Кларитроміцин-Дарниця 500 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства КЛАРИТРОМИЦИН-ДАРНИЦА (CLARITHROMYCIN-DARNITSA)

действующее вещество: кларитромицин; 1 таблетка содержит кларитромицина 250 мг или 500 мг; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, повидон, кроповидон, натрия лаурилсульфат, тальк, кислота стеариновая, магния стеарат, сепифилм 752 белый, полиэтиленгликоль 4000 (макрогол 4000).

Таблетки, покрытые оболочкой. Основные физико-химические свойства: таблетки по 250 мг: таблетки, покрытые оболочкой, белого цвета, круглой формы, с двояковыпуклой поверхностью; таблетки по 500 мг: таблетки, покрытые оболочкой, белого цвета, продолговатой формы, с двояковыпуклой поверхностью.

Противомикробные средства для системного применения. Макролиды. Код АТХ J01F А09.

Кларитромицин – полусинтетический антибиотик группы макролидов. Антибактериальное действие кларитромицина определяется его связыванием с 50S-рибосомальной субъединицей чувствительных бактерий и подавлением биосинтеза белка. Лекарственное средство проявляет высокую эффективность in vitro против широкого спектра аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, в том числе госпитальных штаммов. Минимальные ингибирующие концентрации (МИК) кларитромицина обычно в два раза ниже МИК эритромицина. Кларитромицин in vitro высокоэффективен в отношении Legionella pneumophila и Mycoplasma pneumoniae. Действует бактерицидно в отношении H. pylori, активность кларитромицина выше при нейтральном pH, чем при кислом pH. Данные in vitro и in vivo свидетельствуют о высокой эффективности кларитромицина в отношении клинически значимых штаммов микобактерий. Исследования in vitro показали, что штаммы Enterobacteriaceae и Pseudomonas, как и грамотрицательные бактерии, не продуцирующие лактозу, не чувствительны к кларитромицину. Микробиология. Кларитромицин активен in vitro и в клинической практике в отношении большинства штаммов следующих микроорганизмов. Аэробные грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes. Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila. Другие микроорганизмы: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae (TWAR). Микобактерии: Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium avium complex (MAC), которые включают Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare. Бета-лактамазы микроорганизмов не влияют на эффективность кларитромицина. Большинство метициллин- и оксациллинрезистентных штаммов стафилококков не чувствительны к кларитромицину. Helicobacter pylori. Кларитромицин активен in vitro в отношении большинства штаммов следующих микроорганизмов, однако клиническая эффективность и безопасность его применения не установлены. Аэробные грамположительные микроорганизмы: Streptococcus agalactiae, Streptococci (групп C, F, G), Viridans group streptococci. Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Bordetella pertussis, Pasteurella multocida. Анаэробные грамположительные микроорганизмы: Clostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes. Анаэробные грамотрицательные микроорганизмы: Bacteroides melaninogenicus. Другие микроорганизмы: Chlamydia trachomatis. Спирохеты: Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum. Кампилобактерии: Campylobacter jejuni. Кларитромицин оказывает бактерицидное действие в отношении нескольких штаммов бактерий: Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, H. pylori, Campylobacter spp. Основным метаболитом кларитромицина в организме человека является микробиологически активный 14-гидроксикларитромицин (14-ОН кларитромицин). У большинства микроорганизмов микробиологическая активность метаболита такая же, как у материнского вещества, или в 1–2 раз слабее, за исключением H. influenzae, в отношении которого эффективность метаболита в 2 раз выше. В условиях in vitro и in vivo материнское вещество и его основной метаболит проявляют либо аддитивный, либо синергический эффект в отношении H. influenzae, в зависимости от штамма микроорганизма.

Кларитромицин быстро и хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта после перорального применения лекарственного средства в форме таблеток. Микробиологически активный метаболит 14-гидроксикларитромицин образуется путём метаболизма первого прохождения. Кларитромицин можно применять независимо от приёма пищи, поскольку пища не влияет на биодоступность таблеток кларитромицина. Пища в незначительной степени замедляет начало абсорбции кларитромицина и образования 14-гидроксиметаболита. Фармакокинетика кларитромицина нелинейна; однако равновесная концентрация достигается в пределах 2 дней применения лекарственного средства. При применении 250 мг 2 раз в сутки 15–20 % неизменённого лекарственного средства выводится с мочой. При дозе 500 мг 2 раз в сутки выведение лекарственного средства с мочой интенсивнее (приблизительно 36 %). 14-гидроксикларитромицин является основным метаболитом, выводящимся с мочой в количестве 10–15 % от применённой дозы. Большая часть остатка дозы выводится с фекалиями, преимущественно с желчью. 5–10 % исходного соединения обнаруживается в фекалиях. При применении 500 мг кларитромицина 3 раз в сутки концентрации кларитромицина в плазме крови повышаются по сравнению с дозой 500 мг 2 раз в сутки. Концентрации кларитромицина в тканях в несколько раз превышают концентрацию лекарственного средства в крови. Повышенные концентрации были выявлены как в тонзиллярной, так и в лёгочной тканях. Кларитромицин при терапевтических дозах на 80 % связывается с белками плазмы крови. Кларитромицин проникает в слизистую оболочку желудка. Содержание кларитромицина в слизистой оболочке и ткани желудка выше при применении кларитромицина вместе с омепразолом, чем при монотерапии кларитромицином. Клинические характеристики.

