Кіскалі 200 мг, таблетки

Я не могу выполнить этот перевод. Вы просите перевести медицинскую инструкцию, но в тексте нет самой инструкции: только заголовок с названием препарата, и никакого содержимого, которое можно было бы перевести.

Если вы пришлёте полный текст секции (с плейсхолдерами в том виде, как они есть в оригинале), я переведу его на русский, сохранив все плейсхолдеры без изменений и медицинскую терминологию.

активное вещество: рибоциклиб; 1 таблетка содержит рибоциклиба сукцинат в количестве, эквивалентном рибоциклибу 200 мг; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон (тип А), гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный, железа оксид черный (Е 172), железа оксид красный (Е 172), лецитин соевый, спирт поливиниловый частично гидролизованный, тальк, титана диоксид (Е 171), ксантановая камедь.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: круглые выпуклые таблетки со скошенными краями, светло-сероватого фиолетового цвета, без риски, с тиснением «RIC» с одной стороны и «NVR» – с другой.

Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназ. Ингибиторы циклинзависимой киназы (CDK). Рибоциклиб. Код АТХ L01E F02. Фармакологические свойства Фармакодинамика Механизм действия. Рибоциклиб является селективным ингибитором циклинзависимых киназ (CDK) 4 и 6 и приводит к их 50 % ингибиции (IC 50 ) в биохимических анализах при концентрациях 0,01 (4,3 нг/мл) и 0,039 мкМ (16,9 нг/мл) соответственно. Эти киназы активируются при связывании с D-циклинами и играют решающую роль в сигнальных путях, которые регулируют клеточный цикл и пролиферацию клеток. Комплекс циклин D-CDK4/6 регулирует прогрессирование клеточного цикла путем фосфорилирования белка ретинобластомы (pRb). In vitro рибоциклиб уменьшал фосфорилирование pRb, приводя к остановке фазы G1 клеточного цикла, уменьшению пролиферации и фенотипа старения на моделях рака молочной железы. In vivo монотерапия рибоциклибом приводила к регрессии опухоли, что соответствовало ингибиции фосфорилирования pRb. В исследованиях in vivo на модели полученного от пациента ксенотрансплантата рака молочной железы, положительного по рецепторам эстрогена (ER+), применение комбинаций рибоциклиба и антиэстрогенов (например летрозола) приводило к более выраженному подавлению роста опухоли со стойкой регрессией опухоли и отсроченным восстановлением роста опухоли после прекращения лечения по сравнению с применением каждого препарата отдельно. При назначении пациентам рибоциклиба также возможно иммуномодулирующее действие за счет снижения количества регуляторных Т-клеток и относительного уровня CD3+ Т-клеток. Кроме того, в условиях in vivo оценивали противоопухолевую активность рибоциклиба в комбинации с фулвестрантом у мышей с иммунодефицитом, являющихся носителями ксенотрансплантатов ER+ рака молочной железы человека ZR751; применение такой комбинации приводило к полному подавлению роста опухоли. Аналіз панелей клеточных линий рака молочной железы с известным ER-статусом продемонстрировал более высокую эффективность рибоциклиба в клеточных линиях рака молочной железы со статусом ER+, чем в таких со статусом ER-. В исследованных доклинических моделях для активности рибоциклиба был необходим интактный pRb.

Электрофизиология сердца

Для оценки влияния рибоциклиба на интервал QTc у пациентов с распространённым раком были выполнены серии ЭКГ, проведённые трижды после применения однократной дозы при достижении равновесного состояния. В анализ фармакокинетики и фармакодинамики были включены данные в общей сложности 997 пациентов, получавших лечение рибоциклибом в диапазоне доз от 50 до 1200 мг. Анализ показал, что рибоциклиб вызывает зависящее от концентрации увеличение интервала QTc.

У пациентов с местно распространённым или метастатическим раком молочной железы рассчитанное среднее изменение QTcF от исходного уровня при применении препарата Кискали в дозе 600 мг в комбинации с нестероидным ингибитором ароматазы (НСИА) или фулвестрантом составило 22,0 мс (90 % ДИ: 20,56; 23,44) и 23,7 мс (90 % ДИ: 22,31; 25,08) соответственно при геометрической средней C max в равновесном состоянии по сравнению с 34,7 мс (90 % ДИ: 31,64; 37,78) при применении в комбинации с тамоксифеном (см. раздел «Особенности применения»). У пациентов с раком молочной железы ранних стадий существует подобное, зависящее от концентрации увеличение интервала QTc. По оценкам, рассчитанное среднее изменение QTcF от исходного уровня ниже у пациентов с раком молочной железы ранних стадий, получавших 400 мг препарата Кискали, по сравнению с пациентами с местно распространённым или метастатическим раком молочной железы, получавшими 600 мг препарата Кискали. Клиническая эффективность и безопасность Рак молочной железы ранних стадий Исследование CLEE011O12301C (NATALEE) Кискали изучали в рандомизированном, открытом, многоцентровом клиническом исследовании III фазы, в котором данный лекарственный препарат применяли для лечения женщин в пре-/постменопаузе и мужчин с позитивным по статусу HR и негативным по статусу HER2 раком молочной железы на ранней анатомической стадии II или III независимо от состояния лимфатических узлов, с высоким риском рецидива, в комбинации с ингибитором ароматазы (ИА) летрозолом или анастрозолом, по сравнению с лечением только ИА: • Группа стадии IIB–III или • Группа стадии IIA в сочетании с такими критериями: ◦ Аксиллярный лимфатический узел позитивен или ◦ Аксиллярный лимфатический узел негативен: - опухоль G3 или - опухоль G2, в комбинации с любым из нижеуказанных критериев: - Ki67 ≥ 20 %; - высокий риск рецидива по результатам определения генных сигнатур. Женщины в пременопаузе и мужчины также получали агонист ЛГРГ гозерелин. По критериям TNM в исследование NATALEE были включены пациенты с любым поражением лимфатических узлов или при отсутствии поражения лимфатических узлов с размером опухоли > 5 см или с размером опухоли 2 – 5 см G2 степени (и высоким геномным риском рецидива или Ki67 ≥ 20 %) либо G3 степени. Всего 5101 пациент, в том числе 20 мужчин, были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения препарата Кискали в дозе 400 мг и ИА (n = 2549) или только ИА (n = 2552). Рандомизация для получения лечения была стратифицирована по анатомической стадии (группа II [n = 2154 (42,2 %)] против группы III [n = 2947 (57,8 %)]), предшествующему лечению (неоадъювантная/адъювантная химиотерапия – да [n = 4432 (86,9 %)] или нет [n = 669 (13,1 %)]), статусу менопаузы (женщины и мужчины в пременопаузе [n = 2253 (44,2 %)] по сравнению с женщинами в постменопаузе [n = 2848 (55,8 %)]) и региону (Северная Америка/Западная Европа/Океания [n = 3128 (61,3 %)] по сравнению с другими странами мира [n = 1973 (38,7 %)). Препарат Кискали назначали перорально в дозе 400 мг один раз в сутки в течение 21 дня подряд с последующим 7-дневным перерывом в лечении в комбинации с летрозолом 2,5 мг или анастрозолом 1 мг перорально один раз в сутки в течение 28 дней. Гозерелин назначался в дозе 3,6 мг в виде инъекционного подкожного имплантата, который вводился в 1-й день каждого 28-дневного цикла. Терапия препаратом Кискали продолжалась до завершения 3-летнего курса лечения с даты рандомизации (приблизительно 39 циклов). Средний возраст пациентов, включенных в это исследование, составлял 52 лет (диапазон от 24 до 90 лет). 