Кларитроміцин-Здоров’я 500 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства КЛАРИТРОМИЦИН-ЗДОРОВЬЕ (CLARITHROMYCIN-ZDOROVYE)

действующее вещество: clarithromycin; 1 таблетка содержит кларитромицина 250 мг или 500 мг; вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизированный, крахмал кукурузный, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный, тальк, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, натрия лаурилсульфат, гипромеллоза, титана диоксид (Е 171); краситель: желтый закат FCF (Е 110) (дозировка 250 мг) или тартразин (Е 102) (дозировка 500 мг).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой: по 250 мг – круглой формы, от светло-оранжевого до оранжевого цвета, с двояковыпуклой поверхностью; по 500 мг – продолговатой формы, желтого цвета, с двояковыпуклой поверхностью, с риской. На поверхности таблеток допускается мраморность. На поперечном разрезе видно два слоя.

Противомикробные средства для системного применения. Макролиды. Код АТХ J01F A09.

Кларитромицин – полусинтетический антибиотик группы макролидов. Антибактериальное действие кларитромицина определяется его связыванием с 50S-рибосомальной субъединицей чувствительных бактерий и подавлением биосинтеза белка. Препарат проявляет высокую эффективность in vitro против широкого спектра аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, в том числе госпитальных штаммов. Минимальные подавляющие концентрации (МПК) кларитромицина обычно в два раза ниже МПК эритромицина. Кларитромицин in vitro высокоэффективен против Legionella pneumophila и Mycoplasma pneumoniae. Действует бактерицидно в отношении H. pylori, активность кларитромицина при нейтральном pH выше, чем при кислом pH. Данные in vitro и in vivo свидетельствуют о высокой эффективности кларитромицина в отношении клинически значимых штаммов микобактерий. Исследования in vitro показали, что штаммы Enterobacteriaceae и Pseudomonas, как и грамотрицательные бактерии, не продуцирующие лактозу, не чувствительны к кларитромицину. Микробиология. Кларитромицин активен in vitro и в клинической практике в отношении большинства штаммов следующих микроорганизмов: Аэробные грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes. Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila. Другие микроорганизмы: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae (TWAR). Микобактерии: Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium avium complex (MAC), включающий Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare. β-лактамазы микроорганизмов не влияют на эффективность кларитромицина. Большинство метициллин- и оксациллинрезистентных штаммов стафилококков не чувствительны к кларитромицину. Helicobacter: H. pylori. Кларитромицин активен in vitro в отношении большинства штаммов следующих микроорганизмов, однако клиническая эффективность и безопасность его применения не установлены. Аэробные грамположительные микроорганизмы: Streptococcus agalactiae, Streptococci (групп C, F, G), Viridans group streptococci. Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Bordetella pertussis, Pasteurella multocida. Анаэробные грамположительные микроорганизмы: Clostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes. Анаэробные грамотрицательные микроорганизмы: Bacteriodes melaninogenicus. Спирохеты: Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum. Кампилобактерии: Campylobacter jejuni. Кларитромицин оказывает бактерицидное действие в отношении нескольких штаммов бактерий: Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, H. pylori и Campylobacter spp. Основным метаболитом кларитромицина в организме человека является микробиологически активный 14-гидроксикларитромицин (14-ОН-кларитромицин). Для большинства микроорганизмов микробиологическая активность метаболита равна или в 1–2 раз слабее исходного соединения, за исключением H. influenzae, в отношении которого эффективность метаболита в 2 раз выше. В условиях in vitro и in vivo исходное соединение и его основной метаболит проявляют либо аддитивный, либо синергический эффект против H. influenzae, в зависимости от штамма микроорганизма. Тесты на чувствительность. Количественные методы, требующие измерения диаметра зоны, дают наиболее точные оценки чувствительности бактерий к противомикробным препаратам. В одной из рекомендованных процедур для тестирования чувствительности используют диски, импрегнированные 15 мкг кларитромицина (диффузионный тест Кирби–Бауэра); при интерпретации соотносят диаметр зоны подавления для этого диска со значениями МПК для кларитромицина. МПК определяется методом разведения в бульоне или агаре. При проведении этих процедур заключение лаборатории «чувствительный» указывает на то, что инфицирующий микроорганизм, вероятнее всего, ответит на терапию. Заключение «резистентный» указывает на то, что инфицирующий микроорганизм, вероятнее всего, не ответит на терапию. Заключение «промежуточная чувствительность» говорит о том, что терапевтический эффект данного препарата может быть сомнительным или же микроорганизм будет чувствительным при использовании более высоких доз (о промежуточной чувствительности также говорят как о умеренной чувствительности). Необходимо учитывать специфичные для страны или региона сведения об абсолютных границах диапазона чувствительности, резистентности и промежуточной чувствительности.

Кларитромицин быстро и хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта после перорального применения препарата в форме таблеток. Микробиологически активный метаболит 14-гидроксикларитромицин образуется путем метаболизма первого прохождения. Кларитромицин можно применять независимо от приема пищи, поскольку пища не влияет на биодоступность таблеток кларитромицина. Пища незначительно задерживает начало абсорбции кларитромицина и образования 14-гидроксиметаболита. Фармакокинетика кларитромицина нелинейна, однако равновесная концентрация достигается в течение 2 дней применения препарата. При применении 250 мг 2 раза в сутки 15–20 % неизмененного препарата выводится с мочой. При дозе 500 мг 2 раза в сутки выведение препарата с мочой интенсивнее (примерно 36 %). 14-гидроксикларитромицин является основным метаболитом, выводимым с мочой в количестве 10-15 % применённой дозы. Большая часть остатка дозы выводится с фекалиями, преимущественно с желчью. 5–10 % исходного соединения обнаруживается в фекалиях. При применении 500 мг кларитромицина 3 раза в сутки концентрация кларитромицина в плазме крови повышается по сравнению с таковой при применении дозы 500 мг 2 раза в сутки. Концентрация кларитромицина в тканях в несколько раз превышает концентрацию препарата в крови. Повышенные концентрации были обнаружены как в тонзиллярной, так и в легочной тканях. Кларитромицин при терапевтических дозах на 80 % связывается с белками плазмы крови. Кларитромицин проникает в слизистую оболочку желудка. Содержание кларитромицина в слизистой оболочке и ткани желудка выше при применении кларитромицина совместно с омепразолом, чем при монотерапии кларитромицином. Клинические характеристики.