Лечение инфекций, вызванных микроорганизмами, чувствительными к кларитромицину. • Инфекции верхних дыхательных путей, то есть носоглотки (тонзиллит, фарингит) и инфекции придаточных пазух носа. • Инфекции нижних дыхательных путей (бронхит, острая крупозная пневмония и первичная атипичная пневмония). • Инфекции кожи и мягких тканей (импетиго, фолликулит, рожистое воспаление, фурункулёз, инфицированные раны). • Острые и хронические одонтогенные инфекции. • Диссеминированные или локализованные микобактериальные инфекции, вызванные Mycobacterium avium или Mycobacterium intracellulare. Локализованные инфекции, вызванные Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum или Mycobacterium kansasii. • Эрадикация H. pylori у пациентов с язвой двенадцатиперстной кишки при подавлении секреции соляной кислоты (активность кларитромицина в отношении H. pylori выше при нейтральном рН, чем при кислом рН).

Повышенная чувствительность к макролидным антибиотикам или к другим компонентам лекарственного средства. Одновременное применение кларитромицина и любого из следующих лекарственных средств: астемизол, цизаприд, пимозид, терфенадин [поскольку это может привести к удлинению интервала QT и развитию сердечных аритмий, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и пируэтную желудочковую тахикардию (torsades de pointes)]; алкалоиды спорыньи, например эрготамин, дигидроэрготамин (поскольку это может привести к эрготоксичности); ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины), которые в значительной степени метаболизируются CYP3A4 (ловастатин или симвастатин), из-за повышенного риска развития миопатии, включая рабдомиолиз; пероральный мидазолам; ломитапид (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Врождённое или приобретённое удлинение интервала QT или желудочковые аритмии сердца, включая пируэтную желудочковую тахикардию (torsades de pointes) в анамнезе (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Электролитные нарушения (гипокалиемия или гипомагниемия) – из-за риска удлинения интервала QT (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Тяжёлая печёночная недостаточность в сочетании с почечной недостаточностью (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Одновременное применение кларитромицина и других сильных ингибиторов CYP3A4 с колхицином (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Одновременное применение кларитромицина с тикагрелором, ивабрадином или ранолазином.