15,2 % пациентов были в возрасте от 65 лет, в том числе 123 пациентов (2,4 %) в возрасте от 75 лет. Среди пациентов были представители европеоидной расы (73,4 %), монголоидной расы (13,2 %) и негроидной расы или афроамериканцы (1,7 %). Все пациенты имели функциональный статус по шкале ECOG 0 или 1. Всего 88,2 % пациентов получали химиотерапию в неоадъювантном или адъювантном режиме, а 71,6 % получали эндокринную терапию в неоадъювантном или адъювантном режиме в течение 12 месяцев до включения в исследование. Первичной конечной точкой в исследовании была выживаемость без признаков инвазивного заболевания (ВБПИЗ), определенная как время от рандомизации до первого случая: местного рецидива инвазивного рака молочной железы, регионального рецидива инвазивного рака, отдаленного рецидива, смерти (по любой причине), контралатерального инвазивного рака молочной железы или другого первичного инвазивного рака (за исключением базальноклеточного и плоскоклеточного рака кожи). Первичная конечная точка исследования была достигнута во время первичного анализа (дата завершения сбора данных: 11.01.2023 г.). Статистически значимое улучшение ВБПИЗ (ОР: 0,748; 95 % ДИ: 0,618; 0,906; p-значение, полученное по одностороннему стратифицированному лог-рангового критерию, 0,0014) было продемонстрировано у пациентов, принимавших препарат Кискали и ИА, по сравнению с пациентами, получавшими только ИА. Последовательные результаты наблюдались по таким критериям, как подгруппа анатомической стадии, статус менопаузы, регион, состояние лимфатических узлов, возраст, раса и предшествующая адъювантная/неоадъювантная химиотерапия или гормональная терапия. Данные дополнительного анализа (дата завершения сбора данных: 21.07.2023 г.) обобщены в таблице 1, а график Каплана – Майера для БВИЗ представлен на рисунке 1. Медиана продолжительности лечения на момент окончательного анализа БВИЗ составляла примерно 30 месяцев, а медиана времени наблюдения для БВИЗ – 33,3 месяца в обеих исследуемых группах. Данных для определения общей выживаемости (ОВ) на сегодня недостаточно. Всего 172 пациентов (3,5 %) умерли (83/2525 в группе рибоциклиба против 89/2442 в группе лечения только ИА, ОР 0,892; 95 % ДИ: 0,661; 1,203). Таблица 1. NATALEE – Результаты оценки эффективности (БВИЗ) по данным исследователя (дата завершения сбора данных: 21.07.2023 г.) Кискали и ИА* N = 2549 ИА N = 2552 Выживаемость без признаков инвазивного заболевания (БВИЗ a ) Количество пациентов с событием (n, %) 226 (8,9 %) 283 (11,1 %) Отношение рисков (95 % ДИ) 0,749 (0,628; 0,892) p-значение b 0,0006 БВИЗ через 36 месяцев (%, 95 % ДИ) 90,7 (89,3; 91,8) 87,6 (86,1; 88,9) ДИ – доверительный интервал; N – количество пациентов. a БВИЗ определяется как время от рандомизации до первого случая: местного рецидива инвазивного рака молочной железы, регионарного рецидива инвазивного рака, отдаленного рецидива, смерти (по любой причине), контралатерального инвазивного рака молочной железы или другого первичного инвазивного рака, отличного от рака молочной железы (за исключением базальноклеточного и плоскоклеточного рака кожи). b Номинальное p-значение получено по стратифицированному одностороннему лог-ранговому критерию. * Летрозол или анастрозол. ИА – ингибитор ароматазы (летрозол или анастрозол). P-значение на основании стратифицированного лог-рангового критерия является односторонним. Рис. 1. NATALEE – график Каплана – Мейера для ВБОИЗ на основе оценки исследователя (дата завершения сбора данных: 21.07.2023 г.) Показатель выживаемости без отдалённых метастазов (ВБОМ) в группе лечения препаратом Кискали и ИА составил 204 (8,0 %) по сравнению с 256 (10 %) в группе лечения только ИА (ОР: 0,749; 95 % ДИ: 0,623; 0,900). Распространённый рак молочной железы Исследование CLEE011A2301 (MONALEESA-2) Препарат Кискали оценивали в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом многоцентровом клиническом исследовании III фазы лечения женщин в постменопаузе с положительным по рецептору гормона, HER2 (рецептор эпидермального фактора роста человека 2 типа) -негативным распространённым раком молочной железы, которые ранее не получали терапии по поводу распространённого заболевания, в комбинации с летрозолом по сравнению с летрозолом отдельно. Всего 668 пациенток были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения препарата Кискали в дозе 600 мг и летрозола (n = 334) или плацебо и летрозола (n = 334) и стратифицированы в соответствии с наличием метастазов в печени и/или лёгких (да [n = 292 (44 %)] или нет [n = 376 (56 %)]). Демографические и исходные характеристики заболевания были сбалансированными и сопоставимыми в группах исследования. Препарат Кискали применяли перорально в дозе 600 мг в сутки в течение 21 последовательного дня с последующим 7-дневным перерывом в лечении в комбинации с летрозолом в дозе 2,5 мг 1 раз в сутки в течение 28 дней. Пациенткам не разрешалось переходить с плацебо на препарат Кискали во время исследования или после прогрессирования заболевания. Средний возраст пациенток, включённых в это исследование, составил 62 лет (диапазон от 23 до 91). 44,2 % пациенток были в возрасте от 65 лет, в том числе 69 пациенток — в возрасте старше 75 лет. Среди пациенток были представительницы европеоидной (82,2 %), монголоидной (7,6 %) и негроидной (2,5 %) рас. Все пациентки имели функциональный статус по шкале ECOG 0 или 1. В группе лечения препаратом Кискали 46,6 % пациентов получали химиотерапию в неоадъювантном или адъювантном режиме, а 51,3 % получали антигормональную терапию в неоадъювантном или адъювантном режиме до включения в исследование. 34,1 % пациентов были de novo (имели впервые диагностированный рак). У 22,0 % пациентов наблюдалось метастазирование рака только в кости, а у 58,8 % – метастазирование рака в висцеральные органы. Пациенты, которые ранее получали (нео)адъювантную терапию анастрозолом или летрозолом, должны были завершить эту терапию не менее чем за 12 месяцев до рандомизации в исследование. Первичный анализ Первичная конечная точка в исследовании была достигнута при запланированном промежуточном анализе, проведенном после наблюдения 80 % запланированных случаев выживаемости без прогрессирования заболевания (ВБП) с использованием критериев оценки ответа при солидных опухолях (RECIST, версия 1.1) на основе оценки исследователя во всей популяции (все рандомизированные пациенты), и подтверждена независимой центральной радиологической оценкой маскированных данных. Результаты оценки эффективности продемонстрировали статистически значимое улучшение ВБП у пациентов, получавших препарат Кискали и летрозол, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо и летрозол, при анализе всей популяции (отношение рисков 0,556; 95 % ДИ: 0,429; 0,720; р-значение по одностороннему