Клабел 500, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства КЛАБЕЛ ® 500 ( CLABEL 500)

действующее вещество: кларитромицин ; 1 таблетка содержит кларитромицина 500 мг; вспомогательные вещества: натрия кроскармеллоза, крахмал прежелатинизированный, кремния диоксид коллоидный безводный, повидон, кислота стеариновая, магния стеарат, тальк, целлюлоза микрокристаллическая, пропиленгликоль, Opadry Yellow OY - S -32924: гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), пропиленгликоль, гидроксипропилцеллюлоза, полисорбат 80, хинолиновый желтый (Е 104), кислота сорбиновая, ванилин.

Таблетки, покрытые оболочкой. Основные физико-химические свойства. Двояковыпуклые таблетки овальной формы, покрытые оболочкой желтого цвета с гладкой поверхностью.

Противомикробные средства для системного применения. Макролиды. Код АТХ J01F A09.

Кларитромицин – полусинтетический антибиотик группы макролидов. Антибактериальное действие кларитромицина определяется его связыванием с 5 OS -рибосомальной субъединицей чувствительных бактерий и подавлением биосинтеза белка. Препарат проявляет высокую эффективность in vitro против широкого спектра аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, в том числе госпитальных штаммов. Минимальные подавляющие концентрации (МПК) кларитромицина обычно в два раза ниже МПК эритромицина. Кларитромицин in vitro высокоэффективен против Legionella pneumophila и Mycoplasma pneumonie . Действует бактерицидно в отношении H . Pylori , активность кларитромицина при нейтральном pH выше, чем при кислом pH . Данные in vitro и in vivo свидетельствуют о высокой эффективности кларитромицина в отношении клинически значимых штаммов микобактерий. Исследования in vitro показали , что штаммы Enterobacteriaceae и Pseudomonas , как и грамотрицательные бактерии, не продуцирующие лактозу, не чувствительны к кларитромицину. Микробиология Кларитромицин активен in vitro и в клинической практике в отношении большинства штаммов следующих микроорганизмов. Аэробные грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae , Streptococcus pyogenes , Listeria monocytogenes . Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Haemophilus influenzae , Haemophilus parainfluenzae , Moraxella catarrh а lis , Neisseria gonorrh о eae , Legionella pneumophila . Другие микроорганизмы: Mycoplasma pneumonia e , Chlamydia pneumonia e ( TWAR ). Микобактерии: Mycobacterium leprae , Mycobacterium kansasii , Mycobacterium chelonae , Mycobacterium fortuitum , Mycobacterium avium с omplex ( MAC ), включающий Mycobacterium avium , Mycobacterium intracellulare . Бета-лактамазы микроорганизмов не влияют на эффективность кларитромицина. Большинство метициллин- и оксациллинрезистентных штаммов стафилококков не чувствительны к кларитромицину. Helicobacter : H. Pylori. Кларитромицин активен in vitro в отношении большинства штаммов следующих микроорганизмов, однако клиническая эффективность и безопасность его применения не установлены. Аэробные грамположительные микроорганизмы: Streptococcus agalactiae , Streptococci (групп C , F , G ), Viridans group streptococci . Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Bordetella pertussis , Pasteurella multocida . Анаэробные грамположительные микроорганизмы: Clostridium perfringens , Peptococcus niger , Propionibacterium acnes . Анаэробные грамотрицательные микроорганизмы: Bacteriodes melaninogenicus . Спирохеты: Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum. Кампилобактерии: Campylobacter jejuni. Кларитромицин оказывает бактерицидное действие в отношении нескольких штаммов бактерий: Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, H. pylori и Campylobacter spp . Основным метаболитом кларитромицина в организме человека является микробиологически активный 14 ‑ гидроксикларитромицин (14-ОН-кларитромицин). Для большинства микроорганизмов микробиологическая активность метаболита равна или в 1–2 раза слабее материнского вещества, за исключением H . influenzae , против которого эффективность метаболита в 2 раза выше. В условиях in vitro и in vivo материнское вещество и его основной метаболит проявляют либо аддитивный, либо синергический эффект против H . influenzae , в зависимости от штамма микроорганизма. Тесты на чувствительность Количественные методы, требующие измерения диаметра зоны, дают наиболее точные оценки чувствительности бактерий к противомикробным препаратам. В одной из рекомендованных процедур для тестирования чувствительности используют диски, импрегнированные 15 мкг кларитромицина (диффузионный тест Кирби – Бауэра); при интерпретации соотносят диаметр зоны подавления для этого диска со значениями МПК для кларитромицина. МПК определяется методом разведения в бульоне или агаре. При проведении этих процедур заключение лаборатории «чувствительность» указывает на то, что инфицирующий микроорганизм, скорее всего, ответит на терапию. Заключение «резистентный» указывает на то, что инфицирующий микроорганизм, скорее всего, не ответит на терапию. Заключение «промежуточная чувствительность» говорит о том, что терапевтический эффект данного препарата может быть сомнительным, либо микроорганизм будет чувствительным при использовании более высоких доз (о промежуточной чувствительности говорят также как о умеренной чувствительности). Необходимо учитывать специфичные для страны или региона сведения об абсолютных границах диапазона чувствительности, резистентности и промежуточной чувствительности.

