Клацид 250 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства КЛАЦИД ® (KLACID ® )

действующее вещество: кларитромицин; 1 таблетка содержит кларитромицина 250 мг; вспомогательные вещества: натрия кроскармеллоза, крахмал прежелатинизированный, целлюлоза микрокристаллическая, хинолиновый желтый (Е 104), кремния диоксид, повидон, кислота стеариновая, магния стеарат, тальк; оболочка таблетки: гипромеллоза, сорбитана олеат, пропиленгликоль, титана диоксид (Е 171), ванилин, хинолиновый желтый (Е 104), гидроксипропилцеллюлоза, кислота сорбиновая.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: таблетки желтого цвета, покрытые пленочной оболочкой, овалоидной формы.

Противомикробные средства для системного применения. Макролиды. Код АТХ J01F A09.

Кларитромицин – полусинтетический антибиотик группы макролидов. Микробиология Антибактериальное действие кларитромицина определяется его связыванием с 5OS-рибосомальной субъединицей чувствительных бактерий и подавлением биосинтеза белка. Препарат проявляет высокую эффективность in vitro против широкого спектра аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, в том числе госпитальных штаммов. Минимальные подавляющие концентрации (МПК) кларитромицина обычно в два раза ниже МПК эритромицина. Кларитромицин in vitro высокоэффективен против Legionella pneumophila и Mycoplasma pneumoniae. Действует бактерицидно в отношении H. Pylori, активность кларитромицина при нейтральном pH выше, чем при кислом pH. Данные in vitro и in vivo свидетельствуют о высокой эффективности кларитромицина в отношении клинически значимых штаммов микобактерий. Исследования in vitro показали, что штаммы Enterobacteriaceae и Pseudomonas, как и другие грамотрицательные бактерии, не ферментирующие лактозу, не чувствительны к кларитромицину. Кларитромицин активен in vitro и в клинической практике в отношении большинства штаммов таких микроорганизмов. Аэробные грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes. Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila. Другие микроорганизмы: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae (TWAR). Микобактерии: Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium avium complex (MAC), которые включают Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare. Бета-лактамазы микроорганизмов не влияют на эффективность кларитромицина. Большинство метициллин- и оксациллинрезистентных штаммов стафилококков не чувствительны к кларитромицину. Helicobacter: H. Pylori. Кларитромицин активен in vitro в отношении большинства штаммов нижеперечисленных микроорганизмов, однако клиническая значимость этих данных неизвестна, эффективность и безопасность его применения в контролируемых клинических исследованиях не установлены. Аэробные грамположительные микроорганизмы: Streptococcus agalactiae, Streptococci (групп C, F, G), Viridans group streptococci. Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Bordetella pertussis, Pasteurella multocida. Анаэробные грамположительные микроорганизмы: Clostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes. Анаэробные грамотрицательные микроорганизмы: Bacteroides melaninogenicus. Спирохеты: Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum. Кампилобактерии: Campylobacter jejuni. Кларитромицин оказывает бактерицидное действие против нескольких штаммов бактерий: Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, H. pylori и Campylobacter spp. Основным метаболитом кларитромицина в организме человека является микробиологически активный 14-гидроксикларитромицин (14-ОН-кларитромицин). Для большинства микроорганизмов микробиологическая активность метаболита равна или в 1–2 раза слабее исходного соединения, за исключением H. influenzae, в отношении которого эффективность метаболита в 2 раза выше. В условиях in vitro и in vivo исходное соединение и его основной метаболит проявляют либо аддитивный, либо синергический эффект против H. influenzae, в зависимости от штамма микроорганизма. Тесты на чувствительность Количественные методы, требующие измерения диаметра зоны, дают наиболее точные оценки чувствительности бактерий к противомикробным препаратам. В одной из рекомендованных процедур для тестирования чувствительности используют диски, импрегнированные 15 мкг кларитромицина (диффузионный тест Кирби – Бауэра); при интерпретации соотносят диаметр зоны подавления для этого диска со значениями МПК для кларитромицина. МПК определяется методом разведения в бульоне или агаре. При проведении этих процедур заключение лаборатории «чувствительный» указывает на то, что инфицирующий микроорганизм, скорее всего, ответит на терапию. Заключение «резистентный» указывает на то, что инфицирующий микроорганизм, скорее всего, не ответит на терапию. Заключение «промежуточная чувствительность» говорит о том, что терапевтический эффект данного препарата может быть сомнительным или же микроорганизм будет чувствительным при использовании более высоких доз (о промежуточной чувствительности также говорят как о умеренной чувствительности). Необходимо принимать во внимание специфические для страны или региона сведения об абсолютных границах диапазона чувствительности, резистентности и промежуточной чувствительности.

Кларитромицин быстро и хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта после перорального применения препарата в форме таблеток. Микробиологически активный метаболит 14-гидроксикларитромицин образуется путем метаболизма первого прохождения. Кларитромицин можно применять независимо от приема пищи, поскольку пища не влияет на биодоступность таблеток кларитромицина. Пища незначительно замедляет начало абсорбции кларитромицина и образования 14-гидроксиметаболита. Фармакокинетика кларитромицина нелинейна; однако равновесная концентрация достигается в пределах 2 дней применения препарата. При применении 250 мг два раза в сутки 15–20 % неизмененного препарата выводится с мочой. При дозе 500 мг два раза в сутки выведение препарата с мочой интенсивнее (примерно 36 %). 14-гидроксикларитромицин является основным метаболитом, выводимым с мочой в количестве 10–15 % примененной дозы. Большая часть остатка дозы выводится с фекалиями, преимущественно с желчью. 5–10 % исходного соединения обнаруживается в фекалиях. При применении 500 мг кларитромицина три раза в сутки концентрация кларитромицина в плазме крови повышается по сравнению с таковой при применении дозы 500 мг два раза в сутки. Концентрации кларитромицина в тканях в несколько раз превышают концентрации препарата в крови. Повышенные концентрации были обнаружены как в тонзиллярной, так и в легочной тканях. Кларитромицин при терапевтических дозах на 80 % связывается с белками плазмы крови. Кларитромицин проникает в слизистую оболочку желудка. Содержание кларитромицина в слизистой оболочке и ткани желудка выше при применении кларитромицина вместе с омепразолом, чем при монотерапии кларитромицином. Клинические характеристики.

