Кітруда 25 мг/мл, концентрат для инфузий

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства КИТРУДА ® (KEYTRUDA ® )

активное вещество: пембролизумаб ; 1 мл концентрата содержит 25 мг пембролизумаба ; 1 флакон (4 мл) концентрата содержит 100 мг пембролизумаба. Вспомогательные вещества: L-гистидин, L-гистидина моногидрохлорид моногидрат, полисорбат 80, сахароза, вода для инъекций.

Концентрат для раствора для инфузий. Основные физико-химические свойства: от прозрачного до слегка опалесцирующего, от бесцветного до светло-жёлтого цвета раствор. Жидкость, практически свободная от видимых частиц, рН 5,2–5,8.

Противоопухолевые средства. Моноклональные антитела. Ингибиторы PD-1/PDL-1 (белок программируемой смерти клеток 1/лиганд смерти 1). Пембролизумаб. Код АТХ L01FF02.

Пембролизумаб представляет собой антитело, блокирующее рецептор программируемой смерти клеток 1 (PD-1). Пембролизумаб является гуманизированным моноклональным антителом IgG4 каппа с приблизительной молекулярной массой 149 кДа. Пембролизумаб продуцируется в рекомбинантных клетках яичников китайского хомяка.

Фармакодинамика

На основе соотношения эффективности дозы/экспозиции и безопасности не наблюдается клинически значимых различий в эффективности и безопасности при применении пембролизумаба в дозе 200 мг или 2 мг/кг каждые 3 недель независимо от типа рака. По результатам наблюдения за взрослыми пациентами с меланомой при применении пембролизумаба в дозах 200 мг или 2 мг/кг каждые 3 недель и 400 мг каждые 6 недель у пациентов с солидными опухолями не выявлено различий в эффективности и безопасности на основе соотношения эффективности дозы/экспозиции. Соотношение эффективности дозы/экспозиции относительно эффективности и безопасности при применении пембролизумаба в дозе 400 мг каждые 6 недель у пациентов с классической лимфомой Ходжкина или медиастинальной В-крупноклеточной лимфомой не достаточно охарактеризовано.

Механизм действия

Связывание лигандов PD-1 (PD-L1 и PD-L2) с рецептором PD-1, содержащимся в Т-клетках, ингибирует пролиферацию Т-клеток и продукцию цитокинов. Активация лиганда PD-1 происходит в некоторых опухолях, и передача сигналов этим путем может способствовать подавлению активного Т-лимфоцитарного контроля опухолей. Пембролизумаб является моноклональным антителом, которое связывает рецепторы PD‑1 и блокирует их взаимодействие с PD-L1 и PD-L2, запуская ингибирование иммунного ответа, опосредованного PD-1, включая противоопухолевый иммунный ответ. У моделей опухолей на сингенных мышах блокирование активности PD-1 привело к уменьшению роста опухолей.

Фармакокинетика

Фармакокинетику (ФК) пембролизумаба анализировали с использованием популяционного ФК-анализа по данным концентраций, собранным от 2993 пациентов с различными злокачественными опухолями, которые получали пембролизумаб в дозах от 1 до 10 мг/кг 1 раз в 2 недель или от 2 до 10 мг/кг 1 раз в 3 недель, либо 200 мг 1 раз в 3 недель. Равновесные концентрации пембролизумаба достигаются на 16 неделе при повторном применении каждые 3 недель, а системная кумуляция повышается в 2,1 раза. Максимальная концентрация (C max ), минимальная концентрация (C min ) и площадь под кривой «концентрация в плазме крови–время», по сравнению с кривой зависимости от времени в равновесном состоянии (AUCss) пембролизумаба, повышаются пропорционально дозе в диапазоне от 2 до 10 мг/кг 1 раз в 3 недель.

Распределение

Среднее геометрическое значение (CV %) объема распределения в равновесном состоянии составляет 6,0 л (20 %).

Элиминация

Клиренс пембролизумаба (CV %) примерно на 23 % ниже [среднее геометрическое, 195 мл/сутки (40 %)] в равновесном состоянии, чем после введения первой дозы [252 мл/сутки (37 %)]; такое снижение клиренса с течением времени не рассматривается как клинически важное. Конечный период полувыведения (t 1/2 ) составляет 22 дня (32 %).

Отдельные группы пациентов

Не оказывают клинически важного влияния на клиренс пембролизумаба следующие факторы: возраст (диапазон: от 15 до 94 лет), пол, раса (89 % представителей европеоидной расы), нарушение функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) ≥ 15 мл/мин/1,73 м 2), нарушение функции печени от легкой до умеренной степени тяжести (общий билирубин ≤ в 3 раза от верхней границы нормы (ВГН) и любой уровень АСТ), или опухолевая нагрузка. Влияние тяжелого нарушения функции печени (общий билирубин > в 3 раза от ВГН или любой уровень АСТ) на фармакокинетику пембролизумаба неизвестно.

концентрации пембролизумаба при дозе, рассчитанной по массе тела, 2 мг/кг 1 раз в 3 недель у детей (от 10 месяцев до 17 лет) сопоставимы с таковыми у взрослых при применении такой же дозы. Иммуногенность Наблюдаемая частота образования антител к лекарственному препарату (anti-drug antibodies (ADA)) в значительной степени зависит от чувствительности и специфичности анализа. Различия в методах анализа делают невозможным информативное сравнение частоты ADA в исследованиях, описанных в этом разделе, с частотой возникновения ADA в других исследованиях, включая исследования препарата Кейтруда® или других препаратов пембролизумаба. Минимальные уровни пембролизумаба влияют на результаты электрохемилюминесцентного (ЭХЛ) анализа, поэтому при проведении анализа на ADA был проведен анализ подгруппы пациентов, которые получали лечение препаратом Кейтруда® и у которых концентрация пембролизумаба была ниже уровня толерантности к препарату. В клинических исследованиях применения препарата Кейтруда® в дозе 2 мг/кг 1 раз в 3 недель, 200 мг 1 раз в 3 недель или 10 мг/кг 1 раз в 2 или 3 недель у 27 (2,1 %) из 1289 оцениваемых пациентов были выявлены положительные результаты на антитела к пембролизумабу, образовавшиеся в результате лечения, из которых 6 (0,5 %) пациентов имели нейтрализующие антитела к пембролизумабу. Не было выявлено клинически значимого влияния ADA на фармакокинетику пембролизумаба или на риск возникновения реакций, связанных с инфузией. Ввиду низкой частоты образования ADA их влияние на эффективность препарата Кейтруда® неизвестно. Данные доклинических исследований. Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности Исследования возможной канцерогенности или генотоксичности пембролизумаба не проводились. Исследования влияния пембролизумаба на фертильность не проводились. В 1-месячном и 6-месячном исследованиях токсичности повторных доз, проведенных на обезьянах, не наблюдалось выраженного влияния на репродуктивные органы у самок и самцов; однако большинство животных в этих исследованиях не были половозрелыми. Данные токсикологических и/или фармакологических исследований на животных В исследованиях на животных ингибирование сигнального пути PD-1/PD-L1 приводило к усилению тяжести некоторых инфекций и воспалительного ответа. У мышей, инфицированных Mycobacterium tuberculosis, с заблокированным PD-1 наблюдалось выраженное снижение показателя выживаемости по сравнению с контрольной группой мышей дикого типа, что коррелирует с повышением бактериальной пролиферации и воспалительной реакции у этих животных. Также было показано, что блокада PD-1 с помощью анти-PD-1 антител приматов обостряет инфекцию M. tuberculosis у макак-резус. У мышей с заблокированными PD-1 и PD-L1, а также у мышей, получавших PD-L1-блокирующее антитело, также наблюдалось снижение показателя выживаемости при инфицировании вирусом лимфоцитарного хориоменингита. Применение пембролизумаба у шимпанзе с инфекцией природного гепатита В у двух из четырех животных привело к значимому повышению уровней АЛТ, АСТ и ГГТ в сыворотке крови, которые сохранялись в течение как минимум 1 месяца после отмены пембролизумаба. Клинические характеристики.

