Клабакс ОD 500 мг, таблетки пролонгированного действия

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства КЛАБАКС ОД (KLABAX OD)

действующее вещество: кларитромицин; 1 таблетка содержит кларитромицина 500 мг; вспомогательные вещества: гипромеллоза; лактоза, моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая; повидон; кремния диоксид коллоидный безводный; натрия стеарилфумарат; тальк; магния стеарат; пропиленгликоль; титана диоксид (Е 171); ванилин; гидроксипропилцеллюлоза; краситель хинолиновый желтый (Е 104).

Таблетки пролонгированного действия, покрытые оболочкой. Основные физико-химические свойства: светло-желтого цвета, двояковыпуклые, овальной формы, покрытые оболочкой таблетки; на таблетке черными пищевыми чернилами надпись «CLNXL» с одной стороны и гладкие с другой стороны.

Противомикробные средства для системного применения. Макролиды. Код АТХ J01F A09.

Кларитромицин – полусинтетический антибиотик группы макролидов. Микробиология Антибактериальное действие кларитромицина определяется его связыванием с 5OS-рибосомальной субъединицей чувствительных бактерий и подавлением биосинтеза белка. Препарат проявляет высокую активность in vitro в отношении широкого спектра аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, в том числе госпитальных штаммов. Минимальные подавляющие концентрации (МПК) кларитромицина обычно в два раза ниже МПК эритромицина. Кларитромицин in vitro обладает высокой активностью в отношении Legionella pneumophila и Mycoplasma pneumonie. Исследования in vitro показали, что штаммы Enterobacteriaceae и Pseudomonas, как и другие грамотрицательные бактерии, не ферментирующие лактозу, не чувствительны к кларитромицину. Кларитромицин активен in vitro и в клинической практике в отношении большинства штаммов нижеперечисленных микроорганизмов. Аэробные грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes. Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila. Другие микроорганизмы: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae (TWAR). Микобактерии: Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium avium complex (MAC), который включает Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare. Бета-лактамазы микроорганизмов не влияют на эффективность кларитромицина. Большинство метициллин- и оксациллинрезистентных штаммов стафилококков не чувствительны к кларитромицину. Helicobacter: H. pylori. Кларитромицин активен in vitro в отношении большинства штаммов нижеперечисленных микроорганизмов, однако клиническая эффективность и безопасность его применения не установлены. Аэробные грамположительные микроорганизмы: Streptococcus agalactiae, Streptococci (групп C, F, G), Viridans group streptococci. Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Bordetella pertussis, Pasteurella multocida. Анаэробные грамположительные микроорганизмы: Clostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes. Анаэробные грамотрицательные микроорганизмы: Bacteriodes melaninogenicus. Спирохеты: Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum. Кампилобактерии: Campylobacter jejuni. Кларитромицин оказывает бактерицидное действие против нескольких штаммов бактерий: Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, H. pylori и Campylobacter spp. Основным метаболитом кларитромицина в организме человека является микробиологически активный 14-OH-кларитромицин. Для большинства микроорганизмов микробиологическая активность метаболита равна или в 1-2 раза слабее материнского вещества, за исключением H. influenzae, в отношении которого эффективность метаболита в два раза выше. В условиях in vitro и in vivo материнское вещество и его основной метаболит проявляют либо аддитивный, либо синергический эффект против H. influenzae, в зависимости от штамма микроорганизма. Тесты на чувствительность Количественные методы, требующие измерения диаметра зоны, дают наиболее точные оценки чувствительности бактерий к противомикробным препаратам. В одной из рекомендованных процедур для тестирования чувствительности используют диски, импрегнированные 15 мкг кларитромицина (диффузионный тест Кирби – Бауера); при интерпретации сопоставляют диаметр зоны подавления для этого диска со значениями МПК для кларитромицина. МПК определяется методом разведения в бульоне или агаре. При проведении этих процедур заключение лаборатории «чувствительный» указывает на то, что инфицирующий микроорганизм, скорее всего, ответит на терапию. Заключение «резистентный» указывает на то, что инфицирующий микроорганизм, скорее всего, не ответит на терапию. Заключение «промежуточная чувствительность» говорит о том, что терапевтический эффект данного препарата может быть сомнительным или же микроорганизм будет чувствительным при использовании более высоких доз (о промежуточной чувствительности говорят также как о умеренной чувствительности). Необходимо учитывать специфичные для страны или региона сведения об абсолютных границах диапазона чувствительности, резистентности и промежуточной чувствительности. Граничные значения Европейским комитетом по определению чувствительности к антимикробным препаратам (EUCAST) установлены следующие граничные значения. Граничные значения (МПК, мг/л) Микроорганизм Чувствительный (≤) Устойчивый (>) Staphylococcus spp. 1 мг/л 2 мг/л Streptococcus A, B, C и G 0,25 мг/л 0,5 мг/л Streptococcus pneumonia 0,25 мг/л 0,5 мг/л Viridans group streptococcus НД НД Haemophilus spp. 1 мг/л 32 мг/л Moraxella catarrhalis 0,25 мг/л 0,5 мг/л 1 Helicobacter pylori 0,25 мг/л 1 0,5 мг/л 1 Граничные значения рассчитаны с учетом эпидемиологических точек отсечения (ECOFFs), которые различают изоляты дикого типа от изолятов со сниженной чувствительностью. «НД» означает недостаточность доказательств того, что указанный вид является подходящей мишенью для терапии препаратом.