Лечение инфекций, вызванных микроорганизмами, чувствительными к кларитромицину: Инфекции верхних дыхательных путей, то есть носоглотки (тонзиллит, фарингит), и инфекции придаточных пазух носа. Инфекции нижних дыхательных путей (бронхит, острая крупозная пневмония и первичная атипичная пневмония) (см. «Особенности применения» и «Фармакологические свойства. Фармакодинамика» относительно тестирования на чувствительность). Инфекции кожи и мягких тканей (импетиго, фолликулит, рожистое воспаление, фурункулез, инфицированные раны) (см. «Особенности применения» и «Фармакологические свойства. Фармакодинамика» относительно тестирования на чувствительность). Острые и хронические одонтогенные инфекции. · Диссеминированные или локализованные микобактериальные инфекции, вызванные Mycobacterium avium или Mycobacterium intracellulare. Локализованные инфекции, вызванные Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum или Mycobacterium kansasii. Эрадикация H. pylori у пациентов с язвой двенадцатиперстной кишки при подавлении секреции соляной кислоты (активность кларитромицина против H. pylori при нейтральном pH выше, чем при кислом pH).

Повышенная чувствительность к макролидным антибиотикам и к другим компонентам препарата (см. раздел «Состав»). Одновременное применение кларитромицина и любого из нижеуказанных препаратов: астемизол, цизаприд, пимозид, терфенадин (поскольку это может привести к удлинению интервала QT и развитию сердечных аритмий, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и torsades de pointes), алкалоиды спорыньи, например эрготамин, дигидроэрготамин (поскольку это может привести к эрготоксичности), ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины), которые в значительной степени метаболизируются CYP3A4 (ловастатин или симвастатин), из-за повышенного риска возникновения миопатии, включая рабдомиолиз (см. «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Одновременное применение кларитромицина и перорального мидазолама (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Врожденное или приобретенное удлинение интервала QT или желудочковые сердечные аритмии в анамнезе, включая torsades de pointes (см. «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Электролитные нарушения (гипокалиемия или гипомагниемия) из-за риска удлинения интервала QT. Тяжелая печеночная недостаточность в сочетании с почечной недостаточностью. Одновременное применение кларитромицина (и других сильных ингибиторов CYP3A4) с колхицином (см. «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Одновременное применение кларитромицина с тикагрелором, ивабрадином или ранолазином. Одновременное применение кларитромицина с ломитапидом (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Кларитромицин не взаимодействует с пероральными контрацептивами. Применение нижеуказанных препаратов строго противопоказано из-за возможного развития тяжелых последствий взаимодействия. Цизаприд, пимозид, астемизол, терфенадин О повышении уровней цизаприда в сыворотке крови сообщалось у пациентов, получавших кларитромицин и цизаприд одновременно. Это может привести к удлинению интервала QT и появлению аритмий, в том числе желудочковой тахикардии, фибрилляции желудочков и torsades de pointes. Подобные эффекты отмечались у пациентов, принимавших кларитромицин и пимозид одновременно (см. «Противопоказания»). Сообщалось о способности макролидов изменять метаболизм терфенадина, приводя к повышению уровней терфенадина в сыворотке крови, что иногда ассоциировалось с аритмиями, такими как удлинение интервала QT, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков и torsades de pointes (см. «Противопоказания»). В ходе исследования у 14 добровольцев при одновременном применении кларитромицина и терфенадина наблюдалось повышение сывороточного уровня кислотного метаболита терфенадина в 2 – 3 раза и удлинение интервала QT, что не привело ни к какому клинически видимому эффекту. Подобные эффекты отмечались и при одновременном применении астемизола и других макролидов. Алкалоиды спорыньи Постмаркетинговые сообщения свидетельствуют, что одновременное применение кларитромицина и эрготамина или дигидроэрготамина ассоциировалось с появлением признаков острого эрготизма, характеризующегося вазоспазмом и ишемией конечностей и других тканей, включая центральную нервную систему. Одновременное назначение кларитромицина и алкалоидов спорыньи противопоказано (см. «Противопоказания»). Пероральный мидазолам При применении мидазолама с таблетками кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) AUC мидазолама увеличивалась в 7 раз после перорального применения мидазолама. Одновременное применение перорального мидазолама и кларитромицина противопоказано (см. «Противопоказания»). Ингибиторы Гмг-КоА-редуктазы (статины) Одновременное применение кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказано (см. «Противопоказания»), поскольку эти статины в значительной степени метаболизируются CYP3A4, и одновременное применение с кларитромицином повышает их концентрацию в плазме крови, что, в свою очередь, повышает риск возникновения миопатии, включая рабдомиолиз. Сообщалось о развитии рабдомиолиза у пациентов при одновременном применении кларитромицина и этих статинов. Если лечение кларитромицином невозможно избежать, терапию ловастатином или симвастатином необходимо прекратить на время курса лечения. Следует с осторожностью назначать кларитромицин одновременно с другими статинами. В ситуациях, когда