Лечение инфекций, вызванных чувствительными к кларитромицину микроорганизмами: - Инфекции верхних дыхательных путей, то есть носоглотки (тонзиллит, фарингит), и инфекции придаточных пазух носа. - Инфекции нижних дыхательных путей (бронхит, острая крупозная пневмония и первичная атипичная пневмония). - Инфекции кожи и мягких тканей (импетиго, фолликулит, рожистое воспаление, фурункулез, инфицированные раны). - Острые и хронические одонтогенные инфекции. - Дисseminированные или локализованные микобактериальные инфекции, вызванные Mycobacterium avium или Mycobacterium intracellulare. Локализованные инфекции, вызванные Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum или Mycobacterium kansasii. - Эрадикация H. pylori у пациентов с язвой двенадцатиперстной кишки при подавлении секреции соляной кислоты (активность кларитромицина против H. pylori при нейтральном pH выше, чем при кислом pH).

Повышенная чувствительность к макролидным антибиотикам и к другим компонентам препарата. Одновременное применение кларитромицина и любого из нижеперечисленных препаратов: астемизол, цизаприд, пимозид, терфенадин (поскольку это может привести к удлинению интервала QT и развитию сердечных аритмий, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и torsades de pointes), алкалоиды спорыньи, например эрготамин, дигидроэрготамин (поскольку это может привести к эрготоксичности), ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины), которые в значительной степени метаболизируются CYP3A4 (ловастатин или симвастатин), из-за повышенного риска развития миопатии, включая рабдомиолиз (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Особенности применения»). Одновременное применение кларитромицина и ломитапида (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Одновременное применение кларитромицина и перорального мидазолама (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Врожденное или установленное приобретенное удлинение интервала QT или желудочковые сердечные аритмии в анамнезе, включая torsades de pointes (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Особенности применения»). Кларитромицин не следует применять пациентам с электролитным дисбалансом (гипокалиемия или гипомагниемия, из-за риска удлинения интервала QT). Тяжелая печеночная недостаточность в сочетании с почечной недостаточностью. Одновременное применение кларитромицина (и других сильных ингибиторов CYP3A4) с колхицином (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Особенности применения»). Одновременное применение кларитромицина с тикагрелором, ивабрадином или ранолазином.