Кларитромицин не взаимодействует с пероральными контрацептивами. Применение нижеуказанных лекарственных средств строго противопоказано из-за возможного развития тяжёлых последствий взаимодействия. Хлорохин, цизаприд, пимозид, астемизол, терфенадин. Кларитромицин следует применять с осторожностью пациентам, получающим лекарственные средства, удлиняющие интервал QT, в том числе гидроксихлорохин и хлорохин, из-за возможности возникновения сердечной аритмии и серьёзных побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы. Повышение уровней цизаприда в сыворотке крови наблюдалось у пациентов, получавших кларитромицин и цизаприд одновременно. Это может привести к удлинению интервала QT и появлению аритмий, в том числе желудочковой тахикардии, фибрилляции желудочков и torsades de pointes. Подобные эффекты отмечались у пациентов, принимавших кларитромицин и пимозид одновременно (см. раздел «Противопоказания»). Сообщалось о способности макролидов изменять метаболизм терфенадина, приводя к повышению уровней терфенадина в сыворотке крови, что иногда ассоциировалось с аритмиями, такими как удлинение интервала QT, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков и torsades de pointes (см. раздел «Противопоказания»). В ходе исследования у 14 добровольцев при одновременном применении кларитромицина и терфенадина наблюдалось повышение уровня кислотного метаболита терфенадина в 2 – 3 раза и удлинение интервала QT, что не вызвало никакого клинически видимого эффекта. Подобные эффекты отмечаются и при одновременном применении астемизола и других макролидов. Алкалоиды спорыньи. Одновременное применение кларитромицина и эрготамина или дигидроэрготамина ассоциируется с появлением признаков острого эрготизма, характеризующегося вазоспазмом и ишемией конечностей и других тканей, включая центральную нервную систему. Одновременное применение кларитромицина и алкалоидов спорыньи противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Пероральный мидазолам. При применении мидазолама с таблетками кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) AUC мидазолама увеличивалась в 7 раз после перорального применения мидазолама. Одновременное применение перорального мидазолама и кларитромицина противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Пероральный колхицин. Одновременное применение кларитромицина с колхицином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Пероральный тикагрелор. Одновременное применение кларитромицина с тикагрелором противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Пероральный ивабрадин. Одновременное применение кларитромицина с ивабрадином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Пероральный ранолазин. Одновременное применение кларитромицина с ранолазином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Ингибиторы Гмг-КоА-редуктазы (статины). Одновременное применение кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»), поскольку эти статины в значительной степени метаболизируются CYP3A4, и одновременное применение с кларитромицином повышает их концентрацию в плазме крови, что, в свою очередь, повышает риск возникновения миопатии, включая рабдомиолиз. Сообщалось о развитии рабдомиолиза у пациентов при одновременном применении кларитромицина и этих статинов. Если лечение кларитромицином невозможно избежать, терапию ловастатином или симвастатином необходимо прекратить на время курса лечения. Следует с осторожностью назначать кларитромицин одновременно с другими статинами. В ситуациях, когда одновременного применения кларитромицина со статинами невозможно избежать, рекомендуется назначать наименьшую зарегистрированную дозу статина. Возможно применение статина, не зависящего от метаболизма CYP3A (например, флувастатина). Необходим мониторинг состояния пациентов на предмет выявления симптомов миопатии. Влияние лекарственных средств на фармакокинетику кларитромицина. Лекарственные средства, являющиеся индукторами CYP3A (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, препараты зверобоя), могут индуцировать метаболизм кларитромицина. Это может привести к субтерапевтическим уровням кларитромицина и снижению его эффективности. Кроме того, может потребоваться мониторинг плазменных уровней индуктора CYP3A, которые могут быть повышены вследствие ингибирования CYP3A кларитромицином (см. также инструкцию по медицинскому применению соответствующего индуктора CYP3A4). Одновременное применение рифабутина и кларитромицина приводило к повышению уровней рифабутина и снижению уровней кларитромицина в сыворотке крови с одновременным повышением риска возникновения увеита. Влияние других лекарственных средств на концентрацию кларитромицина в крови, известное или гипотетическое, которое может потребовать изменения дозы или применения альтернативной терапии. Эфавиренц, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин. Мощные индукторы ферментов цитохрома Р450, такие как эфавиренц, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин, могут ускорять метаболизм кларитромицина, уменьшая его концентрацию в плазме крови, но увеличивая концентрацию 14-OH-кларитромицина – микробиологически активного метаболита. Поскольку микробиологическая активность кларитромицина и 14-OH-кларитромицина различна в отношении разных бактерий, ожидаемый терапевтический эффект может быть не достигнут из-за совместного применения кларитромицина и индукторов ферментов цитохрома Р450. Етравирин. Действие кларитромицина ослаблялось етравирином, однако концентрации активного метаболита 14-OH-кларитромицина повышались. Поскольку 14-OH-кларитромицин имеет пониженную активность против Mycobacterium avium complex (MAC), общая активность против этого патогена может быть изменена. Поэтому для лечения MAC следует рассмотреть целесообразность применения альтернативных кларитромицину лекарственных средств. Флуконазол. Одновременное применение флуконазола 200 мг в сутки и кларитромицина 500 мг 2 раза в сутки у 21 здорового добровольца приводило к повышению равновесной Cmin кларитромицина на 33 %, AUC – на 18 %. Равновесные концентрации активного метаболита 14-OH-кларитромицина значительно не изменяются при одновременном применении с флуконазолом. Изменение дозы кларитромицина не требуется. Ритонавир. Фармакокинетическое исследование показало, что одновременное применение ритонавира 2 00 мг каждые 8 часов и кларитромицина 500 мг каждые 12 часов приводит к значительному подавлению метаболизма кларитромицина. Cmax кларитромицина повышалась на 31 %, Cmin – на 182 % и AUC – на 77 % при одновременном применении ритонавира. Отмечается полное подавление образования 14-OH-кларитромицина. Из-за большого терапевтического окна снижение дозы кларитромицина для пациентов с нормальной функцией почек не требуется. Однако для пациентов с почечной недостаточностью необходима коррекция дозы: для пациентов с клиренсом креатинина 30–60 мл/мин дозу кларитромицина необходимо уменьшить на 50 %. Для пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) дозу кларитромицина необходимо уменьшить на 75 %. Дозы кларитромицина, превышающие 1 г в сутки, не следует применять совместно с ритонавиром. Такие же коррекции дозы следует проводить пациентам с нарушением функции почек при применении ритонавира как фармакокинетического усилителя совместно с другими ингибиторами ВИЧ-протеазы, включая атазанавир и саквинавир. Влияние кларитромицина на фармакокинетику других лекарственных средств. Кортикостероиды. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кларитромицина с кортикостероидами для системного или ингаляционного применения, которые преимущественно метаболизируются CYP3A, из-за потенциального увеличения системного воздействия кортикостероидов. При их одновременном применении пациенты должны находиться под тщательным наблюдением для выявления побочных реакций, ассоциированных с применением системных кортикостероидов. Антиаритмические средства. Есть сообщения о развитии пируэтной желудочковой тахикардии (torsades de pointes), возникшей при одновременном применении кларитромицина с хинидином или дизопирамидом. Рекомендуется проводить ЭКГ-мониторинг для своевременного выявления удлинения интервала QT. Во время терапии кларитромицином следует следить за концентрациями этих лекарственных средств в сыворотке крови. Получены постмаркетинговые сообщения о гипогликемии при одновременном применении кларитромицина и дизопирамида. Поэтому уровень глюкозы в крови следует контролировать при одновременном применении кларитромицина и дизопирамида. Взаимодействия, связанные с CYP3A. Совместное применение кларитромицина, известного ингибитора фермента CYP3A, и лекарственного средства, которое главным образом метаболизируется CYP3A, может привести к повышению концентрации последнего в плазме крови, что, в свою очередь, может усилить или продлить его терапевтический эффект и риск возникновения побочных реакций. Следует быть осторожными при применении кларитромицина пациентам, получающим терапию лекарственными средствами – субстратами CYP3A, особенно если субстрат CYP3A имеет узкий терапевтический диапазон (например, карбамазепин) и экстенсивно метаболизируется этим ферментом. Может потребоваться изменение дозы и тщательный мониторинг сывороточных концентраций лекарственного средства, метаболизирующегося CYP3A, у пациентов, одновременно применяющих кларитромицин. Известно (или предполагается), что нижеперечисленные лекарственные средства или группы лекарственных средств метаболизируются одним и тем же изоферментом CYP3A: альпразолам, астемизол, карбамазепин, циклостазол, цизаприд, циклоспорин, дизопирамид, алкалоиды спорыньи, ловастатин, метилпреднизолон, мидазолам, омепразол, пероральные антикоагулянты (варфарин), атипичные антипсихотические средства (например, кветиапин), пимозид, хинидин, рифабутин, силденафил, симвастатин, такролимус, терфенадин, триазолам и винбластин. Но этот список является неполным. Подобный механизм взаимодействия отмечен при применении фенитоина, теофиллина и вальпроата, которые метаболизируются другим изоферментом системы цитохрома Р450. Пероральные гипогликемические средства/инсулин. При совместном применении с определёнными гипогликемическими средствами, такими как натеглинид и репаглинид, кларитромицин может ингибировать фермент CYP3A, что может вызвать гипогликемию. Рекомендуется тщательный мониторинг уровня глюкозы. Пероральные антикоагулянты (например, варфарин, ривароксабан, апиксабан). Комбинированное применение кларитромицина и пероральных антикоагулянтов может потенцировать эффект последних, что требует тщательного контроля протромбинового времени у пациентов. Пероральные антикоагулянты прямого действия дабигатран и эдоксабан являются субстратами для эфлюксного транспортера Р-гликопротеина (P-gp). Ривароксабан и апиксабан метаболизируются через CYP3A4, а также являются субстратами для P-gp. Следует быть осторожными при одновременном применении кларитромицина с этими лекарственными средствами, особенно пациентам с высоким риском кровотечения (см. раздел «Особенности применения»). Омепразол. Применение кларитромицина (500 мг каждые 8 часов) в комбинации с омепразолом (40 мг в сутки) у взрослых здоровых добровольцев приводит к повышению равновесных концентраций омепразола в плазме крови (Cmax, AUC 0-24 и t1/2 повышались на 30 %, 89 % и 34 % соответственно). При применении только омепразола среднее значение рН желудочного сока при измерении в течение 24 часов составляло 5,2, при одновременном применении омепразола с кларитромицином – 5,7. Силденафил, тадалафил и варденафил. Каждый из этих ингибиторов фосфодиэстеразы метаболизируется (по крайней мере, частично) с участием CYP3A, а CYP3A может ингибироваться одновременно принятым кларитромицином. Существует вероятность увеличения плазменных концентраций ингибиторов фосфодиэстеразы (силденафила, тадалафила и варденафила) при их одновременном применении с кларитромицином, что может потребовать уменьшения дозы ингибиторов фосфодиэстеразы. Теофиллин, карбамазепин. Возможно незначительное, но статистически значимое увеличение концентрации теофиллина или карбамазепина в плазме крови при их одновременном применении с кларитромицином. Толтеродин. Толтеродин главным образом метаболизируется 2D6-изоформой цитохрома Р450 (CYP2D6). Однако в популяции пациентов без CYP2D6 метаболизм происходит через CYP3A. В этой популяции подавление CYP3A приводит к значительному повышению плазменных концентраций толтеродина. Для таких пациентов снижение дозы толтеродина может потребоваться при его применении с ингибиторами CYP3A, такими как кларитромицин. Триазолбензодиазепины (альпразолам, мидазолам, триазолам). Следует избегать комбинированного применения перорального мидазолама и кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки). AUC мидазолама увеличивалась в 2,7 раза после внутривенного введения мидазолама. При внутривенном применении мидазолама с кларитромицином следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента для своевременной коррекции дозы. При оромукозном пути введения мидазолама, при котором пресистемная элиминация лекарственного средства может исключаться, вероятнее всего будет наблюдаться взаимодействие, подобное наблюдаемому при внутривенном введении мидазолама, а не при пероральном. Следует принимать такие же меры предосторожности при применении других бензодиазепинов, метаболизирующихся CYP3A, включая триазолам и альпразолам. Для бензодиазепинов, элиминация которых не зависит от CYP3A (темазепам, нитразепам, лоразепам), развитие клинически значимого взаимодействия с кларитромицином маловероятно. Есть сообщения о лекарственном взаимодействии и развитии побочных явлений со стороны центральной нервной системы (такие как сонливость и спутанность сознания) при одновременном применении кларитромицина и триазолама. Следует наблюдать за пациентом, учитывая возможность увеличения фармакологических эффектов со стороны центральной нервной системы. Другие виды взаимодействий. Аминогликозиды. С осторожностью следует применять кларитромицин одновременно с другими ототоксичными средствами, особенно с аминогликозидами (см. раздел «Особенности применения»). Колхицин. Колхицин является субстратом CYP3A и эфлюксного транспортера P-gp. Известно, что кларитромицин и другие макролиды способны ингибировать CYP3A и P-gp. При одновременном применении кларитромицина и колхицина ингибирование P-gp и CYP3A кларитромицином может привести к повышению экспозиции колхицина. Необходимо наблюдать за состоянием пациентов на предмет клинических симптомов токсичности колхицина. Дозу колхицина необходимо уменьшить при одновременном применении с кларитромицином пациентам с нормальной почечной и печёночной функцией. Одновременное применение кларитромицина с колхицином пациентам с почечной или печёночной недостаточностью противопоказано (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения»). Дигоксин. Дигоксин считается субстратом эфлюксного транспортера P-gp. Известно, что кларитромицин способен ингибировать P-gp. При одновременном применении кларитромицина и дигоксина ингибирование P-gp кларитромицином может привести к повышению экспозиции дигоксина. Во время постмаркетингового наблюдения сообщалось о повышении концентрации дигоксина в сыворотке крови у пациентов, применявших кларитромицин одновременно с дигоксином. У некоторых пациентов развились признаки дигиталисной токсичности, в том числе потенциально летальные аритмии. Следует тщательно контролировать концентрации дигоксина в сыворотке крови пациентов при его применении с кларитромицином. Зидовудин. Одновременное применение таблеток кларитромицина немедленного высвобождения и зидовудина у ВИЧ-инфицированных пациентов может вызывать снижение равновесных концентраций зидовудина в сыворотке крови. Поскольку кларитромицин способен препятствовать абсорбции перорального зидовудина при одновременном применении, этого взаимодействия можно в значительной степени избежать путём соблюдения 4-часового интервала между приёмами кларитромицина и зидовудина. О такой взаимодействии при применении суспензии кларитромицина и зидовудина или дидеоксиназина детям не сообщалось. Это взаимодействие маловероятно, когда кларитромицин вводят путём внутривенной инфузии. Фенитоин и вальпроат. Есть сообщения о взаимодействии ингибиторов CYP3A, включая кларитромицин, с лекарственными средствами, которые не считаются метаболизирующимися CYP3A (например, фенитоин и вальпроат). Рекомендуется определение уровней этих лекарственных средств в сыворотке крови при одновременном их назначении с кларитромицином. Сообщалось о повышении их уровней в сыворотке крови. Ломитапид. Одновременный приём кларитромицина с ломитапидом противопоказан из-за потенциала заметно повышенных трансаминаз (см. раздел «Противопоказания»). Взаимное влияние лекарственных средств. Атазанавир. Применение кларитромицина (500 мг дважды в сутки) с атазанавиром (400 мг 1 раз в сутки), которые являются субстратами и ингибиторами CYP3A, приводило к увеличению экспозиции кларитромицина в 2 раза и уменьшению экспозиции 14-OH-кларитромицина на 70 % с увеличением AUC атазанавира на 28 %. Поскольку кларитромицин имеет большой терапевтический диапазон, нет необходимости в снижении дозы для пациентов с нормальной функцией почек. Дозу кларитромицина необходимо уменьшить на 50 % для пациентов с клиренсом креатинина 30–60 мл/мин и на 75 % для пациентов с клиренсом креатинина < 30 мл/мин, используя соответствующую форму выпуска кларитромицина. Дозы кларитромицина выше, чем 1000 мг в сутки, нельзя применять совместно с ингибиторами протеазы. Блокаторы кальциевых каналов. Из-за риска артериальной гипотензии с осторожностью следует применять кларитромицин одновременно с блокаторами кальциевых каналов, метаболизирующимися CYP3A4 (верапамил, амлодипин, дилтиазем). При взаимодействии могут повышаться плазменные концентрации как кларитромицина, так и блокаторов кальциевых каналов. У пациентов, получавших кларитромицин вместе с верапамилом, наблюдались артериальная гипотензия, брадиаритмии и лактоацидоз. Итраконазол. Кларитромицин и итраконазол являются субстратами и ингибиторами CYP3A, в связи с чем кларитромицин может повышать плазменные уровни итраконазола и наоборот. При применении итраконазола совместно с кларитромицином пациенты должны находиться под тщательным наблюдением для выявления симптомов усиленного или пролонгированного фармакологического эффекта. Саквинавир. Применение кларитромицина (500 мг дважды в сутки) и саквинавира (мягкие желатиновые капсулы, 1200 мг три раза в сутки), которые являются субстратами и ингибиторами CYP3A, у 12 здоровых добровольцев приводило к увеличению AUC равновесного состояния на 177 %, а Cmax на 187 % по сравнению с применением только саквинавира. При этом AUC и Cmax кларитромицина увеличивались примерно на 40 % по сравнению с применением только кларитромицина. Нет необходимости в коррекции доз, если оба лекарственных средства применяются одновременно в течение ограниченного промежутка времени и в вышеупомянутых дозах/лекарственных формах. Результаты исследования лекарственного взаимодействия с использованием мягких желатиновых капсул могут не соответствовать эффектам, наблюдаемым при использовании саквинавира в форме твёрдых желатиновых капсул. Результаты исследования лекарственного взаимодействия только с саквинавиром могут не соответствовать эффектам, наблюдаемым при терапии саквинавиром/ритонавиром. Если саквинавир применяется совместно с ритонавиром, необходимо учитывать возможные эффекты ритонавира на кларитромицин (см. выше).