одновременного применения кларитромицина со статинами избежать невозможно, рекомендуется назначать наименьшую зарегистрированную дозу статина. Возможно применение статина, не зависящего от метаболизма CYP3A (например флувастатина). Необходим мониторинг состояния пациентов на предмет выявления признаков и симптомов миопатии. Ломитапид Одновременный прием кларитромицина с ломитапидом противопоказан из-за возможности значительного повышения уровня трансаминаз (см. «Противопоказания»). Противопоказано применение кларитромицина с тикагрелором, ивабрадином и ранолазином, которые метаболизируются преимущественно CYP3A4 (см. «Противопоказания»). Влияние других лекарственных средств на кларитромицин. Лекарственные средства, являющиеся индукторами CYP3A (например рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, препараты зверобоя), могут индуцировать метаболизм кларитромицина. Это может привести к субтерапевтическим уровням кларитромицина и снижению его эффективности. Кроме того, может быть необходим мониторинг плазменных уровней индуктора CYP3A, которые могут быть повышены из-за ингибирования CYP3A кларитромицином (см. также инструкцию по медицинскому применению соответствующего индуктора CYP3A4). Одновременное применение рифабутина и кларитромицина приводило к повышению уровней рифабутина и снижению уровней кларитромицина в сыворотке крови с одновременным повышением риска появления увеита. Ниже указаны лекарственные средства, влияние которых на концентрацию кларитромицина в крови известно или предполагается, поэтому может потребоваться изменение дозы кларитромицина или применение альтернативной терапии. Эфавиренц, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин Мощные индукторы ферментов цитохрома Р450, такие как эфавиренц, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин, могут ускорять метаболизм кларитромицина, уменьшая его концентрацию в плазме крови, но увеличивая концентрацию 14-ОН-кларитромицина – микробиологически активного метаболита. Поскольку микробиологическая активность кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина различна в отношении разных бактерий, ожидаемый терапевтический эффект может быть не достигнут при одновременном применении кларитромицина и индукторов ферментов цитохрома Р450. Этравирин Действие кларитромицина ослаблялось этравирином, однако концентрации активного метаболита 14-ОН-кларитромицина повышались. Поскольку 14-ОН-кларитромицин имеет пониженную активность против Mycobacterium avium complex (MAC), общая активность против этого патогена может быть изменена. Поэтому для лечения МАС следует рассмотреть применение альтернативных кларитромицину лекарственных средств. Флуконазол Одновременное применение флуконазола 200 мг в сутки и кларитромицина 500 мг 2 раза в сутки у 21 здорового добровольца приводило к повышению средней равновесной Cmin кларитромицина на 33 % и AUC – на 18 %. Равновесные концентрации активного метаболита 14-ОН-кларитромицина значительно не менялись при одновременном применении флуконазола. Изменение дозы кларитромицина не требуется. Ритонавир Фармакокинетическое исследование показало, что одновременное применение ритонавира 200 мг каждые 8 часов и кларитромицина 500 мг каждые 12 часов приводило к значительному подавлению метаболизма кларитромицина. Cmax кларитромицина повышалась на 31 %, Cmin – на 182 % и AUC – на 77 % при одновременном применении ритонавира. Отмечалось полное подавление образования 14-ОН-кларитромицина. Из-за широкого терапевтического диапазона уменьшение дозы кларитромицина для пациентов с нормальной функцией почек не требуется. Однако для пациентов с почечной недостаточностью необходима коррекция дозы: для пациентов с КлКр 30–60 мл/мин дозу кларитромицина необходимо снизить на 50 %. Для пациентов с КлКр < 30 мл/мин дозу кларитромицина необходимо снизить на 75 %. Дозы кларитромицина, превышающие 1 г/сутки, не следует применять вместе с ритонавиром. Такую же коррекцию дозы следует проводить для пациентов с нарушенной функцией почек при применении ритонавира как фармакокинетического усилителя вместе с другими ингибиторами ВИЧ-протеазы, включая атазанавир и саквинавир (см. ниже «Двунаправленные лекарственные взаимодействия»). Влияние кларитромицина на другие лекарственные средства. Антиаритмические средства Существуют постмаркетинговые сообщения о развитии torsades de pointes при одновременном применении кларитромицина с хинидином или дизопирамидом. Рекомендуется ЭКГ-мониторинг для своевременного выявления удлинения интервала QT при одновременном применении кларитромицина с этими препаратами. Во время терапии кларитромицином следует следить за концентрациями этих препаратов в сыворотке крови. Во время постмаркетингового применения были сообщения о гипогликемии при одновременном применении кларитромицина и дизопирамида, поэтому необходим мониторинг уровня глюкозы крови при одновременном применении этих средств. Пероральные гипогликемические средства/инсулин При одновременном применении с некоторыми гипогликемическими средствами, такими как натеглинид и репаглинид, кларитромицин может ингибировать фермент CYP3A, что может вызвать гипогликемию. Рекомендуется тщательный мониторинг уровня глюкозы. Взаимодействия, связанные с CYP3A | Одновременное применение кларитромицина, известного как ингибитор фермента CYP3A, и препарата, который главным образом метаболизируется CYP3A, может привести к повышению концентрации последнего в плазме крови, что, в свою очередь, может