проникает через плацентарный барьер во время второго и третьего триместров беременности. Информация относительно первого триместра на данный момент отсутствует. В ходе исследований на животных никаких признаков фетотоксичности или тератогенности препарата выявлено не было (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»). Данные, полученные для экспериментальных животных, показали, что проникновение эноксапарина через плаценту является минимальным. Эноксапарин натрия следует назначать беременным только в случае установления врачом четкой необходимости в таком лечении. За беременными женщинами, получающими эноксапарин натрия, необходимо осуществлять тщательное наблюдение на предмет появления признаков кровотечения или чрезмерного антикоагулянтного действия, а также нужно предостеречь таких пациенток о риске геморрагических явлений. В целом имеющиеся данные указывают на отсутствие каких-либо доказательств повышенного риска кровотечений, тромбоцитопении или остеопороза у таких пациенток по сравнению с этим риском у небеременных женщин, кроме риска, наблюдаемого у беременных с искусственными клапанами сердца (см. раздел «Особенности применения»). Если планируется эпидуральная анестезия, рекомендуется перед ее проведением отменить лечение эноксапарином натрия (см. раздел «Особенности применения»). Поскольку бензиловый спирт может проникать через плаценту, рекомендуется использовать такую лекарственную форму препарата, которая не содержит бензилового спирта.

Кормление грудью. Неизвестно, экскретируется ли неизмененный эноксапарин в грудное молоко человека. У крыс в период лактации проникновение эноксапарина или его метаболитов в грудное молоко является очень низким. Всасывание эноксапарина натрия при пероральном приеме маловероятно, поэтому его можно применять во время кормления грудью.

Фертильность. Клинические данные о влиянии эноксапарина натрия на фертильность на данный момент отсутствуют. Исследования на животных не продемонстрировали никакого влияния препарата на фертильность (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»).

Влияние эноксапарина натрия на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами отсутствует или незначительно.