Кинетика таблеток кларитромицина пролонгированного действия сравнивалась с таковой для таблеток немедленного высвобождения в дозе по 250 и 500 мг. Величина абсорбции была эквивалентна при применении эквивалентных доз. Абсолютная биодоступность составляет около 50 %. При многократном приеме препарата кумуляции не выявлено и характер метаболизма в организме человека не меняется. In vitro. Согласно исследованиям in vitro связывание кларитромицина с белками плазмы крови человека составляет в среднем 70 % при концентрациях 0,45–4,5 мкг/мл. Уменьшение связывания до 41 % при концентрации 45,0 мкг/мл свидетельствует о возможном насыщении связи, но это происходило лишь при концентрациях, значительно превышающих терапевтические. In vivo. Исследования на животных продемонстрировали, что концентрации кларитромицина во всех тканях организма, за исключением центральной нервной системы, в несколько раз выше, чем в сыворотке крови. Самые высокие концентрации регистрировались в печени и легких, где соотношение концентраций в ткани и плазме крови достигало значений от 10 до 20. Здоровые добровольцы. После приема кларитромицина в форме таблеток пролонгированного действия внутрь после еды по 500 мг в сутки равновесные максимальные концентрации (C max) кларитромицина и 14-OH-кларитромицина в плазме крови составляют 1,3 и 0,48 мкг/мл соответственно. Периоды полувыведения препарата и его метаболита составили соответственно 5,3 и 7,7 часа. После приема 1000 мг кларитромицина в сутки в форме таблеток пролонгированного действия равновесные максимальные концентрации кларитромицина и 14-OH-кларитромицина составляют в среднем 2,4 мкг/мл и 0,67 мкг/мл соответственно. Периоды полувыведения материнского вещества и его основного метаболита составляют 5,8 и 8,9 часа соответственно. Tmax при приеме 500 мг и 1000 мг в сутки достигался через 6 часов. Равновесные концентрации 14-OH-кларитромицина не увеличиваются пропорционально дозе кларитромицина, а периоды полувыведения кларитромицина и его основного метаболита увеличиваются с повышением дозы. Нелинейный характер фармакокинетики кларитромицина в сочетании с общим уменьшением образования 14-гидроксилированного и N-деметилированного метаболитов при применении более высоких доз указывает на то, что нелинейный метаболизм кларитромицина становится более выраженным при высоких дозах. С мочой выводится около 40 % дозы кларитромицина, через кишечник – 30 %. Пациенты. Кларитромицин и его 14-OH-метаболит широко распределяются в тканях и жидкостях организма. После перорального приема содержание кларитромицина в спинномозговой жидкости остается невысоким (1-2 % уровня в сыворотке крови при нормальном состоянии гематоэнцефалического барьера). Концентрация кларитромицина в тканях обычно в несколько раз выше, чем в сыворотке крови. Нарушение функции печени. Пациентам с умеренным или тяжелым нарушением функции печени, но с сохранной функцией почек коррекция дозы кларитромицина не требуется. Нарушение функции почек. При нарушении функции почек увеличиваются минимальные и максимальные концентрации в плазме крови, период полувыведения и площадь под кривой «концентрация/время» кларитромицина и 14-OH-кларитромицина. Константа элиминации и выведение с мочой уменьшаются. Степень изменения этих показателей зависит от степени нарушения функции почек: чем тяжелее нарушение, тем более выражены изменения показателей. Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста уровень кларитромицина и 14-OH-кларитромицина в крови был выше, а выведение медленнее по сравнению с таковыми у пациентов более молодого возраста. Изменение фармакокинетики у пациентов пожилого возраста связано, в первую очередь, с нарушением функционального состояния почек, а не с возрастом пациента. Клинические характеристики.

Лечение инфекций, вызванных чувствительными к кларитромицину микроорганизмами, у взрослых и детей в возрасте от 12 лет. Инфекции нижних дыхательных путей (например бронхит, пневмония). Инфекции верхних дыхательных путей (например синусит, фарингит). Инфекции кожи и мягких тканей (например фолликулит, рожистое воспаление).

Повышенная чувствительность к макролидным антибиотикам и к другим компонентам лекарственного средства. Одновременное применение с любым из нижеуказанных препаратов: астемизол, цизаприд, пимозид, терфенадин [поскольку это может привести к удлинению интервала QT и развитию сердечных аритмий, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и пируэтную желудочковую тахикардию (torsades de pointes)], алкалоиды спорыньи, например эрготамин, дигидроэрготамин (поскольку это может привести к эрготоксичности), ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины), в значительной степени метаболизирующиеся CYP3A4: ловастатин или симвастатин (из-за повышенного риска развития миопатии, включая рабдомиолиз). См. также разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий». Одновременное применение кларитромицина и ломитапида (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Одновременное применение кларитромицина и перорального мидазолама (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Удлинение интервала QT или желудочковые сердечные аритмии в анамнезе, включая пируэтную желудочковую тахикардию (torsades de pointes) (см. «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Электролитный дисбаланс: гипокалиемия или гипомагниемия (из-за риска удлинения интервала QT). Тяжелая печеночная недостаточность и сопутствующая почечная недостаточность. Одновременное применение кларитромицина (и других сильных ингибиторов CYP3A4) с колхицином (см. «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Одновременное применение с тикагрелором, ивабрадином или ранолазином противопоказано. Клиренс креатинина менее 30 мл/мин (поскольку эта форма препарата не позволяет снизить дозу ниже 500 мг в сутки).