усилить или продлить его терапевтический эффект и побочные эффекты. Следует быть осторожными при применении кларитромицина пациентам, получающим терапию лекарственными средствами – субстратами CYP3A, особенно если субстрат CYP3A имеет узкий терапевтический диапазон (например карбамазепин) и/или экстенсивно метаболизируется этим ферментом. Может потребоваться изменение дозы и, по возможности, тщательный мониторинг сывороточных концентраций лекарственного средства, главным образом метаболизирующегося CYP3A, у пациентов, одновременно применяющих кларитромицин. Кортикостероиды Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кларитромицина с кортикостероидами для системного или ингаляционного применения, которые преимущественно метаболизируются CYP3A, из-за потенциального увеличения системного воздействия кортикостероидов. При одновременном применении пациенты должны находиться под тщательным наблюдением для выявления побочных реакций системных кортикостероидов. Известно (или предполагается), что такие лекарственные препараты или группы препаратов метаболизируются одним и тем же изофментом CYP3A: альпразолам, астемизол, карбамазепин, цилостазол, цизаприд, циклоспорин, дизопирамид, алкалоиды спорыньи, ловастатин, метилпреднизолон, мидазолам, омепразол, пероральные антикоагулянты (например варфарин, ривароксабан, апиксабан), атипичные антипсихотические средства (например кветиапин), пимозид, хинидин, рифабутин, силденафил, симвастатин, такролимус, терфенадин, триазолам и винбластин, но этот список не является полным. Подобный механизм взаимодействия отмечен при применении фенитоина, теофиллина и вальпроата, которые метаболизируются другими изоферментами системы цитохрома Р450. Пероральные антикоагулянты прямого действия (ПАПД) ПАПД дабигатран и эдоксабан являются субстратами эффлюксного транспортера P-gp (P-гликопротеина). Ривароксабан и апиксабан метаболизируются с участием CYP3A4 и также являются субстратами P-gp. Следует быть осторожными при одновременном применении кларитромицина с этими препаратами, особенно пациентам с высоким риском кровотечения (см. «Особенности применения»). Омепразол Кларитромицин (500 мг каждые 8 часов) применяли в комбинации с омепразолом (40 мг в сутки) взрослым здоровым добровольцам. Равновесные концентрации омепразола в плазме повышались (Cmax, AUC 0-24 и t1/2 повышались на 30 %, 89 % и 34 % соответственно) при одновременном применении кларитромицина. При применении только омепразола среднее значение рН желудочного сока при измерении в течение 24 часов составляло 5,2, при одновременном применении омепразола с кларитромицином – 5,7. Силденафил, тадалафил и варденафил Каждый из этих ингибиторов фосфодиэстеразы метаболизируется (по крайней мере частично) с участием CYP3A, а CYP3A может ингибироваться одновременно принятым кларитромицином. Одновременный прием кларитромицина с силденафилом, тадалафилом или варденафилом может приводить к увеличению экспозиции ингибитора фосфодиэстеразы, поэтому следует рассмотреть вопрос о снижении дозы силденафила, тадалафила или варденафила. Теофиллин, карбамазепин Результаты клинических исследований показали, что существует незначительное, но статистически значимое (p≤0,05) увеличение концентрации теофиллина или карбамазепина в плазме крови при их одновременном применении с кларитромицином. Толтеродин Толтеродин главным образом метаболизируется 2D6-изоформой цитохрома Р450 (CYP2D6). Однако в популяции пациентов без CYP2D6 метаболизм происходит через CYP3A. В этой популяции подавление CYP3A приводит к значительному повышению сывороточных концентраций толтеродина. У таких пациентов снижение дозы толтеродина может быть необходимо при его применении с ингибиторами CYP3A, такими как кларитромицин. Триазолбензодиазепины (например альпразолам, мидазолам, триазолам) При применении мидазолама с таблетками кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) AUC мидазолама увеличивалась в 2,7 раза после внутривенного введения мидазолама. При внутривенном применении мидазолама с кларитромицином следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента для своевременной коррекции дозы. При оромукозном пути введения мидазолама, при котором пресистемная элиминация препарата может исключаться, вероятнее будет наблюдаться взаимодействие, подобное наблюдаемому при внутривенном введении мидазолама, а не при пероральном. Следует соблюдать такие же меры предосторожности при применении других бензодиазепинов, которые метаболизируются CYP3A, включая триазолам и альпразолам. Для бензодиазепинов, элиминация которых не зависит от CYP3A (темазепам, нитразепам, лоразепам), развитие клинически значимого взаимодействия с кларитромицином маловероятно. Есть постмаркетинговые сообщения о лекарственном взаимодействии и развитии побочных явлений со стороны центральной нервной системы (таких как сонливость и спутанность сознания) при одновременном применении кларитромицина и триазолама. Следует наблюдать за пациентом, учитывая возможное увеличение фармакологических эффектов со стороны ЦНС. Другие виды взаимодействий Колхицин Колхицин является субстратом CYP3A и эффлюксного транспортера – P-гликопротеина (P-gp). Известно, что кларитромицин и другие макролиды могут подавлять CYP3A и P-gp. При одновременном применении кларитромицина и колхицина подавление P-gp и/или CYP3A кларитромицином может привести к повышению экспозиции колхицина. Одновременное применение кларитромицина и колхицина противопоказано (см. «Противопоказания», «Особенности