Дозировка. Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у хирургических пациентов с умеренным и высоким риском. Индивидуальный тромбоэмболический риск у пациентов может быть оценен с помощью валидированной модели (шкалы) стратификации рисков. - Пациентам с умеренным риском тромбоэмболических событий рекомендуемая доза эноксапарина натрия составляет 2000 МО (20 мг) один раз в сутки, которую вводят путём подкожной (п/к) инъекции. Было показано, что предоперационное начальное введение (за 2 часа до оперативного вмешательства) эноксапарина натрия в дозе 2000 МО (20 мг) является эффективным и безопасным при оперативных вмешательствах с умеренным риском. У пациентов группы умеренного риска профилактическое лечение эноксапарином натрия следует продолжать в течение периода продолжительностью не менее 7 - 10 дней, независимо от состояния восстановления (например, подвижности). Профилактика должна продолжаться до тех пор, пока у пациента больше не будет отмечаться существенно сниженная подвижность. - Для пациентов с высоким риском тромбоэмболических событий рекомендуемая доза эноксапарина натрия составляет 4000 МО (40 мг) один раз в сутки, которую желательно вводить за 12 часов до оперативного вмешательства путём подкожной (п/к) инъекции. Если есть необходимость в начале профилактического применения эноксапарина натрия за более чем 12 часов до оперативного вмешательства (например, пациент высокого риска, ожидающий отсроченного ортопедического хирургического вмешательства), последнюю инъекцию следует применять не позднее чем за 12 часов до оперативного вмешательства и возобновить профилактическое применение через 12 часов после оперативного вмешательства. - Пациентам, подлежащим большому ортопедическому хирургическому вмешательству, рекомендуется длительная тромбопрофилактика — до 5 недель. - Пациентам с высоким риском венозных тромбоэмболий, которым выполняют оперативные вмешательства на органах брюшной полости или таза по поводу онкологических заболеваний, рекомендуется длительная тромбопрофилактика — до 4 недель. Профилактика венозных тромбоэмболий (ВТЭ) у терапевтических пациентов. Рекомендуемая доза эноксапарина натрия составляет 4000 МО (40 мг) один раз в сутки, которую вводят путём п/к инъекции. Профилактическое лечение эноксапарином натрия необходимо осуществлять в течение периода продолжительностью не менее 6 - 14 дней, в зависимости от состояния восстановления (например, подвижности). Польза такого лечения в течение периода продолжительностью более 14 дней в настоящее время не определена. Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА). Эноксапарин натрия необходимо вводить п/к в виде инъекции 150 МО/кг (1,5 мг/кг) один раз в сутки или в виде инъекций 100 МО/кг (1 мг/кг) два раза в сутки. Схему дозирования выбирает врач с учётом результатов индивидуальной оценки, которая должна включать оценку риска тромбоэмболических событий и риска геморрагических событий. Схему дозирования по 150 МО/кг (1,5 мг/кг) один раз в сутки следует использовать пациентам без осложнений с низким риском рецидива ВТЭ. Схему дозирования по 100 МО/кг (1 мг/кг) два раза в сутки следует назначать всем остальным пациентам, таким как пациенты с ожирением, симптомной ТЭЛА, онкологическими заболеваниями, рецидивирующими ВТЭ или тромбозом проксимальных вен (подвздошной вены). Эноксапарин натрия применяют в среднем в течение 10 дней. При необходимости следует начать приём пероральных антикоагулянтов (см. «Переход с эноксапарина натрия на пероральные антикоагулянты» в конце этого раздела). При длительном лечении тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также при предотвращении их рецидива(-ов) у пациентов с активной фазой онкологического заболевания врач должен точно оценить риски возникновения тромбоэмболии и геморрагии. Рекомендуемая доза составляет 100 МО/кг (1 мг/кг) два раза в сутки; её вводят с помощью п/к инъекции в течение 5–10 дней, после чего необходимо вводить п/к 150 МО/кг (1,5 мг/кг) один раз в сутки в течение 6 месяцев. Преимущества непрерывного лечения антикоагулянтами следует повторно оценить через 6 месяцев лечения. Профилактика образования тромбов при гемодиализе. Рекомендуемая доза эноксапарина натрия составляет 100 МО/кг (1 мг/кг). У пациентов с высоким риском геморрагических событий дозу следует снизить до 50 МО/кг (0,5 мг/кг) при наличии двойного сосудистого доступа или до 75 МО/кг (0,75 мг/кг) при наличии единственного сосудистого доступа. Во время гемодиализа эноксапарин натрия следует вводить в артериальную часть контура в начале сеанса диализа. Этой дозы, как правило, хватает для проведения диализа в течение 4 часов. Однако при возникновении фибриновых колец, например, когда сеанс длится дольше, чем обычно, можно ввести дополнительную дозу от 50 МО до 100 МО/кг (от 0,5 до 