Меланома Препарат Кейтруда® показан для лечения пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой. Препарат Кейтруда® показан для адъювантной терапии взрослых и детей (в возрасте от 12 лет) с меланомой стадий IIB, IIC или III после полной резекции.

Немелкоклеточный рак легких Препарат Кейтруда® в комбинации с химиотерапией пеметрекседом и препаратом платины показан в качестве препарата первой линии для пациентов с метастатическим неплоскоклеточным немелкоклеточным раком легких (non-small cell lung cancer, NSCLC) при отсутствии мутаций в гене эпидермального фактора роста (EGFR) или киназы анапластической лимфомы (ALK). Препарат Кейтруда® в комбинации с карбоплатином и паклитакселом или паклитакселом, связанным с белком, показан в качестве препарата первой линии для пациентов с метастатическим плоскоклеточным NSCLC.

• III стадии, если пациентам не показана хирургическая резекция или окончательная химиолучевая терапия, или
• метастатического заболевания.

Препарат Кейтруда® в виде монотерапии показан для лечения пациентов с метастатическим NSCLC в случае, когда опухоли экспрессируют PD-L1 (TPS ≥ 1 %), что подтверждено валидированным тестом, при прогрессировании заболевания во время или после платиносодержащей химиотерапии. Для пациентов с EGFR или ALK геномными аберрациями Кейтруда® может назначаться после прогрессии на таргетной терапии в соответствии со стандартами терапии указанных аберраций.

Препарат Кейтруда® показан для лечения пациентов с резектабельным NSCLC (опухоли ≥ 4 см или положительные по статусу поражения лимфатических узлов) в комбинации с платиносодержащей химиотерапией в качестве неоадъювантного лечения и с последующим продолжением в виде монотерапии для адъювантного лечения после хирургического вмешательства.

Препарат Кейтруда® в виде монотерапии показан для адъювантного лечения после резекции и платиносодержащей химиотерапии взрослым пациентам с NSCLC стадии IB (T2a ≥ 4 см), II или IIIA.

Плоскоклеточный рак головы и шеи Препарат Кейтруда® в комбинации с платиной и фторурацилом (ФУ) показан в качестве терапии первой линии для пациентов с метастатическим или нерезектабельным, рецидивирующим плоскоклеточным раком головы и шеи (head and neck squamous cell cancer, HNSCC). Препарат Кейтруда® в виде монотерапии показан в качестве препарата первой линии для пациентов с метастатическим или нерезектабельным, рецидивирующим HNSCC, когда опухоли экспрессируют PD-L1 [Combined Positive Score (CPS) ≥ 1], что подтверждено валидированным тестом. Препарат Кейтруда® показан в виде монотерапии для лечения пациентов с рецидивирующим или метастатическим HNSCC, прогрессирующим во время или после химиотерапии препаратами платины.

Классическая лимфома Ходжкина Препарат Кейтруда® показан для лечения взрослых с рецидивирующей или рефрактерной классической лимфомой Ходжкина (classical Hodgkin lymphoma, cHL). Препарат Кейтруда® предназначен для лечения детей с рефрактерной cHL или с рецидивом cHL после 2 или более линий терапии.

Первичная медиастинальная В-крупноклеточная лимфома Препарат Кейтруда® показан для лечения взрослых и детей с рефрактерной первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомой (primary mediastinal large B-cell lymphoma, PMBCL) или при ее рецидиве после проведения 2 или более линий предшествующей терапии. Ограничение применения: препарат Кейтруда® не рекомендуется для лечения пациентов с PMBCL, которые нуждаются в срочной цитoредуктивной терапии.

Уротелиальный рак Препарат Кейтруда® в комбинации с энфортумабом ведотином показан для лечения взрослых пациентов с местно распространенным или метастатическим уротелиальным раком.

• которым не показана какая-либо платиносодержащая химиотерапия, или
• у которых наблюдается прогрессирование заболевания во время или после завершения платиносодержащей химиотерапии или в течение 12 месяцев неоадъювантной или адъювантной платиносодержащей химиотерапии.

Препарат Кейтруда® в виде монотерапии показан для лечения пациентов с раком мочевого пузыря высокого риска без прорастания в мышечную стенку при неэффективности терапии БЦЖ (бациллой Кальметта – Герена), с карциномой in situ с папиллярными опухолями или без них, которые не подлежат (или не согласны на) проведение цистэктомии.

Рак с высокой микросателлитной нестабильностью или дефицитом механизмов репарации Препарат Кейтруда® показан для лечения взрослых и детей с нерезектабельными или метастатическими солидными опухолями с высокой микросателлитной нестабильностью (microsatellite instability-high cancer, MSI-H) или дефицитом механизмов репарации (mismatch repair deficient, dMMR), что подтверждено валидированным тестом, прогрессировавшими при предварительном лечении, а также при отсутствии выбора альтернативного лечения.

Высокая микросателлитная нестабильность или дефицит механизмов репарации у пациентов с колоректальным раком Препарат Кейтруда® показан для лечения пациентов с нерезектабельным или метастатическим колоректальным раком (colorectal cancer, CRC) с высокой микросателлитной нестабильностью (MSI-H) или дефицитом механизмов репарации (dMMR), что подтверждено валидированным тестом.

Рак желудка Препарат Кейтруда® в комбинации с трастузумабом, фторпиримидин- и платиносодержащей химиотерапией показан в качестве первой линии лечения взрослых с местно распространенной нерезектабельной или метастатической HER2-позитивной аденокарциномой желудка или гастроэзофагеального соединения (gastroesophageal junction, GEJ), когда опухоли экспрессируют PD-L1 [Combined Positive Score (CPS) ≥ 1], что подтверждено валидированным тестом.

Препарат Кейтруда® в комбинации с фторпиримидин- и платиносодержащей химиотерапией показан в качестве первой линии лечения взрослых с местно распространенной нерезектабельной или метастатической HER2-негативной аденокарциномой желудка или гастроэзофагеального соединения (GEJ).

Рак пищевода Препарат Кейтруда® показан для лечения пациентов с местно распространенной или метастатической карциномой пищевода или гастроэзофагеального соединения (GEJ) (центр опухоли расположен на 1–5 см выше GEJ), не подлежащей хирургической резекции или окончательному химиолучевому лечению: • в комбинации с химиотерапией на основе платины или фторпиримидина, или • в виде монотерапии после одной или нескольких предшествующих линий системной терапии для пациентов с опухолями плоскоклеточной гистологии, когда опухоли экспрессируют PD-L1 (CPS ≥ 10), что подтверждено валидированным тестом.

Рак шейки матки Препарат Кейтруда® в комбинации с химиолучевой терапией показан для лечения пациентов с раком шейки матки стадии III–IVA по FIGO 2014.

Препарат Кейтруда® в комбинации с химиотерапией, с бевацизумабом или без него, показан для лечения пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки, у которых опухоли экспрессируют PD-L1 (CPS ≥ 1), что подтверждено валидированным тестом.

Препарат Кейтруда® в виде монотерапии показан для лечения пациентов с рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки в случае прогрессирования этого заболевания во время или после химиотерапии, когда опухоли экспрессируют PD-L1 (CPS ≥ 1), что подтверждено валидированным тестом.

Гепатоцеллюлярная карцинома Препарат Кейтруда® показан для лечения пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой (hepatocellular carcinoma, HCC), вторичной относительно гепатита B, которые получали предшествующую системную терапию, отличную от схемы, содержащей PD-1/PD-L1.

Рак желчевыводящих путей Препарат Кейтруда® в комбинации с гемцитабином и цисплатином показан для лечения пациентов с местно распространенным нерезектабельным или метастатическим раком желчевыводящих путей (biliary tract cancer, BTC).

Карцинома клеток Меркеля Препарат Кейтруда® показан для лечения взрослых и детей с рецидивирующей местно распространенной или метастатической карциномой клеток Меркеля (Merkel cell carcinoma, MCC).

Почечно-клеточный рак Препарат Кейтруда® в комбинации с акситинибом показан в качестве препарата первой линии для лечения взрослых с распространенным почечно-клеточным раком (renal cell carcinoma, RCC).