применения»). Дигоксин Дигоксин считается субстратом эффлюксного транспортера – P-гликопротеина (P-gp). Известно, что кларитромицин может подавлять P-gp. При одновременном применении кларитромицина и дигоксина подавление P-gp кларитромицином может привести к повышению экспозиции дигоксина. Во время постмаркетингового наблюдения сообщалось о повышении концентрации дигоксина в сыворотке крови у пациентов, применявших кларитромицин вместе с дигоксином. У некоторых пациентов развились признаки дигиталисной токсичности, в том числе потенциально летальные аритмии. Следует тщательно контролировать концентрации дигоксина в сыворотке крови пациентов при его одновременном применении с кларитромицином. Зидовудин Одновременное пероральное применение таблеток кларитромицина и зидовудина у ВИЧ-инфицированных взрослых пациентов может вызывать снижение равновесных концентраций зидовудина в сыворотке крови. Поскольку кларитромицин может препятствовать абсорбции перорального зидовудина при одновременном приеме, этого в значительной степени можно избежать путем соблюдения 4-часового интервала между приемами кларитромицина и зидовудина. О такой взаимодействии при применении суспензии кларитромицина и зидовудина или диде-оксиинозина ВИЧ-инфицированным детям не сообщалось. Такое взаимодействие маловероятно при применении кларитромицина в виде внутривенной инфузии. Фенитоин и вальпроат Были спонтанные или опубликованные сообщения о взаимодействии ингибиторов CYP3A, включая кларитромицин, с лекарственными средствами, которые не считаются метаболизирующимися CYP3A (например фенитоин и вальпроат). Рекомендуется определение уровней этих лекарственных средств в сыворотке крови при одновременном назначении их с кларитромицином. Сообщалось о повышении их уровней в сыворотке крови. Двунаправленные лекарственные взаимодействия Гидроксихлорохин и хлорохин Данные наблюдений указывают на то, что одновременный прием азитромицина и гидроксихлорохина у пациентов с ревматоидным артритом связан с увеличением риска развития сердечно-сосудистых событий и сердечно-сосудистой смертности. Из-за возможности возникновения подобного риска при приеме других макролидов в комбинации с гидроксихлорохином или хлорохином следует тщательно взвешивать соотношение польза/риск перед назначением кларитромицина пациентам, принимающим гидроксихлорохин или хлорохин. Кларитромицин следует применять с осторожностью пациентам, получающим лекарственные средства, удлиняющие интервал QT, из-за потенциальной возможности вызвать сердечную аритмию и серьезные побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы. Атазанавир Одновременное применение кларитромицина (500 мг два раза в сутки) с атазанавиром (400 мг один раз в сутки), которые являются субстратами и ингибиторами CYP3A, приводило к увеличению экспозиции кларитромицина в 2 раза и уменьшению экспозиции 14-ОН-кларитромицина на 70 % с увеличением AUC атазанавира на 28 %. Поскольку кларитромицин имеет широкий терапевтический диапазон, нет необходимости в снижении дозы для пациентов с нормальной функцией почек. Дозу кларитромицина необходимо уменьшить на 50 % для пациентов с клиренсом креатинина 30–60 мл/мин и на 75 % для пациентов с клиренсом креатинина <30 мл/мин, используя соответствующую форму выпуска кларитромицина. Кларитромицин в дозах свыше 1000 мг в сутки не следует применять вместе с ингибиторами протеазы. Блокаторы кальциевых каналов Из-за риска артериальной гипотензии с осторожностью следует применять кларитромицин одновременно с блокаторами кальциевых каналов, метаболизирующимися CYP3A4 (такими как верапамил, амлодипин, дилтиазем). При взаимодействии могут повышаться концентрации в плазме как кларитромицина, так и блокаторов кальциевых каналов. У пациентов, получавших кларитромицин и верапамил одновременно, наблюдались артериальная гипотензия, брадиаритмии и лактоацидоз. Итраконазол Кларитромицин и итраконазол являются субстратами и ингибиторами CYP3A, в связи с чем кларитромицин может повышать уровни итраконазола в плазме крови и наоборот. При применении итраконазола одновременно с кларитромицином пациенты должны находиться под пристальным наблюдением для выявления признаков или симптомов усиленного или пролонгированного фармакологического эффекта. Саквинавир Одновременное применение кларитромицина (500 мг два раза в сутки) и саквинавира (мягкие желатиновые капсулы, 1200 мг три раза в сутки), которые являются субстратами и ингибиторами CYP3A, у 12 здоровых добровольцев приводило к увеличению равновесных AUC и Cmax саквинавира на 177 % и 187 % по сравнению с соответствующими показателями при применении только саквинавира. При этом AUC и Cmax кларитромицина увеличивались приблизительно на 40 % по сравнению с таковыми при применении только кларитромицина. Нет необходимости в коррекции доз, если оба лекарственных средства применяются одновременно в течение ограниченного промежутка времени в исследованных дозах/лекарственных формах. Результаты исследования лекарственного взаимодействия с применением мягких желатиновых капсул саквинавира могут не соответствовать эффектам, наблюдаемым при применении саквинавира в форме твердых желатиновых капсул. Результаты исследования лекарственного взаимодействия с применением только саквинавира могут не соответствовать эффектам, наблюдаемым при терапии саквинавиром/ритонавиром. Когда саквинавир применяют вместе с ритонавиром, необходимо учитывать возможное влияние ритонавира на кларитромицин (см. выше).