1 мг/кг). Данных о применении эноксапарина натрия пациентам для профилактики или лечения и во время сеансов гемодиализа нет. Острый коронарный синдром: лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без подъёма сегмента ST (NSTEMI) и острого инфаркта миокарда с подъёмом сегмента ST (STEMI). - Для лечения нестабильной стенокардии и NSTEMI рекомендуемая доза эноксапарина натрия составляет 100 МО/кг (1 мг/кг), которую вводят каждые 12 часов путём п/к инъекции и назначают в комбинации с антитромбоцитарной терапией. Лечение следует применять в течение по меньшей мере 2 дней и продолжать до клинической стабилизации пациента. Обычная продолжительность лечения составляет от 2 до 8 дней. Для всех пациентов, не имеющих осложнений, рекомендуется применение ацетилсалициловой кислоты перорально в начальной нагрузочной дозе 150 - 300 мг (пациенты, которые ещё не получают ацетилсалициловую кислоту) и поддерживающей дозе 75 - 325 мг/сутки длительно независимо от стратегии лечения. - Для лечения острого STEMI рекомендуемая доза эноксапарина натрия — однократное внутривенное (в/в) введение болюсно 3000 МО (30 мг) плюс доза 100 МО/кг (1 мг/кг) п/к с последующим введением препарата в дозе 100 МО/кг (1 мг/кг) п/к каждые 12 часов (максимум 10000 МО (100 мг) для каждой из первых двух доз, вводимых п/к). Следует одновременно назначать соответствующую антитромбоцитарную терапию, например ацетилсалициловую кислоту перорально (75 - 325 мг один раз в сутки), при отсутствии противопоказаний. Рекомендуемая продолжительность лечения составляет 8 дней или до выписки пациента из стационара, в зависимости от того, что произойдёт раньше. При применении вместе с тромболитической терапией (фибринспецифической или нефибринспецифической) эноксапарин натрия следует применять в промежутке от 15 минут до начала фибринолитической терапии и 30 минут после начала фибринолитической терапии. - Особенности дозирования препарата пациентам в возрасте ≥ 75 лет приводятся ниже («Пациенты пожилого возраста»). - Пациентам, которым выполняют ЧКВ, при введении последней дозы эноксапарина натрия п/к менее чем за 8 часов до раздувания баллона дополнительные дозы препарата больше не требуются. Если последнее п/к введение препарата было более чем за 8 часов до раздувания баллона, необходимо ввести в/в болюсно 30 МО/кг (0,3 мг/кг) эноксапарина натрия. Пациенты детского возраста. Безопасность и эффективность применения эноксапарина натрия в педиатрической популяции в настоящее время не установлены. Поскольку лекарственный препарат КЛЕКСАН® 300 содержит бензиловый спирт, его не применяют недоношенным детям и новорождённым (см. раздел «Противопоказания»). Из-за риска фатальных токсических реакций не применять младенцам и детям до 3 лет. Пациенты пожилого возраста. Для всех показаний, кроме инфаркта миокарда с подъёмом сегмента ST (STEMI), пациентам пожилого возраста снижение дозы не требуется, за исключением случаев нарушения функции почек (см. ниже «Нарушение функции почек» и раздел «Особенности применения»). Для лечения острого инфаркта миокарда с подъёмом сегмента ST (STEMI) пациентам пожилого возраста (≥ 75 лет) нельзя вводить начальный в/в болюс препарата. Применение препарата начинают с дозы 75 МО/кг (0,75 мг/кг) п/к каждые 12 часов (максимум 7500 МО (75 мг) для каждой из первых двух п/к доз с последующим применением препарата в дозе 75 МО/кг (0,75 мг/кг) п/к для остальных доз). Особенности дозирования препарата для пожилых пациентов с нарушением функций почек см. в подразделе «Нарушение функции почек» и в разделе «Особенности применения». Нарушение функции печени. В настоящее время доступны лишь ограниченные данные о применении препарата пациентам с нарушением функции печени (см. разделы «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»), поэтому в отношении этой категории пациентов следует соблюдать осторожность (см. раздел «Особенности применения»). Нарушение функции почек (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Тяжёлое нарушение функции почек. Эноксапарин натрия не рекомендуется к применению пациентам с терминальной стадией заболевания почек (клиренс креатинина < 15 мл/мин) ввиду отсутствия надлежащих данных по этой популяции, за исключением профилактики образования тромбов в экстракорпоральном кровообращении во время гемодиализа. Таблица 6 Дозирование для пациентов с тяжёлым нарушением функции почек (клиренс креатинина 15 - 30 мл/мин) Показание Схема дозирования Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений 2000 МО (20 мг) п/к один раз в сутки Лечение ТГВ и ТЭЛА 100 МО/кг (1 мг/кг) массы тела п/к один раз в сутки Длительное лечение ТГВ и ТЭЛА у пациентов с активной фазой онкологического заболевания 100 МО/кг (1 мг/кг) массы тела п/к один раз в сутки Лечение нестабильной стенокардии и NSTEMI 100 МО/кг (1 мг/кг) массы тела п/к один раз в сутки Лечение острого STEMI (у пациентов в возрасте до 75 лет) Лечение острого STEMI (у пациентов в возрасте старше 75 лет) 1 x 3000 МО (30 мг) в/в болюсно плюс 100 МО/кг (1 мг/кг) массы тела п/к и далее 100 МО/кг (1 мг/кг) массы тела п/к каждые 24 часа Без начального в/в болюса 100 МО/кг (1 мг/кг) массы тела п/к и далее 100 МО/кг (1 мг/кг) массы тела п/к каждые 24 часа Рекомендуемая коррекция дозы не касается применения препарата для гемодиализа. Нарушение функции почек умеренной и лёгкой степени тяжести. Хотя для пациентов с нарушением функции почек умеренной (клиренс креатинина 30 - 50 мл/мин) и лёгкой (клиренс креатинина 50 - 80 мл/мин) степени коррекция дозы не рекомендуется, за состоянием таких пациентов необходимо осуществлять тщательное клиническое наблюдение. Способ применения. Препарат КЛЕКСАН® 300 нельзя вводить внутримышечно. Для профилактики венозных тромбоэмболических осложнений после оперативных вмешательств, лечения ТГВ и ТЭЛА, длительного лечения ТГВ и ТЭЛА у пациентов с активной фазой онкологического заболевания, лечения нестабильной стенокардии и NSTEMI эноксапарин натрия следует вводить путём п/к инъекций. - Для лечения острого STEMI применение препарата следует начинать с однократной в/в болюсной инъекции с последующим немедленным п/к введением. - Для профилактики образования тромбов в экстракорпоральном кровообращении во время гемодиализа препарат вводится в артериальную линию диализного контура. При использовании многодозовых флаконов рекомендуется пользоваться инсулиновым шприцем или эквивалентным, чтобы обеспечить отбор надлежащего объёма препарата. Техника выполнения п/к инъекции. Введение препарата желательно осуществлять в положении пациента лёжа. Эноксапарин натрия вводится путём глубокой п/к инъекции. Введение препарата необходимо выполнять попеременно в левую и правую передне-боковую или задне-боковую стенки живота. Иглу необходимо вводить на всю длину вертикально в складку кожи, которая мягко удерживается между большим и указательным пальцами. Складку кожи нужно удерживать, пока инъекция не будет завершена. Не следует растирать место инъекции после введения препарата. В случае самостоятельного введения пациенту следует посоветовать выполнять рекомендации, приведённые в инструкции по медицинскому применению, находящейся в упаковке лекарственного средства. В/в (болюсная) инъекция (только при применении препарата по показанию острый инфаркт миокарда с подъёмом сегмента ST (STEMI)). Для лечения острого STEMI применение препарата следует начинать с однократной в/в болюсной инъекции с последующим немедленным п/к введением. Для в/в инъекции можно использовать либо многодозовый флакон, либо предварительно наполненный шприц. Эноксапарин натрия следует вводить через систему для в/в инфузий. Его нельзя смешивать или назначать одновременно с другими лекарственными средствами. Для исключения возможного смешивания эноксапарина натрия с другими лекарственными средствами выбранный в/в доступ необходимо промыть достаточным количеством физиологического раствора хлорида натрия или декстрозы до введения в/в болюса эноксапарина натрия и после него, чтобы очистить порт введения от лекарственных средств. Эноксапарин натрия можно безопасно вводить с физиологическим раствором хлорида натрия (0,9%) или с 5% водным раствором декстрозы. Начальный болюс 3000 МО (30 мг). Доза 3000 МО (30 мг) может быть непосредственно введена в/в. Дополнительный болюс при ЧКВ в случае, когда последнее п/к введение препарата выполнялось более чем за 8 часов до раздувания баллона. Для пациентов, которым выполняют ЧКВ, необходимо введение дополнительного в/в болюса 30 МО/кг (0,3 мг/кг), если последнее п/к введение препарата выполнялось более чем за 8 часов до раздувания баллона. Чтобы обеспечить точность введения такого небольшого объёма, рекомендуется разводить препарат до концентрации 300 МО/мл (3 мг/мл). Для получения раствора 300 МО/мл (3 мг/мл) рекомендуется использовать предварительно наполненный шприц с 6000 МО (60 мг) эноксапарина натрия и инфузионный пакет объёмом 50 мл (то есть использовать обычный физиологический раствор (0,9 %) или раствор декстрозы 5 %) следующим образом: шприцом отобрать 30 мл из инфузионного пакета и утилизировать отобранную жидкость. Ввести весь содержимое предварительно наполненного шприца с эноксапарином натрия 6000 МО (60 мг) в 20 мл, оставшийся в инфузионном пакете. Осторожно перемешать содержимое пакета. Отобрать необходимый объём разведённого раствора шприцом для введения в систему для в/в инфузий. После выполнения разведения объём для введения можно рассчитать с помощью следующей формулы: [Объём разведённого раствора (мл) = Масса тела пациента (кг) x 0,1] или используя таблицу 7. Рекомендуется выполнять разведение непосредственно