Кларитромицин быстро и хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта после перорального применения препарата в форме таблеток. Микробиологически активный метаболит 14-гидроксикларитромицин образуется путем метаболизма первого прохождения. Кларитромицин можно применять независимо от приема пищи, поскольку пища не влияет на биодоступность таблеток кларитромицина. Пища незначительно задерживает начало абсорбции кларитромицина и образования 14-гидроксиметаболита. Фармакокинетика кларитромицина нелинейна; однако равновесная концентрация достигается в пределах 2 дней применения препарата. При применении 500 мг два раза в день примерно 36 % неизмененного препарата выводится с мочой. 14-гидроксикларитромицин является основным метаболитом, выводимым с мочой в количестве 10–15 % от применённой дозы. Большая часть остатка дозы выводится с фекалиями, преимущественно с желчью. 5–10 % исходного соединения обнаруживается в фекалиях. При применении 500 мг кларитромицина три раза в день концентрации кларитромицина в плазме крови повышаются по сравнению с таковыми при применении дозы 500 мг два раза в день. Концентрации кларитромицина в тканях в несколько раз превышают концентрацию препарата в крови. Повышенные концентрации были обнаружены как в тонзиллярной, так и в легочной тканях. Кларитромицин при терапевтических дозах на 80 % связывается с белками плазмы крови. Кларитромицин проникает в слизистую оболочку желудка. Содержание кларитромицина в слизистой оболочке и ткани желудка выше при применении кларитромицина совместно с омепразолом, чем при монотерапии кларитромицином. Клинические характеристики.

Лечение инфекций, вызванных чувствительными к кларитромицину микроорганизмами: · Инфекции верхних дыхательных путей, то есть носоглотки (тонзиллит, фарингит), и инфекции околоносовых пазух. · Инфекции нижних дыхательных путей (бронхит, острая крупозная пневмония и первичная атипичная пневмония) (см. «Особенности применения» и «Фармакологические свойства. Фармакодинамика» относительно тестирования на чувствительность). · Инфекции кожи и мягких тканей (импетиго, фолликулит, рожистое воспаление, фурункулёз, инфицированные раны) (см. «Особенности применения» и «Фармакологические свойства. Фармакодинамика» относительно тестирования на чувствительность). · Острые и хронические одонтогенные инфекции. · Диссеминированные или локализованные микобактериальные инфекции, вызванные Mycobacterium avium или Mycobacterium intracellulare. Локализованные инфекции, вызванные Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum или Mycobacterium kansasii. · Эрадикация H. pylori у пациентов с язвой двенадцатиперстной кишки при подавлении секреции соляной кислоты (активность кларитромицина против H. pylori при нейтральном pH выше, чем при кислом pH).