Кларитромицин не следует применять беременным женщинам без тщательной оценки соотношения польза/риск, особенно в I триместре беременности. Длительное или повторное применение антибиотиков может вызывать чрезмерный рост нечувствительных бактерий и грибов. При возникновении суперинфекции следует прекратить применение кларитромицина и начать соответствующую терапию. Во время применения кларитромицина сообщалось о нарушении функции печени, включая повышенный уровень печеночных ферментов, и о гепатоцеллюлярном и/или холестатическом гепатите с желтухой или без нее. Эти нарушения функции печени могут быть тяжелой степени, но обычно являются обратимыми. В некоторых случаях сообщалось о печеночной недостаточности с летальным исходом, которая в основном была ассоциирована с серьезными основными заболеваниями и/или сопутствующим медикаментозным лечением. Необходимо немедленно прекратить применение кларитромицина при возникновении таких симптомов гепатита, как анорексия, желтуха, потемнение мочи, зуд или боль в области живота. Лекарственное средство следует применять с осторожностью пациентам с нарушением функции печени, со средней или тяжелой степенью нарушения функции почек, поскольку кларитромицин в основном выводится печенью и почками. О развитии диареи, вызванной Clostridium difficile (CDAD), от легкой степени тяжести до псевдомембранозного колита с летальным исходом, сообщалось при применении практически всех антибактериальных лекарственных средств, в том числе кларитромицина. Терапия антибактериальными лекарственными средствами нарушает нормальную микрофлору кишечника, что может привести к чрезмерному росту C. difficile. Следует всегда помнить о возможности развития диареи, вызванной Clostridium difficile, у всех пациентов с диареей после применения антибиотиков. Кроме того, необходимо тщательно собрать анамнез, поскольку о развитии диареи, вызванной Clostridium difficile, сообщалось даже через 2 месяцев после применения антибактериальных лекарственных средств. В случае возникновения псевдомембранозного колита необходимо прекратить лечение кларитромицином независимо от показаний, по которым он был назначен. Необходимо проводить микробиологическое тестирование и начать адекватное лечение. Необходимо избегать лекарственных средств, ингибирующих перистальтику. Сообщалось об усилении симптомов миастении у пациентов, применявших кларитромицин. Колхицин. Сообщалось о развитии колхициновой токсичности (в том числе с летальным исходом) при совместном применении кларитромицина и колхицина, особенно у пациентов пожилого возраста, в том числе на фоне почечной недостаточности. Одновременное применение колхицина и кларитромицина противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). С осторожностью следует применять одновременно кларитромицин и триазолбензодиазепины, например триазолам, внутривенный мидазолам (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). С осторожностью следует применять кларитромицин одновременно с другими ототоксичными средствами, особенно с аминогликозидами. Следует проводить мониторинг вестибулярной и слуховой функции во время и после лечения. Удлинение интервала QT. Удлинение сердечной реполяризации и интервала QT, свидетельствующее о риске развития сердечной аритмии и torsades de pointes, наблюдалось при лечении макролидами, включая кларитромицин (см. раздел «Побочные реакции»). Ввиду повышенного риска желудочковых аритмий (включая torsades de pointes) кларитромицин следует с осторожностью применять следующим группам пациентов. · Пациенты с ишемической болезнью сердца, тяжелой сердечной недостаточностью, нарушениями проводимости или клинически значимой брадикардией. · Пациенты, одновременно принимающие другие лекарственные средства, ассоциирующиеся с удлинением интервала QT (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Кларитромицин противопоказано применять пациентам с нарушениями электролитного баланса, такими как гипокалиемия или гипомагниемия (см. раздел «Противопоказания»). Одновременное применение кларитромицина с астемизолом, цизапридом, пимозидом и терфенадином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Кларитромицин нельзя применять пациентам с врожденным или имеющимся в анамнезе удлинением интервала QT или с желудочковой аритмией в анамнезе (см. раздел «Противопоказания»). Пневмония. Поскольку возможно существование резистентности Streptococcus pneumoniae к макролидам, важно проводить тест на чувствительность при назначении кларитромицина для лечения внебольничной пневмонии. В случае госпитальной пневмонии кларитромицин нужно применять в комбинации с другими соответствующими антибиотиками. Инфекции кожи и мягких тканей от легкой до умеренной степени тяжести. Данные инфекции чаще всего вызваны микроорганизмами Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes, каждый из которых может быть резистентным к макролидам. Поэтому важно проводить тест на чувствительность. В случаях, когда невозможно применение β-лактамных антибиотиков (аллергия), в качестве лекарственных средств первого выбора можно применять другие антибиотики, например клиндамицин. В настоящее время макролиды играют роль только в лечении некоторых инфекций кожи и мягких тканей (например: инфекции, вызванные Corynebacterium minutissimum (эритразма), acne vulgaris, рожистое воспаление) и в ситуациях, когда нельзя применять лечение пенициллинами. В случае развития тяжелых острых реакций гиперчувствительности, таких как анафилаксия, тяжелые кожные побочные реакции (например, острый генерализованный экзантематозный пустулез, синдром Стивенса–Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, DRESS), болезнь Шенлейна–Геноха, терапию кларитромицином следует немедленно прекратить и сразу же начать соответствующее лечение. Следует обратить внимание на возможность перекрестной резистентности между кларитромицином и другими макролидами, а также линкомицином и клиндамицином. Пероральные гипогликемические средства/инсулин. Комбинированное применение кларитромицина и пероральных гипогликемических средств (например, производных сульфонилмочевины) и/или инсулина может вызывать выраженную гипогликемию. При совместном применении с гипогликемическими средствами, такими как натеглинид, пиоглитазон, репаглинид и розиглитазон, кларитромицин может ингибировать фермент CYP3A, что может вызвать гипогликемию. Рекомендуется тщательный мониторинг уровня глюкозы. Пероральные антикоагулянты. При совместном применении кларитромицина с варфарином существует риск возникновения серьезного кровотечения, значительного повышения показателя МНО (международное нормализованное отношение) и протромбинового времени. Пока пациенты получают одновременно кларитромицин и пероральные антикоагулянты, необходимо регулярно контролировать показатель МНО и протромбиновое время. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кларитромицина с пероральными антикоагулянтами прямого действия, такими как дабигатран, ривароксабан, апиксабан и эдоксабан, особенно пациентам с высоким риском кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины). Комбинированное применение кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»), поскольку эти статины в значительной мере метаболизируются CYP3A4, и одновременное применение с кларитромицином повышает их концентрацию в плазме крови, что, в свою очередь, повышает риск возникновения миопатии, включая рабдомиолиз. Сообщалось о развитии рабдомиолиза у пациентов при одновременном применении кларитромицина и этих статинов. Необходим мониторинг состояния пациентов на предмет симптомов миопатии. Если лечение кларитромицином невозможно избежать, терапию ловастатином или симвастатином необходимо прекратить на время курса лечения. Следует с осторожностью назначать кларитромицин одновременно со статинами. В ситуациях, когда одновременного применения кларитромицина со статинами невозможно избежать, рекомендуется назначать наименьшую зарегистрированную дозу статина. Можно рассмотреть целесообразность применения статина, не зависящего от метаболизма CYP3A (например, флувастатина). Кларитромицин следует применять с осторожностью при одновременном назначении с индукторами фермента цитохрома CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Применение любой антимикробной терапии, в т. ч. кларитромицина, для лечения инфекции H. pylori может привести к возникновению микробной резистентности. У небольшого количества пациентов может развиться резистентность микроорганизмов H. pylori к кларитромицину. Следует обратить внимание на возможность перекрестной резистентности между кларитромицином и другими макролидами, а также линкомицином и клиндамицином.