Препарат Кейтруда® показан для адъювантной терапии пациентов с RCC с умеренно высоким или высоким риском рецидива после нефрэктомии или после нефрэктомии и резекции метастатических поражений.

Карцинома эндометрия Препарат Кейтруда® в комбинации с карбоплатином и паклитакселом, с последующим применением препарата Кейтруда® в виде монотерапии, показан для лечения взрослых пациентов с первичной распространенной или рецидивирующей карциномой эндометрия.

Препарат Кейтруда® в виде монотерапии показан для лечения взрослых пациентов с распространенной карциномой эндометрия, которая является MSI-H или dMMR, что подтверждено валидированным тестом, у которых наблюдается прогрессирование заболевания после предшествующей системной терапии в любых условиях и которые не подлежат хирургическому лечению или облучению (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Рак с высоким мутационным бременем опухоли Препарат Кейтруда® показан для лечения взрослых и детей с нерезектабельными или метастатическими солидными опухолями с высоким мутационным бременем (tumor mutational burden-high, TMB-H) [≥ 10 мутаций на 1 мегабазу (мут/Мб)], что подтверждено валидированным тестом (см. раздел «Способ применения и дозы»), у которых прогрессирование наблюдалось после предшествующего лечения и для которых отсутствуют удовлетворительные альтернативные варианты лечения. Ограничение применения: безопасность и эффективность применения препарата Кейтруда® детям с раком центральной нервной системы TMB-H не установлены.

Плоскоклеточная карцинома кожи Препарат Кейтруда® показан для лечения пациентов с рецидивирующей или метастатической плоскоклеточной карциномой кожи (cutaneous squamous cell carcinoma, cSCC) или местно прогрессирующей cSCC, которая не подлежит хирургическому или лучевому лечению.

Трижды негативный рак молочной железы Препарат Кейтруда® показан для лечения пациентов с трижды негативным раком молочной железы (triple-negative breast cancer, TNBC) ранних стадий высокого риска в сочетании с химиотерапией в качестве неоадъювантной терапии и с последующим применением в качестве адъювантной монотерапии после хирургического вмешательства.

Препарат Кейтруда® в сочетании с химиотерапией показан для лечения пациентов с местно рецидивирующим нерезектабельным или метастатическим TNBC, когда опухоли экспрессируют PD-L1 (CPS ≥ 10), что подтверждено валидированным тестом (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Классическая лимфома Ходжкина у взрослых и первичная медиастинальная В-крупноклеточная лимфома у взрослых: дополнительная схема дозирования 400 мг каждые 6 недель Препарат Кейтруда® показан для применения в дополнительной рекомендованной дозе 400 мг каждые 6 недель при классической лимфоме Ходжкина и первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфоме у взрослых (см. разделы «Показания», «Способ применения и дозы»). Это показание утверждено по процедуре ускоренного одобрения на основании фармакокинетических данных, соотношения экспозиции/эффективности и соотношения экспозиции/безопасности (см. раздел «Фармакологические свойства»). Дальнейшее одобрение этого дозирования может зависеть от проверки и описания клинической пользы в подтверждающих исследованиях.

Тяжёлая гиперчувствительность к действующему веществу (пембролизумаб) или к любому вспомогательному веществу препарата (см. раздел «Состав»).

Официальные исследования фармакокинетического взаимодействия других лекарственных средств с пембролизумабом не проводились. Поскольку пембролизумаб выводится из системы кровообращения путем катаболизма, метаболические взаимодействия с другими препаратами не ожидаются. Следует избегать применения системных кортикостероидов или иммуносупрессантов перед началом лечения пембролизумабом по причине потенциального влияния на фармакодинамическую активность и эффективность пембролизумаба. Однако системные кортикостероиды или другие иммуносупрессанты можно назначать после начала применения пембролизумаба для лечения иммунозависимых побочных реакций (см. раздел «Особенности применения»). Кортикостероиды также могут быть использованы в качестве премедикации, когда препарат Кейтруда® применяется в комбинации с химиотерапией, для профилактики рвоты и/или для облегчения побочных реакций, связанных с химиотерапией.

Тяжкие и летальные иммуноопосредованные нежелательные реакции Киитруды® — это моноклональное антитело, которое относится к классу препаратов, связывающихся либо с запрограммированным рецептором смерти 1 (PD-1), либо с PD-лигандом 1 (PD-L1), блокируя путь PD-1/PD-L1, тем самым устраняя подавление иммунного ответа, потенциально нарушая периферическую толерантность и вызывая иммуноопосредованные нежелательные реакции. Важные иммуноопосредованные нежелательные реакции, перечисленные в разделе «Особенности применения», могут не включать все возможные тяжелые и летальные иммуноопосредованные нежелательные реакции. Иммуноопосредованные нежелательные реакции, которые могут быть тяжелыми или летальными, могут возникать в любой системе органов или тканях и поражать более одной системы организма одновременно. Иммуноопосредованные нежелательные реакции могут возникнуть в любое время после начала лечения антителами, блокирующими PD-1/PD-L1. Хотя иммуноопосредованные нежелательные реакции обычно проявляются во время лечения антителами, блокирующими PD-1/PD-L1, иммуноопосредованные нежелательные реакции также могут проявляться после прекращения приема антител, блокирующих PD-1/PD-L1. Раннее выявление и лечение иммуноопосредованных нежелательных реакций являются важными для обеспечения безопасного использования антител, блокирующих PD-1/PD-L1. Необходимо внимательно наблюдать за состоянием пациентов на предмет симптомов и признаков, которые могут быть клиническими проявлениями основных иммуноопосредованных нежелательных реакций. Следует оценить ферменты печени, креатинин и функцию щитовидной железы в начале и периодически во время лечения. У пациентов с TNBC, которые получали препарат Киитруда® в качестве неоадъювантной терапии, следует контролировать уровень кортизола в крови в начале лечения, до хирургического вмешательства и по клиническим показаниям. В случае подозрения на иммуноопосредованные нежелательные реакции необходимо провести соответствующее обследование, чтобы исключить альтернативную этиологию, в том числе инфекцию. Следует немедленно обеспечить медицинское наблюдение, включая консультацию специалистов, если это необходимо. Приостанавливают или окончательно прекращают применение препарата Киитруда® в зависимости от тяжести (см. раздел «Способ применения и дозы»). Если необходимо прерывание или прекращение применения препарата Киитруда®, назначают системную терапию кортикостероидами (1–2 мг/кг/сутки преднизона или эквивалент) до улучшения нежелательных реакций до 1 степени или ниже. После улучшения до 1 степени или ниже начинают снижение уровня кортикостероидов, которое продолжают в течение не менее 1 месяца. Следует рассмотреть возможность применения других системных иммунодепрессантов пациентам, у которых иммуноопосредованные нежелательные реакции не контролируются кортикостероидами. Рекомендации по контролю токсичности нежелательных реакций, которые не обязательно требуют системных стероидов (например, эндокринопатии и дерматологические реакции), обсуждаются ниже. Иммуноопосредованный пневмонит Препарат Киитруда® может быть причиной развития иммуноопосредованного пневмонита. Заболеваемость пневмонитом выше у пациентов, ранее получавших облучение грудной клетки. Иммуноопосредованный пневмонит наблюдался у 3,4 % (94/2799) пациентов, получавших препарат Киитруда®, включая летальные (0,1 %), 4 степени (0,3 %), 3 степени (0,9 %) и 2 степени (1,3 %)