Повышенная чувствительность к макролидным антибиотикам и к другим компонентам препарата. Одновременное применение кларитромицина и любого из нижеуказанных препаратов: астемизол, цизаприд, пимозид, терфенадин (поскольку это может привести к удлинению интервала QT и развитию сердечных аритмий, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и torsades de pointes ), алкалоиды спорыньи, например эргotamин, дигидроэргotamин (поскольку это может привести к эрготоксичности), ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины), значительно метаболизирующиеся CYP 3 A 4 (ловастатин или симвастатин), из-за повышенного риска развития миопатии, включая рабдомиолиз (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Одновременное применение кларитромицина и перорального мидазолама (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Врожденное или установленное приобретённое удлинение интервала QT или желудочковые сердечные аритмии в анамнезе, включая torsades de pointes (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Электролитные нарушения (гипокалиемия или гипомагниемия), риск удлинения интервала QT. Тяжелая печеночная недостаточность и сопутствующая почечная недостаточность. Одновременное применение кларитромицина (и других сильных ингибиторов CYP 3 A 4) с колхицином (см. «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Одновременное применение кларитромицина с тикагрелором, ивабрадином или ранолазином. Одновременное применение кларитромицина и ломитапида (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Кларитромицин не взаимодействует с пероральными контрацептивами. Применение нижеуказанных препаратов строго противопоказано из-за возможного развития тяжелых последствий взаимодействия. Цизаприд, пимозид, астемизол, терфенадин О повышении уровней цизаприда в сыворотке крови сообщалось у пациентов, получавших кларитромицин и цизаприд одновременно. Это может привести к удлинению интервала QT и появлению аритмий, в том числе желудочковой тахикардии, фибрилляции желудочков и torsades de pointes . Подобные эффекты отмечались у пациентов, принимавших кларитромицин и пимозид одновременно (см. раздел «Противопоказания»). Сообщалось о способности макролидов изменять метаболизм терфенадина, приводя к повышению уровней терфенадина в сыворотке крови, что иногда ассоциировалось с аритмиями, такими как удлинение интервала QT, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков и torsade s de pointes (см. раздел «Противопоказания»). В ходе исследования у 14 добровольцев при одновременном применении кларитромицина и терфенадина наблюдалось повышение уровня кислотного метаболита терфенадина в 2 – 3 раза и удлинение интервала QT, что не привело ни к какому клинически видимому эффекту. Подобные эффекты отмечались и при одновременном применении астемизола и других макролидов. Алкалоиды спорыньи Постмаркетинговые сообщения свидетельствуют, что одновременное применение кларитромицина и эргotamина или дигидроэргotamина ассоциировалось с появлением признаков острого эрготизма, характеризовавшегося вазоспазмом и ишемией конечностей и других тканей, включая центральную нервную систему. Одновременное назначение кларитромицина и алкалоидов спорыньи противопоказано (см. «Противопоказания»). Пероральный мидазолам При применении мидазолама с таблетками кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) AUC мидазолама увеличивалась в 7 раз после перорального применения мидазолама. Одновременное применение перорального мидазолама и кларитромицина противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины) Одновременное применение кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказано (см. «Противопоказания»), поскольку эти статины значительно метаболизируются CYP 3 A 4 и одновременное применение с кларитромицином повышает их концентрацию в плазме крови, что, в свою очередь, повышает риск развития миопатии, включая рабдомиолиз . Сообщалось о развитии рабдомиолиза у пациентов при одновременном применении кларитромицина и этих статинов. Если лечение кларитромицином невозможно избежать, терапию ловастатином или симвастатином необходимо прекратить на время курса лечения. Следует с осторожностью назначать кларитромицин одновременно с другими статинами. В ситуациях, когда одновременного применения кларитромицина со статинами избежать невозможно, рекомендуется назначать наименьшую зарегистрированную дозу статина. Возможно применение статина, не зависящего от метаболизма CYP 3 A (например флувастатина). Необходим мониторинг состояния пациентов на предмет выявления признаков и симптомов миопатии. Ломитапид Одновременный прием кларитромицина с ломитапидом противопоказан из-за возможности значительного повышения уровня трансаминаз (см. «Противопоказания»). Противопоказано применение кларитромицина с тикагрелором, ивабрадином и ранолазином, которые метаболизируются преимущественно CYP3A4 (см. «Противопоказания»). Влияние других лекарственных средств на кларитромицин. Лекарственные средства, являющиеся индукторами CYP 3 A (например рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, препараты зверобоя), могут индуцировать метаболизм кларитромицина. Это может привести к субтерапевтическим уровням кларитромицина и снижению его эффективности. Кроме того, может потребоваться мониторинг плазменных уровней индуктора CYP3A, которые могут быть повышены через ингибирование CYP3A кларитромицином (см. также инструкцию по медицинскому применению соответствующего индуктора CYP3A4). Одновременное применение рифабутина и кларитромицина приводило к повышению уровней рифабутина и снижению уровней кларитромицина в сыворотке крови с одновременным повышением риска появления увеита. Ниже перечислены лекарственные средства, влияние которых на концентрацию кларитромицина в крови известно или предполагается, поэтому может потребоваться изменение дозы кларитромицина или применение альтернативной терапии. Efavirenz, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин Мощные индукторы ферментов цитохрома Р450, такие как эфавиренц, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин, могут ускорять метаболизм кларитромицина, уменьшая его концентрацию в плазме крови, но увеличивая концентрацию 14-ОН-кларитромицина – микробиологически активного метаболита. Поскольку микробиологическая активность кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина различна в отношении различных бактерий, ожидаемый терапевтический эффект может быть не достигнут из-за одновременного применения кларитромицина и индукторов ферментов цитохрома Р450. Етравирин Действие кларитромицина ослаблялось етравирином, однако концентрации активного метаболита 14 ‑ ОН-кларитромицина повышались. Поскольку 14-ОН-кларитромицин имеет пониженную активность против Mycobacterium avium complex ( MAC ), общая активность против этого патогена может быть изменена. Поэтому для лечения МАС следует рассмотреть применение альтернативных кларитромицину