перед применением препарата. Таблица 7 Объём, который должен быть введён через систему для в/в инфузий после разведения препарата до концентрации 300 МО (3 мг)/мл Масса тела Необходимая доза 30 МО/кг (0,3 мг/кг) Объём, который должен быть введён после разведения препарата до конечной концентрации 300 МО (3 мг)/мл [кг] ME [мг] [мл] 45 1350 13,5 4,5 50 1500 15 5 55 1650 16,5 5,5 60 1800 18 6 65 1950 19,5 6,5 70 2100 21 7 75 2250 22,5 7,5 80 2400 24 8 85 2550 25,5 8,5 90 2700 27 9 95 2850 28,5 9,5 100 3000 30 10 105 3150 31,5 10,5 110 3300 33 11 115 3450 34,5 11,5 120 3600 36 12 125 3750 37,5 12,5 130 3900 39 13 135 4050 40,5 13,5 140 4200 42 14 145 4350 43,5 14,5 150 4500 45 15 Введение в артериальную часть диализного контура. Препарат вводят в артериальную линию диализного контура с целью профилактики образования тромбов в экстракорпоральном кровообращении во время гемодиализа. Переход с эноксапарина натрия на пероральные антикоагулянты. Переход между эноксапарином натрия и антагонистами витамина К (АВК). Следует усилить клинический мониторинг и контроль лабораторных показателей [протромбиновое время, выраженное через международное нормализованное отношение (МНО)] для мониторинга эффекта АВК. Поскольку существует определённый промежуток времени, пока АВК достигнет максимального эффекта, следует продолжать введение эноксапарина натрия в постоянной дозе столько, сколько нужно для поддержания МНО в целевом терапевтическом диапазоне для соответствующего показания по результатам двух последовательных анализов. Для пациентов, которые в настоящее время получают АВК, АВК нужно отменить и первую дозу эноксапарина натрия вводить тогда, когда МНО снизится до уровня ниже терапевтического диапазона. Переход с эноксапарина натрия на прямые пероральные антикоагулянты (ППОА). Для пациентов, которые в настоящее время получают эноксапарин натрия, эноксапарин натрия нужно отменить и начать применение ППОА через 0 - 2 часа (зависит от инструкции по медицинскому применению каждого ППОА) до того времени, когда нужно вводить следующую запланированную дозу эноксапарина натрия. Пациентам, которые в настоящее время получают ППОА, первую дозу эноксапарина натрия нужно вводить тогда, когда нужно вводить следующую дозу ППОА. Применение препарата при спинальной/эпидуральной анестезии или при люмбальной пункции. Если врач примет решение о необходимости применения антикоагулянтов при спинальной/эпидуральной анестезии или при люмбальной пункции, рекомендуется осуществлять тщательное неврологическое наблюдение ввиду риска развития нейроаксиальной гематомы (см. раздел «Особенности применения»). Применение профилактических доз. Необходимо выдержать интервал без проведения пункций продолжительностью не менее 12 часов между последней инъекцией эноксапарина натрия в профилактической дозе и введением иглы или катетера. При выполнении процедуры с пролонгированным доступом необходимо выдержать аналогичный интервал продолжительностью не менее 12 часов до момента удаления катетера. Для пациентов с клиренсом креатинина [15 - 30] мл/мин следует взвесить целесообразность удвоения времени до выполнения пункции/установки или удаления катетера до не менее 24 часов. Начальное введение эноксапарина натрия 2000 МО (20 мг) за два часа до оперативного вмешательства не применяется при выполнении нейроаксиальной анестезии. Применение лечебных доз. Необходимо выдержать интервал без проведения пункций продолжительностью не менее 24 часа между последней инъекцией эноксапарина натрия в лечебной дозе и введением иглы или катетера (см. также раздел «Противопоказания»). При выполнении процедуры с пролонгированным доступом необходимо выдержать аналогичный интервал продолжительностью не менее 24 часа до момента удаления катетера. У пациентов с клиренсом креатинина [15 - 30] мл/мин следует взвесить целесообразность удвоения времени до выполнения пункции/установки или удаления катетера до не менее 48 часов. Пациенты, которые получают препарат по схеме с введением два раза в сутки (то есть 75 МО/кг (0,75 мг/кг) два раза в сутки или 100 МО/кг (1 мг/кг) два раза в сутки), должны пропустить вторую дозу эноксапарина натрия, чтобы обеспечить достаточный промежуток времени до установки или удаления катетера. В этих временных точках всё ещё выявляются анти-Xa уровни препарата, и соблюдение этих интервалов времени не гарантирует, что они могут предотвратить развитие нейроаксиальной гематомы. Соответственно не следует применять эноксапарин натрия в течение не менее 4 часов после спинальной/эпидуральной пункции и после удаления катетера. Такой интервал времени должен основываться на результатах оценки соотношения польза/риск, которая должна учитывать как риск тромбоза, так и риск кровотечения для этой процедуры с учётом факторов риска, имеющихся у данного пациента.