Системные кортикостероиды требовались 67 % (63/94) пациентам с пневмонитом. Пневмонит привел к полному прекращению применения препарата Китруда ® у 1,3 % (36) пациентов и приостановке приема препарата Китруда ® у 0,9 % (26) пациентов. Все пациенты, которым была приостановлена терапия, возобновили лечение препаратом Китруда ® после облегчения симптомов; из них у 23 % наблюдался рецидив пневмонита. Пневмонит был излечен у 59 % из 94 пациентов. В клинических исследованиях с участием 389 взрослых пациентов с cHL, получавших препарат Китруда ® в виде монотерапии, пневмонит возник у 31 (8 %) пациента, включая пневмонит 3–4 степени у 2,3 % пациентов. Пациенты получали высокие дозы кортикостероидов в среднем в течение 10 дней (диапазон: от 2 дней до 53 месяцев). Частота пневмонита была сходной у пациентов с предшествующим облучением грудной клетки и без него. Пневмонит привел к прекращению применения препарата Китруда ® у 21 (5,4 %) пациента. Из пациентов, у которых развился пневмонит, 42 % прервали лечение препаратом Китруда ® , 68 % полностью прекратили лечение Китрудой ® , а 77 % были излечены. Иммуноопосредованный колит Препарат Китруда ® может быть причиной развития иммуноопосредованного колита, который может сопровождаться диареей. Сообщалось о цитомегаловирусной (ЦМВ) инфекции/реактивации у пациентов с иммуноопосредованным колитом, резистентным к кортикостероидам. При кортикостероид-рефрактерном колите следует рассмотреть возможность повторного инфекционного исследования, чтобы исключить альтернативную этиологию. Иммуноопосредованный колит наблюдался у 1,7 % (48/2799) пациентов, получавших препарат Китруда ® , включая побочные реакции 4 степени (< 0,1 %), 3 степени (1,1 %) и 2 степени (0,4 %). Системные кортикостероиды требовались 69 % (33/48) пациентам с колитом. Дополнительная иммуносупрессивная терапия потребовалась 4,2 % пациентам. Колит привел к полному прекращению применения препарата Китруда ® у 0,5 % (15) пациентов и прекращению приема препарата Китруда ® у 0,5 % (13) пациентов. Все пациенты, которым была приостановлена терапия, возобновили лечение препаратом Китруда ® после облегчения симптомов; из них у 23 % наблюдался рецидив колита. Колит был излечен у 85 % из 48 пациентов. Гепатотоксичность и иммуноопосредованный гепатит Китруда ® в виде монотерапии Препарат Китруда ® может быть причиной развития иммуноопосредованного гепатита. Иммуноопосредованный гепатит наблюдался у 0,7 % (19/2799) пациентов, получавших препарат Китруда ® , включая побочные реакции 4 степени (< 0,1 %), 3 степени (0,4 %) и 2 степени (0,1 %). Системные кортикостероиды требовались 68 % (13/19) пациентам с гепатитом. Одиннадцать процентов этих пациентов нуждались в дополнительной иммуносупрессивной терапии. Гепатит привел к полному прекращению применения препарата Китруда ® у 0,2 % (6) пациентов и прекращению приема препарата Китруда ® у 0,3 % (9) пациентов. Все пациенты, которым была приостановлена терапия препаратом Китруда ® , возобновили лечение этим препаратом после облегчения симптомов; ни у одного из них не было рецидива гепатита. Гепатит был излечен у 79 % из 19 пациентов. Китруда ® с акситинибом Применение препарата Китруда ® в комбинации с акситинибом может вызвать печеночную токсичность с более высокой, чем ожидалось, частотой повышения уровней АЛТ и АСТ степени 3 и 4 по сравнению с применением препарата Китруда ® в виде монотерапии. Следует контролировать уровень ферментов печени перед началом и периодически в течение всего периода лечения. Необходим более частый мониторинг уровня печеночных ферментов по сравнению с таковым при монотерапии указанными препаратами. При повышении ферментов печени следует прекратить применение препарата Китруда ® и акситиниба и рассмотреть вопрос о назначении кортикостероидов, если это необходимо (см. раздел «Способ применения и дозы»). При применении препарата Китруда ® в комбинации с акситинибом наблюдалось повышение уровней АЛТ (20 %) и АСТ (13 %) 3 и 4 степеней. Пятьдесят девять процентов пациентов с повышенным уровнем АЛТ получали системные кортикостероиды. У 94 % пациентов с АЛТ ≥ 3 раз ВГН (2 – 4 степени, n=116) этот показатель снизился до степени 0 – 1. Из 92 пациентов, которым повторно был назначен препарат Китруда ® (n = 3) или акситиниб (n = 34) в виде монотерапии или комбинации этих препаратов (n = 55), рецидив АЛТ ≥ 3 раз ВГН наблюдался у 1 пациента, получавшего препарат Китруда ® , у 16 пациентов, получавших акситиниб, и 24 пациентов, получавших как препарат Китруда ® , так и акситиниб. Все пациенты с рецидивом АЛТ ≥ 3 ВГН впоследствии выздоровели. Иммуноопосредованные эндокринопатии Надпочечниковая недостаточность Китруда ® может вызывать первичную или вторичную недостаточность надпочечников. При недостаточности надпочечников 2 степени или выше необходимо начать симптоматическое лечение, включая заместительную гормональную терапию по клиническим показаниям. Прекращают применение препарата Китруда ® в зависимости от тяжести (см. раздел «Способ применения и дозы»). Надпочечниковая недостаточность наблюдалась у 0,8 % (22/2799) пациентов, получавших препарат Китруда ® , включая побочные реакции 4 степени (< 0,1%), 3 степени (0,3 %) и 2 степени (0,3 %). Системные кортикостероиды требовались 77 % (17/22) пациентам с недостаточностью надпочечников; из них большинство продолжали принимать системные кортикостероиды. Надпочечниковая недостаточность привела к полному прекращению применения препарата Китруда ® у < 0,1 % (1) пациентов и отказу от дальнейшего применения препарата Китруда ® у 0,3 % (8) пациентов. Все пациенты, которым было прекращено лечение препаратом Китруда ® , возобновили его после облегчения симптомов. Гипофизит Китруда ® может вызывать иммуноопосредованный гипофизит. Гипофизит может проявляться острыми симптомами, связанными с системным эффектом, такими как головная боль, светобоязнь или дефекты поля зрения. Гипофизит может вызывать гипопитуитаризм. Начать заместительную гормональную терапию по показаниям. Прекращают или окончательно отменяют применение препарата Китруда ® в зависимости от тяжести (см. раздел «Способ применения и дозы»). Гипофизит наблюдался у 0,6 % (17/2799) пациентов, получавших препарат Китруда ® , включая побочные реакции 4 степени (< 0,1 %), 3 степени (0,3 %) и 2 степени (0,2 %). Системные кортикостероиды требовались 94 % (16/17) пациентам с гипофизитом; из них большинство продолжали принимать системные кортикостероиды. Гипофизит привел к полному прекращению применения препарата Китруда ® у 0,1 % (4) пациентов и прекращению применения препарата Китруда ® у 0,3 % (7) пациентов. Все пациенты, которым было прекращено лечение препаратом Китруда ® , возобновили его после облегчения симптомов. Нарушения функции щитовидной железы Китруда ® может вызывать иммуноопосредованные нарушения щитовидной железы. Тиреоидит может протекать с эндокринопатией или без нее. Гипотиреоз может следовать за гипертиреозом. Необходимо начать гормональную терапию при гипотиреозе или начать медикаментозное лечение гипертиреоза по клиническим показаниям. Прекращают или окончательно отменяют применение препарата Китруда ® в зависимости от тяжести (см. раздел «Способ применения и дозы»). Тиреоидит наблюдался у 0,6 % (16/2799) пациентов, получавших препарат Китруда ® , включая случаи 2 степени (0,3 %). Ни один пациент не прекратил применение препарата Китруда ® из-за тиреоидита. Применение препарата Китруда ® было приостановлено у < 0,1 % (1) пациентов. Гипертиреоз наблюдался у 3,4 % (96/2799) пациентов, получавших препарат Китруда ® , в том числе 3 степени (0,1 %) и 2 степени (0,8 %). Гипертиреоз привел к полному прекращению применения препарата Китруда ® у < 0,1 % (2) пациентов и приостановке применения препарата Китруда ® у 0,3 % (7) пациентов. Все пациенты, которым была приостановлена терапия препаратом Китруда ® , возобновили ее после облегчения симптомов. Гипотиреоз наблюдался у 8 % (237/2799) пациентов, получавших препарат Китруда ® , включая случаи 3 степени (0,1 %) и 2 степени (6,2 %). Гипотиреоз привел к полному прекращению применения препарата Китруда ® у < 0,1 % (1) пациентов и приостановке приема препарата Китруда ® у 0,5 % (14) пациентов. Все пациенты, которым была приостановлена терапия препаратом Китруда ® , возобновили ее после облегчения симптомов. Большинству пациентов с гипотиреозом потребовалась длительная заместительная гормональная терапия щитовидной железы. Частота новых случаев или ухудшения состояния при гипотиреозе была выше у 1185 пациентов с HNSCC, что возникало у 16 % пациентов, получавших препарат Китруда ® в виде монотерапии или в комбинации с платиной и ФУ, включая гипотиреоз 3 степени (0,3 %). Частота новых случаев или ухудшения состояния при гипотиреозе была выше у 389 пациентов с cHL (17 %), получавших препарат Китруда ® в виде монотерапии, включая гипотиреоз 1 степени (6,2 %) и 2 степени (10,8 %). Сахарный диабет 1 типа, который может проявляться диабетическим кетоацидозом Следует наблюдать за состоянием пациентов на предмет появления гипергликемии или других признаков и симптомов сахарного диабета. Начинают лечение инсулином по клиническим показаниям. Прекращают применение препарата Китруда ® в зависимости от тяжести (см. раздел «Способ применения и дозы»). Сахарный диабет 1 типа наблюдался у 0,2 % (6/2799) пациентов, получавших препарат Китруда ® . Сахарный диабет 1 типа привел к полному прекращению у < 0,1 % (1) пациентов и приостановке применения препарата Китруда ® у < 0,1 % (1) пациентов. Все пациенты, которым была приостановлена терапия препаратом Китруда ® , возобновили ее после облегчения симптомов. Все пациенты с сахарным диабетом 1 типа нуждались в длительной инсулинотерапии. Иммуноопосредованный нефрит и нарушения функции почек Китруда ® может вызывать иммуноопосредованный нефрит. Иммуноопосредованный нефрит наблюдался у 0,3 % (9/2799) пациентов, получавших препарат Китруда ® , включая побочные реакции 4 степени (< 0,1 %), 3 степени (0,1 %) и 2 степени (0,1 %). Системные кортикостероиды требовались 89 % (8/9) пациентам с нефритом. Нефрит привел к полному прекращению приема препарата Китруда ® у 0,1 % (3) пациентов и приостановке применения препарата Китруда ® у 0,1 % (3) пациентов. Все пациенты, которым была приостановлена терапия препаратом Китруда ® , возобновили ее после облегчения симптомов; ни у одного из них не было рецидива нефрита. Нефрит был излечен у 56 % из 9 пациентов. Иммуноопосредованные дерматологические побочные реакции Китруда ® может вызывать иммуноопосредованную сыпь или дерматит. Эксфолиативный дерматит, включая синдром Стивенса – Джонсона, DRESS (медикаментозная кожная реакция, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями) и токсический эпидермальный некролиз (TEN), возникал при применении антител, блокирующих PD-1/PD-L1. Местные смягчающие средства и/или местные кортикостероиды могут быть достаточными для лечения легкой и умеренной неэксфолиативной сыпи. Прекращают или отменяют применение препарата Китруда ® в зависимости от тяжести (см. раздел «Способ применения и дозы»). Иммуноопосредованные дерматологические побочные реакции наблюдались у 1,4 % (38/2799) пациентов, получавших препарат Китруда ® , включая побочные реакции 3 степени (1 %) и 2 степени (0,1 %). Системные кортикостероиды требовались 40 % (15/38) пациентам с иммуноопосредованными дерматологическими побочными реакциями. Иммуноопосредованные дерматологические побочные реакции привели к полному прекращению применения препарата Китруда ® у 0,1 % (2) пациентов и приостановке применения препарата Китруда ® у 0,6 % (16) пациентов. Все пациенты, которым была приостановлена терапия препаратом Китруда ® , возобновили ее после облегчения симптомов; из них 6 % имели рецидив иммуноопосредованных дерматологических побочных реакций. Иммуноопосредованные дерматологические побочные реакции исчезли у 79 % из 38 пациентов. Другие иммуноопосредованные побочные реакции Ниже приведены клинически значимые иммуноопосредованные побочные реакции, наблюдавшиеся с частотой < 1 % (если не указано иное) у пациентов, получавших препарат Китруда ® , или о которых сообщалось при применении других антител, блокирующих PD-1/PD-L1. Сообщалось, что некоторые из этих побочных реакций были тяжелыми или летальными. Сердечно-сосудистая система: миокардит, перикардит, васкулит. Нервная система: менингит, энцефалит, миелит и демиелинизация, миастенический синдром/миастения гравис (включая обострение), синдром Гийена – Барре, парез нерва, аутоиммунная нейропатия. Органы зрения: могут возникнуть увеиты, ириты и другие воспалительные токсические поражения глаз. Некоторые случаи могут быть связаны с отслоением сетчатки. Могут наблюдаться различные степени нарушения зрения, включая слепоту. Если увеит возникает в сочетании с другими иммуноопосредованными побочными реакциями, следует рассмотреть синдром, подобный синдрому Фогта – Коянаги – Харады, поскольку это может требовать лечения системными стероидами для снижения риска постоянной потери зрения. Желудочно-кишечный тракт: панкреатит, включая повышение уровня амилазы и липазы в сыворотке крови, гастрит, дуоденит, экзокринная панкреатическая недостаточность. Гепатобилиарная система: склерозирующий холангит. Костно-мышечная система и соединительная ткань: миозит/полимиозит, рабдомиолиз (и связанные с ним последствия, включая почечную недостаточность), артрит (1,5 %), ревматическая полимиалгия. Эндокринная система: гипопаратиреоз. Гематологические/иммунные нарушения: гемолитическая анемия, апластическая анемия, гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, синдром системного воспалительного ответа, гистиоцитарно-некротизирующий лимфаденит (лимфаденит Кикучи), саркоидоз, иммунная тромбоцитопеническая пурпура, отторжение трансплантата солидного органа, отторжение другого трансплантата (включая трансплантат роговицы). Осложнения аллогенной ТГСК Летальные и другие серьезные осложнения могут возникнуть у пациентов, которым проведена аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) до или после лечения антителами, блокирующими PD-1/PD-L1. Осложнения, связанные с трансплантацией, включают гипероострую реакцию «трансплантат против хозяина» (РТПХ), острую РТПХ, хроническую РТПХ, печеночную веноокклюзионную болезнь (ПВБ) после кондиционирования сниженной интенсивности и фебрильный синдром, требующий применения стероидов (без установленной инфекционной причины). Эти осложнения могут возникнуть, несмотря на терапию между проведением блокады PD-1/PD-L1 и аллогенной ТГСК. Следует внимательно наблюдать за пациентами на предмет наличия осложнений, связанных с трансплантацией, и незамедлительно вмешиваться. Необходимо рассмотреть преимущества и риски лечения антителами, блокирующими PD-1/PD-L1, до или после аллогенной ТГСК. Побочные реакции, связанные с проведением инфузии Препарат Китруда ® может быть причиной развития тяжелых или угрожающих жизни побочных реакций, связанных с проведением инфузии, включая гиперчувствительность и анафилаксию, о которых сообщалось у 0,2 % из 2799 пациентов, получавших этот лекарственный препарат. Следует наблюдать за состоянием пациентов на предмет появления признаков и симптомов побочных реакций, связанных с инфузией, таких как озноб, свистящее дыхание, зуд, гиперемия, сыпь, гипотензия, гипоксемия и лихорадка. Необходимо прекратить или замедлить скорость инфузии в случае легких (1 степень) или умеренных (2 степень) реакций, связанных с инфузией. В случае развития тяжелых (3 степень) или угрожающих жизни (4 степень) побочных реакций, связанных с инфузией, инфузию следует прекратить и окончательно отменить препарат Китруда ® (см. раздел «Способ применения и дозы»). Повышенная смертность у пациентов с множественной миеломой при добавлении Китруда ® к аналогу талидомида и дексаметазону В двух рандомизированных клинических исследованиях у пациентов с множественной миеломой добавление препарата Китруда ® к аналогу талидомида плюс дексаметазон, для которых применение PD-1 или PD-L1 блокирующих антител не показано, привело к повышению смертности. Лечение пациентов с множественной миеломой путем применения антител, блокирующих PD-1 или PD-L1, в сочетании с аналогом талидомида и дексаметазоном не рекомендуется вне контролируемых клинических исследований. Эмбриофетальная токсичность С учетом механизма действия препарат Китруда ® может оказывать негативное влияние на плод при применении беременным женщинам. В модели на животных была установлена связь между сигнальными путями PD-1/PD-L1 и сохранением беременности посредством индукции материнской иммунной толерантности к тканям плода. Необходимо проконсультировать женщину относительно потенциального риска для плода. Следует проконсультировать женщину репродуктивного возраста относительно использования высокоэффективных средств контрацепции в период лечения препаратом Китруда ® и в течение 4 месяцев после введения последней дозы.