Кларитромицин не взаимодействует с пероральными контрацептивами. Применение нижеуказанных препаратов строго противопоказано из-за возможного развития тяжелых последствий взаимодействия. Цизаприд, пимозид, домперидон, астемизол, терфенадин. Повышение уровней цизаприда в сыворотке крови наблюдалось при его совместном применении с кларитромицином, что может вызвать удлинение интервала QT и появление аритмий, в том числе желудочковой тахикардии, фибрилляции желудочков и torsade de pointes. Подобные эффекты отмечались и при совместном применении пимозида и кларитромицина (см. «Противопоказания»). Сообщалось о способности макролидов изменять метаболизм терфенадина, приводя к повышению уровней терфенадина в сыворотке крови, что иногда ассоциировалось с сердечными аритмиями, такими как удлинение интервала QT, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков и torsade de pointes (см. «Противопоказания»). В ходе исследования у 14 добровольцев при совместном применении терфенадина и кларитромицина наблюдалось повышение уровня кислотного метаболита терфенадина в 2–3 раза и удлинение интервала QT, что не привело ни к какому клинически видимому эффекту. Подобные эффекты отмечались и при совместном применении астемизола и других макролидов. Гидроксихлорохин и хлорохин. Кларитромицин следует применять с осторожностью пациентам, получающим лекарственные средства, удлиняющие интервал QT, из-за потенциальной возможности вызывания сердечной аритмии и серьезных побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы. Алкалоиды спорыньи. Постмаркетинговые сообщения свидетельствуют, что одновременное применение кларитромицина и эрготамина или дигидроэрготамина ассоциировалось с появлением признаков острого эрготизма, характеризующегося вазоспазмом и ишемией конечностей и других тканей, включая центральную нервную систему. Одновременное назначение кларитромицина и алкалоидов спорыньи противопоказано (см. «Противопоказания»). Пероральный мидазолам. При применении мидазолама с таблетками кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) AUC мидазолама увеличивалась в 7 раз после перорального применения мидазолама. Одновременное применение перорального мидазолама и кларитромицина противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины). Комбинированное применение кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказано (см. «Противопоказания»), поскольку эти статины в значительной степени метаболизируются CYP3A4, и одновременное применение с кларитромицином повышает их концентрацию в плазме крови, что, в свою очередь, повышает риск возникновения миопатии, включая рабдомиолиз. Сообщалось о развитии рабдомиолиза у пациентов при совместном применении кларитромицина и этих статинов. Если лечение кларитромицином невозможно избежать, терапию ловастатином или симвастатином необходимо прекратить на время курса лечения. Применение кларитромицина также противопоказано с алкалоидами спорыньи, пероральным мидазоламом, ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизирующимися преимущественно CYP3A4 (например, ловастатин и симвастатин), колхицином, тикагрелором, ивабрадином и ранолазином (см. раздел «Противопоказания»). Следует с осторожностью назначать кларитромицин одновременно с другими статинами. В ситуациях, когда одновременного применения кларитромицина со статинами невозможно избежать, рекомендуется назначать наименьшую зарегистрированную дозу статина. Возможно применение статина, не зависящего от метаболизма CYP3A (например, флувастатина). Необходимо наблюдать за пациентом на предмет признаков и симптомов миопатии. Кортикостероиды. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кларитромицина с кортикостероидами для системного или ингаляционного применения, которые преимущественно метаболизируются CYP3A, из-за потенциального увеличения системного воздействия кортикостероидов. При одновременном применении пациенты должны находиться под тщательным наблюдением для выявления побочных реакций системных кортикостероидов. Ломитапид. Одновременное применение кларитромицина с ломитапидом противопоказано из-за возможности заметного повышения уровня трансаминаз (см. раздел «Противопоказания»). Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику кларитромицина. Лекарственные средства, являющиеся индукторами CYP3A (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, препараты зверобоя), могут индуцировать метаболизм кларитромицина. Это может привести к субтерапевтическим уровням кларитромицина и снижению его эффективности. Кроме того, может потребоваться мониторинг плазменных уровней индуктора CYP3A, которые могут быть повышены из-за ингибирования CYP3A кларитромицином (см. также инструкцию по медицинскому применению соответствующего индуктора CYP3A4). Одновременное применение рифабутина и кларитромицина приводило к повышению уровней рифабутина и снижению уровней кларитромицина в сыворотке крови с одновременным повышением риска возникновения увеита. Лекарственные средства, влияние которых на концентрацию кларитромицина в крови известно или предполагается, поэтому может потребоваться изменение дозы или применение альтернативной терапии. Эфавиренц, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин. Мощные индукторы ферментов цитохрома Р450, такие как эфавиренц, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин, могут ускорять метаболизм кларитромицина, уменьшая его концентрацию в плазме крови, но увеличивая концентрацию 14-OH-кларитромицина – микробиологически активного метаболита. Поскольку микробиологическая активность кларитромицина и 14-OH-кларитромицина различна в отношении любых бактерий, ожидаемого терапевтического эффекта может не быть достигнуто из-за совместного применения кларитромицина и индукторов ферментов цитохрома Р450. Етравирин. Действие кларитромицина ослаблялось етравирином; однако концентрации активного метаболита 14-OH-кларитромицина повышались. Поскольку 14-OH-кларитромицин имеет пониженную активность против Mycobacterium avium complex (MAC), общая активность против этого патогена может быть изменена. Поэтому для лечения MAC следует рассмотреть применение альтернативных кларитромицину лекарственных средств. Флуконазол. Применение флуконазола 200 мг в сутки вместе с кларитромицином 500 мг 2 раза в сутки у 21 добровольца приводило к повышению равновесной Cmin