Безопасность и эффективность применения эноксапарина натрия в педиатрической популяции в настоящее время не установлены. Препарат Клексан® 300 содержит бензиловый спирт и не должен применяться новорождённым и недоношенным новорождённым (см. раздел «Противопоказания»).

Признаки и симптомы. Непреднамеренная передозировка эноксапарина натрия после в/в, экстракорпорального или п/к применения может приводить к геморрагическим осложнениям. После перорального приёма даже достаточно высоких доз всасывание эноксапарина натрия маловероятно.

• 1 мг протамина нейтрализует антикоагулянтный эффект 100 МО (1 мг) эноксапарина натрия, если эноксапарин натрия был введён в пределах предыдущих 8 часов.
• Можно использовать инфузионное введение протамина в дозе 0,5 мг на каждые 100 МО (1 мг) эноксапарина натрия, если эноксапарин натрия был введён более чем за 8 часов до применения протамина или если было определено необходимость назначения второй дозы протамина.
• Через 12 часов после введения эноксапарина натрия применение протамина может быть не нужным. Однако даже при применении высоких доз протамина анти-Xa активность эноксапарина натрия никогда не нейтрализуется полностью (максимум примерно на 60 %) (см. Инструкции по медицинскому применению солей протамина).

Загальное описание профиля безопасности препарата. Эноксапарин натрия изучался у более чем 15 000 пациентов, получавших эноксапарин натрия в рамках клинических исследований. В частности, было 1776 случаев применения препарата для профилактики тромбоза глубоких вен после ортопедических оперативных вмешательств или оперативных вмешательств на органах брюшной полости у пациентов с повышенным риском тромбоэмболических осложнений, 1169 случаев применения препарата для профилактики тромбоза глубоких вен у пациентов с острыми терапевтическими заболеваниями и очень ограниченной подвижностью, 559 случаев применения препарата для лечения тромбоза глубоких вен с тромбоэмболией легочной артерии или без неё, 1578 случаев применения препарата для лечения нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q и 10 176 случаев применения препарата для лечения острого инфаркта миокарда с подъёмом сегмента ST. Схемы применения эноксапарина натрия в этих клинических исследованиях были различными в зависимости от показаний. Доза эноксапарина натрия для профилактики тромбоза глубоких вен после оперативных вмешательств или для пациентов с острыми терапевтическими заболеваниями и очень ограниченной подвижностью составляла 4000 МО (40 мг) п/к один раз в сутки. Для лечения тромбоза глубоких вен с тромбоэмболией легочной артерии или без неё пациенты получали эноксапарин натрия либо в дозе 100 МО/кг (1 мг/кг) п/к каждые 12 часов, либо в дозе 150 МО/кг (1,5 мг/кг) п/к один раз в сутки. В клинических исследованиях, в которых препарат применялся для лечения нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q, дозы составляли 100 МО/кг (1 мг/кг) п/к каждые 12 часов, а в клиническом исследовании, в котором препарат применялся для лечения острого инфаркта миокарда с подъёмом сегмента ST, схема применения эноксапарина натрия включала введение 3000 МО (30 мг) в/в болюсно с последующим введением препарата в дозе 100 МО/кг (1 мг/кг) п/к каждые 12 часов. В клинических исследованиях нежелательными реакциями, о которых сообщалось наиболее часто, были геморрагические явления, тромбоцитопения и тромбоцитоз (см. раздел «Особенности применения» и «Описание отдельных нежелательных реакций» ниже). При лечении эноксапарином сообщали об остром генерализованном экзантематозном пустулезе (ОГЭП) (см. раздел «Особенности применения»). Профиль безопасности эноксапарина для длительного лечения ТГВ и ТЭЛА у пациентов с активной фазой онкологического заболевания подобен его профилю безопасности для лечения ТГВ и ТЭЛА.