Беременность

Резюме рисков

Учитывая механизм действия, препарат Китруда® может оказывать негативное влияние на плод при применении беременным женщинам. Нет доступных данных для человека относительно риска эмбриофетальной токсичности. В моделях на животных сигнальный путь PD-1/PD-L1 был важен для сохранения беременности посредством индукции материнской иммунной толерантности к тканям плода. Известно, что иммуноглобулин человека IgG4 (иммуноглобулины) проникает через плаценту; поэтому возможна передача пембролизумаба от матери к развивающемуся плоду. Необходимо консультировать беременных женщин относительно потенциального риска для плода. В общей популяции США оценённый исходный риск развития серьёзных врождённых пороков и невынашивания беременности при клинически подтверждённой беременности составляет 2–4 % и 15–20 % соответственно.

Данные

Данные исследований на животных

Исследования репродуктивной токсичности на животных с препаратом Китруда® не проводились для оценки его влияния на размножение клеток и развитие плода. Оценка влияния пути PD-1 на репродуктивную функцию на основе опубликованных данных показала, что центральной функцией пути PD-1/PD-L1 является сохранение беременности путём поддержания иммунной толерантности матери к плоду. На модели беременности у мышей была показана блокада сигнального пути PD-L1, которая нарушает толерантность к плоду и приводит к увеличению случаев потери плода; следовательно, потенциальные риски применения препарата Китруда® во время беременности включают повышенную частоту абортов или мертворождений. Как сообщалось в публикациях, не наблюдалось пороков развития, связанных с блокадой сигнального пути PD-1, у потомства этих животных; однако иммуноопосредованные расстройства происходили у PD-1-нокаутных мышей. Учитывая механизм действия, воздействие пембролизумаба на плод может увеличить риск развития иммуноопосредованных расстройств или изменения нормального иммунного ответа.

Грудное вскармливание

Нет данных о наличии пембролизумаба в грудном молоке ни у животных, ни у человека, как и информации о его влиянии на грудного ребёнка и выработку молока. IgG матери, как известно, присутствует в грудном молоке. Последствия местного воздействия на желудочно-кишечный тракт и ограниченного системного воздействия препарата Китруда® на находящегося на грудном вскармливании ребёнка неизвестны. В связи с возможностью возникновения серьёзных побочных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании, женщинам рекомендуется не кормить грудью во время лечения препаратом Китруда® и в течение 4 месяцев после введения последней дозы.

Репродуктивный потенциал женщин и мужчин

Тест на беременность

Женщинам репродуктивного возраста следует сделать тест на беременность перед началом лечения препаратом Китруда® (см. подраздел «Беременность»).

Контрацепция

Китруда® может нанести вред плоду при введении беременной женщине (см. раздел «Особенности применения», подраздел «Беременность»). Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется использовать эффективную контрацепцию во время лечения препаратом Китруда® и в течение 4 месяцев после введения последней дозы.

Пембролизумаб может минимально влиять на способность управлять транспортным средством и пользоваться другими механизмами. После применения пембролизумаба сообщалось об утомляемости.