стратифицированному лог-ранговому критерию = 0,00000329) с клинически значимым эффектом лечения. Глобальные данные о состоянии здоровья / качестве жизни не продемонстрировали никакой разницы между группой применения препарата Кискали и летрозола и группой применения плацебо и летрозола. Более позднее обновление данных по эффективности (дата завершения сбора данных 2 января 2017 года) приведено в таблицах 2 и 3 (MONALEESA-2: результаты оценки эффективности (ВБП) на основе радиологической оценки исследователя и MONALEESA-2: результаты оценки эффективности (ЧЗВ а , ЧКЭ б ) на основе оценки исследователя). Медиана ВБП составила 25,3 месяца (95 % ДИ: 23,0; 30,3) для пациентов, получавших рибоциклиб и летрозол, и 16,0 месяца (95 % ДИ: 13,4; 18,2) для пациентов, получавших плацебо и летрозол. У 54,7 % пациентов, получавших рибоциклиб и летрозол, не наблюдалось прогрессирования заболевания через 24 месяца по сравнению с 35,9 % в группе применения плацебо и летрозола. Таблица 2. MONALEESA-2: результаты оценки эффективности (ВБП) на основе радиологической оценки исследователя (дата завершения сбора данных 2 января 2017 года) Обновленный анализ Показатели Квисгали и летрозол N = 334 Плацебо и летрозол N = 334 Выживаемость без прогрессирования Медиана ВБП [ месяцы ] (95 % ДИ) 25 , 3 (23 , 0; 30 , 3) 16 , 0 (13 , 4; 18 , 2) Отношение рисков (95 % ДИ) 0 , 568 (0 , 457; 0 , 704) р-значение а 9 , 63 × 10 -8 ДИ – доверительный интервал; N – количество пациентов а р-значение получено по одностороннему стратифицированному лог-ранговому критерию. Моменты цензурирования Рибоциклиб ( N = 334) Плацебо ( N = 334) Количество событий: рибоциклиб – 140, плацебо – 205 Отношение рисков 0,568; 95 % ДИ [ 0, 457 ; 0,704 ] Медиана Каплана – Мейера: рибоциклиб – 25,3 месяца; плацебо – 16,0 месяца Лог-ранговое р-значение 9,63*10^(-8) Время (месяцы) Количество пациентов, которые все еще находятся под риском Время 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 Рибоциклиб 334 294 277 257 240 227 207 196 188 176 164 132 97 46 17 11 1 0 Плацебо 334 279 265 239 219 196 179 156 138 124 110 93 63 34 10 7 2 0 Рис. 2. MONALEESA-2: график Каплана – Мейера для ВБП на основе оценки исследователя (дата завершения сбора данных 2 января 2017 года) Было проведено серии анализов ВБП в предварительно определенных подгруппах на основании прогностических факторов и исходных характеристик для исследования внутренней стабильности эффекта лечения. Снижение риска прогрессирования заболевания или смерти в пользу группы применения препарата Кискали и летрозола наблюдалось во всех отдельных подгруппах пациентов по возрасту, расовой принадлежности, предыдущей адъювантной или неоадъювантной химиотерапии или гормональной терапии, поражению печени и/или легких и метастазированию только в кости. Эффект был очевидным у пациентов с метастазами в печени и/или легких (ОР 0,561 [95 % ДИ: 0,424; 0,743], медиана выживаемости без прогрессирования [мВБП] составила 24,8 месяца при применении комбинации препарата Кискали и летрозола по сравнению с 13,4 месяца при применении летрозола отдельно) или без метастазов в печени и/или легких (ОР 0,597 [95 % ДИ: 0,426; 0,837], мВБП 27,6 месяца по сравнению с 18,2 месяца). Обновленные результаты по общему ответу и частоте клинической эффективности отражены в таблице 3. Таблица 3. MONALEESA-2: результаты оценки эффективности (ЧОО а , ЧКЭ б ) на основе оценки исследователя (дата завершения сбора данных 2 января 2017 года) Анализ Кискали и летрозол (%, 95 % ДИ) Плацебо и летрозол (%, 95 % ДИ) р-значение в Вся популяция для анализа N = 334 N = 334 Частота общего ответа а 42 , 5 (37 , 2 ; 47 , 8) 28 , 7 (23 , 9 ; 33 , 6) 9 , 18 × 10 -5 Частота клинической эффективности б 79 , 9 (75 , 6 ; 84 , 2) 73 , 1 (68 , 3 ; 77 , 8) 0 , 018 Пациенты с измеряемым заболеванием n = 257 n = 245 Частота общего ответа а 54 , 5 (48 , 4 ; 60 , 6) 38,8 (32,7, 44.9) 2,54 × 10 -4 Частота клинической эффективности б 80 , 2 (75 , 3 ; 85 , 0) 71 , 8 (66 , 2 ; 77 , 5) 0 , 018 а ЧОО: частота общего ответа = доля пациентов с полным ответом + частичным ответом. б ЧКЭ: частота клинической эффективности = доля пациентов с полным ответом + частичным ответом (+ стабильное заболевание или неполный ответ / отсутствие прогрессирования заболевания в течение ≥ 24 недель). в р-значение получено по одностороннему критерию хи-квадрат Кохрана – Мантеля – Генсзеля. Подведение итогов ОВ

Результаты итогового анализа общей выживаемости (ОВ) в общей исследуемой популяции представлены в таблице 4 и на рисунке 3. Таблица 4. MONALEESA-2: результаты оценки эффективности (ОВ) (дата завершения сбора данных – 10 июня 2021 года) Общая выживаемость, общая исследуемая популяция Кискали и летрозол N = 334 Плацебо и летрозол N = 334 Количество случаев, n [%] 181 (54,2) 219 (65,6) Медиана ОВ [месяцы] (95% ДИ) 63,9 (52,4; 71,0) 51,4 (47,2; 59,7) Отношение рисков a (95 % ДИ) 0,765 (0,628, 0,932) р-значение b 0,004 ОВ без осложнений, (%) (95 % ДИ) 24 месяцы 86,6 (82,3, 89,9) 85,0 (80,5, 88,4) 60 месяцев 52,3 (46,5, 57,7) 43,9 (38,3, 49,4) 72 месяцы 44,2 (38,5, 49,8) 32,0 (26,8, 37,3) ДИ – доверительный интервал. a Отношение рисков получено по стратифицированной модели РН Кокса. b р-значение получено по одностороннему стратифицированному лог-ранговому критерию (p < 0,0219 для утверждения о большей эффективности). Стратификация проведена по статусу метастазов в легких и/или печени по интерактивной технологии ответа (IRT). Моменты цензурирования Рибоциклиб (N = 334) Плацебо (N = 334) Количество событий: рибоциклиб: 181, плацебо: 219 Отношение рисков = 0,765 95 % ДИ [0,628, 0,932] Медиана Каплана–Мейера: рибоциклиб: 63,9 месяца плацебо: 51,4 месяца Лог-ранговое р-значение = 0,004 Время (месяцы) Количество пациентов, которые все еще находятся в зоне риска Время Рибоциклиб Плацебо Рис. 3. MONALEESA‑2: график Каплана–Мейера для ОВ в общей популяции (дата завершения сбора данных 10 июня 2021 года) Лог-ранговый критерий и модель РН Кокса стратифицированы по статусу метастазов в легких и/или печени по данным IRT. Одностороннее Р-значение получено по стратифицированному лог-ранговому критерию. Исследование CLEE011E2301 (MONALEESA-7) Препарат Кискали оценивали в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом многоцентровом клиническом исследовании III фазы лечения женщин в пре- и перименопаузальном периоде с положительным по рецептору гормона, HER2-отрицательным распространённым раком молочной железы в комбинации с НСИА или тамоксифеном и гозерелином по сравнению с плацебо в комбинации с НСИА или тамоксифеном и гозерелином. Пациенты в исследовании MONALEESA-7 не получали предшествующего эндокринного лечения по поводу распространённого рака молочной железы. Всего 672 пациентов были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения препарата Кискали в дозе 600 мг и НСИА/тамоксифена и гозерелина (n = 335) или плацебо и НСИА/тамоксифена и гозерелина (n = 337) и стратифицированы в соответствии с наличием метастазов в печени и/или лёгких (да [n = 344 (51,2 %)] или нет [n = 328 (48,8 %)]), предшествующей химиотерапией по поводу распространённого заболевания (да [n = 120 (17,9 %)] или нет [n = 552 (82,1 %)]) и дополнительным препаратом в составе комбинированной эндокринной терапии (НСИА и гозерелин [n = 493 (73,4 %)] или тамоксифен и гозерелин [n = 179 (26,6 %)]). Демографические и исходные характеристики заболевания были сбалансированными и сопоставимыми в группах исследования. Препарат Кискали применяли перорально в дозе 600 мг в сутки в течение 21 последовательных дней с последующим перерывом в лечении на 7 дней в комбинации с НСИА (летрозол в дозе 2,5 мг или анастрозол в дозе 1 мг) или тамоксифеном (20 мг) перорально 1 раз в сутки в течение 28 дней и гозерелином (3,6 мг) подкожно каждые 28 дней до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. Пациентам не разрешалось переходить с плацебо на препарат Кискали во время исследования или после прогрессирования заболевания. Изменение дополнительного препарата в составе комбинированной эндокринной терапии также не разрешалось. Средний возраст пациентов, включённых в это исследование, составил 44 лет (диапазон от 25 до 58), а 27,7 % пациентов были в возрасте до 40 лет. Большинство пациентов были представителями европеоидной расы (57,7 %), монголоидной (29,5 %) или негроидной (2,8 %) расы, почти все пациенты (99,0 %) имели исходный функциональный статус по шкале ECOG 0 или 1. До включения в исследование из этих 672 пациентов 14 % получали химиотерапию по поводу метастатического заболевания, 32,6 % получали химиотерапию в адъювантном и 18,0 % в неоадъювантном режиме; 39,6 % получали эндокринную терапию в адъювантном режиме и 0,7 % – в неоадъювантном режиме. В исследовании E2301 40,2 % пациентов имели метастатическое заболевание de novo (впервые диагностированное), у 23,7 % пациентов наблюдалось метастазирование только в кости, а у 56,7 % – метастазирование в висцеральные органы. Первичная конечная точка в исследовании была достигнута при первичном анализе, проведённом после наблюдения 318 случаев выживаемости без прогрессирования заболевания (ВБП) на основании оценки исследователя с использованием критериев RECIST, версия 1.1, во всей популяции (все рандомизированные пациенты). Первичные результаты оценки эффективности были подтверждены результатами ВБП на основании независимой центральной радиологической оценки маскированных данных. Среднее время последующего наблюдения на момент первичного анализа ВБП составило 19,2 месяца. В общей популяции исследования результаты оценки эффективности продемонстрировали статистически значимое улучшение ВБП у пациентов, получавших препарат Кискали и НСИА/тамоксифен и гозерелин, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо и НСИА/тамоксифен и гозерелин (отношение рисков 0,553; 95 % ДИ: 0,441; 0,694; р-значение по одностороннему стратифицированному лог-ранговому критерию 9,83 × 10 -8) с клинически значимым эффектом лечения. Медиана ВБП составила 23,8 месяца (95 % ДИ: 19,2; не оцениваемая (НО)) для пациентов, получавших препарат Кискали и НСПВП/тамоксифен и гозерелин, и 13,0 месяца (95 % ДИ: 11,0; 16,4) для пациентов, получавших плацебо и НСПВП/тамоксифен и гозерелин. Распределение ВБП обобщено на кривой Каплана – Мейера для ВБП, изображённой на рисунке 4. Моменты цензурирования Рибоцикли б (N = 335) Плацебо (N = 337) Количество событий Рибоцикли б – 131, плацебо – 187 Соотношение рисков 0,553 95 % ДИ [0,441; 0,694] Медиана Каплана – Мейера Рибоцикли б – 23,8 месяца Плацебо – 13,0 месяца Лог-ранговое р-значение 9,83*10^(-8) Время (месяцы) Количество пациентов, все ещё находящихся под риском Время (месяцы) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 Рибоцикли б 335 301 284 264 245 235 219 178 136 90 54 40 20 3 1 0 Плацебо 337 273 248 230 207 183 165 124 94 62 31 24 13 3 1 0 Рис. 4. MONALEESA-7: график Каплана — Мейера для ВБП в общей популяции на основе оценки исследователя. Результаты ВБП на основе независимой центральной радиологической оценки маскированных данных случайно выбранной подгруппы из примерно 40 % рандомизированных пациентов подтвердили первичные результаты по эффективности на основе оценки исследователя (соотношение рисков 0,427; 95 % ДИ: 0,288; 0,633). На момент первичного анализа ВБП данные по общей выживаемости были неполными, отмечено 89 (13 %) случаев смерти (СР 0,916 [95 % ДИ: 0,601; 1,396]). Частота общего ответа (ЧОО) по оценке исследователя на основе критериев RECIST версии 1.1 была выше в группе лечения препаратом Кискали (40,9 %; 95 % ДИ: 35,6; 46,2) по сравнению с группой плацебо (29,7 %; 95 % ДИ: 24,8; 34,6; p = 0,00098). Частота клинической эффективности (ЧКЭ) была выше в группе лечения препаратом Кискали (79,1 %; 95 % ДИ: 74,8; 83,5) по сравнению с группой плацебо (69,7 %; 95 % ДИ: 64,8; 74,6; p = 0,002). В анализе в предварительно определённых подгруппах из 495 пациентов, получавших препарат Кискали или плацебо в комбинации с НПВП и гозерелином, медиана ВБП составила 27,5 месяца (95 % ДИ: 19,1; НО) в подгруппе лечения препаратом Кискали и НПВП и 13,8 месяца (95 % ДИ: 12,6; 17,4) в подгруппе применения плацебо и НПВП [СР: 0,569; 95 % ДИ: 0,436; 0,743]. Результаты оценки эффективности приведены в таблице 5, а кривые Каплана – Мейера для ВБП – на рисунке 5. Таблица 5. MONALEESA-7: результаты оценки эффективности (ВБП) у пациентов, получавших НПВП Показатели Кискали и НПВП и гозерелин N = 248 Плацебо и НПВП и гозерелин N = 247 Выживаемость без прогрессирования a Медиана ВБП [месяцы] (95 % ДИ) 27,5 (19,1; НО) 13,8 (12,6; 17,4) Отношение рисков (95 % ДИ) 0,569 (0,436; 0,743) ДИ – доверительный интервал; N – количество пациентов; НО – не оценивалась. a ВБП на основе радиологической оценки исследователя. Моменты цензурирования Рибоциклиб ( N = 248) Плацебо ( N = 247) Количество событий Рибоциклиб – 92, плацебо – 132 Отношение рисков 0,569 95 % ДИ [0,436; 0,743] Медиана Каплана – Мейера Рибоциклиб – 27,5 месяца Плацебо – 13,8 месяца Время (месяцы) Количество пациентов, которые всё ещё находятся в группе риска Время (месяцы) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 Рибоциклиб 248 223 212 199 183 175 163 132 100 66 38 27 15 2 1 0 Плацебо 247 195 177 163 149 138 126 95 72 48 25 19 9 2 1 0 Рис. 5. MONALEESA-7: график Каплана – Мейера для ВБП на основе оценки исследователя у пациентов, получавших НПВП. Результаты оценки эффективности по частоте общего ответа (ЧОО) и частоте клинической эффективности (ЧКЭ) по оценке исследователя на основе критериев RECIST версии 1.1 приведены в таблице 6. Таблица 6. MONALEESA-7: результаты оценки эффективности (ЧОО, ЧКЭ) на основе оценки исследователя у пациентов, получавших НПВП Кискали и НПВП и гозерелин (%, 95 % ДИ) Плацебо и НПВП и гозерелин (%, 95 % ДИ) Вся популяция для анализа N = 248 N = 247 Частота общего ответа (ЧОО) a 39,1 (33,0; 45,2) 29,1 (23,5; 34,8) Частота клинической эффективности (ЧКЭ) б 80,2 (75,3; 85,2) 67,2 (61,4; 73,1) Пациенты с измеримым заболеванием n = 192 n = 199 Частота общего ответа a 50,5 (43,4; 57,6) 36,2 (29,5; 42,9) Частота клинической эффективности б 81,8 (76,3; 