кларитромицина в среднем на 33 % и AUC – на 18 %. Равновесные концентрации активного метаболита 14-OH-кларитромицина значительно не менялись при совместном применении с флуконазолом. Изменение дозы кларитромицина не требуется. Ритонавир. Фармакокинетическое исследование показало, что применение ритонавира 200 мг каждые 8 часов и кларитромицина 500 мг каждые 12 часов приводило к значительному подавлению метаболизма кларитромицина. Cmax кларитромицина повышалась на 31 %, Cmin – на 182 % и AUC – на 77 %. Отмечалось полное подавление образования 14-OH-кларитромицина. Из-за большого терапевтического окна снижение дозы кларитромицина пациентам с нормальной функцией почек не требуется. Пациентам с почечной недостаточностью необходима коррекция дозы: при CL CR 30–60 мл/мин дозу кларитромицина нужно снизить на 50 % до максимальной дозы 1 таблетка пролонгированного действия в день; при CL CR < 30 мл/мин дозу кларитромицина необходимо снизить на 75 %. В этом случае данную форму препарата не следует применять, поскольку она не позволяет адекватно снизить дозу [для этой группы пациентов можно применять таблетки кларитромицина немедленного высвобождения (Клабакс, таблетки по 250 мг)]. Дозы кларитромицина, превышающие 1 г/день, не следует применять вместе с ритонавиром. Такие же коррекции дозы следует проводить для пациентов с нарушением функции почек при применении ритонавира как фармакокинетического усилителя вместе с другими ингибиторами ВИЧ-протеазы, включая атазанавир и саквинавир (см. ниже «Двусторонне направленные лекарственные взаимодействия»). Влияние кларитромицина на фармакокинетику других лекарственных средств. Антиаритмические средства. Существуют постмаркетинговые сообщения о развитии пируэтной желудочковой тахикардии, возникшей при одновременном применении кларитромицина с хинидином или дизопирамидом. Рекомендуется проводить ЭКГ-мониторинг для своевременного выявления удлинения интервала QT. Во время терапии кларитромицином следует следить за концентрациями этих препаратов в сыворотке крови. Во время постмаркетингового применения были сообщения о гипогликемии при одновременном применении кларитромицина и дизопирамида, поэтому необходим мониторинг уровня глюкозы крови при одновременном применении этих средств. Пероральные гипогликемические средства / инсулин. При совместном применении с определенными гипогликемическими средствами, такими как натеглинид и репаглинид, кларитромицин может ингибировать фермент CYP3A, что может вызвать гипогликемию. Рекомендуется тщательный мониторинг уровня глюкозы. CYP3A-связанные взаимодействия. Совместное применение кларитромицина, известного как ингибитор фермента CYP3A, и препарата, главным образом метаболизирующегося CYP3A, может привести к повышению концентрации последнего в плазме крови, что, в свою очередь, может усилить или продлить его терапевтический эффект и риск возникновения побочных реакций. Следует соблюдать осторожность при применении кларитромицина пациентам, получающим терапию лекарственными средствами – субстратами CYP3A, особенно если субстрат CYP3A имеет узкий терапевтический диапазон (например, карбамазепин) и/или в значительной степени метаболизируется этим ферментом. Может потребоваться изменение дозы и, по возможности, тщательный мониторинг сывороточных концентраций лекарственного средства, метаболизирующегося CYP3A, у пациентов, одновременно применяющих кларитромицин. Известно (или предполагается), что нижеуказанные лекарственные препараты или группы препаратов метаболизируются одним и тем же CYP3A-изоферментом: альпразолам, астемизол, карбамазепин, цилостазол, цизаприд, циклоспорин, дизопирамид, алкалоиды спорыньи, ловастатин, метилпреднизолон, мидазолам, омепразол, пероральные антикоагулянты (например, варфарин, ривароксабан, апиксабан), атипичные антипсихотические средства (например, кветиапин), пимозид, хинидин, рифабутин, силденафил, симвастатин, сиролимус, такролимус, терфенадин, триазолам, винбластин. Но этот список не является полным. Подобный механизм взаимодействия отмечен при применении фенитоина, теофиллина и вальпроата, метаболизирующихся другим изоферментом системы цитохрома Р450. Пероральные антикоагулянты прямого действия (АПД). Пероральные АПД прямого действия дабигатран и эдоксабан являются субстратами для эффлюксного переносчика Р-гликопротеина (Pgp). Ривароксабан и апиксабан метаболизируются CYP3A4 и также являются субстратами Pgp. Применение пероральных антикоагулянтов прямого действия, таких как дабигатран, ривароксабан и апиксабан, совместно с кларитромицином требует осторожности, особенно для пациентов, имеющих высокий риск возникновения кровотечения (см. раздел «Особенности применения»). Омепразол. Применение кларитромицина (500 мг каждые 8 часов) в комбинации с омепразолом (40 мг в сутки) у взрослых здоровых добровольцев приводило к повышению равновесных концентраций омепразола в плазме крови (Cmax, AUC 0–24, t 1/2 повышалось на 30 %, 89 % и 34 % соответственно). При применении только омепразола среднее значение рН желудочного сока при измерении в течение 24 часов составляло 5,2, при совместном применении омепразола с кларитромицином – 5,7. Силденафил, тадалафил и варденафил. Каждый из этих ингибиторов фосфодиэстеразы метаболизируется (по меньшей мере частично) с участием CYP3A, а CYP3A может ингибироваться одновременно принимаемым кларитромицином. Одновременный прием кларитромицина с силденафилом, тадалафилом или варденафилом может приводить к увеличению экспозиции ингибитора фосфодиэстеразы, поэтому следует рассмотреть вопрос о снижении дозы силденафила, тадалафила или варденафила. Теофиллин, карбамазепин. Результаты клинических исследований показали, что существует незначительное, но статистически значимое (p≤0,05) увеличение концентрации теофиллина или карбамазепина в плазме крови при их совместном применении с кларитромицином. Толтеродин. Толтеродин в основном метаболизируется 2D6-изоформой цитохрома Р450 (CYP2D6). Однако в популяции пациентов без CYP2D6 метаболизм происходит через CYP3A. В этой популяции подавление CYP3A приводит к значительному повышению плазменных концентраций толтеродина. Для таких пациентов снижение дозы толтеродина может быть необходимо при его применении с ингибиторами CYP3A, такими как кларитромицин. Триазолбензодиазепины (например, альпразолам, мидазолам, триазолам). При оромукозальном