Применение любой антимикробной терапии, в т. ч. кларитромицина, для лечения инфекции H. pylori может привести к возникновению микробной резистентности. Кларитромицин не следует назначать беременным без тщательной оценки соотношения польза/риск, особенно в I триместре беременности. Длительное применение кларитромицина, как и других антибиотиков, может вызывать чрезмерный рост нечувствительных бактерий и грибов. При возникновении суперинфекции следует начать соответствующую терапию. Поскольку кларитромицин метаболизируется в печени и выводится главным образом через печень и почки, следует с особой осторожностью применять препарат пациентам с нарушением функции печени, умеренным или тяжелым нарушением функции почек и пациентам пожилого возраста (старше 65 лет). С осторожностью следует применять препарат пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (см. «Способ применения и дозы»). Во время применения кларитромицина сообщалось о нарушении функции печени, включая повышение уровня печеночных ферментов, и о гепатоцеллюлярном и/или холестатическом гепатите с желтухой или без нее. Это нарушение функции печени может быть тяжелой степени, и, как правило, оно обратимо. В некоторых случаях сообщалось о печеночной недостаточности с летальным исходом, которая преимущественно была ассоциирована с серьезными основными заболеваниями и/или сопутствующим медикаментозным лечением. Необходимо немедленно прекратить применение кларитромицина при возникновении таких признаков и симптомов гепатита, как анорексия, желтуха, потемнение мочи, зуд или чувствительность в области живота. О развитии псевдомембранозного колита от умеренной до угрожающей жизни степени тяжести сообщалось при применении практически всех антибактериальных препаратов, в том числе макролидов. О развитии диареи, вызванной Clostridi um difficile (CDAD), от легкой степени тяжести до колита с летальным исходом сообщалось при применении практически всех антибактериальных препаратов, в том числе кларитромицина. Терапия антибактериальными препаратами нарушает нормальную микрофлору кишечника, что может привести к чрезмерному росту C. difficile. Следует всегда помнить о возможности развития диареи, вызванной Clostridi um difficile, у всех пациентов с диареей после применения антибиотиков. Необходимо тщательно собрать анамнез, поскольку о развитии диареи, вызванной Clostridi um difficile, сообщалось через 2 месяца после применения антибактериальных препаратов. В случае возникновения псевдомембранозного колита необходимо прекратить лечение кларитромицином независимо от показаний, по которым он был назначен. Необходимо провести микробиологическое исследование и начать необходимое лечение. Следует избегать препаратов, угнетающих перистальтику. Колхицин Сообщалось о развитии колхициновой токсичности при одновременном применении кларитромицина и колхицина, особенно у пациентов пожилого возраста, в том числе на фоне почечной недостаточности. Сообщалось о летальных исходах у некоторых из этих пациентов (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Одновременное применение кларитромицина с колхицином противопоказано (см. «Противопоказания»). С осторожностью следует применять одновременно кларитромицин и триазолбензодиазепины, такие как триазолам, внутривенный или оромукозный мидазолам (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Сердечно-сосудистые осложнения Удлинение сердечной реполяризации и интервала QT, свидетельствующее о риске развития сердечной аритмии и torsades de pointes, наблюдалось при лечении макролидами, включая кларитромицин (см. «Побочные реакции»). Учитывая, что нижеуказанные ситуации могут привести к повышенному риску желудочковых аритмий (включая torsades de pointes), кларитромицин следует с осторожностью применять нижеуказанным группам пациентов. · Пациенты с ишемической болезнью сердца, тяжелой сердечной недостаточностью, нарушениями проводимости или клинически значимой брадикардией. · Пациенты, одновременно принимающие другие препараты, ассоциирующиеся с удлинением интервала QT (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). · Кларитромицин противопоказан пациентам с гипокалиемией или гипомагниемией (см. «Противопоказания»). · Одновременное применение кларитромицина с астемизолом, цизапридом, пимозидом и терфенадином противопоказано (см. «Противопоказания»). · Кларитромицин нельзя применять пациентам с врожденным или установленным приобретенным удлинением интервала QT или с желудочковой аритмией в анамнезе (см. «Противопоказания»). · Следует тщательно взвешивать соотношение польза/риск перед назначением кларитромицина пациентам, принимающим гидроксихлорохин или хлорохин, из-за возможности увеличения риска развития сердечно-сосудистых событий или сердечно-сосудистой смертности (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Эпидемиологические исследования, изучающие риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых последствий при применении макролидов, показали противоречивые результаты. В ходе некоторых наблюдательных исследований выявлен редкий краткосрочный риск развития аритмии, инфаркта миокарда и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, связанный с применением макролидов, включая кларитромицин. Учет этих результатов следует сопоставлять с преимуществами лечения при назначении кларитромицина. Пневмония Учитывая, что развивается резистентность Streptococcus pneumoniae к макролидам, важно проводить тест на чувствительность при назначении кларитромицина для лечения внебольничной пневмонии. В случае госпитальной пневмонии кларитромицин следует применять в комбинации с другими соответствующими антибиотиками. Инфекции кожи и мягких тканей легкой и умеренной степени Эти инфекции чаще всего вызываются микроорганизмами Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes, каждый из которых может быть резистентным к макролидам. Поэтому важно проводить тест на чувствительность. В случае когда невозможно применить бета-лактамные антибиотики (например, при аллергии), в качестве препаратов первого выбора можно применять другие антибиотики, такие как клиндамицин. На данный момент макролиды играют роль только в лечении некоторых инфекций кожи и мягких тканей, например инфекций, вызванных Corynebacterium minutissimum, acne vulgaris, воспаления при рожистом воспалении, и в ситуациях, когда нельзя применять пенициллины. В случае развития тяжелых острых реакций гиперчувствительности, таких как анафилаксия, тяжелые кожные побочные реакции (например, острый генерализованный экзантематозный пустулез, синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, DRESS), болезнь Шенлейна – Геноха, терапию кларитромицином следует немедленно прекратить и сразу же начать соответствующее лечение. Кларитромицин необходимо применять с осторожностью при одновременном назначении с индукторами фермента цитохрома CYP3A4 (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует обратить внимание на возможность перекрестной резистентности между кларитромицином и другими макролидами, а также линкомицином и клиндамицином. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины) Одновременное применение кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказано (см. «Противопоказания»). С осторожностью следует назначать кларитромицин одновременно с другими статинами. Сообщалось о развитии рабдомиолиза у пациентов при одновременном применении кларитромицина и статинов. Необходим мониторинг состояния пациентов на предмет выявления признаков и симптомов миопатии. В ситуациях, когда одновременного применения кларитромицина со статинами избежать невозможно, рекомендуется назначать наименьшую зарегистрированную дозу статина. Возможно применение статина, не зависящего от метаболизма CYP3A (например, флувастатина) (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пероральные гипогликемические средства/инсулин Одновременное применение кларитромицина и пероральных гипогликемических средств (таких как производные сульфонилмочевины) и/или инсулина может вызывать выраженную гипогликемию. Рекомендуется тщательный мониторинг уровня глюкозы. Пероральные антикоагулянты При одновременном применении кларитромицина с варфарином существует риск возникновения серьезного кровотечения, значительного повышения показателя МНО (международное нормализованное отношение) и протромбинового времени. Пока пациенты получают одновременно кларитромицин и пероральные антикоагулянты, необходимо часто контролировать показатель МНО и протромбиновое время. Следует быть осторожным при одновременном применении кларитромицина с пероральными антикоагулянтами прямого действия, такими как дабигатран, ривароксабан, апиксабан и эдоксабан, особенно пациентам с высоким риском кровотечения (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Беременность