Беременность. Безопасность применения кларитромицина в период беременности или кормления грудью не установлена. На основании результатов исследований на животных и опыта применения у людей возможность вредного воздействия на развитие эмбриона и плода не может быть исключена. Некоторые наблюдательные исследования влияния кларитромицина в течение I и II триместра беременности выявили повышенный риск выкидыша, если сравнивать с отсутствием воздействия антибиотиков и с воздействием других антибиотиков за тот же период. Имеющиеся эпидемиологические исследования риска крупных врождённых пороков развития при применении макролидов, включая кларитромицин, во время беременности дают противоречивые результаты. Кларитромицин не следует применять в период беременности, за исключением случаев, когда польза от применения для матери будет превышать риск для плода. Кормление грудью. Кларитромицин проникает в грудное молоко в небольших количествах. Было подсчитано, что ребёнок, находящийся исключительно на грудном вскармливании, получает примерно 1,7 % дозы кларитромицина с учётом веса матери, поэтому на время лечения следует прекратить кормление грудью.

На данный момент сообщений нет. Однако при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами рекомендуется соблюдать особую осторожность, учитывая возможность развития нежелательных реакций со стороны нервной системы, таких как судороги, головокружение, вертиго, галлюцинации, спутанность сознания, дезориентация и т. д.