Кларитромицин не взаимодействует с пероральными контрацептивами. Применение нижеперечисленных препаратов строго противопоказано из-за возможного развития тяжелых последствий взаимодействия. Цизаприд, пимозид, астемизол, терфенадин. Сообщалось о повышении уровня цизаприда в сыворотке крови у пациентов, которые получали кларитромицин и цизаприд одновременно. Это может привести к удлинению интервала QT и появлению аритмий, в том числе желудочковой тахикардии, фибрилляции желудочков и torsades de pointes. Подобные эффекты зафиксированы у пациентов, которые принимали кларитромицин и пимозид одновременно (см. раздел «Противопоказания»). Сообщалось о способности макролидов изменять метаболизм терфенадина, что приводит к повышению уровней терфенадина в сыворотке крови. Это иногда ассоциировалось с аритмиями, такими как удлинение интервала QT, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков и torsades de pointes (см. раздел «Противопоказания»). При одновременном применении кларитромицина и терфенадина наблюдалось повышение уровня кислотного метаболита терфенадина в 2–3 раза и удлинение интервала QT, что не привело ни к какому клинически видимому эффекту. Подобные эффекты отмечались и при одновременном применении астемизола и других макролидов. Алкалоиды спорыньи. Одновременное применение кларитромицина и эрготамина или дигидроэрготамина ассоциировалось с появлением признаков острого эрготизма, характеризующегося вазоспазмом и ишемией конечностей и других тканей, включая центральную нервную систему (ЦНС). Одновременное назначение кларитромицина и алкалоидов спорыньи противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Пероральный мидазолам. При применении мидазолама с таблетками кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) AUC мидазолама увеличивалась в 7 раз после перорального применения мидазолама. Одновременное применение перорального мидазолама и кларитромицина противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Ивабрадин. Применение кларитромицина с ивабрадином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины). Одновременное применение кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»), поскольку эти статины в значительной степени метаболизируются CYP3A4, и одновременное применение с кларитромицином повышает их концентрацию в плазме крови, что, в свою очередь, повышает риск развития миопатии, включая рабдомиолиз. Сообщалось о развитии рабдомиолиза у пациентов при одновременном применении кларитромицина и этих статинов. Если лечение кларитромицином невозможно избежать, терапию ловастатином или симвастатином необходимо прекратить на время курса лечения. Следует с осторожностью назначать кларитромицин одновременно с другими статинами. В ситуациях, когда одновременного применения кларитромицина со статинами избежать невозможно, рекомендуется назначать наименьшую зарегистрированную дозу статина. Возможно применение статина, не зависящего от метаболизма CYP3A (например, флувастатина). Необходим мониторинг состояния пациентов для выявления признаков и симптомов миопатии. Ломитапид. Одновременное применение кларитромицина с ломитапидом противопоказано из-за возможности заметного повышения уровня трансаминаз (см. раздел «Противопоказания»). Влияние других лекарственных средств на кларитромицин. Лекарственные средства, являющиеся индукторами CYP3A (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, препараты зверобоя), могут индуцировать метаболизм кларитромицина. Это может привести к субтерапевтическим уровням кларитромицина и снижению его эффективности. Кроме того, может потребоваться мониторинг плазменных уровней индуктора CYP3A, которые могут быть повышены вследствие ингибирования CYP3A кларитромицином (см. также инструкцию по медицинскому применению соответствующего индуктора CYP3A4). Одновременное применение рифабутина и кларитромицина приводило к повышению уровня рифабутина и снижению уровня кларитромицина в сыворотке крови с одновременным повышением риска появления увеита. Ниже перечислены лекарственные средства, влияние которых на концентрацию кларитромицина в крови известно или предполагается, поэтому может потребоваться изменение дозы кларитромицина или применение альтернативной терапии. Эфавиренц, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин. Мощные индукторы ферментов цитохрома Р450, такие как эфавиренц, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин, могут ускорять метаболизм кларитромицина, уменьшая его концентрацию в плазме крови, но увеличивая концентрацию 14-ОН-кларитромицина – микробиологически активного метаболита. Поскольку микробиологическая активность кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина различна в отношении разных бактерий, ожидаемый терапевтический эффект может не быть достигнут при одновременном применении кларитромицина и индукторов ферментов цитохрома Р450. Этравирин. Действие кларитромицина ослаблялось этравирином, однако концентрации активного метаболита 14-ОН-кларитромицина повышались. Поскольку 14-ОН-кларитромицин имеет сниженную активность против MAC, общая активность против этого патогена может быть изменена. Поэтому для лечения МАС следует рассмотреть применение альтернативных кларитромицину лекарственных средств. Флуконазол. Одновременное применение флуконазола 200 мг в сутки и кларитромицина 500 мг 2 раза в сутки приводило к повышению равновесной Cmin кларитромицина на 33 % и AUC – на 18 %. Равновесные концентрации активного метаболита 14-ОН-кларитромицина значительно не изменялись при одновременном применении флуконазола. Изменение дозы кларитромицина не требуется. Ритонавир. Одновременное применение ритонавира 200 мг каждые 8 часов и кларитромицина 500 мг каждые 12 часов приводило к значительному подавлению метаболизма кларитромицина. Cmax кларитромицина повышалась на 31 %, Cmin – на 182 % и AUC – на 77 % при одновременном применении ритонавира. Наблюдалось полное подавление образования 14-ОН-кларитромицина. Из-за широкого терапевтического диапазона уменьшения дозы кларитромицина для пациентов с нормальной функцией почек не