Только квалифицированные врачи, имеющие опыт лечения рака, должны назначать и контролировать лечение. Отбор пациентов для монотерапии Отбор пациентов для применения препарата Китруда ® в качестве монотерапии основывается на наличии положительной экспрессии PD-L1 при: • NSCLC III стадии, если пациенты не являются кандидатами для хирургической резекции или окончательной химиолучевой терапии; • метастатическом NSCLC; • первой линии терапии метастатического или нерезектабельного, рецидивирующего HNSCC; • метастатической уротелиальной карциноме; • ранее леченном рецидивирующем местно распространенном или метастатическом пищеводном раке; • рецидивном или метастатическом раке шейки матки с прогрессированием заболевания во время или после химиотерапии. Статус опухоли MSI или MMR следует оценивать с помощью валидированного теста. По показаниям MSI-H/dMMR отбирать пациентов для лечения препаратом Китруда ® в качестве монотерапии на основе статуса MSI-H/dMMR в образцах опухоли. По показанию TMB-H отбирать пациентов для лечения препаратом Китруда ® в качестве монотерапии на основе статуса TMB-H в образцах опухоли. Поскольку субклональные мутации dMMR и микросателлитная нестабильность могут возникать при глиомах высокой степени злокачественности во время терапии темозоломидом, рекомендуется проводить тестирование на TMB-H, MSI-H и dMMR в первичных образцах опухоли, полученных до начала химиотерапии темозоломидом у пациентов с глиомами высокой степени злокачественности. Отбор пациентов для комбинированной терапии Для применения препарата Китруда ® в комбинации с химиотерапией и трастузумабом отбирают пациентов на основе наличия положительной экспрессии PD-L1 (CPS ≥1) при местно распространенной нерезектабельной или метастатической HER2-позитивной аденокарциноме желудка или гастроэзофагеального соединения (GEJ). Для применения препарата Китруда ® в комбинации с химиотерапией, с бевацизумабом или без него, отбирают пациентов на основе наличия положительной экспрессии PD-L1 при персистирующем, рецидивирующем или метастатическом раке шейки матки. Отбор пациентов для применения препарата Китруда ® в сочетании с химиотерапией основывается на наличии положительной экспрессии PD-L1 при: • местно рецидивирующем нерезектабельном или метастатическом TNBC. Рекомендуемые дозы Таблица 1. Рекомендуемые дозы Показания Рекомендуемые дозы препарата Китруда ® Длительность/время лечения Монотерапия Взрослые пациенты с нерезектабельной или метастатической меланомой 200 мг каждые 3 недели * или 400 мг каждые 6 недель * До прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности Адъювантная терапия взрослых пациентов с меланомой, NSCLC или RCC 200 мг каждые 3 недели * или 400 мг каждые 6 недель * До рецидива заболевания, неприемлемой токсичности или до 12 месяцев Взрослые пациенты с NSCLC, HNSCC, cHL, PMBCL, местно распространенной или метастатической уротелиальной карциномой, раком с MSI-H или dMMR, MSI-H или dMMR CRC, MSI-H или dMMR карциномой эндометрия, пищеводным раком, раком шейки матки, HCC, MCC, раком с TMB-H, cSCC 200 мг каждые 3 недели * или 400 мг каждые 6 недель * До прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности или до 24 месяцев Взрослые пациенты с раком мочевого пузыря высокого риска без прорастания в мышечную стенку при неэффективности терапии БЦЖ 200 мг каждые 3 недели * или 400 мг каждые 6 недель * До персистирующей или рецидивирующей формы рака мочевого пузыря высокого риска без прорастания в мышечную стенку, прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности или до 24 месяцев Дети с cHL, PMBCL, раком с MSI-H, MCC или раком с TMB-H 2 мг/кг каждые 3 недели (максимум до 200 мг) * До прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности или до 24 месяцев Дети (от 12 лет) для адъювантной терапии меланомы 2 мг/кг каждые 3 недели (максимум до 200 мг) * До рецидива заболевания, неприемлемой токсичности или до 12 месяцев Комбинированная терапия † Взрослые пациенты с резектабельным NSCLC 200 мг каждые 3 недели * или 400 мг каждые 6 недель * Применяют препарат Китруда ® до химиотерапии, если она проводится в тот же день. Неоадъювантная терапия в комбинации с химиотерапией в течение 12 недель или до прогрессирования заболевания, исключающего радикальное хирургическое вмешательство, или неприемлемой токсичности с последующей адъювантной монотерапией препаратом Китруда ® после операции в течение 39 недель или до рецидива заболевания, или неприемлемой токсичности Взрослые пациенты с NSCLC, HNSCC, HER2-негативным раком желудка, пищеводным раком или метастатическим раком желчевыводящих путей (BTC) 200 мг каждые 3 недели * или 400 мг каждые 6 недель * Применяют препарат Китруда ® до химиотерапии, если она проводится в тот же день. До прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности или до 24 месяцев Взрослые пациенты с местно распространенным или метастатическим уротелиальным раком 200 мг каждые 3 недели * или 400 мг каждые 6 недель * Применяют препарат Китруда ® после энфортумаба ведотина, если он применяется в тот же день. До прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности или до 24 месяцев Взрослые пациенты с HER2-позитивным раком желудка 200 мг каждые 3 недели* или 400 мг каждые 6 недель* Применяют препарат Китруда ® перед трастузумабом и химиотерапией, если они проводятся в тот же день. До прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности или до 24 месяцев Взрослые пациенты с раком шейки матки 200 мг каждые 3 недели* или 400 мг каждые 6 недель* Применяют препарат Китруда ® перед химиолучевой терапией или перед химиотерапией с бевацизумабом или без него, если она проводится в тот же день. До прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности или до 24 месяцев применения препарата Китруда ® Взрослые пациенты с RCC 200 мг каждые 3 недели * или 400 мг каждые 6 недель * Применяют препарат Китруда ® в комбинации с 5 мг акситиниба перорально два раза в день. ‡ До прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности или до 24 месяцев применения препарата Китруда ® Взрослые пациенты с карциномой эндометрия 200 мг каждые 3 недели * или 400 мг каждые 6 недель * Применяют препарат Китруда ® перед карбоплатином и паклитакселом, если указанные препараты применяются в тот же день. До прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности или до 24 месяцев применения препарата Китруда ® Взрослые пациенты с TNBC с высоким риском на ранней стадии 200 мг каждые 3 недели* или 400 мг каждые 6 недель Применяют препарат Китруда ® перед химиотерапией, если она проводится в тот же день. Неоадъювантная терапия в комбинации с химиотерапией в течение 24 недель (8 доз по 200 мг каждые 3 недели или 4 дозы по 400 мг каждые 6 недель) или до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности с последующей адъювантной монотерапией препаратом Китруда ® до 27 недель (9 доз по 200 мг каждые 3 недели или 5 доз по 400 мг каждые 6 недель), или до рецидива заболевания, или до неприемлемой токсичности § Взрослые пациенты с местно рецидивирующим нерезектабельным или метастатическим TNBC 200 мг каждые 3 недели * или 400 мг каждые 6 недель * Применяют препарат Китруда ® до химиотерапии, если она проводится в тот же день. До прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности или до 24 месяцев * 30-минутная внутривенная инфузия † Обратитесь к инструкциям по медицинскому применению препаратов, которые применяются в комбинации с препаратом Китруда ® , за информацией о рекомендуемом дозировании при необходимости. ‡ При применении акситиниба в комбинации с препаратом Китруда ® можно рассматривать повышение дозы акситиниба выше начальной дозы 5 мг с интервалом в шесть недель или дольше. § Пациенты, у которых наблюдается прогрессирование заболевания или неприемлемая токсичность, связанная с препаратом Китруда ® во время неоадъювантной терапии в сочетании с химиотерапией, не должны получать адъювантную монотерапию препаратом Китруда ® . Модификация дозы Уменьшать дозу препарата Китруда ® не рекомендуется. В целом следует воздерживаться от применения препарата Китруда ® при тяжелых случаях (3 степень) иммуноопосредованных побочных реакций. Полностью прекратить применение препарата Китруда ® в случае иммуноопосредованных побочных реакций, угрожающих жизни (4-й степени), рецидивирующих тяжелых (3-й степени) иммуноопосредованных реакций, требующих системного иммуносупрессивного лечения, или в случае невозможности уменьшить дозу кортикостероидов до 10 мг или менее преднизона или эквивалента в сутки в течение 12 недель после начала приема стероидов. Изменения дозирования препарата Китруда ® при развитии побочных реакций, требующих лечения, отличного от этих общих рекомендаций, сведены в таблице 2. Таблица 2. Рекомендуемые изменения дозы при возникновении побочных реакций Побочная реакция Степень тяжести * Модификация дозы Иммуноопосредованные побочные реакции (см. раздел «Особенности применения») Пневмонит 2-й степени Приостановление † 3-й или 4-й степени Полное прекращение Колит 2-й или 3-й степени Приостановление † 4-й степени Полное прекращение Гепатит без опухолевого поражения печени При повышении уровня ферментов печени у пациентов, получавших комбинированную терапию