лекарственных средств. Флуконазол Одновременное применение флуконазола 200 мг в сутки и кларитромицина 500 мг 2 раза в сутки у 21 здорового добровольца приводило к повышению равновесной C min кларитромицина на 33 % и AUC – на 18 %. Равновесные концентрации активного метаболита 14-ОН-кларитромицина значительно не менялись при одновременном применении флуконазола. Изменение дозы кларитромицина не требуется. Ритонавир Фармакокинетическое исследование показало, что одновременное применение ритонавира 200 мг каждые 8 часов и кларитромицина 500 мг каждые 12 часов приводило к значительному подавлению метаболизма кларитромицина. C max кларитромицина повышалась на 31 %, C min – на 182 % и AUC – на 77 % при одновременном применении ритонавира. Отмечалось полное подавление образования 14-ОН-кларитромицина. Из-за широкого терапевтического диапазона уменьшения дозы кларитромицина для пациентов с нормальной функцией почек не требуется. Однако для пациентов с почечной недостаточностью необходима коррекция дозы: для пациентов с КК CL CR 30–60 мл/мин дозу кларитромицина необходимо снизить на 50 %. Для пациентов с CL CR < 30 мл/мин дозу кларитромицина необходимо снизить на 75 %. Дозы кларитромицина, превышающие 1 г/день, не следует применять вместе с ритонавиром. Такую же коррекцию дозы следует проводить для пациентов с нарушенной функцией почек при применении ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя вместе с другими ингибиторами ВИЧ-протеазы, включая атазанавир и саквинавир (см. ниже «Двунаправленные лекарственные взаимодействия»). Влияние кларитромицина на другие лекарственные средства. Антиаритмические средства Существуют постмаркетинговые сообщения о развитии torsades de pointes при одновременном применении кларитромицина с хинидином или дизопирамидом. Рекомендуется проводить ЭКГ-мониторинг для своевременного выявления удлинения интервала QT при одновременном применении кларитромицина с этими препаратами. Во время терапии кларитромицином следует следить за концентрациями этих препаратов в сыворотке крови. Во время постмаркетингового применения были сообщения о гипогликемии при одновременном применении кларитромицина и дизопирамида, поэтому необходим мониторинг уровня глюкозы крови при одновременном применении этих средств. Пероральные гипогликемические средства/инсулин При одновременном применении с некоторыми гипогликемическими средствами, такими как натеглинид и репаглинид, кларитромицин может ингибировать фермент С YP 3 A , что может вызвать гипогликемию. Рекомендуется тщательный мониторинг уровня глюкозы. Взаимодействия, связанные с CYP3A | Одновременное применение кларитромицина, известного как ингибитор фермента CYP 3 A , и препарата, главным образом метаболизирующегося CYP 3 A , может привести к повышению концентрации последнего в плазме крови, что, в свою очередь, может усилить или продлить его терапевтический эффект и побочные эффекты. Следует быть осторожными при применении кларитромицина пациентам, получающим терапию лекарственными средствами – субстратами CYP 3 A , особенно если CYP 3 A -субстрат имеет узкий терапевтический диапазон (например карбамазепин) и/или экстенсивно метаболизируется этим ферментом. Может потребоваться изменение дозы и, если возможно, тщательный мониторинг сывороточных концентраций лекарственного средства, главным образом метаболизирующегося CYP 3 A , для пациентов, одновременно применяющих кларитромицин. Кортикостероиды Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кларитромицина с кортикостероидами для системного или ингаляционного применения, которые преимущественно метаболизируются CYP3A, из-за потенциального увеличения системного воздействия кортикостероидов. При одновременном применении пациенты должны находиться под тщательным наблюдением для выявления побочных реакций системных кортикостероидов. Известно (или предполагается), что такие лекарственные препараты или группы препаратов метаболизируются одним и тем же CYP 3 A -изоферментом: альпразолам, астемизол, карбамазепин, цилостазол, цизаприд, циклоспорин, дизопирамид, алкалоиды спорыньи, ловастатин, метилпреднизолон, мидазолам, омепразол, пероральные антикоагулянты (например варфарин), атипичные антипсихотические средства (например кветиапин), пимозид, хинидин, рифабутин, силденафил, симвастатин, такролимус, терфенадин, триазолам и винбластин, но этот список не является полным. Подобный механизм взаимодействия отмечен при применении фенитоина, теофиллина и вальпроата, метаболизирующихся другими изоферментами системы цитохрома Р450. Прямые пероральные антикоагулянты. Прямые пероральные антикоагулянты дабигатран и эдоксабан являются субстратами для эфлюксного транспортера Р-гликопротеина ( Pgp ). Ривароксабан и апиксабан метаболизируются CYP 3 A 4 и также являются субстратами Pgp . Применение прямых пероральных антикоагулянтов, таких как дабигатран, ривароксабан, апиксабан и эдоксабан, одновременно с кларитромицином требует осторожности, особенно для пациентов, имеющих высокий риск возникновения кровотечения (см. раздел «Особенности применения»). Омепразол Кларитромицин (500 мг каждые 8 часов) применяли в комбинации с омепразолом (40 мг в сутки) у взрослых здоровых добровольцев. Равновесные концентрации омепразола в плазме повышались ( C max , AUC 0-24 и t 1/2 повышались на 30 %, 89 % и 34 % соответственно). При применении только омепразола среднее значение pH желудочного сока при измерении в течение 24 часов составляло 5,2, при одновременном применении омепразола с кларитромицином – 5,7. Силденафил, тадалафил и варденафил Каждый из этих ингибиторов фосфодиэстеразы метаболизируется (по крайней мере частично) с участием CYP 3 A , а CYP 3 A может ингибироваться одновременно принятым кларитромицином. Одновременный прием кларитромицина с силденафилом, тадалафилом или варденафилом может приводить к увеличению экспозиции ингибитора фосфодиэстеразы, поэтому следует рассмотреть вопрос о снижении дозы силденафила, тадалафила или варденафила. Теофиллин, карбамазепин Результаты клинических исследований показали, что существует незначительное, но статистически значимое ( p ≤0,05) увеличение концентрации теофиллина или карбамазепина в плазме крови при их одновременном применении с кларитромицином. Толтеродин Толтеродин главным образом метаболизируется 2 D 6-изоформой цитохрома Р450 ( CYP 2 D 6). Однако у популяции пациентов без CYP 2 D 6 метаболизм происходит через CYP 3 A . В этой популяции подавление CYP 3 A приводит к значительному повышению плазменных концентраций толтеродина. У таких пациентов снижение дозы толтеродина может быть необходимо при его применении с ингибиторами CYP 3 A , такими как кларитромицин. Триазолбензодиазепины (например альпразолам, мидазолам, триазолам) При применении мидазолама с таблетками кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) AUC мидазолама увеличивалась в 2,7 раза после внутривенного введения мидазолама. При внутривенном применении мидазолама с кларитромицином следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента для своевременной коррекции дозы. При оромукозном пути введения мидазолама, при котором пресистемная элиминация препарата может исключаться, вероятнее будет наблюдаться взаимодействие, подобное тому, что наблюдается при внутривенном введении мидазолама, а не при пероральном. Следует соблюдать такие же меры предосторожности при применении других бензодиазепинов, метаболизирующихся CYP 3 A , включая триазолам и альпразолам. Для бензодиазепинов, элиминация которых не зависит от CYP 3 A (темазепам, нитразепам, лоразепам), развитие клинически значимого взаимодействия с кларитромицином маловероятно. Есть постмаркетинговые сообщения о лекарственном взаимодействии и развитии побочных явлений со стороны центральной нервной системы (такие как сонливость и спутанность сознания) при одновременном применении кларитромицина и триазолама. Следует наблюдать за пациентом, учитывая возможное увеличение фармакологических эффектов со стороны ЦНС. Другие виды взаимодействий Колхицин Колхицин является субстратом CYP 3 A и эфлюксного транспортера – P -гликопротеина ( Pgp ). Известно, что кларитромицин и другие макролиды могут подавлять CYP 3 A и Pgp . При одновременном применении кларитромицина и колхицина подавление Pgp и/или CYP 3 A кларитромицином может привести к повышению экспозиции колхицина. Одновременное применение кларитромицина и колхицина противопоказано (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения»). Дигоксин Дигоксин считается субстратом эфлюксного транспортера – P -гликопротеина ( Pgp ). Известно, что кларитромицин может подавлять Pgp . При одновременном применении кларитромицина и дигоксина подавление Pgp кларитромицином может привести к повышению экспозиции дигоксина. Во время постмаркетингового наблюдения сообщалось о повышении концентрации дигоксина в сыворотке крови пациентов, применявших кларитромицин вместе с дигоксином. У некоторых пациентов развились признаки дигиталисной токсичности, в том числе потенциально летальные аритмии. Следует тщательно контролировать концентрации дигоксина в сыворотке крови пациентов при его одновременном применении с кларитромицином. Зидовудин Одновременное пероральное применение таблеток кларитромицина и зидовудина у ВИЧ-инфицированных взрослых пациентов может вызывать снижение равновесных концентраций зидовудина в сыворотке крови. Поскольку кларитромицин может препятствовать абсорбции перорального зидовудина при одновременном приёме, этого в значительной мере можно избежать путём соблюдения 4-часового интервала между приёмами кларитромицина и зидовудина. О такой взаимодействии при применении суспензии кларитромицина и зидовудина или дидезоксиинозина ВИЧ-инфицированным детям не сообщалось. Такое взаимодействие маловероятно при применении кларитромицина в форме внутривенной инфузии. Фенитоин и вальпроат Были спонтанные или опубликованные сообщения о взаимодействии ингибиторов CYP3A, включая кларитромицин, с лекарственными средствами, которые не считаются метаболизирующимися CYP3A (например фенитоин и вальпроат). Рекомендуется определение уровней этих лекарственных средств в сыворотке крови при одновременном назначении их с кларитромицином. Сообщалось о повышении их уровней в сыворотке крови. Двунаправленные лекарственные взаимодействия Гидроксихлорохин и хлорохин Данные наблюдений указывают на то, что одновременный приём азитромицина и гидроксихлорохина у пациентов с ревматоидным артритом связан с повышением риска развития сердечно-сосудистых событий и сердечно-сосудистой смертности. Ввиду возможности возникновения подобного риска при приёме других макролидов в комбинации с гидроксихлорохином или хлорохином, следует тщательно взвешивать соотношение польза/риск перед назначением кларитромицина пациентам, принимающим гидроксихлорохин или хлорохин. Кларитромицин следует применять с осторожностью пациентам, получающим лекарственные средства, удлиняющие интервал QT, ввиду потенциальной возможности вызвать сердечную аритмию и серьёзные побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы. Атазанавир Одновременное применение кларитромицина (500 мг два раза в день) с атазанавиром (400 мг один раз в день), которые являются субстратами и ингибиторами CYP 3 A , приводило к увеличению экспозиции кларитромицина в 2 раза и уменьшению экспозиции 14-ОН-кларитромицина на 70 % с увеличением AUC атазанавира на 28 %. Поскольку кларитромицин имеет широкий терапевтический диапазон, нет необходимости в снижении дозы для пациентов с нормальной функцией почек. Дозу кларитромицина необходимо уменьшить на 50 % для пациентов с клиренсом креатинина 30‑60 мл/мин и на 75 % для пациентов с клиренсом креатинина <30 мл/мин, используя соответствующую форму выпуска кларитромицина. Дозы кларитромицина, превышающие 1000 мг в день, не следует применять вместе с ингибиторами протеазы. Блокаторы кальциевых каналов Из-за риска артериальной гипотензии следует с осторожностью применять кларитромицин одновременно с блокаторами кальциевых каналов, метаболизирующимися CYP3A4 (такими как верапамил, амлодипин, дилтиазем). При взаимодействии могут повышаться концентрации в плазме как кларитромицина, так и блокаторов кальциевых каналов. У пациентов, получавших кларитромицин и верапамил одновременно, наблюдались артериальная гипотензия, брадиаритмии и лактоацидоз. Итраконазол Кларитромицин и итраконазол являются субстратами и ингибиторами CYP3A, в связи с чем кларитромицин может повышать уровни итраконазола в плазме крови и наоборот. При применении итраконазола одновременно с кларитромицином пациенты должны находиться под пристальным наблюдением для выявления признаков или симптомов усиленного или пролонгированного фармакологического эффекта. Саквинавир Одновременное применение кларитромицина (500 мг два раза в день) и саквинавира (мягкие желатиновые капсулы, 1200 мг три раза в день), которые являются субстратами и ингибиторами CYP 3 A , у 12 здоровых добровольцев приводило к увеличению AUC равновесного состояния и С max саквинавира на 177 % и 187 % по сравнению с теми же показателями, наблюдавшимися при применении только саквинавира. При этом AUC и С max кларитромицина увеличивались примерно на 40 % по сравнению с применением только кларитромицина. Нет необходимости в коррекции доз, если оба лекарственных средства применяются одновременно в течение ограниченного промежутка времени в исследованных дозах/лекарственных формах. Результаты исследования лекарственного взаимодействия с применением мягких желатиновых капсул могут не соответствовать эффектам, наблюдаемым при применении саквинавира в форме твердых желатиновых капсул. Результаты исследования лекарственного взаимодействия с применением только саквинавира могут не соответствовать эффектам, наблюдаемым при терапии саквинавиром/ритонавиром. Когда саквинавир применяют вместе с ритонавиром, необходимо учитывать возможные эффекты ритонавира на кларитромицин (см. выше).