87,2) 63,8 (57,1; 70,5) a ЧОО: доля пациентов с полным ответом + частичным ответом. б ЧКЭ: доля пациентов с полным ответом + частичным ответом + (стабильное заболевание или неполный ответ/отсутствие прогрессирования заболевания в течение ≥ 24 недель). Результаты в подгруппе лечения препаратом Кискали и НПВП были согласованы между подгруппами по возрасту, расовой принадлежности, предшествующей адъювантной/неоадъювантной химиотерапии или гормональной терапии, поражению печени и/или легких и метастазированию только в кости. Более позднее обновление данных об общей выживаемости (дата завершения сбора данных 30 ноября 2018 года) приведено в таблице 7 и на рисунках 6 и 7. Во втором анализе ОВ исследование достигло своей ключевой вторичной конечной точки, продемонстрировав статистически значимое улучшение ОВ. Таблица 7. MONALEESA-7: результаты оценки эффективности (ОВ) (дата завершения сбора данных — 30 ноября 2018 года) Обновлённый анализ Общая выживаемость, общая популяция исследования Квисали 600 мг N = 335 Плацебо N = 337 Количество случаев, n [%] 83 (24,8) 109 (32,3) Медиана ОВ [месяцев] (95 % ДИ) НО (НО, НО) 40,9 (37,8; НО) Отношение рисков (95 % ДИ) 0,712 (0,535; 0,948) р-значение а 0,00973 Общая выживаемость, подгруппа НСИА Квисали 600 мг n = 248 Плацебо n = 247 Количество случаев, n [%] 61 (24,6) 80 (32,4) Медиана ОВ [месяцев] (95 % ДИ) НО (НО, НО) 40,7 (37,4; НО) Отношение рисков (95 % ДИ) 0,699 (0,501; 0,976) ДИ – доверительный интервал; НО – не оценивалась; N – количество пациентов. а р-значение получено по одностороннему лог-ранговому критерию, стратифицированному по наличию метастазов в лёгких и/или печени, предшествующей химиотерапии по поводу распространённого заболевания и дополнительному препарату в составе комбинированной эндокринной терапии по интерактивной технологии ответа (IRT). Моменты цензурирования Рибоциклиб (N = 335) Плацебо (N = 337) Количество случаев Рибоциклиб – 83, плацебо – 109 Отношение рисков 0,712 95 % ДИ [0,535; 0,948] Медиана Каплана – Мейера Рибоциклиб – НВ Плацебо – 40,9 месяца Лог-ранговое р-значение 0,00973 Время (месяцы) Количество пациентов, которые всё ещё находятся под риском Время (месяцы) Рибоциклиб Плацебо Рис. 6. MONALEESA-7: график Каплана – Мейера для окончательного анализа ОВ (дата завершения сбора данных 30 ноября 2018 года) Лог-ранговый критерий и модель Кокса стратифицированы по наличию метастазов в лёгких и/или печени, предшествующей химиотерапии по поводу распространённого заболевания и дополнительному препарату в составе комбинированной эндокринной терапии по интерактивной технологии ответа (IRT). Моменты цензурирования Рибоциклиб (N = 248) Плацебо (N = 247) Количество случаев Рибоциклиб – 61, плацебо – 80 Отношение рисков 0,699 95 % ДИ [0,501; 0,976] Медиана Каплана – Мейера Рибоциклиб – НВ Плацебо – 40,7 месяца Время (месяцы) Количество пациентов, которые все еще находятся в риске Время (месяцы) Рибоциклиб Плацебо Рис. 7. MONALEESA-7: график Каплана – Мейера для окончательного анализа ВБ у пациентов, получавших НСИА (дата завершения сбора данных 30 ноября 2018 года) Отношение рисков основано на нестратифицированной модели Кокса. Кроме того, вероятность прогрессирования при терапии следующей линии или смерти (ВБП2) у пациентов, ранее получавших рибоциклиб в исследовании, была ниже по сравнению с пациентами в группе плацебо с ОР 0,692 (95 % ДИ: 0,548; 0,875) в общей популяции исследования. Медиана ВБП2 составила 32,3 месяца (95 % ДИ: 27,6; 38,3) в группе плацебо и не была достигнута (95 % ДИ: 39,4; НО) в группе рибоциклиба. Подобные результаты наблюдались в подгруппе НСИА, при этом ОР составило 0,660 (95 % ДИ: 0,503; 0,868), а медиана ВБП2 составила 32,3 месяца (95 % ДИ: 26,9; 38,3) в группе плацебо по сравнению с недостигнутой (95 % ДИ: 39.4; НО) в группе рибоциклиба. Исследование CLEE011F2301 (MONALEESA-3) Препарат Кискали оценивали в рандомизированном 2:1 двойном слепом плацебо-контролируемом многоцентровом клиническом исследовании III фазы с участием 726 женщин в постменопаузальном периоде с позитивным по рецептору гормона, HER2-негативным распространенным раком молочной железы, которые ранее не получали или получили лишь один курс предшествующего эндокринного лечения в комбинации с фулвестрантом по сравнению с фулвестрантом отдельно. Средний возраст пациентов, включенных в это исследование, составил 63 лет (диапазон от 31 до 89). 46,7 % пациентов были в возрасте от 65 лет, в том числе 13,8 % пациентов в возрасте от 75 лет. Пациенты, включённые в исследование, были представителями европеоидной (85,3 %), монголоидной (8,7 %) и негроидной (0,7 %) расы, и почти все пациенты (99,7 %) имели исходный функциональный статус по шкале ECOG 0 или 1. В это исследование были включены пациенты первой и второй линии (из которых 19,1 % имели метастатическое заболевание de novo). До включения в исследование 42,7 % пациентов получали химиотерапию в адъювантном режиме и 13,1 % — в неоадъювантном режиме, тогда как 58,5 % пациентов получали эндокринную терапию в адъювантном и 1,4 % — в неоадъювантном режиме, и 21 % получали предшествующую эндокринную терапию по поводу распространённого рака молочной железы. В исследовании F2301 21,2 % пациентов имели метастазирование только в кости, а 60,5 % пациентов имели метастазирование в висцеральные органы. Первичный анализ Первичная конечная точка в исследовании была достигнута при первичном анализе, проведённом после оценки 361 случая выживаемости без прогрессирования (ВБП) на основе оценки исследователя с использованием критериев RECIST, версия 1.1, во всей популяции (все рандомизированные пациенты, дата завершения сбора данных — 03.11.2017). Среднее время последующего наблюдения на момент первичного анализа ВБП составило 20,4 месяца. Результаты оценки первичной эффективности продемонстрировали статистически значимое улучшение ВБП у пациентов, получавших препарат Кискали и фулвестрант, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо и фулвестрант, во всей популяции (отношение рисков 0,593; 95 % ДИ: 0,480; 0,732; р-значение по одностороннему стратифицированному лог-ранговому критерию 4,1 × 10 –7) с оценённым снижением относительного риска прогрессирования или смерти на 41 % в пользу группы лечения препаратом Кискали и фулвестрантом. Результаты ВБП на основе независимой центральной радиологической оценки замаскированных данных случайно выбранной подгруппы из примерно 40 % рандомизированных пациентов подтвердили первичные результаты по эффективности на основе оценки исследователя (отношение рисков 0,492; 95 % ДИ: 0,345; 0,703). Описательное обновление ВБП было выполнено на момент второго промежуточного анализа ОВ; обновленные результаты ВБП для общей популяции и подгрупп на основе предшествующей эндокринной терапии обобщены в таблице 8, а кривая Каплана – Мейера приведена на рисунке 8. Таблица 8. MONALEESA-3 (F2301): обновленные результаты (ВБП) на основе оценки исследователем (дата завершения сбора данных – 03.06.2019) Показатели Кискали и фулвестрант N = 484 Плацебо и фулвестрант N = 242 