Безопасность применения кларитромицина в период беременности не установлена. На основании различных результатов, полученных в ходе исследований на животных, и из опыта применения у человека нельзя исключать возможность побочного воздействия на эмбриофетальное развитие. В ходе некоторых наблюдательных исследований, которые оценивали влияние кларитромицина в течение первого и второго триместров, сообщалось о повышенном риске выкидыша по сравнению с неприменением антибиотиков или применением других антибиотиков в течение этого же периода. Имеющиеся эпидемиологические исследования риска значительных врождённых пороков развития из-за применения макролидов, включая кларитромицин, во время беременности дают противоречивые результаты. В связи с этим кларитромицин не следует применять в период беременности без тщательной оценки соотношения польза/риск.

Кормление грудью

Кларитромицин выделяется в грудное молоко человека в небольших количествах. Было подсчитано, что ребёнок, находящийся исключительно на грудном вскармливании, получает около 1,7 % материнской дозы кларитромицина, скорректированной с учётом массы тела матери. Безопасность применения кларитромицина в период кормления грудью не была установлена.

Данные о влиянии отсутствуют. Однако перед управлением автотранспортом или другими механизмами следует учитывать возможное возникновение побочных реакций со стороны нервной системы, таких как судороги, головокружение, вертиго, галлюцинации, спутанность сознания, дезориентация и др.

Рекомендуемая доза кларитромицина для взрослых и детей старше 12 лет составляет 250 мг (1 таблетка) каждые 12 часов, при более тяжёлых инфекциях дозу можно увеличить до 500 мг (2 таблетки) каждые 12 часов. Обычная продолжительность лечения зависит от степени тяжести инфекции и составляет от 6 до 14 дней. Клацид ® можно применять независимо от приёма пищи, поскольку пища не влияет на биодоступность кларитромицина. Лечение одонтогенных инфекций. Рекомендуемая доза составляет 250 мг каждые 12 часов в течение 5 дней. Применение пациентам с микобактериальной инфекцией. Начальная доза для взрослых составляет 500 мг два раза в сутки. Если в течение 3–4 недель лечения не наблюдается улучшения клинических признаков или бактериологических показателей, дозу кларитромицина можно повысить до 1000 мг два раза в сутки. Лечение диссеминированных инфекций, вызванных МАК, у больных СПИДом продолжается до достижения клинической или микробиологической эффективности препарата и в любом случае по усмотрению врача. Кларитромицин следует применять в комплексе с другими антимикобактериальными средствами. Эрадикация H. pylori у пациентов с язвой двенадцатиперстной кишки (взрослые). Тройная терапия (7–10 дней) Кларитромицин (500 мг) два раза в сутки следует применять вместе с амоксициллином 1000 мг два раза в сутки и омепразолом 20 мг в сутки в течение 7–10 дней. Тройная терапия (10 дней) Кларитромицин (500 мг) два раза в сутки, лансопразол 30 мг два раза в сутки и амоксициллин 1000 мг два раза в сутки в течение 10 дней. Двойная терапия (14 дней) Кларитромицин (500 мг) три раза в сутки вместе с омепразолом 40 мг один раз в сутки внутрь в течение 14 дней, далее омепразол 20 мг или 40 мг один раз в сутки внутрь в течение последующих 14 дней. Двойная терапия (14 дней) Кларитромицин (500 мг) три раза в сутки вместе с лансопразолом 60 мг один раз в сутки внутрь в течение 14 дней. Может потребоваться дальнейшее подавление секреции соляной кислоты для уменьшения проявлений язвы. Кларитромицин также применяли в следующих терапевтических схемах: кларитромицин + тинидазол и омепразол или лансопразол; кларитромицин + метронидазол и омепразол или лансопразол; кларитромицин + тетрациклин, висмута субсалицилат и ранитидин; кларитромицин + амоксициллин и лансопразол; кларитромицин + ранитидин висмута цитрат. Применение пациентам пожилого возраста: как для взрослых. Применение пациентам с почечной недостаточностью: для пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) дозу следует уменьшить вдвое, например 250 мг один раз в сутки или 250 мг два раза в сутки при более тяжёлых инфекциях. У таких пациентов продолжительность лечения не должна превышать 14 дней.

Детям в возрасте до 12 лет следует применять препарат в форме суспензии, поскольку применение таблеток кларитромицина детям этого возраста не изучалось.

Симптомы. Имеющиеся сообщения указывают на то, что передозировка кларитромицином может вызвать появление симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта. У одного пациента с биполярным психозом в анамнезе, который принял 8 граммов кларитромицина, развились изменения психического состояния, параноидальное поведение, гипокалиемия и гипоксемия.

Лечение. Побочные реакции, сопровождающие передозировку, следует лечить с помощью немедленного промывания желудка и симптоматической терапии. Как и в отношении других макролидов, маловероятно, чтобы гемодиализ или перитонеальный диализ существенно влияли на содержание кларитромицина в сыворотке крови.