с акситинибом, смотри таблицу 3 АСТ или АЛТ повышается более чем в 3 и до 8 раз от ВГН или общий билирубин повышается более чем в 1,5 и до 3 раз от ВГН Приостановление ‡ АСТ или АЛТ повышается более чем в 8 раз от ВГН или общий билирубин повышается более чем в 3 раза от ВГН Полное прекращение Гепатит с поражением опухоли печени ‡ Исходный уровень АСТ или АЛТ более 1 и до 3 раз от ВГН и увеличивается более чем в 5 и до 10 раз от ВГН или Исходный уровень АСТ или АЛТ более 3 и до 5 раз от ВГН и увеличивается более чем в 8 и до 10 раз от ВГН Приостановление † АЛТ или АСТ повышается более чем в 10 раз от ВГН или Общий билирубин повышается более чем в 3 раза от ВГН Полное прекращение Эндокринопатии 3-й или 4-й степени Приостановить до клинической стабильности или окончательно прекратить в зависимости от тяжести Нефрит с нарушением функции почек Повышенный уровень креатинина в крови 2 или 3 степени Приостановление † 4 степень повышения креатинина в крови Полное прекращение Эксфолиативные дерматологические состояния Подозрение на синдром Стивенса–Джонсона (SJS), токсический эпидермальный некролиз (TEN) или DRESS Приостановление † Подтвержденный SJS, TEN или DRESS Полное прекращение Миокардит 2-й, 3-й или 4-й степени Полное прекращение Неврологическая токсичность 2-й степени Приостановление † 3-й или 4-й степени Полное прекращение Гематологическая токсичность у пациентов с классической лимфомой Ходжкина (cHL) или первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомой (PMBCL) 4-й степени Приостановление до достижения 0 или 1 степени Прочие побочные реакции Реакции, связанные с проведением инфузии (см. раздел «Особенности применения») 1-й или 2-й степени Прерывание или уменьшение скорости инфузии 3-й или 4-й степени Полное прекращение * Основано на общих терминологических критериях для побочных реакций (CTCAE), версия 4.0 † Возобновление введения препарата пациентам с полной или частичной нормализацией состояния (степень от 0 до 1) после снижения уровня кортикостероидов. Полностью прекратить терапию, если в течение 12 недель после начала приема стероидов не произошло полного или частичного исчезновения явления или невозможности снизить дозу преднизона до 10 мг в сутки или менее (или эквивалент) в течение 12 недель после начала приема стероидов. ‡ Если АСТ и АЛТ ниже или равны ВГН на исходном уровне, приостановить или полностью прекратить применение препарата Китруда ® на основе рекомендаций по гепатиту без поражения печени. AЛT – аланинаминотрансфераза, AСT – аспартатаминотрансфераза, DRESS – медикаментозная кожная реакция, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями, SJS – синдром Стивенса–Джонсона, TEN – токсический эпидермальный некролиз, ВГН – верхняя граница нормы В таблице 3 представлены изменения дозирования, которые отличаются от описанных выше для препарата Китруда ® или в предоставленной информации о назначении препарата, вводимого в комбинации. Таблица 3. Рекомендации по модификации дозирования при возникновении побочных реакций, вызванных применением комбинации с препаратом Китруда ® Лечение Побочная реакция Тяжесть Модификация дозирования Китруда ® в комбинации с акситинибом Повышение уровня ферментов печени * АЛТ или АСТ повышаются по меньшей мере в 3 раза, но менее чем в 10 раз от ВГН без одновременного увеличения общего билирубина по меньшей мере в 2 раза от ВГН Приостановить применение как препарата Китруда ® , так и акситиниба до достижения 0 или 1 степени † АЛТ или АСТ повышаются более чем в 3 раза от ВГН с одновременным увеличением общего билирубина по меньшей мере в 2 раза от ВГН или АЛТ или АСТ ≥10 раз от ВГН Полностью прекратить применение как препарата Китруда ® , так и акситиниба * Рассмотреть терапию кортикостероидами † Основано на общих терминологических критериях для побочных реакций (CTCAE), версия 4.0. Рассмотреть возможность повторного применения одного препарата или последовательного повторного применения обоих препаратов после выздоровления. В случае повторного лечения акситинибом следует учесть возможность уменьшения дозы в соответствии с информацией о назначении акситиниба. AЛT – аланинаминотрансфераза, AСT – аспартатаминотрансфераза, ВГН – верхняя граница нормы Подготовка к внутривенной инфузии • Визуально осмотрите концентрат для раствора для инфузий на наличие твердых частиц и изменение цвета. Раствор должен быть от прозрачного до слегка опалесцирующего, от бесцветного до светло-желтого цвета. Утилизируйте флакон, если наблюдаются видимые частицы. • Разведите концентрат для раствора препарата Китруда ® перед внутривенным введением. • Наберите необходимый объем (см. раздел «Способ применения и дозы») препарата Китруда ® из флакона и поместите в пакет и/или флакон для внутривенных инфузий, содержащий 0,9 % раствор хлорида натрия для инъекций или 5 % раствор глюкозы (декстрозы) для инъекций. Смешайте разведенный раствор осторожным вращением пакета (или флакона). Не встряхивайте. Конечная концентрация разведенного раствора должна составлять от 1 мг/мл до 10 мг/мл. • Уничтожить любую неиспользованную часть препарата, оставшуюся во флаконе. Любой неиспользованный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями. Хранение разведенного раствора Препарат не содержит консерванта. Хранить разведенный раствор препарата Китруда ® 100 мг/4 мл во флаконе: • При комнатной температуре не более 6 часов с момента разведения. Это время включает хранение разведенного раствора при комнатной температуре и продолжительность инфузии. • В холодильнике при температуре от 2 до 8 °C не более 96 часов с момента разведения. Если раствор охлажден, довести его до комнатной температуры перед введением. Не встряхивать. Уничтожить после 6 часов хранения при комнатной температуре или после охлаждения в течение 96 часов. Не замораживать. Способ применения • Вводить разведенный раствор внутривенно в течение 30 минут, используя инфузионную систему, содержащую стерильный, апирогенный, с низким уровнем связывания белков, проходимый или расширяемый фильтр от 0,2 до 5 микрон. • Не вводить одновременно через одну и ту же инфузионную систему другие лекарственные средства. Пациенты пожилого возраста. Из 3781 пациентов с меланомой, NSCLC, HNSCC или уротелиальной карциномой, получавших препарат Китруда ® в клинических исследованиях, 48 % были в возрасте 65 лет и старше и 17 % были в возрасте 75 лет и старше. В целом не наблюдалось различий в безопасности или эффективности применения препарата между пациентами пожилого возраста и более молодыми пациентами. Из 389 взрослых пациентов с cHL, получавших препарат Китруда ® в клинических исследованиях, 46 (12 %) были в возрасте 65 лет и старше. У пациентов в возрасте 65 лет и старше частота серьезных побочных реакций была выше (50 %), чем у пациентов в возрасте до 65 лет (24 %). Клинические исследования препарата Китруда ® при cHL не включали достаточное количество пациентов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, отличается ли эффективность препарата от таковой у молодых пациентов. Из 506 взрослых пациентов с NSCLC стадии IB (T2a ≥ 4 см), II или IIIА после полной резекции и платиносодержащей химиотерапии, получавших лечение препаратом Китруда ® в исследовании KEYNOTE-091, 242 (48 %) были в возрасте 65 лет и старше. В целом не наблюдалось различий по показателям безопасности или эффективности лечения между пациентами пожилого возраста и более молодыми пациентами. Из 596 взрослых пациентов с TNBC, получавших препарат Китруда ® в комбинации с паклитакселом, паклитакселом, связанным с белком, или гемцитабином и карбоплатином в исследовании KEYNOTE-355, 137 (23 %) были в возрасте 65 лет и старше. В целом не наблюдалось различий в безопасности или эффективности применения препарата между пациентами пожилого возраста и более молодыми пациентами. Из 564 пациентов с местно распространенным или метастатическим уротелиальным раком, получавших лечение препаратом Китруда ® в комбинации с энфортумаба ведотином, 44 % (n = 247) были в возрасте 65–74 лет и 26 % (n = 144) – в возрасте 75 лет и старше. Общих различий в безопасности или эффективности между пациентами в возрасте 65 лет и старше и более молодыми пациентами не наблюдалось. У пациентов в возрасте 75 лет и старше, получавших лечение препаратом Китруда ® в комбинации с энфортумаба ведотином, наблюдалась более высокая частота летальных побочных реакций, чем у более молодых пациентов. Частота летальных побочных реакций составила 4 % у пациентов в возрасте до 75 лет и 7 % у пациентов в возрасте 75 лет и старше. Из 432 пациентов, рандомизированных для лечения препаратом Китруда ® в комбинации с акситинибом в исследовании KEYNOTE-426, 40 % были в возрасте 65 лет и старше. Не сообщалось об общих различиях в безопасности или эффективности применения этого лекарственного средства между пациентами в возрасте ≥ 65 лет и более молодыми пациентами. Из 292 взрослых пациентов с раком шейки матки стадии III–IVA по FIGO 2014, получавших лечение препаратом Китруда ® в комбинации с химиолучевой терапией (ХЛТ) в рамках исследования KEYNOTE-A18, 42 (14 %) были в возрасте 65 лет и старше. Общих различий в безопасности и эффективности между пациентами пожилого возраста и более молодыми пациентами не наблюдалось.