Выживаемость без прогрессирования, общая популяция исследования Количество случаев, n [%] 283 (58,5) 193 (79,8) Медиана ВБП [месяцы] (95 % ДИ) 20,6 (18,6; 24,0) 12,8 (10,9; 16,3) Отношение рисков (95 % ДИ) 0,587 (0,488; 0,705) Подгруппа режима первой линии лечения a Кискали и фулвестрант n = 237 Плацебо и фулвестрант n = 128 Количество случаев, n [%] 112 (47,3) 95 (74,2) Медиана ВБП [месяцев] (95 % ДИ) 33,6 (27,1; 41,3) 19,2 (14,9; 23,6) Отношение рисков (95 % ДИ) 0,546 (0,415–0,718) Подгруппа режима второй линии лечения или раннего рецидива б Кискали и фулвестрант n = 237 Плацебо и фулвестрант n = 109 Количество случаев, n [%] 167 (70,5) 95 (87,2) Медиана ВБП [месяцев] (95 % ДИ) 14,6 (12,5; 18,6) 9,1 (5,8; 11,0) Отношение рисков (95 % ДИ) 0,571 (0,443; 0,737) ДИ – доверительный интервал. a Пациенты с распространённым раком молочной железы de novo без предшествующей эндокринной терапии и пациенты с рецидивом после окончания 12-месячной (нео)адъювантной эндокринной терапии. б Пациенты с рецидивом во время адъювантной терапии или в течение 12 месяцев после завершения (нео)адъювантной эндокринной терапии и пациенты с прогрессированием после одной линии эндокринной терапии распространённого заболевания. Количество событий Рибоциклиб + фульвестрант: 283, плацебо + фульвестрант: 193 Отношение рисков = 0,587 95% ДИ [0,488, 0,705] Медиана Каплана – Мейера Рибоциклиб + фульвестрант: 20,6 мес. Плацебо + фульвестрант: 12,8 мес. Моменты цензурирования Рибоциклиб + фульвестрант (N = 484) Плацебо + фульвестрант (N = 242) 100 80 60 40 20 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 Время (месяцы) Плацебо Рибоциклиб 242 484 168 156 144 364 346 323 106 98 88 258 239 225 68 62 198 181 47 156 41 127 13 65 2 11 0 0 1 4 6 29 21 92 45 149 59 51 174 159 82 205 134 116 305 282 195 403 Рис. 8. MONALEESA-3 (F2301): график Каплана – Мейера для ВБП на основе оценки исследователя (НДПА) (дата завершения сбора данных – 03.06.2019) Результаты оценки эффективности по частоте общего ответа (ЧОО) и частоте клинической эффективности (ЧКЭ) по оценке исследователя на основе критериев RECIST версии 1.1 приведены в таблице 9. Таблица 9. MONALEESA-3: результаты оценки эффективности (ЧОО, ЧКЭ) на основе оценки исследователя (дата завершения сбора данных – 03.11.2017) Анализ Рибоциклиб и фульвестрант (%, 95 % ДИ) Плацебо и фульвестрант (%, 95 % ДИ) Вся популяция для анализа N = 484 N = 242 Частота общего ответа (ЧОО) a 32,4 (28,3; 36,6) 21,5 (16,3; 26,7) Частота клинической эффективности (ЧКЭ) б 70,2 (66,2; 74,3) 62,8 (56,7; 68,9) Пациенты с измеримым заболеванием n = 379 n = 181 Частота общего ответа a 40,9 (35,9; 45,8) 28,7 (22,1; 35,3) Частота клинической эффективности б 69,4 (64,8; 74,0) 59,7 (52,5; 66,8) a ЧОО: доля пациентов с полным ответом + частичным ответом. b ЧКЭ: доля пациентов с полным ответом + частичным ответом + (стабильное заболевание или неполный ответ/отсутствие прогрессирования заболевания в течение ≥ 24 недель). Соотношение рисков на основе анализа предварительно определённых подгрупп пациентов, получавших лечение препаратом Кискали и фулвестрантом, продемонстрировало стабильную эффективность в различных подгруппах, в том числе по возрасту, расовой принадлежности, предшествующему лечению (на ранней стадии или при распространённом раке), предшествующей адъювантной/неоадъювантной химиотерапии или гормональной терапии, поражению печени и/или лёгких и метастазированию только в кости. Анализ ОВ Во втором анализе ОВ вторичная конечная точка исследования была выполнена, выявив статистически значимое улучшение ОВ. Результаты окончательного анализа ОВ в общей популяции исследования и анализа подгрупп приведены в таблице 10 и на рисунке 9. Таблица 10. MONALEESA-3 (F2301): результаты эффективности (ОВ) (дата завершения сбора данных – 03.06.2019) Показатели Кискали и фулвестрант Плацебо и фулвестрант Общая популяция исследования N = 484 N = 242 Количество случаев, n [%] 167 (34,5) 108 (44,6) Медиана ОВ [месяцев] (95 % ДИ) НО, (НО, НО) 40 (37, НО) Соотношение рисков (95 % ДИ) a 0,724 (0,568; 0,924) р-значение б 0,00455 Подгруппа режима первой линии n = 237 n = 128 Количество случаев, n [%] 63 (26,6) 47 (36,7) Соотношение рисков (95 % ДИ) в 0,700 (0,479; 1,021) Подгруппа режима второй линии лечения или раннего рецидива n = 237 n = 109 Количество случаев, n [%] 102 (43,0) 60 (55,0) Соотношение рисков (95 % ДИ) в 0,730 (0.530; 1,004) НО – не оценивалась. a Соотношение рисков получено по модели Кокса РН, стратифицированной по наличию метастазов в лёгких и/или печени, предшествующей эндокринной терапии. б Одностороннее р-значение получено из лог-рангового критерия, стратифицированного по наличию метастазов в лёгких и/или печени, предшествующей эндокринной терапии в соответствии с IRT. р-значение является односторонним и сравнивается с граничным значением 0,01129, определённым по функции зависимости вероятности ошибки I рода от полученной доли необходимой информации Лана – Демеца (О’Брайена – Флеминга) для общего уровня значимости 0,025. Отношение рисков получено по нестратифицированной модели Кокса РН. Количество событий Рибоциклиб + фулвестрант: 167; плацебо + фулвестрант: 108. Отношение рисков = 0, 724 95% ДИ [0, 568; 0, 924]. Медиана Каплана-Мейера Рибоциклиб + фулвестрант: НО. Плацебо + фулвестрант: 40, 0 мес. Лог-ранговое р-значение = 0.00455. Моменты цензурирования Рибоциклиб + фулвестрант (N = 484) Плацебо + фулвестрант (N = 242) 242 233 227 223 218 213 207 199 194 187 184 174 169 159 155 147 141 134 107 64 37 14 3 0 100 80 60 40 20 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 484 470 454 444 436 428 414 402 397 389 374 365 348 334 326 309 Время (месяцы) Плацебо Рибоциклиб 300 287 237 159 92 41 14 2 0 0 Рис. 9. MONALEESA-3 (F2301): график Каплана – Мейера для ВБ (набор данных для полного анализа [НДПА]) (дата завершения сбора данных – 03.06.2019). Лог-ранговый критерий и модель Кокса стратифицированы по наличию метастазов в легких и/или печени, предшествующей химиотерапии при распространённом заболевании и компоненту эндокринной комбинации по IRT. Время до прогрессирования во время терапии следующей линии или смерти (ВБП2) у пациентов в группе Кискали было большим по сравнению с пациентами в группе плацебо (ОР (отношение рисков): 0,670 [95 % ДИ: 0,542; 0,830]) в общей популяции исследования. Медиана ВБП2 составила 39,8 месяца (95 % ДИ: 32,5; НО) для группы Кискали и 29,4 месяца (95 % ДИ: 24,1; 33,1) для группы плацебо. Пациенты пожилого возраста. Из всех пациентов, получавших препарат Кискали в исследованиях MONALEESA-2 и MONALEESA-3, представителями этой возрастной группы были пациенты в возрасте ≥ 65 лет и ≥ 75 лет. Общих различий между этими пациентами и пациентами более молодого возраста в отношении безопасности или эффективности применения препарата Кискали не наблюдалось (см. раздел «Способ применения и дозы»). Пациенты с почечной недостаточностью В трех опорных исследованиях (MONALEESA-2, MONALEESA-3 и MONALEESA-7) 510 (53,8 %) пациентов с нормальной функцией почек, 341 (36 %) пациент с