требуется. Однако для пациентов с почечной недостаточностью необходима коррекция дозы: для пациентов с КлКр 30–60 мл мл/мин дозу кларитромицина необходимо снизить на 50 %. Для пациентов с КлКр < 30 мл мл/мин дозу кларитромицина необходимо снизить на 75 %. Дозы кларитромицина, превышающие 1 г в сутки, не следует применять совместно с ритонавиром. Такую же коррекцию дозы следует проводить для пациентов с нарушенной функцией почек при применении ритонавира как фармакокинетического усилителя совместно с другими ингибиторами ВИЧ-протеазы, включая атазанавир и саквинавир (см. ниже «Двусторонне направленные лекарственные взаимодействия»). Влияние кларитромицина на другие лекарственные средства. Антиаритмические средства. Существуют сообщения о развитии torsades de pointes при одновременном применении кларитромицина с хинидином или дизопирамидом. Рекомендуется проводить ЭКГ-мониторинг для своевременного выявления удлинения интервала QT при одновременном применении кларитромицина с этими препаратами. Во время терапии кларитромицином следует контролировать концентрации этих препаратов в сыворотке крови. Были сообщения о гипогликемии при одновременном применении кларитромицина и дизопирамида, поэтому необходим мониторинг уровня глюкозы крови при одновременном применении этих средств. Пероральные гипогликемические средства/инсулин. При одновременном применении с некоторыми гипогликемическими средствами, такими как натеглинид и репаглинид, кларитромицин может ингибировать фермент CYP3A, что может вызвать гипогликемию. Рекомендуется тщательный мониторинг уровня глюкозы. CYP3A-связанные взаимодействия. Одновременное применение кларитромицина, известного как ингибитор фермента CYP3A, и препарата, который главным образом метаболизируется CYP3A, может привести к повышению концентрации последнего в плазме крови, что, в свою очередь, может усилить или продлить его терапевтический эффект и побочные эффекты. Следует соблюдать осторожность при применении кларитромицина пациентам, получающим терапию лекарственными средствами – субстратами CYP3A, особенно если субстрат CYP3A имеет узкий терапевтический диапазон (например, карбамазепин) и/или экстенсивно метаболизируется этим ферментом. Может потребоваться изменение дозы и, по возможности, тщательный мониторинг сывороточных концентраций лекарственного средства, главным образом метаболизирующегося CYP3A, у пациентов, одновременно применяющих кларитромицин. Известно (или предполагается), что такие препараты или группы препаратов метаболизируются одним и тем же CYP3A-изоферментом: алпразолам, астемизол, карбамазепин, цилостазол, цизаприд, циклоспорин, дизопирамид, алкалоиды спорыньи, ловастатин, метилпреднизолон, мидазолам, омепразол, пероральные антикоагулянты (например, варфарин, ривароксабан, апиксабан), атипичные антипсихотические средства (например, кветиапин), пимозид, хинидин, рифабутин, силденафил, симвастатин, такролимус, терфенадин, триазолам и винбластин и др. Подобный механизм взаимодействия отмечен при применении фенитоина, теофиллина и вальпроата, которые метаболизируются другими изоферментами системы цитохрома Р450. Прямые пероральные антикоагулянты. Прямые пероральные антикоагулянты дабигатран и эдоксабан являются субстратами для эффлюксного транспортера Р-гликопротеина (Pgp). Ривароксабан и апиксабан метаболизируются CYP3A4 и также являются субстратами Pgp. Применение прямых пероральных антикоагулянтов, таких как дабигатран, ривароксабан и апиксабан, совместно с кларитромицином требует осторожности, особенно для пациентов с высоким риском кровотечения (см. раздел «Особенности применения»). Омепразол. Кларитромицин (500 мг каждые 8 часов) применяли в комбинации с омепразолом (40 мг в сутки) взрослым здоровым добровольцам. Равновесные концентрации омепразола в плазме крови повышались (Cmax, AUC 0-24 и t1/2 повышались на 30 %, 89 % и 34 % соответственно). При применении только омепразола среднее значение pH желудочного сока при измерении в течение 24 часов составляло 5,2, при одновременном применении омепразола с кларитромицином – 5,7. Силденафил, тадалафил и варденафил. Каждый из этих ингибиторов фосфодиэстеразы метаболизируется (по крайней мере частично) с участием CYP3A, а CYP3A может ингибироваться одновременно принятым кларитромицином. Одновременный прием кларитромицина с силденафилом, тадалафилом или варденафилом может приводить к увеличению экспозиции ингибитора фосфодиэстеразы, поэтому следует рассмотреть вопрос о снижении дозы силденафила, тадалафила или варденафила. Теофиллин, карбамазепин. Известно, что существует незначительное, но статистически значимое (p≤0,05) увеличение концентрации теофиллина или карбамазепина в плазме крови при их одновременном применении с кларитромицином. Толтеродин. Толтеродин главным образом метаболизируется 2D6-изоформой цитохрома Р450 (CYP2D6). Однако в популяции пациентов без CYP2D6 метаболизм происходит через CYP3A. В этой популяции подавление CYP3A приводит к значительному повышению плазменных концентраций толтеродина. У таких пациентов снижение дозы толтеродина может потребоваться при его применении с ингибиторами CYP3A, такими как кларитромицин. Триазолбензодиазепины (например, алпразолам, мидазолам, триазолам). При применении мидазолама с таблетками кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) AUC мидазолама увеличивалась в 2,7 раза после внутривенного введения мидазолама. При внутривенном введении мидазолама с кларитромицином следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента для своевременной коррекции дозы. При оромукозном пути введения мидазолама, при котором пресистемная элиминация препарата может исключаться, вероятнее будет наблюдаться взаимодействие, похожее на наблюдаемое при внутривенном введении мидазолама, а не при пероральном. Следует соблюдать такие же меры предосторожности при применении других бензодиазепинов, метаболизирующихся CYP3A, включая триазолам и алпразолам. Для бензодиазепинов, элиминация которых не зависит от CYP3A (темазепам, нитразепам, лоразепам), развитие клинически значимого взаимодействия с кларитромицином