пути введения мидазолама, при котором пресистемная элиминация препарата может исключаться, вероятнее будет наблюдаться взаимодействие, похожее на наблюдаемое при внутривенном введении мидазолама, а не при пероральном. При применении мидазолама с таблетками кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) AUC мидазолама увеличивалась в 2,7 раза после внутривенного введения и в 7 раз после перорального применения мидазолама. При внутривенном применении мидазолама с кларитромицином следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента для своевременной коррекции дозы. Следует соблюдать такие же меры предосторожности при применении других бензодиазепинов, метаболизирующихся CYP3A, включая триазолам и альпразолам. Для бензодиазепинов, элиминация которых не зависит от CYP3A (темазепам, нитразепам, лоразепам), развитие клинически значимого взаимодействия с кларитромицином маловероятно. Существуют постмаркетинговые сообщения о лекарственном взаимодействии и развитии побочных явлений со стороны центральной нервной системы (такие как сонливость и спутанность сознания) при совместном применении кларитромицина и триазолама. Следует наблюдать за пациентом, учитывая возможное усиление фармакологических эффектов со стороны центральной нервной системы. Другие виды взаимодействий. Аминогликозиды. С осторожностью следует применять кларитромицин одновременно с другими ототоксичными средствами, особенно с аминогликозидами (см. «Особенности применения»). Колхицин. Колхицин является субстратом CYP3A и P-гликопротеина (Pgp). Известно, что кларитромицин и другие макролиды могут подавлять CYP3A и Pgp. При одновременном применении кларитромицина и колхицина подавление Pgp и/или CYP3A кларитромицином может привести к повышению экспозиции колхицина. Одновременное применение кларитромицина и колхицина противопоказано (см. «Противопоказания», «Особенности применения»). Дигоксин. Дигоксин считается субстратом P-гликопротеина (Pgp). Известно, что кларитромицин может подавлять Pgp. При одновременном применении подавление Pgp может привести к повышению экспозиции дигоксина. При постмаркетинговом наблюдении сообщалось о повышении концентрации дигоксина в сыворотке крови у пациентов, применявших кларитромицин вместе с дигоксином. У некоторых пациентов развились признаки дигиталисной токсичности, в том числе потенциально летальные аритмии. Следует тщательно контролировать концентрации дигоксина в сыворотке крови пациентов при его применении с кларитромицином. Зидовудин. Одновременное применение таблеток кларитромицина и зидовудина у ВИЧ-инфицированных пациентов может вызывать снижение равновесных концентраций зидовудина в сыворотке крови. Кларитромицин может препятствовать абсорбции перорального зидовудина при одновременном приеме; этого в значительной степени можно избежать, соблюдая 4-часовой интервал между приемами кларитромицина и зидовудина. О такой взаимодействии при применении суспензии кларитромицина и зидовудина или диденозина детям не сообщалось. Такое взаимодействие маловероятно при назначении кларитромицина для внутривенного введения. Фенитоин и вальпроат. Были спонтанные и опубликованные сообщения о взаимодействии ингибиторов CYP3A, включая кларитромицин, с лекарственными средствами, которые не считаются метаболизирующимися CYP3A (например, с фенитоином и вальпроатом). Рекомендуется определение уровней этих лекарственных средств в сыворотке крови при одновременном назначении их с кларитромицином. Сообщалось о повышении их уровней в сыворотке крови. Двусторонне направленные лекарственные взаимодействия. Атазанавир. Применение кларитромицина (500 мг два раза в сутки) с атазанавиром (400 мг один раз в сутки), которые являются субстратами и ингибиторами CYP3A, приводило к увеличению экспозиции кларитромицина в 2 раза и уменьшению экспозиции 14-OH-кларитромицина на 70 % с увеличением AUC атазанавира на 28 %. Поскольку кларитромицин имеет большое терапевтическое окно, нет необходимости снижать дозу пациентам с нормальной функцией почек. Дозу кларитромицина необходимо уменьшить на 50 % для пациентов с клиренсом креатинина 30-60мл/мин и на 75 % для пациентов с клиренсом креатинина <30 мл/мин, используя соответствующую лекарственную форму. Дозы кларитромицина выше 1000 мг в сутки не следует применять вместе с ингибиторами протеазы. Блокаторы кальциевых каналов. Из-за риска артериальной гипотензии с осторожностью следует применять кларитромицин одновременно с блокаторами кальциевых каналов, метаболизирующимися CYP3A4 (такими как верапамил, амлодипин, дилтиазем). При взаимодействии могут повышаться плазменные концентрации как кларитромицина, так и блокаторов кальциевых каналов. У пациентов, получавших кларитромицин вместе с верапамилом, наблюдались артериальная гипотензия, брадиаритмии и лактоацидоз. Итраконазол. Кларитромицин и итраконазол являются субстратами и ингибиторами CYP3A, в связи с чем кларитромицин может повышать плазменные уровни итраконазола и наоборот. При применении итраконазола вместе с кларитромицином пациенты должны находиться под тщательным наблюдением для выявления проявлений или симптомов усиленного или пролонгированного фармакологического эффекта. Саквинавир. Применение кларитромицина (500 мг два раза в сутки) с саквинавиром (мягкие желатиновые капсулы, 1200 мг три раза в сутки), которые являются субстратами и ингибиторами CYP3A, у 12 здоровых добровольцев приводило к увеличению AUC равновесного состояния саквинавира на 177 % и Cmax саквинавира на 187 % по сравнению с применением только саквинавира. При этом AUC и Cmax кларитромицина увеличивались примерно на 40 % по сравнению с применением только кларитромицина. Нет необходимости в коррекции доз, если оба лекарственных средства применять одновременно в течение ограниченного промежутка времени и в вышеуказанных дозах/лекарственных формах. Результаты исследования лекарственного взаимодействия с применением мягких желатиновых капсул могут не соответствовать эффектам, наблюдаемым при применении саквинавира в форме твердых желатиновых капсул. Результаты исследования лекарственного взаимодействия с применением только саквинавира могут не соответствовать эффектам, наблюдаемым при терапии саквинавиром/ритонавиром. Когда саквинавир применяют вместе с ритонавиром, необходимо учитывать возможные эффекты ритонавира на кларитромицин (см. выше).