Табличный перечень побочных реакций. Другие побочные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях и о которых сообщалось в период послерегистрационного применения препарата (* указывает на побочные реакции в период послерегистрационного применения препарата), подробно описаны ниже. Частота определялась следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1 000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (не может быть оценена на основании имеющихся данных). В пределах каждой категории «Система-Орган-Класс» побочные реакции представлены в порядке уменьшения степени их тяжести. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы. Часто: геморрагические явления, геморрагическая анемия*, тромбоцитопения, тромбоцитоз. Редко: эозинофилия*, случаи иммуноаллергической тромбоцитопении с тромбозом; у некоторых из этих случаев тромбоз осложнялся инфарктом органов или ишемией конечностей (см. раздел «Особенности применения»). Нарушения со стороны иммунной системы. Часто: аллергическая реакция. Редко: анафилактические/анафилактоидные реакции, в том числе шок*. Нарушения со стороны нервной системы. Часто: головная боль*. Нарушения со стороны сосудов. Редко: спинальная гематома* (или нейроаксиальная гематома). Эти реакции приводили к неврологическим нарушениям различной степени тяжести, в том числе к длительному или необратимому параличу (см. раздел «Особенности применения»). Гепатобилиарные нарушения. Очень часто: повышение уровней печеночных ферментов (главным образом уровней трансаминаз более чем в 3 раза выше верхней границы нормы). Нечасто: гепатоцеллюлярное поражение печени*. Редко: холестатическое поражение печени*. Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки. Часто: крапивница, зуд, эритема. Нечасто: буллезный дерматит. Редко: алопеция*, кожный васкулит*, некроз кожи*, который возникает, как правило, в месте инъекции (этим явлениям обычно предшествуют пурпура или эритематозные бляшки, инфильтрированные и болезненные). Узелки в месте инъекции* (воспалительные узелки, представлявшие собой нецистозные «карманы» эноксапарина). Они рассасываются в течение нескольких дней и не требуют отмены препарата. Частота неизвестна: острый генерализованный экзантематозный пустулез (ОГЭП). Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата, соединительной ткани и костей. Редко: остеопороз* после длительной терапии (в течение более чем 3 месяцев). Общие нарушения и реакции в месте введения препарата. Часто: гематома в месте инъекции, боль в месте инъекции, другая реакция в месте инъекции (например отёк, кровоизлияние, гиперчувствительность, воспаление, объёмное образование, боль или другие реакции). Нечасто: местное раздражение, некроз кожи в месте инъекции. Изменения по результатам обследований. Редко: гиперкалиемия* (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Описание отдельных нежелательных реакций. Геморрагические явления. Наблюдались серьёзные геморрагические явления, которые были зарегистрированы не более чем у 4,2 % пациентов (хирургических пациентов). Некоторые из этих случаев были летальными. У хирургических пациентов геморрагические осложнения расценивались как серьёзные в следующих случаях: если геморрагическое явление обусловливало значимое клиническое событие или если оно сопровождалось снижением уровня гемоглобина на ≥ 2 г/дл или требовало переливания 2 или более стандартных единиц препаратов крови. Ретроперитонеальные и внутричерепные кровоизлияния всегда расценивались как серьёзные. Как и при применении других антикоагулянтов, могут возникать геморрагические явления при наличии сопутствующих факторов риска, таких как: органические поражения, для которых существует вероятность возникновения кровотечения, инвазивные процедуры или сопутствующее применение лекарственных средств, влияющих на гемостаз (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Таблица 8. Система-орган-класс | Профилактика у хирургических пациентов | Профилактика у терапевтических пациентов | Лечение пациентов с ТГВ с ТЭЛА или без неё | Длительное лечение ТГВ и ТЭЛА у пациентов с активной фазой онкологического заболевания | Лечение пациентов с нестабильной стенокардией и ИМ без зубца Q | Лечение пациентов с острым STEMI. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: Очень часто: геморрагические явления a; Редко: ретроперитонеальное кровоизлияние | Часто: геморрагические явления a | Очень часто: геморрагические явления a | Нечасто: внутричерепное кровоизлияние, ретроперитонеальное кровоизлияние | Часто b: геморрагические явления | Часто: геморрагические явления a; Редко: ретроперитонеальное кровоизлияние | Часто: геморрагические явления a; Нечасто: внутричерепное кровоизлияние, ретроперитонеальное кровоизлияние. a Такие как гематома, экхимоз (кроме наблюдаемого в месте инъекции), гематома раны, гематурия, носовое кровотечение и желудочно-кишечное кровотечение. b Частота на основании ретроспективного исследования в реестре, включающем 3526 пациентов (см. раздел «Фармакодинамика»).