маловероятно. Есть сообщения о лекарственном взаимодействии и развитии побочных явлений со стороны ЦНС (такие как сонливость и спутанность сознания) при одновременном применении кларитромицина и триазолама. Следует наблюдать за пациентом, учитывая возможное усиление фармакологических эффектов со стороны ЦНС. Другие виды взаимодействий. Колхицин. Колхицин является субстратом CYP3A и эффлюксного транспортера – P-гликопротеина (Pgp). Известно, что кларитромицин и другие макролиды могут подавлять CYP3A и Pgp. При одновременном применении кларитромицина и колхицина подавление Pgp и/или CYP3A кларитромицином может привести к повышению экспозиции колхицина. Одновременное применение кларитромицина и колхицина противопоказано (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения»). Дигоксин. Дигоксин считается субстратом эффлюксного транспортера – Pgp. Известно, что кларитромицин может подавлять Pgp. При одновременном применении кларитромицина и дигоксина подавление Pgp кларитромицином может привести к повышению экспозиции дигоксина. Сообщалось о повышении концентрации дигоксина в сыворотке крови у пациентов, применявших кларитромицин совместно с дигоксином. У некоторых пациентов развились признаки дигиталисной токсичности, в том числе потенциально летальные аритмии. Следует тщательно контролировать концентрацию дигоксина в сыворотке крови у пациентов при его одновременном применении с кларитромицином. Зидовудин. Одновременное пероральное применение таблеток кларитромицина и зидовудина у ВИЧ-инфицированных взрослых пациентов может вызывать снижение равновесных концентраций зидовудина в сыворотке крови. Поскольку кларитромицин может препятствовать абсорбции перорального зидовудина при одновременном приеме, этого в значительной степени можно избежать, соблюдая 4-часовой интервал между приемами кларитромицина и зидовудина. О такой взаимодействии при применении суспензии кларитромицина и зидовудина или диданозина ВИЧ-инфицированным детям не сообщалось. Такое взаимодействие маловероятно при применении кларитромицина в виде внутривенной инфузии. Фенитоин и вальпроат. Были спонтанные или опубликованные сообщения о взаимодействии ингибиторов CYP3A, включая кларитромицин, с лекарственными средствами, которые не считаются метаболизирующимися CYP3A (например, фенитоин и вальпроат). Рекомендуется определение уровней этих лекарственных средств в сыворотке крови при одновременном применении их с кларитромицином. Сообщалось о повышении их уровней в сыворотке крови. Гидроксихлорохин и хлорохин. Кларитромицин следует применять с осторожностью пациентам, получающим лекарственные средства, удлиняющие интервал QT, из-за потенциальной возможности вызвать сердечную аритмию и серьезные побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы. Кортикостероиды. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кларитромицина с кортикостероидами системного или ингаляционного применения, которые преимущественно метаболизируются CYP3A, из-за потенциального увеличения системного воздействия кортикостероидов. При одновременном применении пациенты должны находиться под тщательным наблюдением для выявления побочных реакций системных кортикостероидов. Двусторонне направленные лекарственные взаимодействия. Атазанавир. Одновременное применение кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) с атазанавиром (400 мг 1 раз в сутки), которые являются субстратами и ингибиторами CYP3A, приводило к увеличению экспозиции кларитромицина в 2 раза и уменьшению экспозиции 14-ОН-кларитромицина на 70 % с увеличением AUC атазанавира на 28 %. Поскольку кларитромицин имеет широкий терапевтический диапазон, нет необходимости в снижении дозы для пациентов с нормальной функцией почек. Дозу кларитромицина необходимо уменьшить на 50 % для пациентов с КлКр 30–60 мл мл/мин и на 75 % – для пациентов с КлКр < 30 мл мл/мин, используя соответствующую форму выпуска кларитромицина. Дозы кларитромицина, превышающие 1000 мг в сутки, не следует применять совместно с ингибиторами протеазы. Блокаторы кальциевых каналов. Из-за риска артериальной гипотензии следует с осторожностью применять кларитромицин одновременно с блокаторами кальциевых каналов, метаболизирующимися CYP3A4 (такими как верапамил, амлодипин, дилтиазем). При взаимодействии могут повышаться концентрации в плазме как кларитромицина, так и блокаторов кальциевых каналов. У пациентов, получавших кларитромицин и верапамил одновременно, наблюдались артериальная гипотензия, брадиаритмии и лактоацидоз. Итраконазол. Кларитромицин и итраконазол являются субстратами и ингибиторами CYP3A, в связи с чем кларитромицин может повышать уровень итраконазола в плазме крови и наоборот. При применении итраконазола одновременно с кларитромицином пациенты должны находиться под пристальным наблюдением для выявления признаков или симптомов усиленного или пролонгированного фармакологического эффекта. Саквинавир. Одновременное применение кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) и саквинавира (мягкие желатиновые капсулы, 1200 мг 3 раза в сутки), которые являются субстратами и ингибиторами CYP3A, приводило к увеличению AUC равновесного состояния и Cmax саквинавира на 177 % и 187 % по сравнению с теми же показателями, наблюдаемыми при применении только саквинавира. При этом AUC и Cmax кларитромицина увеличивались примерно на 40 % по сравнению с применением только кларитромицина. Нет необходимости в коррекции доз, если оба препарата применяются одновременно в течение ограниченного промежутка времени в исследованных дозах/лекарственных формах. Результаты исследования лекарственного взаимодействия с применением мягких желатиновых капсул могут не соответствовать эффектам, наблюдаемым при применении саквинавира в форме твердых желатиновых капсул. Результаты исследования лекарственного взаимодействия с применением только саквинавира могут не соответствовать эффектам, наблюдаемым при терапии саквинавиром/ритонавиром. Когда саквинавир применяют совместно с ритонавиром, необходимо учитывать возможные эффекты ритонавира на кларитромицин (см. выше).