Таблетки кларитромицина принимать внутрь, не разжевывая, запивая небольшим количеством воды. Лекарственное средство можно принимать независимо от приема пищи, поскольку пища не влияет на биодоступность кларитромицина. Рекомендуемая доза кларитромицина для взрослых и детей в возрасте от 12 лет составляет 250 мг каждые 12 часов, при более тяжелых инфекциях дозу можно увеличить до 500 мг каждые 12 часов. Обычная продолжительность лечения зависит от степени и тяжести инфицирования и составляет от 6 до 14 дней. Лечение одонтогенных инфекций. Рекомендуемая доза составляет 250 мг каждые 12 часов в течение 5 дней. Применение пациентам с микобактериальной инфекцией. Начальная доза для взрослых составляет 500 мг 2 раза в сутки. Если в течение 3–4 недель лечения не наблюдается улучшения клинических признаков или бактериологических показателей, дозу кларитромицина можно повысить до 1000 мг 2 раза в сутки. Лечение диссеминированных инфекций, вызванных Mycobacterium avium complex (МАС), у больных СПИДом продолжается столько, сколько длится клиническая и микробиологическая эффективность лекарственного средства, имеющая медицинское подтверждение. Кларитромицин можно применять в комплексе с другими антимикобактериальными средствами. Эрадикация H. pylori у пациентов с язвой двенадцатиперстной кишки (взрослые). Тройная терапия (7–10 дней). Кларитромицин в дозе 500 мг 2 раза в сутки следует применять вместе с амоксициллином в дозе 1000 мг 2 раза в сутки и с омепразолом в дозе 20 мг в сутки в течение 7– 10 дней. Тройная терапия (10 дней). Кларитромицин в дозе 500 мг 2 раза в сутки, лансопразол в дозе 30 мг 2 раза в сутки и амоксициллин в дозе 1000 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней. Двойная терапия (14 дней). Кларитромицин в дозе 500 мг 3 раза в сутки вместе с омепразолом в дозе 40 мг 1 раз в сутки внутрь в течение 14 дней, далее омепразол в дозе 20 мг или 40 мг 1 раз в сутки внутрь в течение следующих 14 дней. Двойная терапия (14 дней). Кларитромицин в дозе 500 мг 3 раза в сутки вместе с лансопразолом в дозе 60 мг 1 раз в сутки внутрь в течение 14 дней. Может возникнуть необходимость в дальнейшем подавлении секреции соляной кислоты для уменьшения проявлений язвы. Кларитромицин также можно применять в следующих терапевтических схемах: кларитромицин + тинидазол и омепразол или лансопразол; кларитромицин + метронидазол и омепразол или лансопразол; кларитромицин + тетрациклин, висмута субсалицилат и ранитидин; кларитромицин + амоксициллин и лансопразол; кларитромицин + ранитидин + висмута цитрат. Применение пациентам пожилого возраста: как для взрослых. Применение пациентам с почечной недостаточностью: для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) дозу следует уменьшить наполовину, например 250 мг 1 раз в сутки или 250 мг 2 раза в сутки при более тяжелых инфекциях. Для таких пациентов продолжительность лечения не должна превышать 14 дней.

Препарат Кларитромицин-Дарница применять детям в возрасте от 12 лет. Детям в возрасте до 12 лет следует применять лекарственные средства кларитромицина в другой лекарственной форме (суспензии).

Симптомы. Передозировка кларитромицина может вызвать появление симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта. У одного пациента с биполярным психозом в анамнезе, который принял 8 г кларитромицина, развились изменения психического состояния, параноидное поведение, гипокалиемия и гипоксемия. Лечение. Необходимо применять активированный уголь, промывание желудка и проводить симптоматическую терапию, направленную на поддержание жизненных функций организма. Как и в случае с другими макролидами, маловероятно, чтобы гемодиализ или перитонеальный диализ существенно влияли на содержание кларитромицина в сыворотке крови.