Кларитромицин не следует назначать беременным без тщательной оценки соотношения польза/риск, особенно в I триместре беременности. Длительное или повторное применение антибиотиков может вызывать чрезмерный рост нечувствительных бактерий и грибов. При возникновении суперинфекции следует начать соответствующую терапию. Кларитромицин выводится главным образом через печень. Поэтому следует соблюдать осторожность при применении лекарственного средства пациентам с нарушением функции печени, а также со средней или тяжелой степенью нарушения функции почек. С осторожностью следует применять препарат пациентам с тяжелой почечной недостаточностью. При применении кларитромицина сообщалось о нарушении функции печени, включая повышенный уровень печеночных ферментов, и о гепатоцеллюлярном и/или холестатическом гепатите с желтухой или без нее. Это нарушение функции печени может быть тяжелой степени и обычно является обратимым. В некоторых случаях сообщалось о печеночной недостаточности с летальным исходом, которая в основном была ассоциирована с серьезными основными заболеваниями и/или сопутствующим медикаментозным лечением. Необходимо немедленно прекратить применение кларитромицина при возникновении таких проявлений и симптомов гепатита, как анорексия, желтуха, потемнение мочи, зуд или боль/чувствительность в области живота. О развитии псевдомембранозного колита от умеренной степени тяжести до угрожающего жизни сообщалось при применении практически всех антибактериальных препаратов, в том числе макролидов. О развитии диареи, вызванной Clostridium difficile (CDAD), от умеренной степени до колита с летальным исходом, сообщалось при применении практически всех антибактериальных препаратов, в том числе кларитромицина. Терапия антибактериальными препаратами нарушает нормальную микрофлору кишечника, что может привести к чрезмерному росту C. difficile. Следует всегда помнить о возможности развития диареи, вызванной Clostridium difficile, у всех пациентов с диареей после применения антибиотиков. Кроме того, необходимо тщательно собрать анамнез, поскольку о развитии диареи, вызванной Clostridium difficile, сообщалось даже через <mark>2</mark> месяцев после применения антибактериальных препаратов. Таким образом, в случае развития персистирующей диареи во время терапии кларитромицином следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии кларитромицином независимо от наличия показания к применению. Необходимо провести исследования с целью выявления микроорганизмов и начать адекватное лечение. Следует избегать применения препаратов, угнетающих перистальтику. Сообщалось о развитии colchicine токсичности (в том числе с летальным исходом) при совместном применении кларитромицина и колхицина, особенно у пациентов пожилого возраста, в том числе на фоне почечной недостаточности (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Совместное применение кларитромицина с колхицином противопоказано (см. «Противопоказания»). С осторожностью следует применять одновременно кларитромицин и триазолбензодиазепины, например триазолам, внутривенный или оромукозальный мидазолам (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). С осторожностью следует применять кларитромицин одновременно с другими ототоксичными средствами, особенно с аминогликозидами. Следует проводить мониторинг вестибулярной и слуховой функции во время и после лечения. Удлинение реполяризации сердца и интервала QT, что свидетельствует о риске развития сердечной аритмии и torsades de pointes, наблюдалось при лечении макролидами, включая кларитромицин (см. «Побочные реакции»). Из-за повышенного риска желудочковых аритмий (включая torsades de pointes) кларитромицин следует с осторожностью применять следующим группам пациентов. • Пациенты с ишемической болезнью сердца, тяжелой сердечной недостаточностью, нарушениями проводимости или клинически значимой брадикардией. • Пациенты с нарушениями электролитного баланса, такими как гипомагниемия. Кларитромицин нельзя применять пациентам с гипокалиемией (см. «Противопоказания»). • Пациенты, которые одновременно принимают другие препараты, ассоциирующиеся с удлинением интервала QT (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Одновременное применение кларитромицина с астемизолом, цизапридом, пимозидом и терфенадином противопоказано (см. «Противопоказания»). Кларитромицин нельзя применять пациентам с врожденным или установленным приобретенным удлинением интервала QT или с желудочковой аритмией в анамнезе (см. «Противопоказания»). Результаты эпидемиологических исследований риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых последствий при применении макролидов противоречивы. В ходе некоторых наблюдательных исследований выявлен определенный краткосрочный риск аритмии, инфаркта миокарда и летального исхода вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, связанный с применением макролидов, включая кларитромицин. Назначая кларитромицин, следует оценивать риски по сравнению с пользой лечения. Пневмония Поскольку возможно существование резистентности Streptococcus pneumoniae к макролидам, важно проводить тест на чувствительность при назначении кларитромицина для лечения внебольничной пневмонии. В случае госпитальной пневмонии кларитромицин следует применять в комбинации с другими соответствующими антибиотиками. Инфекции кожи и мягких тканей от легкой до умеренной степени Данные инфекции чаще всего вызваны микроорганизмами Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes, каждый из которых может быть резистентен к макролидам. Поэтому важно проводить тест на чувствительность. В случае, когда невозможно применить бета-лактамные антибиотики (например при аллергии), в качестве препаратов первого выбора можно применять другие антибиотики, такие как клиндамицин. В настоящее время макролиды играют роль только в лечении некоторых инфекций кожи и мягких тканей, в частности инфекций, вызванных Corynebacterium minutissimum, acne vulgaris, рожистого воспаления, и в ситуациях, когда нельзя применять пенициллины. В случае развития тяжелых острых реакций гиперчувствительности, таких как анафилаксия, тяжелые кожные побочные реакции (например острый генерализованный экзантематозный пустулез, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, DRESS, болезнь Шенлейна — Геноха), терапию кларитромицином следует немедленно прекратить и сразу же начать соответствующее лечение. Кларитромицин необходимо применять с осторожностью при одновременном назначении с индукторами фермента цитохрома СYP3A4 (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует учитывать возможную перекрестную резистентность между кларитромицином и другими макролидами, а также линкомицином и клиндамицином. Ингибиторы Гмг-КоА-редуктазы (статины) Совместное применение кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказано (см. «Противопоказания»). Следует с осторожностью назначать кларитромицин одновременно с другими статинами. Сообщалось о развитии рабдомиолиза у пациентов при совместном применении кларитромицина и статинов. Необходим мониторинг пациентов на выявление признаков и симптомов миопатии. В ситуациях, когда одновременного применения кларитромицина со статинами избежать невозможно, рекомендуется назначать наименьшую зарегистрированную дозу статина. Возможно применение статина, не зависящего от метаболизма CYP3A (например флувастатина) (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пероральные гипогликемические средства / инсулин Комбинированное применение кларитромицина и пероральных гипогликемических средств (например производных сульфонилмочевины) и/или инсулина может вызывать выраженную гипогликемию. Рекомендуется тщательный мониторинг уровня глюкозы. Пероральные антикоагулянты При совместном применении кларитромицина с варфарином существует риск возникновения серьезного кровотечения, значительного повышения показателя МНО (международное нормализованное отношение) и протромбинового времени. Пока пациенты получают одновременно кларитромицин и пероральные антикоагулянты, необходимо часто контролировать показатель МНО и протромбиновое время. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кларитромицина с пероральными антикоагулянтами прямого действия, такими как дабигатран, ривароксабан, апиксабан и эдоксабан, особенно пациентам с высоким риском возникновения кровотечения (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Вспомогательные вещества. Лекарственное средство содержит лактозу, поэтому пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции его не следует применять. Лекарственное средство содержит <mark>16,0 мг</mark> натрия в одной таблетке. Если пациенты, придерживающиеся диеты с контролируемым содержанием натрия, принимают по <mark>2</mark> таблетки препарата <mark>1</mark> раз в сутки, необходимо учитывать общее количество натрия (суммарно <mark>32 мг</mark> в одной дозе).