Применение любой антимикробной терапии, в том числе кларитромицина, для лечения инфекции H. pylori может привести к развитию микробной резистентности. Кларитромицин не следует назначать беременным без тщательной оценки соотношения польза/риск, особенно в I триместре беременности. Длительное применение кларитромицина, как и других антибиотиков, может вызывать чрезмерный рост нечувствительных бактерий и грибов. При возникновении суперинфекции следует начать соответствующую терапию. Поскольку кларитромицин метаболизируется в печени и выводится главным образом через печень и почки, следует с особой осторожностью применять препарат пациентам с нарушениями функции печени, умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек и пациентам пожилого возраста (старше 65 лет). С осторожностью следует применять препарат пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (см. раздел «Способ применения и дозы»). Во время применения кларитромицина сообщалось о нарушении функции печени, включая повышенный уровень печеночных ферментов, и о гепатоцеллюлярном и/или холестатическом гепатите с желтухой или без нее. Это нарушение функции печени может быть тяжелой степени, обычно оно обратимо. В некоторых случаях сообщали о печеночной недостаточности с летальным исходом, которая в основном была ассоциирована с серьезными основными заболеваниями и/или сопутствующим медикаментозным лечением. Необходимо немедленно прекратить применение кларитромицина при появлении таких признаков и симптомов гепатита, как анорексия, желтуха, потемнение мочи, зуд или чувствительность в области живота. О развитии псевдомембранозного колита от умеренной до угрожающей жизни степени тяжести сообщалось при применении почти всех антибактериальных препаратов, в том числе макролидов. О развитии диареи, вызванной Clostridium difficile, от легкой степени тяжести до колита с летальным исходом сообщалось при применении почти всех антибактериальных препаратов, в том числе кларитромицина. Терапия антибактериальными препаратами нарушает нормальную микрофлору кишечника, что может привести к чрезмерному росту C. difficile. Следует всегда помнить о возможности развития диареи, вызванной C. difficile, у всех пациентов с диареей после применения антибиотиков. Необходимо тщательно собрать анамнез, поскольку о развитии диареи, вызванной C. difficile, сообщали через 2 месяцы после применения антибактериальных препаратов. При возникновении псевдомембранозного колита необходимо прекратить лечение кларитромицином независимо от показаний, по которым его назначали. Необходимо провести микробиологическое исследование и начать необходимое лечение. Следует избегать препаратов, подавляющих перистальтику. Колхицин. Сообщалось о развитии колхициновой токсичности при одновременном применении кларитромицина и колхицина, особенно у пациентов пожилого возраста, в том числе на фоне почечной недостаточности. Зафиксированы летальные исходы у некоторых из этих пациентов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Одновременное применение кларитромицина с колхицином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). С осторожностью следует применять одновременно кларитромицин и триазолбензодиазепины, такие как триазолам, внутривенный или оромукозный мидазолам (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Сердечно-сосудистые осложнения. Удлинение интервала QT. Удлинение сердечной реполяризации и интервала QT, свидетельствующее о риске развития сердечной аритмии и torsades de pointes, наблюдалось при лечении макролидами, включая кларитромицин (см. раздел «Побочные реакции»). Учитывая, что нижеперечисленные ситуации могут привести к повышенному риску желудочковых аритмий (включая torsades de pointes), кларитромицин следует с осторожностью применять следующим группам пациентов. · Пациенты с ишемической болезнью сердца, тяжелой сердечной недостаточностью, нарушениями проводимости или клинически значимой брадикардией. · Пациенты, одновременно принимающие другие препараты, ассоциирующиеся с удлинением интервала QT (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Одновременное применение кларитромицина с астемизолом, цизапридом, пимозидом и терфенадином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Кларитромицин нельзя применять пациентам с врожденным или установленным приобретенным удлинением интервала QT или с желудочковой аритмией в анамнезе (см. раздел «Противопоказания»). Известно, что эпидемиологические исследования, изучающие риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов при применении макролидов, показали противоречивые результаты. Выявлен редкий краткосрочный риск развития аритмии, инфаркта миокарда и летального исхода от сердечно-сосудистых заболеваний, связанный с применением макролидов, включая кларитромицин. Учет этих результатов следует сопоставлять с пользой лечения при назначении кларитромицина. Пневмония. Учитывая, что развивается резистентность Streptococcus pneumoniae к макролидам, важно проводить тест на чувствительность при назначении кларитромицина для лечения внебольничной пневмонии. В случае госпитальной пневмонии кларитромицин следует применять в комбинации с другими соответствующими антибиотиками. Инфекции кожи и мягких тканей от легкой до умеренной степени. Эти инфекции чаще всего вызываются микроорганизмами Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes, каждый из которых может быть резистентен к макролидам. Поэтому важно проводить тест на чувствительность. В случае, когда невозможно применить β-лактамные антибиотики (например, при аллергии), в качестве препаратов первого выбора можно применять другие антибиотики, такие как клиндамицин. До настоящего времени макролиды играют роль только в лечении некоторых инфекций кожи и мягких тканей (например, инфекций, вызванных Corynebacterium minutissimum, acne vulgaris, рожистого воспаления) и в ситуациях, когда нельзя применять пенициллины. В случае развития тяжелых острых реакций гиперчувствительности, таких как анафилаксия, тяжелые кожные побочные реакции (например, острый генерализованный экзантематозный пустулез, синдром Стивенса–Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, DRESS), болезнь Шенлейна–Геноха, терапию кларитромицином следует немедленно прекратить и сразу же начать соответствующее лечение. Кларитромицин необходимо применять с осторожностью при одновременном применении с индукторами фермента цитохрома CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует обратить внимание на возможность перекрестной резистентности между кларитромицином и другими макролидами, а также линкомицином и клиндамицином. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины). Одновременное применение кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Следует с осторожностью назначать кларитромицин одновременно с другими статинами. Сообщалось о развитии рабдомиолиза у пациентов при одновременном применении кларитромицина и статинов. Необходим мониторинг состояния пациентов для выявления признаков и симптомов миопатии. В ситуациях, когда одновременного применения кларитромицина со статинами избежать невозможно, рекомендуется назначать наименьшую зарегистрированную дозу статина. Возможно применение статина, не зависящего от метаболизма CYP3A (например, флувастатина) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пероральные гипогликемические средства/инсулин. Одновременное применение кларитромицина и пероральных гипогликемических средств (таких как производные сульфонилмочевины) и/или инсулина может вызывать выраженную гипогликемию. Рекомендуется тщательный мониторинг уровня глюкозы. Пероральные антикоагулянты. Применение прямых пероральных антикоагулянтов, таких как дабигатран, ривароксабан, апиксабан и эдоксабан, совместно с кларитромицином требует осторожности, особенно для пациентов с высоким риском кровотечения. При одновременном применении кларитромицина с варфарином существует риск возникновения серьезного кровотечения, значительного повышения показателя МНО (международное нормализованное отношение) и протромбинового времени. Пока пациенты получают одновременно кларитромицин и пероральные антикоагулянты, необходимо часто контролировать показатель МНО и протромбиновое время (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Желтый закат FCF (Е 110) и тартразин (Е 102) могут вызывать аллергические реакции.