Применение любой антимикробной терапии, в т. ч. кларитромицина, для лечения инфекции H . pylori может привести к возникновению микробной резистентности. Кларитромицин не следует назначать беременным без тщательной оценки соотношения польза/риск, особенно в I триместре беременности. Длительное применение кларитромицина, как и других антибиотиков, может вызывать чрезмерный рост нечувствительных бактерий и грибов. При возникновении суперинфекции следует начать соответствующую терапию. Поскольку кларитромицин метаболизируется в печени и выводится главным образом через печень и почки, следует с особой осторожностью применять препарат пациентам с нарушением функции печени, умеренным или тяжелым нарушением функции почек и пациентам пожилого возраста (старше 65 лет). С осторожностью следует применять препарат пациентам с тяжелой почечной недостаточностью. Во время применения кларитромицина сообщалось о нарушении функции печени, включая повышенный уровень печеночных ферментов, и о гепатоцеллюлярном и/или холестатическом гепатите с желтухой или без неё. Это нарушение функции печени может быть тяжелой степени и обычно обратимо. В некоторых случаях сообщалось о печеночной недостаточности с летальным исходом, которая в основном была ассоциирована с серьезными основными заболеваниями и/или сопутствующей медикаментозной терапией. Необходимо немедленно прекратить применение кларитромицина при возникновении таких признаков и симптомов гепатита, как анорексия, желтуха, потемнение мочи, зуд или чувствительность в области живота. О развитии псевдомембранозного колита от умеренной до угрожающей жизни степени тяжести сообщалось при применении практически всех антибактериальных препаратов, в том числе макролидов. О развитии диареи, вызванной Clostridium difficile ( CDAD ), от легкой степени тяжести до колита с летальным исходом, сообщалось при применении практически всех антибактериальных препаратов, в том числе кларитромицина. Терапия антибактериальными препаратами нарушает нормальную микрофлору кишечника, что может привести к чрезмерному росту C . difficile . Следует всегда помнить о возможности развития диареи, вызванной Clostridium difficile , у всех пациентов с диареей после применения антибиотиков. Необходимо тщательно собрать анамнез, поскольку о развитии диареи, вызванной Clostridium difficile , сообщалось через 2 месяца после применения антибактериальных препаратов. В случае возникновения псевдомембранозного колита необходимо прекратить лечение кларитромицином независимо от показаний, по которым он был назначен. Необходимо провести микробиологическое исследование и начать необходимое лечение. Следует избегать препаратов, подавляющих перистальтику. Колхицин Сообщалось о развитии колхициновой токсичности (в том числе с летальным исходом) при одновременном применении кларитромицина и колхицина, особенно у пациентов пожилого возраста, в том числе на фоне почечной недостаточности (см. раздел « Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »). Одновременное применение кларитромицина с колхицином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). С осторожностью следует применять одновременно кларитромицин и триазолбензодиазепины, такие как триазолам, внутривенный или оромукозный мидазолам (см. раздел « Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »). Сердечно-сосудистые осложнения Удлинение сердечной реполяризации и интервала QT, свидетельствующее о риске развития сердечной аритмии и torsades de pointes , наблюдалось при лечении макролидами, включая кларитромицин (см. раздел «Побочные реакции»). Учитывая, что нижеуказанные ситуации могут привести к повышенному риску желудочковых аритмий (включая torsades de pointes ), кларитромицин следует с осторожностью применять нижеуказанным группам пациентов. · Пациенты с ишемической болезнью сердца, тяжелой сердечной недостаточностью, нарушениями проводимости или клинически значимой брадикардией. · Кларитромицин противопоказан пациентам с гипокалиемией или гипомагниемией (см. раздел «Противопоказания»). · Пациенты, одновременно принимающие другие препараты, ассоциирующиеся с удлинением интервала QT (см. раздел « Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »). · Одновременное применение кларитромицина с астемизолом, цизапридом, пимозидом и терфенадином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). · Кларитромицин нельзя применять пациентам с врожденным или установленным приобретенным удлинением интервала QT или с желудочковой аритмией в анамнезе (см. раздел «Противопоказания»). · Следует тщательно взвешивать соотношение польза/риск перед назначением кларитромицина пациентам, принимающим гидроксихлорохин или хлорохин, из-за возможности увеличения риска развития сердечно-сосудистых событий или сердечно-сосудистой смертности (см. « Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »). Эпидемиологические исследования, изучающие риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых последствий при применении макролидов, показали противоречивые результаты. В ходе некоторых обсервационных исследований выявлен редкий краткосрочный риск развития аритмии, инфаркта миокарда и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, связанный с применением макролидов, включая кларитромицин. Учет этих результатов следует сопоставлять с преимуществами лечения при назначении кларитромицина. Пневмония Ввиду того, что развивается резистентность Streptococcus pneumoniae к макролидам, важно проводить тест на чувствительность при назначении кларитромицина для лечения внебольничной пневмонии. В случае госпитальной пневмонии кларитромицин необходимо применять в комбинации с другими соответствующими антибиотиками. Инфекции кожи и мягких тканей от легкой до умеренной степени тяжести Эти инфекции чаще всего вызваны микроорганизмами Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes , каждый из которых может быть резистентным к макролидам. Поэтому важно проводить тест на чувствительность. В случае, когда невозможно применить бета-лактамные антибиотики (например при аллергии), в качестве препаратов первого выбора можно применять другие антибиотики, такие как клиндамицин. На данный момент макролиды играют роль только в лечении некоторых инфекций кожи и мягких тканей (например инфекций, вызванных Corynebacterium minutissimum , acne vulgaris , рожистого воспаления) и в ситуациях, когда нельзя применять пенициллины. В случае развития тяжелых острых реакций гиперчувствительности, таких как анафилаксия, тяжелые кожные побочные реакции (например острый генерализованный экзантематозный пустулёз, синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, DRESS , болезнь Шенлейна – Геноха), терапию кларитромицином следует немедленно прекратить и сразу же начать соответствующее лечение. Кларитромицин необходимо применять с осторожностью при одновременном назначении с индукторами фермента цитохрома С YP 3 A 4 (см. раздел « Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »). Следует обратить внимание на возможность перекрестной резистентности между кларитромицином и другими макролидами, а также линкомицином и клиндамицином. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины) Одновременное применение кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Следует с осторожностью назначать кларитромицин одновременно с другими статинами. Сообщалось о развитии рабдомиолиза у пациентов при одновременном применении кларитромицина и статинов. Необходим мониторинг состояния пациентов на предмет выявления признаков и симптомов миопатии. В ситуациях, когда одновременного применения кларитромицина со статинами избежать невозможно, рекомендуется назначать наименьшую зарегистрированную дозу статина. Возможно применение статина, не зависящего от метаболизма CYP 3 A (например флувастатина) (см. « Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »). Пероральные гипогликемические средства/инсулин Одновременное применение кларитромицина и пероральных гипогликемических средств (таких как производные сульфонилмочевины) и/или инсулина может вызывать выраженную гипогликемию. Рекомендуется тщательный мониторинг уровня глюкозы. Пероральные антикоагулянты При одновременном применении кларитромицина с варфарином существует риск возникновения серьезного кровотечения, значительного повышения показателя МНО (международное нормализованное отношение) и протромбинового времени. Пока пациенты получают одновременно кларитромицин и пероральные антикоагулянты, необходимо часто контролировать показатель МНО и протромбиновое время. Следует быть осторожным при одновременном применении кларитромицина с прямыми пероральными антикоагулянтами, такими как дабигатран, ривароксабан, апиксабан и эдоксабан, особенно пациентам с высоким риском кровотечения (см. раздел « Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »).