Безопасность применения кларитромицина в период беременности или кормления грудью не установлена. Учитывая результаты проведённых исследований на животных и опыт применения у людей, вредное воздействие на развитие эмбриона и плода не может быть исключено. Некоторые обсервационные исследования, в которых оценивалось влияние кларитромицина в I или II триместре беременности, установили повышенный риск невынашивания беременности по сравнению с отсутствием антибактериальной терапии или с применением других антибактериальных средств в тот же период. Доступные эпидемиологические исследования риска возникновения врождённых пороков развития при применении макролидов, включая кларитромицин, в период беременности показали противоречивые результаты. Кларитромицин не следует применять в период беременности без тщательной оценки соотношения польза/риск. Кларитромицин проникает в грудное молоко в небольших количествах. Было установлено, что количество кларитромицина, получаемое ребёнком, который находится исключительно на грудном вскармливании, составляет примерно 1,7 % от дозы для матери с поправкой на её массу тела.

Данные о влиянии отсутствуют. Однако перед управлением автотранспортом и другими механизмами необходимо принимать во внимание возможное возникновение побочных реакций со стороны нервной системы, таких как судороги, головокружение, вертиго, галлюцинации, спутанность сознания, дезориентация.

Взрослые. Рекомендуемая доза кларитромицина для взрослых и детей старше 12 лет составляет 500 мг 1 раз в сутки во время еды. При более тяжёлых инфекциях дозу можно увеличить до 1000 мг 1 раз в сутки (2 таблетки по 500 мг). Обычная продолжительность лечения составляет от 5 до 14 дней, за исключением лечения внебольничной пневмонии и синуситов, которые требуют 6–14 дней терапии. Таблетки следует глотать целиком, не разжёвывая. Пациенты с почечной недостаточностью. Эту форму препарата не применять пациентам с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин), поскольку она не позволяет адекватно уменьшить дозу. Таким пациентам применять таблетки кларитромицина немедленного высвобождения («Клабакс», таблетки по 250 мг). Для пациентов с почечной недостаточностью средней тяжести (клиренс креатинина 30–60 мл/мин) дозу уменьшать на 50 % до максимальной дозы кларитромицина 1 таблетка пролонгированного действия в сутки.

Лекарственное средство применять детям в возрасте от 12 лет. Применение таблеток кларитромицина детям в возрасте до 12 лет не изучали. Детям этого возраста применять препарат в форме суспензии.

Симптомы. Имеющиеся сообщения указывают на то, что передозировка кларитромицина может вызвать появление симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта. У одного пациента с биполярным психозом в анамнезе, который принял 8 граммов кларитромицина, развились нарушения ментального статуса, параноидное поведение, гипокалиемия и гипоксемия.

Лечение. Побочные реакции, сопровождающие передозировку, следует лечить с помощью немедленного промывания желудка и симптоматической терапии. Как и в отношении других макролидов, маловероятно, что гемодиализ или перитонеальный диализ существенно изменят уровень кларитромицина в сыворотке крови.