Таблица 9. Тромбоцитопения и тромбоцитоз (см. раздел «Особенности применения». Мониторинг содержания тромбоцитов). Система-орган-класс | Профилактика у хирургических пациентов | Профилактика у терапевтических пациентов | Лечение пациентов с ТГВ с ТЭЛА или без неё | Длительное лечение ТГВ и ТЭЛА у пациентов с активной фазой онкологического заболевания | Лечение пациентов с нестабильной стенокардией и ИМ без зубца Q | Лечение пациентов с острым STEMI. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: Очень часто: тромбоцитоз c; Часто: тромбоцитопения; Нечасто: тромбоцитопения; Очень часто: тромбоцитоз c; Часто: тромбоцитопения; Частота неизвестна: тромбоцитопения; Нечасто: тромбоцитопения; Часто: тромбоцитоз c, тромбоцитопения; Очень редко: иммуноаллергическая тромбоцитопения c. Увеличение содержания тромбоцитов > 400 Г/л.

Пациенты детского возраста. Безопасность и эффективность применения эноксапарина натрия детям на сегодняшний день не изучены (см. раздел «Способ применения и дозы»). Применение лекарственного средства, содержащего бензиловый спирт в качестве консерванта, у новорождённых ассоциировалось с летальными случаями синдрома «гаспинг» (см. раздел «Противопоказания»). Бензиловый спирт также может вызывать токсические и анафилактоидные реакции у младенцев и детей в возрасте до 3 лет (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях. Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

2 лет. Срок годности после вскрытия флакона – не более 28 дней.

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C. Не замораживать. Несовместимость. Подкожная инъекция. Не смешивать с другими лекарственными средствами. Внутривенная (болюсная) инъекция (исключительно для лечения острого инфаркта миокарда с подъёмом сегмента ST). Эноксапарина натрия не следует смешивать с другими лекарственными средствами, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы».

№ 1: по 1 многодозовому флакону по 3 мл в картонной коробке.

По рецепту.

1. ФАМАР ХЕЛС КЕАР СЕРВИСИЗ МАДРИД, С.А.У. 2. Санофи-Авентис Дойчланд ГмбХ.

1. Авенида Леганес, 62, Алькоркон 28923 Мадрид, Испания. 2. Брюнингштрассе 50, Индустриепарк Хёхст, 65926 Франкфурт-на-Майне, Германия. Заявитель. ООО «Санофи-Авентис Украина», Украина.