Безопасность применения кларитромицина в период беременности или кормления грудью не установлена. Учитывая результаты проведенных исследований на животных и опыт применения у людей, возможность вредного воздействия на развитие эмбриона и плода не может быть исключена. Некоторые обсервационные исследования, оценивавшие влияние кларитромицина в I или II триместре беременности, установили повышенный риск невынашивания беременности по сравнению с отсутствием антибактериальной терапии или использованием других антибактериальных средств в тот же период. Доступные эпидемиологические исследования риска возникновения врожденных пороков развития при применении макролидов, включая кларитромицин, в период беременности показали противоречивые результаты. Кларитромицин не следует применять в период беременности без тщательной оценки соотношения польза/риск. Кларитромицин проникает в грудное молоко в малых количествах. Было установлено, что количество кларитромицина, получаемое ребенком, находящимся исключительно на грудном вскармливании, составляет примерно 1,7 % от дозы для матери с поправкой на ее массу тела.

Данных о влиянии нет. Однако при управлении автотранспортом или другими механизмами следует учитывать возможное возникновение побочных реакций со стороны нервной системы, таких как судороги, головокружение, вертиго, галлюцинации, спутанность сознания, дезориентация и т. д.

Рекомендуемая доза кларитромицина для взрослых и детей старше 12 лет составляет 250 мг каждые 12 часов, при более тяжелых инфекциях дозу можно увеличить до 500 мг каждые 12 часов. Обычная продолжительность лечения зависит от степени тяжести инфицирования и составляет от 6 до 14 дней. Препарат можно применять независимо от приема пищи, поскольку пища не влияет на биодоступность кларитромицина. Лечение одонтогенных инфекций. Рекомендуемая доза составляет 250 мг каждые 12 часов в течение 5 дней. Применение пациентам с микобактериальной инфекцией. Начальная доза для взрослых составляет 500 мг 2 раза в сутки. Если в течение 3-4 недель лечения не наблюдается улучшения клинических признаков или бактериологических показателей, дозу кларитромицина можно повысить до 1000 мг 2 раза в сутки. Лечение диссеминированных инфекций, вызванных МАС, у больных СПИДом продолжается столько, сколько длится клиническая и микробиологическая эффективность препарата, что имеет медицинское подтверждение. Кларитромицин можно применять в комплексе с другими антимикобактериальными средствами. Эрадикация H. pylori у пациентов с язвой двенадцатиперстной кишки (взрослые). Тройная терапия (7–10 дней). Кларитромицин (500 мг) 2 раза в сутки следует применять совместно с амоксициллином 1000 мг 2 раза в сутки и омепразолом 20 мг в сутки в течение 7–10 дней. Тройная терапия (10 дней). Кларитромицин (500 мг) 2 раза в сутки, лансопразол 30 мг 2 раза в сутки и амоксициллин 1000 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней. Двойная терапия (14 дней). Кларитромицин (500 мг) 3 раза в сутки совместно с омепразолом 40 мг 1 раз в сутки внутрь в течение 14 дней, далее – омепразол 20 мг или 40 мг 1 раз в сутки внутрь в течение последующих 14 дней. Двойная терапия (14 дней). Кларитромицин (500 мг) 3 раза в сутки совместно с лансопразолом 60 мг 1 раз в сутки внутрь в течение 14 дней. Может потребоваться дальнейшее подавление секреции соляной кислоты для уменьшения проявлений язвы. Кларитромицин также применяли в следующих терапевтических схемах: кларитромицин + тинидазол и омепразол или лансопразол; кларитромицин + метронидазол и омепразол или лансопразол; кларитромицин + тетрациклин, висмута субсалицилат и ранитидин; кларитромицин + амоксициллин и лансопразол; кларитромицин + ранитидин и висмута цитрат. Применение пациентам пожилого возраста: как для взрослых. Применение пациентам с почечной недостаточностью: для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КлКр < 30 мл мл/мин) дозу следует уменьшить вдвое, например 250 мг 1 раз в сутки или 250 мг 2 раза в сутки при более тяжелых инфекциях. У таких пациентов продолжительность лечения не должна превышать 14 дней.

Детям до 12 лет следует применять кларитромицин в форме суспензии, поскольку применение таблеток кларитромицина детям этого возраста не изучалось.

Симптомы. Имеющиеся сообщения указывают на то, что передозировка кларитромицином может вызвать появление симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта. У одного пациента с биполярным психозом в анамнезе, который принял 8 граммов кларитромицина, развились изменения психического состояния, параноидное поведение, гипокалиемия и гипоксемия. Лечение. Побочные реакции, сопровождающие передозировку, следует лечить промыванием желудка и симптоматической терапией. Как и в отношении других макролидов, маловероятно, чтобы гемодиализ или перитонеальный диализ существенно влияли на содержание кларитромицина в сыворотке крови.