Беременность Безопасность применения кларитромицина в период беременности и кормления грудью не установлена. Учитывая результаты проведенных исследований на животных и опыт применения людям, вредное влияние на развитие эмбриона и плода не может быть исключено. Некоторые обсервационные исследования, в которых оценивалось влияние кларитромицина в I или II триместре беременности, установили повышенный риск невынашивания беременности по сравнению с отсутствием антибактериальной терапии или с использованием других антибактериальных средств в тот же период. Доступные эпидемиологические исследования риска возникновения врожденных пороков развития при применении макролидов, включая кларитромицин, в период беременности показали противоречивые результаты. Кларитромицин не следует применять в период беременности без тщательной оценки соотношения польза/риск. Кормление грудью Кларитромицин выделяется в грудное молоко человека в небольших количествах. Было подсчитано, что младенец, находящийся исключительно на грудном вскармливании, получает около 1,7 % материнской дозы кларитромицина, скорректированной с учетом массы тела матери. Безопасность применения кларитромицина в период кормления грудью не была установлена. Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Данные отсутствуют. Однако при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами следует учитывать возможное возникновение побочных реакций со стороны нервной системы, таких как судороги, головокружение, вертиго, галлюцинации, спутанность сознания, дезориентация и др.

Рекомендуемая доза кларитромицина для взрослых и детей в возрасте от 12 лет составляет 250 мг (применяют препараты кларитромицина в соответствующем дозировании) каждые 12 часов. При более тяжелых инфекциях дозу можно увеличить до 500 мг (1 таблетка) каждые 12 часов. Обычная продолжительность лечения зависит от степени тяжести инфицирования и составляет от 6 до 14 дней. Кларитромицин можно применять независимо от приема пищи, поскольку пища не влияет на биодоступность кларитромицина. Лечение одонтогенных инфекций. Рекомендуемая доза составляет 250 мг (применяют препараты кларитромицина в соответствующем дозировании) каждые 12 часов в течение 5 дней. Применение пациентам с микобактериальной инфекцией. Начальная доза для взрослых составляет 500 мг два раза в день. Если в течение 3-4 недель лечения не наблюдается улучшения клинических признаков или бактериологических показателей, доза кларитромицина может быть повышена до 1000 мг два раза в день. Лечение диссеминированных инфекций, вызванных Mycobacterium avium complex ( МАК), у больных СПИДом продолжается столько, сколько длится клиническая и микробиологическая эффективность препарата, подтвержденная медицинскими данными. Кларитромицин можно применять в комплексе с другими антимикобактериальными средствами. Эрадикация H. pylori у пациентов с язвой двенадцатиперстной кишки (взрослые). Тройная терапия (7–10 дней) Кларитромицин (500 мг) два раза в день следует применять вместе с амоксициллином 1000 мг два раза в день и омепразолом 20 мг в день в течение 7–10 дней. Тройная терапия (10 дней) Кларитромицин (500 мг) два раза в день, лансопразол 30 мг два раза в день и амоксициллин 1000 мг два раза в день в течение 10 дней. Двойная терапия (14 дней) Кларитромицин (500 мг) три раза в день вместе с омепразолом 40 мг один раз в день внутрь в течение 14 дней, далее омепразол 20 мг или 40 мг один раз в день внутрь в течение последующих 14 дней. Двойная терапия (14 дней) Кларитромицин (500 мг) три раза в день вместе с лансопразолом 60 мг один раз в день внутрь в течение 14 дней. Может потребоваться дальнейшее подавление секреции соляной кислоты для уменьшения проявлений язвы. Кларитромицин также применяли в следующих терапевтических схемах: кларитромицин + тинидазол и омепразол или лансопразол; кларитромицин + метронидазол и омепразол или лансопразол; кларитромицин + тетрациклин, висмута субсалицилат и ранитидин; кларитромицин + амоксициллин и лансопразол; кларитромицин + ранитидин висмута цитрат. Применение лицам пожилого возраста: как для взрослых. Применение пациентам с почечной недостаточностью: для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) дозу следует уменьшить вдвое, например 250 мг один раз в день или 250 мг (применяют препараты кларитромицина в соответствующем дозировании) два раза в день при более тяжелых инфекциях. У таких пациентов продолжительность лечения не должна превышать 14 дней.