Наиболее частыми и распространёнными побочными реакциями при лечении кларитромицином у взрослых и детей являются боль в животе, диарея, тошнота, рвота и извращение вкуса. Эти побочные реакции обычно выражены незначительно и согласуются с известным профилем безопасности макролидных антибиотиков. Во время клинических исследований не было выявлено существенной разницы в частоте этих побочных реакций со стороны пищеварительной системы между группами пациентов, у которых были или не были микобактериальные инфекции. Ниже указаны побочные реакции, возникшие во время клинических исследований и при постмаркетинговом применении различных лекарственных форм и дозировок кларитромицина, в том числе пролонгированного действия. Побочные реакции, по меньшей мере возможно связанные с кларитромицином, распределены по системам органов и по частоте возникновения: более 10 % – очень часто, 1–10 % – часто, 0,1–1 % – нечасто, с неизвестной частотой* (побочные реакции из постмаркетингового наблюдения; частоту определить невозможно по имеющимся данным). В пределах каждой группы побочные реакции указаны в порядке уменьшения тяжести проявлений, если тяжесть удалось оценить. Инфекции и инвазии: нечасто – целлюлит 1, кандидоз, гастроэнтерит 2, инфекция 3, вагинальная инфекция; с неизвестной частотой – псевдомембранозный колит, рожистое воспаление. Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто – лейкопения, нейтропения 4, тромбоцитемия 3, эозинофилия 4; с неизвестной частотой – агранулоцитоз, тромбоцитопения. Со стороны иммунной системы: нечасто – анафилактоидные реакции 1, гиперчувствительность; с неизвестной частотой – анафилактические реакции, ангионевротический отёк. Со стороны метаболизма и питания: нечасто – анорексия, снижение аппетита; с неизвестной частотой – гипогликемия. Со стороны психики: часто – бессонница; нечасто – тревожность, нервозность 3; с неизвестной частотой – психозы, спутанность сознания, деперсонализация, депрессия, дезориентация, галлюцинации, кошмарные сновидения, мания. Со стороны центральной нервной системы: часто – дисгевзия (нарушение вкусовой чувствительности), головная боль; нечасто – потеря сознания 1, дискинезия 1, головокружение, сонливость, тремор; с неизвестной частотой – судороги, агевзия (утрата вкусовой чувствительности), паросмия, аносмия, парестезия. Со стороны органов слуха и лабиринтные нарушения: нечасто – головокружение, ухудшение слуха, звон в ушах; с неизвестной частотой – потеря слуха. Кардиальные нарушения: нечасто – остановка сердца 1, фибрилляция предсердий 1, удлинение интервала QT, экстрасистолы 1, ощущение сердцебиения; с неизвестной частотой – пируэтная желудочковая тахикардия (torsades de pointes), желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков. Сосудистые нарушения: часто – вазодилатация 1; с неизвестной частотой – кровоизлияние. Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто – астма 1, носовое кровотечение 2, эмболия сосудов лёгких 1. Со стороны пищеварительной системы: частые – диарея, рвота, диспепсия, тошнота, боль в животе; нечастые – эзофагит 1, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь 2, гастрит, проктальгия 2, стоматит, глоссит, вздутие живота 4, запор, сухость во рту, отрыжка, метеоризм; с неизвестной частотой – острый панкреатит, изменение цвета языка, изменение цвета зубов. Со стороны гепатобилиарной системы: часто – отклонения от нормы функциональных печёночных тестов; нечастые – холестаз 4, гепатит 4, повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) 4; с неизвестной частотой – печёночная недостаточность, холестатическая желтуха, гепатоцеллюлярная желтуха. Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто – высыпания, гипергидроз; нечасто – буллёзный дерматит 1, зуд, крапивница, макуло-папулёзная сыпь 3; с неизвестной частотой – тяжёлые кожные побочные реакции [например, острый генерализованный экзантематозный пустулёз, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, медикаментозная кожная реакция, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS)], акне, болезнь Шёнляйна — Геноха. Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: нечасто – мышечные спазмы 3, скелетно-мышечная ригидность 1, миалгия 2; с неизвестной частотой – рабдомиолиз 2 [в некоторых сообщениях о возникновении рабдомиолиза кларитромицин применялся совместно с другими лекарственными средствами, которые, как известно, ассоциируются с рабдомиолизом (такими как статины, фибраты, колхицин или аллопуринол)], миопатия. Со стороны почек и мочевыводящей системы: нечасто – повышение креатинина крови 1, повышение мочевины крови 1; с неизвестной частотой – почечная недостаточность, интерстициальный нефрит. Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто – флебит в месте введения 1; часто – боль, воспаление в месте введения 1; нечасто – недомогание 4, лихорадка 3, астения, боль в груди 4, озноб 4, повышенная утомляемость 4. Лабораторные исследования: нечасто – изменение соотношения альбумин-глобулин 1, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови 4, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови 4; с неизвестной частотой – повышение международного нормализованного отношения, увеличение протромбинового времени, изменение цвета мочи. * Частота неизвестна, поскольку об этих реакциях сообщалось добровольно и размер популяции пациентов не определён. Не всегда можно точно установить их частоту или причинную связь с приёмом препарата. Общий опыт применения кларитромицина составляет более 1 миллиарда пациенто-дней. 1,2,3,4 О этих побочных реакциях сообщалось только при применении препарата в форме: 1 – порошка лиофилизированного для приготовления раствора для инфузий, 2 – таблеток пролонгированного действия, 3 – суспензии, 4 – таблеток немедленного высвобождения. Очень редко сообщается о выявлении таблеток кларитромицина немедленного высвобождения в испражнениях, в основном у пациентов с анатомическими (включая илеостомию или колостомию) или функциональными расстройствами желудочно-кишечного тракта с сокращённым временем желудочно-кишечного транзита. В нескольких случаях остатки таблеток были обнаружены в контексте диареи. Пациентам, у которых обнаружен остаток таблеток в испражнениях и состояние которых не улучшается при применении препарата, рекомендовано перейти на применение другой лекарственной формы кларитромицина (например, суспензии) или другой антибиотик. Ожидается, что частота, тип и тяжесть побочных реакций у детей будут такими же, как и у взрослых. Пациенты с нарушением иммунной системы. У больных СПИДом и других пациентов с нарушением иммунной системы, которые применяли высокие дозы кларитромицина дольше, чем рекомендовано, для лечения микобактериальных инфекций, часто было трудно отличить побочные реакции, связанные с применением препарата, и симптомы основного или сопутствующих заболеваний. У взрослых больных, получавших кларитромицин в суточной дозе 1000 мг, наиболее частыми побочными эффектами были тошнота, рвота, извращение вкуса, боль в животе, диарея, высыпания, вздутие живота, головная боль, запор, нарушения слуха, повышение содержания АЛТ и АСТ. Нечасто возникали одышка, бессонница и сухость во рту. У 2–3 % пациентов наблюдалось серьёзное аномальное повышение уровней АЛТ и АСТ и аномальное снижение количества лейкоцитов и тромбоцитов в крови. У меньшего процента пациентов наблюдалось повышение содержания мочевины в крови.

2 лет.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С, в недоступном для детей месте.

По 5 таблеток в блистере, по 1 блистеру в картонной коробке.

По рецепту

Sun Pharmaceutical Industries Limited. Sun Pharmaceutical Industries Limited. Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. Индастриал Эриа 3, Девас - 455001, Индия. Industrial Area 3, Dewas, 455001, India.