Наиболее частыми и распространенными побочными реакциями при лечении кларитромицином взрослых и детей являются боль в животе, диарея, тошнота, рвота и извращение вкуса. Эти побочные реакции обычно незначительно выражены и согласуются с известным профилем безопасности макролидных антибиотиков. Не было выявлено существенной разницы в частоте этих побочных реакций со стороны пищеварительной системы между группами пациентов, у которых были или отсутствовали микобактериальные инфекции. Побочные реакции, по крайней мере возможно связанные с кларитромицином, распределены по системам органов и по частоте возникновения: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), частота неизвестна* (частоту определить невозможно по имеющимся данным). Внутри каждой группы побочные реакции представлены в порядке снижения тяжести проявлений, если тяжесть удалось оценить. Инфекции и инвазии: нечасто – целлюлит 1, кандидоз, гастроэнтерит 2, инфекция 3, вагинальная инфекция; частота неизвестна – псевдомембранозный колит, рожистое воспаление. Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто – лейкопения, нейтропения 4, тромбоцитемия 3, эозинофилия 4; частота неизвестна – агранулоцитоз, тромбоцитопения. Со стороны иммунной системы: нечасто – анафилактоидные реакции 1, гиперчувствительность; частота неизвестна – анафилактические реакции, ангионевротический отек. Со стороны метаболизма и питания: нечасто – анорексия, снижение аппетита; частота неизвестна – гипогликемия. Со стороны психики: часто – бессонница; нечасто – тревожность, нервозность 3; частота неизвестна – психозы, спутанность сознания, деперсонализация, депрессия, дезориентация, галлюцинации, кошмарные сновидения, мания. Со стороны ЦНС: часто – дисгевзия (нарушение вкусовой чувствительности), головная боль; нечасто – потеря сознания 1, дискинезия 1, головокружение, сонливость, тремор; частота неизвестна – судороги, агевзия (потеря вкусовой чувствительности), паросмия, аносмия, парестезия. Со стороны органов слуха и лабиринта: нечасто – вертиго, ухудшение слуха, звон в ушах; частота неизвестна – потеря слуха. Со стороны сердца: нечасто – остановка сердца 1, фибрилляция предсердий 1, удлинение интервала QT, экстрасистолы 1, ощущение сердцебиения; частота неизвестна – torsades de pointes, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков. Со стороны сосудов: часто – вазодилатация 1; частота неизвестна – кровоизлияние. Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто – астма 1, носовое кровотечение 2, эмболия сосудов легких 1. Со стороны пищеварительной системы: часто – диарея, рвота, диспепсия, тошнота, боль в животе; нечасто – эзофагит 1, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь 2, гастрит, проктальгия 2, стоматит, глоссит, вздутие живота 4, запор, сухость во рту, отрыжка, метеоризм; частота неизвестна – острый панкреатит, изменение цвета языка, изменение цвета зубов. Со стороны гепатобилиарной системы: часто – отклонения от нормы функциональных тестов печени; нечасто – холестаз 4, гепатит 4, повышение уровня АЛТ, АСТ, ГГТ 4; частота неизвестна – печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярная желтуха. Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто – высыпания, гипергидроз; нечасто – буллезный дерматит 1, зуд, крапивница, макулопапулезные высыпания 3; частота неизвестна – тяжелые кожные побочные реакции (например, острый генерализованный экзантематозный пустулез, синдром Стивенса–Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, медикаментозная кожная реакция, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS)), акне, болезнь Шенлейна–Геноха. Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: нечасто – мышечные спазмы 3, скелетно-мышечная ригидность 1, миалгия 2; частота неизвестна – рабдомиолиз 2**, миопатия. Со стороны почек и мочевыделительной системы: нечасто – повышение креатинина крови 1, повышение мочевины крови 1; частота неизвестна – почечная недостаточность, интерстициальный нефрит. Общие нарушения: нечасто – недомогание 4, лихорадка 3, астения, боль в груди 4, озноб 4, утомляемость 4. Лабораторные исследования: нечасто – изменение соотношения альбумин-глобулин 1, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови 4, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови 4; частота неизвестна – повышение МНО, увеличение протромбинового времени, изменение цвета мочи. * Поскольку о этих реакциях сообщали добровольно и величина популяции пациентов не установлена, не всегда можно точно установить их частоту или причинную связь с приемом препарата. Общий опыт применения кларитромицина составляет более 1 миллиарда пациенто-дней. ** В некоторых сообщениях о рабдомиолизе кларитромицин был назначен одновременно с другими лекарственными средствами, о которых известно, что они ассоциируются с рабдомиолизом (такие как статины, фибраты, колхицин или аллопуринол). 1,2,3,4 Об этих побочных реакциях сообщалось только при применении препарата в форме: 1 – порошка лиофилизированного для приготовления раствора для инфузий, 2 – таблеток пролонгированного действия, 3 – суспензии, 4 – таблеток немедленного высвобождения. Ожидается, что частота, тип и тяжесть побочных реакций у детей будут такими же, как и у взрослых. Пациенты с нарушениями иммунной системы. У больных СПИДом и других пациентов с нарушениями иммунной системы, которые применяли высокие дозы кларитромицина в течение длительного времени для лечения микобактериальных инфекций, не всегда можно отличить побочные реакции, связанные с применением препарата, от симптомов основного или сопутствующих заболеваний. У взрослых пациентов, получавших кларитромицин в суточной дозе 1000 мг, наиболее частыми побочными эффектами были тошнота, рвота, извращение вкуса, боль в животе, диарея, высыпания, вздутие живота, головная боль, запор, нарушения слуха, повышение содержания АЛТ и АСТ в сыворотке крови. Нечасто возникали одышка, бессонница и сухость во рту. У этих пациентов с нарушениями иммунной системы проводили оценку лабораторных показателей, анализируя те показатели, которые выходят за пределы значительного аномального уровня (то есть крайней верхней или нижней границы) для определенного теста. По этому критерию у 2–3 % этих пациентов, принимавших 1000 мг кларитромицина в сутки, наблюдалось значительное аномальное повышение уровней АЛТ и АСТ и аномальное снижение количества лейкоцитов и тромбоцитов в крови. У меньшего количества пациентов наблюдалось повышение уровня азота мочевины крови.

3 лет.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Таблетки по 250 мг № 7×2, № 10 в блистере в коробке или по 500 мг № 7, № 7×2, № 10 в блистере в коробке.

По рецепту.

Общество с ограниченной ответственностью «Фармацевтическая компания «Здоровье». Общество с ограниченной ответственностью «ФАРМЕКС ГРУП».

Украина, 61013, Харьковская обл., город Харьков, улица Шевченко, дом 22. (Общество с ограниченной ответственностью «Фармацевтическая компания «Здоровье») Украина, 08301, Киевская обл., город Борисполь, улица Шевченко, дом 100. (Общество с ограниченной ответственностью «ФАРМЕКС ГРУП»)