Применение таблеток кларитромицина детям в возрасте до 12 лет не изучалось.

Симптомы. Существующие сообщения указывают на то, что передозировка кларитромицином может вызвать появление симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта. У одного пациента с биполярным психозом в анамнезе, который принял 8 грамм кларитромицина, развились изменения психического состояния, параноидальное поведение, гипокалиемия и гипоксемия. Лечение. Побочные реакции, сопровождающие передозировку, следует лечить немедленным промыванием желудка и симптоматической терапией. Как и в отношении других макролидов, маловероятно, что гемодиализ или перитонеальный диализ существенно влияют на содержание кларитромицина в сыворотке крови.

Наиболее частыми и распространенными побочными реакциями при лечении кларитромицином взрослых и детей являются боль в животе, диарея, тошнота, рвота и извращение вкуса. Эти побочные реакции обычно незначительно выражены и соответствуют известному профилю безопасности макролидных антибиотиков. Во время клинических исследований не было выявлено существенной разницы в частоте этих побочных реакций со стороны пищеварительной системы между группами пациентов, у которых были или отсутствовали микобактериальные инфекции. Ниже представлены побочные реакции, возникшие во время клинических исследований и при постмаркетинговом применении различных лекарственных форм и дозировок кларитромицина, в том числе таблеток немедленного высвобождения. Побочные реакции, по меньшей мере возможно связанные с кларитромицином, распределены по системам органов и по частоте возникновения: очень частые (≥1/10), частые (≥1/100 до ˂1/10), нечастые (≥1/1000 до ˂1/100) и с неизвестной частотой* (побочные реакции из постмаркетингового наблюдения; частоту определить невозможно по имеющимся данным). В пределах каждой группы побочные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести проявлений, если тяжесть удалось оценить. Инфекции и инвазии: нечастые – целлюлит 1 , кандидоз, гастроэнтерит 2 , инфекция 3 , вагинальная инфекция; с неизвестной частотой – псевдомембранозный колит, рожистое воспаление. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: нечастые – лейкопения, нейтропения 4 , тромбоцитемия 3 , эозинофилия 4 ; с неизвестной частотой – агранулоцитоз, тромбоцитопения. Нарушения со стороны иммунной системы: нечастые – анафилактоидные реакции 1 , гиперчувствительность; с неизвестной частотой – анафилактические реакции, ангионевротический отёк. Нарушения метаболизма и питания: нечастые – анорексия, снижение аппетита; с неизвестной частотой – гипогликемия. Психические нарушения: частые – бессонница; нечастые – тревожность, нервозность 3 ; с неизвестной частотой – психозы, спутанность сознания, деперсонализация, депрессия, дезориентация, галлюцинации, кошмарные сновидения, мания. Нарушения со стороны центральной нервной системы: частые – дисгевзия (нарушение вкусовой чувствительности), головная боль, извращение вкуса; нечастые – потеря сознания 1 , дискинезия 1 , головокружение, сонливость, тремор; с неизвестной частотой – судороги, агевзия (потеря вкусовой чувствительности), паросмия, аносмия, парестезия. Нарушения со стороны органов слуха и лабиринта: нечастые – вертиго, ухудшение слуха, звон в ушах; с неизвестной частотой – потеря слуха. Кардиальные нарушения: нечастые – остановка сердца 1 , фибрилляция предсердий 1 , удлинение интервала QT, экстрасистолы 1 , ощущение сердцебиения; с неизвестной частотой – torsade s de pointes, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков. Сосудистые нарушения: частые – вазодилатация 1 ; с неизвестной частотой – кровоизлияние. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечастые – астма 1 , носовое кровотечение 2 , эмболия сосудов легких 1 . Нарушения со стороны пищеварительной системы: частые – диарея, рвота, диспепсия, тошнота, боль в животе; нечастые – эзофагит 1 , гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь 2 , гастрит, проктальгия 2 , стоматит, глоссит, вздутие живота 4 , запор, сухость во рту, отрыжка, метеоризм; с неизвестной частотой – острый панкреатит, изменение цвета языка, изменение цвета зубов. Нарушения печени и желчевыводящих путей: частые – отклонения от нормы функциональных тестов печени; нечастые – холестаз 4 , гепатит 4 , повышение уровня АЛТ, АСТ, ГГТ 4 ; с неизвестной частотой – печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярная желтуха. Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: частые – высыпания, гипергидроз; нечастые – буллезный дерматит 1 , зуд, крапивница, макуло-папулезная сыпь 3 ; с неизвестной частотой – тяжелые кожные побочные реакции (например острый генерализованный экзантематозный пустулёз, синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, медикаментозная кожная реакция, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями ( DRESS ), акне, болезнь Шенлейна – Геноха). Нарушения со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: нечастые – мышечные спазмы 3 , скелетно-мышечная ригидность 1 , миалгия 2 ; с неизвестной частотой – рабдомиолиз 2** , миопатия. Нарушения со стороны почек и мочевыводящей системы: нечастые – повышение креатинина крови 1 , повышение мочевины крови 1 ; с неизвестной частотой – почечная недостаточность, интерстициальный нефрит. Общие нарушения и реакции в месте введения: очень частые – флебит в месте введения 1 ; частые – боль в месте введения 1 , воспаление в месте введения 1 ; нечастые – недомогание 4 , лихорадка 3 , астения, боль в груди 4 , озноб 4 , утомляемость 4 . Лабораторные исследования: нечастые – изменение соотношения альбумин–глобулин 1 , повышение уровня щелочной фосфатазы в крови 4 , повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови 4 ; с неизвестной частотой – повышение международного нормализованного отношения, увеличение протромбинового времени, изменение цвета мочи. * Поскольку о этих реакциях сообщали добровольно и величина популяции пациентов не установлена, не всегда можно точно определить их частоту или причинную связь с приемом препарата. Общий опыт применения кларитромицина составляет более 1 миллиарда пациенто-дней. ** В некоторых сообщениях о рабдомиолизе кларитромицин был назначен одновременно с другими лекарственными средствами, о которых известно, что они ассоциируются с рабдомиолизом (такие как статины, фибраты, колхицин или аллопуринол). 1,2,3,4 О этих побочных реакциях сообщалось только при применении препарата в форме: 1 – порошка лиофилизированного для приготовления раствора для инфузий, 2 – таблеток пролонгированного действия, 3 – суспензии, 4 – таблеток немедленного высвобождения. Ожидается, что частота, тип и тяжесть побочных реакций у детей будут такими же, как и у взрослых. Пациенты с нарушением иммунной системы. У больных СПИДом и других пациентов с нарушением иммунной системы, которые применяли высокие дозы кларитромицина в течение длительного времени для лечения микобактериальных инфекций, не всегда можно отличить побочные реакции, связанные с применением препарата, от симптомов основного или сопутствующих заболеваний. У взрослых пациентов, получавших кларитромицин в суточной дозе 1000 мг, наиболее частыми побочными эффектами были тошнота, рвота, извращение вкуса, боль в животе, диарея, высыпания, вздутие живота, головная боль, запор, нарушения слуха, повышение содержания АЛТ и АСТ в сыворотке крови. Нечасто возникали диспноэ, бессонница и сухость во рту. У этих пациентов с нарушением иммунной системы проводили оценку лабораторных показателей, анализируя те показатели, которые выходят за пределы значимого аномального уровня (то есть крайней верхней или нижней границы) для определенного теста. По этому критерию, у 2–3 % этих пациентов, принимавших 1000 мг кларитромицина в сутки, наблюдалось значимое аномальное повышение уровней АЛТ и АСТ и аномальное снижение количества лейкоцитов и тромбоцитов в крови. У меньшего процента пациентов наблюдалось повышение уровней азота мочевины крови.

2 лет.

Хранить в сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

По 7 таблеток в блистере, по 2 блистера в картонной упаковке.

По рецепту.

НОБЕЛЬ ИЛАЧ САНАЙ ВЕ ТИДЖАРЕТ А.Ш. Местонахождение. Квартал Санкаклар, пр. Эски Акчакоджа, №299, 81100 г. Дюздже, Турция.