Наиболее частыми и распространёнными побочными реакциями при лечении кларитромицином взрослых и детей являются боль в животе, диарея, тошнота, рвота и нарушения вкуса. Эти побочные реакции обычно выражены незначительно и согласуются с известным профилем безопасности макролидных антибиотиков. В ходе клинических исследований не выявлено существенной разницы в частоте этих побочных реакций между группами пациентов, у которых были или отсутствовали микобактериальные инфекции. Далее описаны побочные реакции, возникшие в ходе клинических исследований и при постмаркетинговом применении различных лекарственных форм и дозировок кларитромицина, в том числе лекарственных форм с немедленным высвобождением. Побочные реакции, которые предположительно связаны с кларитромицином, распределены по системам органов и по частоте возникновения: более 10 % – очень часто, 1–10 % – часто, 0,1–1 % – нечасто, частота неизвестна* (побочные реакции при постмаркетинговом исследовании; частоту определить невозможно по имеющимся данным). В пределах каждой группы побочные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести проявлений, если тяжесть удалось оценить. Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: нечасто – головокружение, ухудшение слуха, звон в ушах; частота неизвестна – потеря слуха. Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто – астма 1, носовое кровотечение 2, эмболия сосудов лёгких 1. Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – диарея, рвота, диспепсия, тошнота, боль в животе; нечасто – эзофагит 1, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь 2, гастрит, проктальгия 2, стоматит, глоссит, вздутие живота 4, запор, сухость во рту, отрыжка, метеоризм; частота неизвестна – ощущение тяжести и боль в правом подреберье, острый панкреатит, изменение цвета языка, изменение цвета зубов. Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто – отклонения от нормы функциональных печёночных тестов; нечасто – холестаз 4, гепатит 4, повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), гамма-глутамилтрансферазы 4; частота неизвестна – печёночная недостаточность, холестатическая желтуха, гепатоцеллюлярная желтуха. Со стороны почек и мочевыделительной системы: нечасто – повышение уровня креатинина 1 и мочевины в плазме крови 1; частота неизвестна – почечная недостаточность, интерстициальный нефрит. Со стороны обмена веществ, метаболизма: нечасто – анорексия, снижение аппетита; частота неизвестна – гипогликемия. Со стороны нервной системы: часто – дизгевзия (нарушение вкусовой чувствительности), головная боль, нарушение вкуса; нечасто – потеря сознания 1, дискинезия 1, головокружение, сонливость, тремор; частота неизвестна – судороги, агевзия (потеря вкусовой чувствительности), паросмия, аносмия, парестезия. Со стороны психики: часто – бессонница; нечасто – тревожность, нервозность 3; частота неизвестна – вскрикивание, психозы, спутанность сознания, деперсонализация, депрессия, дезориентация, галлюцинации, кошмарные сновидения, мания. Со стороны сердца: нечасто – остановка сердца 1, фибрилляция предсердий 1, удлинение интервала QT, экстрасистолы 1, сердцебиение; частота неизвестна – пируэтная желудочковая тахикардия (torsades de pointes), желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков. Со стороны сосудов: часто – вазодилатация 1; частота неизвестна – кровоизлияние. Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто – лейкопения, нейтропения 4, тромбоцитемия 3, эозинофилия 4; частота неизвестна – агранулоцитоз, тромбоцитопения. Со стороны иммунной системы: нечасто – анафилактоидные реакции 1, реакции гиперчувствительности; частота неизвестна – анафилактические реакции, ангионевротический отёк. Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто – высыпания, гипергидроз; нечасто – буллёзный дерматит 1, гиперемия, зуд, крапивница, макулопапулёзная сыпь 3; частота неизвестна – тяжёлые кожные побочные реакции (например, острый генерализованный экзантематозный пустулёз, синдром Стивенса–Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, медикаментозная кожная реакция, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), акне, болезнь Шёнляйна–Геноха. Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: нечасто – мышечные спазмы 3, скелетно-мышечная ригидность 1, миалгия 2; частота неизвестна – артралгия, рабдомиолиз 2 [в некоторых сообщениях о возникновении рабдомиолиза отмечалось, что кларитромицин применяли совместно с другими лекарственными средствами, которые, как известно, ассоциируются с рабдомиолизом (такими как статины, фибраты, колхицин или аллопуринол)], миопатия. Общие нарушения: нечасто – недомогание 4, лихорадка 3, астения, боль в груди 4, озноб 4, утомляемость 4. Инфекции и инвазии: нечасто – целлюлит 1, кандидоз полости рта, гастроэнтерит 2, инфекция 3, вагинальная инфекция; частота неизвестна – псевдомембранозный колит, эритразма, рожистое воспаление. Лабораторные исследования: нечасто – изменение соотношения альбумин/глобулин 1, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови 4, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови 4; частота неизвестна – повышение международного нормализованного отношения, увеличение протромбинового времени, изменение цвета мочи. * Частота неизвестна, поскольку о этих реакциях сообщалось добровольно, и размер популяции пациентов неизвестен. Не всегда можно точно установить их частоту или причинную связь с приёмом лекарственного средства. Общий опыт применения кларитромицина составляет более чем 1 миллиард пациенто-дней. 1,2,3,4 О these побочных реакциях сообщалось только при применении лекарственного средства в форме: 1 – порошка лиофилизированного для приготовления раствора для инфузий, 2 – таблеток пролонгированного действия, 3 – суспензии, 4 – таблеток немедленного высвобождения. Были очень редкие сообщения об увеите, преимущественно у пациентов, одновременно принимавших рифабутин. Большинство случаев были обратимыми. Сообщалось о развитии колхициновой токсичности (в том числе с летальным исходом) при совместном применении кларитромицина и колхицина, особенно у пациентов пожилого возраста, в том числе на фоне почечной недостаточности. Ожидается, что частота, тип и тяжесть побочных реакций у детей будут такими же, как и у взрослых. Пациенты с нарушением иммунной системы. У больных СПИДом и других пациентов с нарушением иммунной системы, которые применяли большие дозы кларитромицина дольше, чем рекомендовано для лечения микобактериальных инфекций, не всегда можно отличить побочные реакции, связанные с применением лекарственного средства, от симптомов основного или сопутствующих заболеваний. У взрослых больных, получавших кларитромицин в суточной дозе 1000 мг, наиболее частыми побочными эффектами были тошнота, рвота, извращение вкуса, боль в животе, диарея, высыпания, вздутие живота, головная боль, запор, нарушение слуха, повышение содержания АЛТ и АСТ. Нечасто возникали одышка, бессонница и сухость во рту. У 2−3 % пациентов, принимавших 1000 мг кларитромицина в сутки, наблюдалось значительное повышение уровней АЛТ и АСТ и значительное снижение количества лейкоцитов и тромбоцитов в крови. У нескольких пациентов наблюдалось повышение содержания мочевины крови.

Таблетки по 250 мг – 2 года. Таблетки по 500 мг – 3 года.

Хранить в недоступном для детей месте в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

По 7 таблеток в контурной ячейковой упаковке; по 2 контурные ячейковые упаковки в пачке.

По рецепту

ПАО «Фармацевтическая фирма «Дарница».

Украина, 02093, г. Киев, ул. Бориспольская, 13.