Информации о передозировке пембролизумаба нет. В случае передозировки следует тщательно наблюдать за состоянием пациента на предмет появления признаков или симптомов побочных реакций и начать соответствующее симптоматическое лечение.

Невскрытый флакон 2 лет. Хранение разведённого раствора Разведённый препарат следует использовать немедленно. Разведённый раствор нельзя замораживать. Если не использовать немедленно, разведённые растворы препарата Китруда ® можно хранить при комнатной температуре в течение суммарного времени до 6 часов. Разведённые растворы препарата Китруда ® также можно хранить в холодильнике при температуре от 2 до 8 °C; однако общее время от разведения препарата Китруда ® до завершения инфузии не должно превышать 96 часов. При хранении в холодильнике перед применением флаконы и/или пакеты для внутривенных инфузий следует выдержать до достижения препаратом комнатной температуры. Не использовать препарат после даты, указанной на упаковке.

Хранить в холодильнике при температуре от 2 до 8 ° C. Не замораживать. Хранить в оригинальной упаковке, в защищённом от света и недоступном для детей месте.

По 4 мл концентрата для раствора для инфузий во флаконе объёмом 10 мл из бесцветного стекла типа I, содержащем 100 мг пембролизумаба. По 1 флакону с препаратом в картонной коробке.

По рецепту

Merck Sharp & Dohme B.V., Нидерланды / Merck Sharp & Dohme B.V., the Netherlands.

Ваардервег 39, 2031 БН Харлем, Нидерланды/ Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, the Netherlands. ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства КИТРУДА ® (KEYTRUDA ® )