Наиболее частыми и распространёнными побочными реакциями при лечении кларитромицином у взрослых и детей являются боль в животе, диарея, тошнота, рвота и извращение вкуса. Эти побочные реакции обычно выражены незначительно и согласуются с известным профилем безопасности макролидных антибиотиков. Во время клинических исследований не было выявлено существенной разницы в частоте этих побочных реакций со стороны пищеварительной системы между группами пациентов, у которых были или отсутствовали микобактериальные инфекции. Ниже представлены побочные реакции, возникшие во время клинических исследований и при постмаркетинговом применении различных лекарственных форм и дозировок кларитромицина, в том числе таблеток немедленного высвобождения. Побочные реакции, по крайней мере возможно связанные с кларитромицином, распределены по системам органов и по частоте возникновения: очень частые (≥1/10), частые (≥1/100 до ˂1/10), нечастые (≥1/1000 до ˂1/100) и с неизвестной частотой* (побочные реакции из постмаркетингового наблюдения; частоту определить невозможно по имеющимся данным). В пределах каждой группы побочные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести проявлений, если тяжесть удалось оценить. Инфекции и инвазии: нечастые – целлюлит 1, кандидоз, гастроэнтерит 2, инфекция 3, вагинальная инфекция; с неизвестной частотой – псевдомембранозный колит, рожистое воспаление. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: нечастые – лейкопения, нейтропения 4, тромбоцитемия 3, эозинофилия 4; с неизвестной частотой – агранулоцитоз, тромбоцитопения. Нарушения со стороны иммунной системы: нечастые – анафилактоидные реакции 1, гиперчувствительность; с неизвестной частотой – анафилактические реакции, ангионевротический отёк. Нарушения обмена веществ и питания: нечастые – анорексия, снижение аппетита; с неизвестной частотой – гипогликемия. Психические нарушения: частые – бессонница; нечастые – тревожность, нервозность 3; с неизвестной частотой – психозы, спутанность сознания, деперсонализация, депрессия, дезориентация, галлюцинации, кошмарные сновидения, мания. Нарушения со стороны центральной нервной системы: частые – дисгевзия (нарушение вкусовой чувствительности), головная боль; нечастые – потеря сознания 1, дискинезия 1, головокружение, сонливость, тремор; с неизвестной частотой – судороги, агевзия (потеря вкусовой чувствительности), парosmia, аносмия, парестезия. Нарушения со стороны органов слуха и лабиринтные нарушения: нечастые – вертиго, ухудшение слуха, звон в ушах; с неизвестной частотой – потеря слуха. Кардиальные нарушения: нечастые – остановка сердца 1, фибрилляция предсердий 1, удлинение интервала QT, экстрасистолы 1, ощущение сердцебиения; с неизвестной частотой – torsades de pointes, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков. Сосудистые нарушения: частые – вазодилатация 1; с неизвестной частотой – кровоизлияние. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечастые – астма 1, носовое кровотечение 2, эмболия сосудов лёгких 1. Нарушения со стороны пищеварительной системы: частые – диарея, рвота, диспепсия, тошнота, боль в животе; нечастые – эзофагит 1, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь 2, гастрит, проктальгия 2, стоматит, глоссит, вздутие живота 4, запор, сухость во рту, отрыжка, метеоризм; с неизвестной частотой – острый панкреатит, изменение цвета языка, изменение цвета зубов. Нарушения гепатобилиарной системы: частые – отклонения от нормы функциональных тестов печени; нечастые – холестаз 4, гепатит 4, повышение уровня АЛТ, АСТ, ГГТ 4; с неизвестной частотой – печёночная недостаточность, гепатоцеллюлярная желтуха. Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: частые – высыпания, гипергидроз; нечастые – буллёзный дерматит 1, зуд, крапивница, макулопапулёзная сыпь 3; с неизвестной частотой – тяжёлые кожные побочные реакции (например, острый генерализованный экзантематозный пустулёз, синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, лекарственная кожная реакция, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS)), акне, болезнь Шенлейна – Геноха. Нарушения со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: нечастые – мышечные спазмы 3, скелетно-мышечная ригидность 1, миалгия 2; с неизвестной частотой – рабдомиолиз 2**, миопатия. Нарушения со стороны почек и мочевыводящей системы: нечастые – повышение креатинина крови 1, повышение мочевины крови 1; с неизвестной частотой – почечная недостаточность, интерстициальный нефрит. Общие нарушения и реакции в месте введения: очень частые – флебит в месте введения 1; частые – боль в месте введения 1, воспаление в месте введения 1; нечастые – недомогание 4, лихорадка 3, астения, боль в груди 4, озноб 4, утомляемость 4. Лабораторные исследования: нечастые – изменение соотношения альбумин–глобулин 1, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови 4, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови 4; с неизвестной частотой – повышение международного нормализованного отношения, увеличение протромбинового времени, изменение цвета мочи.

* Поскольку об этих реакциях сообщали добровольно из популяции пациентов неустановленной численности, не всегда можно точно установить их частоту или причинную связь с приёмом препарата. Общий опыт применения кларитромицина составляет более чем 1 миллиардов пациенто-дней.

** Согласно некоторым сообщениям о возникновении рабдомиолиза кларитромицин был назначен одновременно с другими лекарственными средствами, которые, как известно, ассоциируются с рабдомиолизом (такими как статины, фибраты, колхицин или аллопуринол). 1,2,3,4 Об этих побочных реакциях сообщалось только при применении препарата в форме: 1 – порошка лиофилизированного для приготовления раствора для инфузий, 2 – таблеток пролонгированного действия, 3 – суспензии, 4 – таблеток немедленного высвобождения. Ожидается, что частота, тип и тяжесть побочных реакций у детей будут такими же, как и у взрослых.

Пациенты с нарушением иммунной системы. У больных СПИДом и других пациентов с нарушением иммунной системы, которые применяли высокие дозы кларитромицина в течение длительного времени для лечения микобактериальных инфекций, не всегда можно отличить побочные реакции, возможно связанные с применением препарата, от симптомов основного или сопутствующих заболеваний. У взрослых пациентов, получавших кларитромицин в суточной дозе 1000 мг, наиболее частыми побочными эффектами были тошнота, рвота, извращение вкуса, боль в животе, диарея, высыпания, вздутие живота, головная боль, запор, нарушения слуха, повышение содержания АЛТ и АСТ в сыворотке крови. Нечасто возникали одышка, бессонница и сухость во рту. У этих пациентов с нарушением иммунной системы проводили оценку лабораторных показателей, анализируя те показатели, которые выходят за пределы значимого аномального уровня (то есть крайней верхней или нижней границы) для определённого теста. По этому критерию у 2–3 % этих пациентов, принимавших 1000 мг кларитромицина в сутки, наблюдалось значимое аномальное повышение уровней АЛТ и АСТ и аномальное снижение количества лейкоцитов и тромбоцитов в крови. У меньшего процента пациентов наблюдалось повышение уровней азота мочевины крови.

3 лет.

Хранить в недоступном для детей, защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.

10 таблеток в блистере. По 1 блистера в картонной коробке.

По рецепту

AbbVie S.r.l., Италия / AbbVie S.r.l., Italy.

С.Р. 148 Понтина KМ 52, СНС - Камповерде ди Априлиа (лок. Априлиа) - 04011 Априлиа (LT), Италия / S.R. 148 Pontina KM 52, SNC - Campoverde di Aprilia (loc. Aprilia) - 04011 Aprilia (LT), Italy.