легкой почечной недостаточностью и 97 (10,2 %) пациентов с умеренной почечной недостаточностью получали лечение рибоциклибом. Ни одного пациента с тяжелой почечной недостаточностью включено не было. Данные по ВБП были сходными у пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью, получавших рибоциклиб в начальной дозе 600 мг, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Профиль безопасности у пациентов с нарушением функции почек был в целом сопоставим с таковым у пациентов без нарушения функции почек (см. раздел «Побочные реакции»). Дети Европейское агентство по лекарственным средствам отложило обязательство по предоставлению результатов исследований препарата Кискали во всех подгруппах детей с раком молочной железы (см. информацию о применении детям в разделе «Способ применения и дозы»). Фармакокинетика Фармакокинетика рибоциклиба была исследована у пациентов с распространенным раком после перорального применения препарата в суточной дозе от 50 до 1200 мг. Здоровым добровольцам перорально вводили однократные дозы в диапазоне от 400 мг до 600 мг или повторные дозы по 400 мг в сутки (8 дней). Всасывание Среднее геометрическое значение абсолютной биодоступности рибоциклиба после однократного перорального приема 600 мг составило 65,8 % у здоровых добровольцев. Время достижения C max (T max ) после перорального применения рибоциклиба составило 1–4 часа. Наблюдалось незначительное непропорциональное увеличение экспозиции (C max и AUC) рибоциклиба в исследуемом диапазоне доз (от 50 до 1200 мг). После повторного применения 1 раз в сутки равновесное состояние, как правило, достигалось через 8 дней, а кумуляция рибоциклиба происходила со средним геометрическим коэффициентом 2,51 (диапазон: от 0,97 до 6,40). Влияние пищи По сравнению с применением натощак, пероральное применение рибоциклиба в таблетках, покрытых пленочной оболочкой, в однократной дозе 600 мг с высококалорийной пищей с высоким содержанием жира не влияло на скорость и степень всасывания рибоциклиба. Распределение Связывание рибоциклиба с белками плазмы крови человека in vitro составляло приблизительно 70 % и не зависело от концентрации препарата (от 10 до 10 000 нг/мл). Рибоцикліб равномерно распределялся между эритроцитами и плазмой крови со средним соотношением кровь/плазма in vivo 1,04. По данным популяционного фармакокинетического анализа видимый объем распределения в равновесном состоянии (Vss/F) составлял 1090 л. Биотрансформация Исследования in vitro и in vivo продемонстрировали, что у человека рибоциклиб метаболизируется главным образом в печени, преимущественно с участием CYP3A4. После перорального применения [ 14 C] рибоциклиба в однократной дозе 600 мг у человека основными путями метаболизма рибоциклиба были окисление (деалкилирование, C и/или N-оксигенация, окисление (-2H)) и их комбинации. Конъюгаты II фазы метаболитов рибоциклиба I фазы подвергались N-ацетилированию, сульфатированию, конъюгации с цистеином, гликозилированию и глюкуронидации. Рибоциклиб был основной циркулирующей в плазме производной веществом лекарственного средства. Основными циркулирующими метаболитами были метаболит М13 (CCI284, N-гидроксилирование), М4 (LEQ803, N-деметилирование) и М1 (вторичный глюкуронид). Клиническая активность (фармакологические свойства и безопасность) рибоциклиба обуславливалась в основном исходным веществом и лишь незначительно циркулирующими метаболитами. Рибоциклиб экстенсивно метаболизировался, при этом количество неизмененного препарата в кале и моче составляло 17,3 % и 12,1 % дозы соответственно. Метаболит LEQ803 в значительном количестве определялся в фекалиях и составлял примерно 13,9 % и 3,74 % введённой дозы в кале и моче соответственно. Многие другие метаболиты были обнаружены в кале и моче в незначительных количествах (≤ 2,78 % введённой дозы). Выведение В равновесном состоянии при применении дозы 600 мг пациентам с распространённым раком среднее геометрическое значение эффективного периода полувыведения из плазмы крови (на основе коэффициента кумуляции) составило 32,0 часа (63 % CV), а среднее геометрическое значение видимого клиренса (CL/F) при пероральном применении составило 25,5 л/ч (66 % CV). На основании данных популяционного фармакокинетического анализа считается, что экспозиция рибоциклиба у пациенток с раком молочной железы на ранней стадии будет несколько ниже, чем у пациенток с распространённым раком молочной железы, получающих такую же дозу. Среднее геометрическое значение видимого конечного периода полувыведения из плазмы крови (T 1/2) рибоциклиба находилось в диапазоне от 29,7 до 54,7 часа, а среднее геометрическое значение CL/F рибоциклиба находилось в диапазоне от 39,9 до 77,5 л/ч при применении дозы 600 мг здоровым добровольцам во всех исследованиях. Рибоциклиб и его метаболиты выводятся преимущественно через кишечник и лишь незначительное количество – почками. У 6 здоровых добровольцев мужского пола после перорального применения однократной дозы 14 C] рибоциклиба 91,7 % общей введённой радиоактивной дозы выводилось в течение 22 дней; основной путь выведения – с калом (69,1 %), а 22,6 % дозы выводилось с мочой. Линейность/нелинейность Наблюдалось незначительное более чем пропорциональное увеличение экспозиции (C max и AUC) рибоциклиба в исследуемом диапазоне доз (от 50 до 1200 мг) после применения как однократных, так и повторных доз. Этот анализ ограничен небольшим размером выборки для большинства когорт, получающих определённые дозы; наибольшее количество данных получено в когорте применения дозы 600 мг. Особые группы пациентов

Нарушение функции почек

Влияние нарушения функции почек на фармакокинетику рибоциклиба оценивали в исследовании, которое включало 14 здоровых добровольцев с нормальной функцией почек (абсолютная скорость клубочковой фильтрации [аСКФ] ≥ 90 мл/мин), 8 лиц с легкой почечной недостаточностью (аСКФ от 60 до < 90 мл/мин), 6 лиц с умеренной почечной недостаточностью (аСКФ от 30 до < 60 мл/мин), 7 лиц с тяжелой почечной недостаточностью (аСКФ от 15 до < 30 мл/мин) и 3 лиц с терминальной стадией почечной недостаточности (аСКФ < 15 мл/мин), которым назначали рибоциклиб однократно в дозе 400 мг. AUC inf увеличивалась в 1,6 раза, 1,9 раза и 2,7 раза, а C max – в 1,8 раза, 1,8 раза и 2,3 раза соответственно у лиц с легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточностью по сравнению с экспозицией у лиц с нормальной функцией почек. Поскольку исследования эффективности и безопасности рибоциклиба включали большую долю пациентов с легкой почечной недостаточностью (см. раздел «Фармакодинамика»), данные о пациентах с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью в исследовании по нарушению функции почек также сравнивали с объединенными данными о лицах с нормальной функцией почек и легкой почечной недостаточностью. По сравнению с объединенными данными о лицах с нормальной функцией почек и легкой почечной недостаточностью, AUC inf увеличивалась в 1,6 раза и 2,2 раза, а C max – в 1,5 раза и 1,9 раза у лиц с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью соответственно. Кратность различия в отношении лиц с терминальной стадией почечной недостаточности не рассчитывалась из-за незначительного количества соответствующих лиц, однако результаты указывают на сходное или несколько большее повышение экспозиции рибоциклиба по сравнению с лицами с тяжелой почечной недостаточностью. Влияние нарушения функции почек на фармакокинетику рибоциклиба также оценивали у больных местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы, включенных в исследования эффективности и безопасности, где пациенты получали начальную дозу 600 мг (см. раздел «Фармакодинамика»). Анализ фармакокинетических данных в подгруппах пациентов с местно распространённым или метастатическим раком молочной железы после приёма внутрь 600 мг рибоциклиба в виде однократной дозы или повторных доз показал, что AUC inf и C max рибоциклиба у пациентов с легкой (n = 57) или умеренной (n = 14) почечной недостаточностью были сопоставимы с таковыми у пациентов с нормальной функцией почек (n = 86), что свидетельствует об отсутствии клинически значимого влияния легкой или умеренной почечной недостаточности на экспозицию рибоциклиба. Нарушение функции печени По данным фармакокинетического исследования у лиц без рака нарушение функции печени лёгкой степени не влияло на экспозицию рибоциклиба (см. раздел «Способ применения и дозы»). Средняя экспозиция рибоциклиба у пациентов с нарушением функции печени умеренной (соотношение средних геометрических значений [СГЗ]: 1,44 для C max ; 1,28 для AUC inf ) и тяжёлой степени (СГЗ: 1,32 для C max ; 1,29 для AUC inf ) была повышена менее чем в 2 раз (см. раздел «Способ применения и дозы»). Данные популяционного фармакокинетического анализа, включавшего 160 пациентов с местно распространённым или метастатическим раком молочной железы и нормальной функцией печени и 47 пациентов с нарушением функции печени лёгкой степени, также продемонстрировали, что нарушение функции печени лёгкой степени не влияло на экспозицию рибоциклиба. Применение рибоциклиба пациентам с раком молочной железы с умеренным или тяжёлым нарушением функции печени не изучалось. Влияние возраста, массы тела, пола и расовой принадлежности пациента Популяционный фармакокинетический анализ показал, что возраст, масса тела и пол пациента клинически значимо не влияли на системную экспозицию рибоциклиба, при которой могла бы возникнуть необходимость коррекции дозы. Данные о различиях в фармакокинетике, обусловленных расовой принадлежностью, слишком ограничены, чтобы делать выводы. Данные взаимодействия in vitro Влияние рибоциклиба на ферменты цитохрома P450 В условиях in vitro рибоциклиб является обратимым ингибитором CYP1A2, CYP2E1 и CYP3A4/5 и зависимым от времени ингибитором CYP3A4/5 в клинически значимых концентрациях. Исследования in vitro показали, что рибоциклиб не ингибирует активность CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6 в клинически значимых концентрациях. Рибоциклиб не обладает потенциалом к зависимому от времени ингибированию CYP1A2, CYP2C9 и CYP2D6. Данные in vitro свидетельствуют о том, что рибоциклиб не обладает потенциалом к индукции ферментов UGT или ферментов CYP, таких как CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4, через прегнан-Х-рецептор (PXR). Таким образом, маловероятно, что препарат Кискали будет влиять на субстраты этих ферментов. Данных in vitro недостаточно для исключения потенциала рибоциклиба индуцировать CYP2B6 через конститутивный андростановый рецептор (CAR). Влияние транспортеров на рибоциклиб В условиях in vitro рибоциклиб является субстратом P-gp, но на основании данных баланса масс маловероятно, что ингибирование P-gp или BCRP будет влиять на экспозицию рибоциклиба в терапевтических дозах. Рибоциклиб не является субстратом для транспортеров печеночного захвата OATP1B1, OATP1B3 или OCT-1 в условиях in vitro. Влияние рибоциклиба на транспортеры Исследования in vitro показали, что рибоциклиб обладает потенциалом к ингибированию активности транспортеров лекарственных средств P-gp, BCRP, OATP1B1/1B3, OCT1, OCT2, MATE1 и BSEP. Рибоциклиб не ингибировал OAT1, OAT3 или MRP2 в клинически значимых концентрациях в условиях in vitro. Доклинические данные по безопасности Фармакологическая безопасность Исследования кардиологической безопасности in vivo на собаках продемонстрировали зависимое от дозы и концентрации удлинение интервала QTc при экспозиции, которой можно достичь у пациентов после применения рекомендуемой дозы 600 мг. Также при повышенных уровнях экспозиции (примерно в 5 раз выше ожидаемой клинической C max ) существует возможность индукции преждевременных сокращений желудочков. Токсичность повторных доз

В исследованиях токсичности повторных доз (схема лечения: 3 недель применения / 1 неделя перерыва) продолжительностью до 27 недель у крыс и до 39 недель у собак было выявлено, что основным органом, на который рибоциклиб оказывает токсическое воздействие, является гепатобилиарная система (пролиферативные изменения, холестаз, похожие на песок конкременты в желчном пузыре и густая желчь). К органам-мишеням, связанным с фармакологическим действием рибоциклиба, в исследованиях повторных доз относятся костный мозг (гипоцеллюлярность), лимфоидная система (истощение лимфоидной ткани), слизистая оболочка кишечника (атрофия), кожа (атрофия), кости (уменьшение образования костной ткани), почки (одновременная дегенерация и регенерация тубулярных эпителиальных клеток) и яички (атрофия). Помимо атрофических изменений, наблюдавшихся в яичках, которые имели тенденцию к обратимости, все остальные изменения были полностью обратимыми после периода без лечения продолжительностью 4 недель. Экспозиция рибоциклиба у животных в исследованиях токсичности, как правило, была меньше или такой же, как наблюдаемая у пациентов, получавших многократные дозы 600 мг/сутки при местно распространенном или метастатическом раке молочной железы (на основе AUC).

Репродуктивная токсичность / влияние на фертильность

Рибоциклиб проявлял фетотоксичность и тератогенность у крыс и кроликов в дозах, которые не оказывали токсического воздействия на беременную самку. После пренатальной экспозиции у крыс наблюдалось увеличение случаев постимплантационной гибели плода и уменьшение массы тела плода, а у кроликов рибоциклиб оказался тератогенным при экспозиции в ≤ 1,5 раза большей, чем у человека, при применении в наивысшей рекомендованной дозе 600 мг/сутки (на основе AUC). У крыс отмечали снижение массы тела плодов, что сопровождалось изменениями скелета, которые считались временными и/или связанными с меньшей массой тела плода. У кроликов наблюдалось неблагоприятное воздействие на развитие эмбриона/плода, о чём свидетельствовало повышение частоты аномалий развития плода (пороки развития и наружные, висцеральные и скелетные аномалии) и роста плода (снижение массы тела плодов). Эти аномалии включали уменьшенные/малые доли лёгких, дополнительный сосуд на дуге аорты и диафрагмальную грыжу, отсутствие добавочной доли или (частично) сросшиеся лёгочные доли и уменьшенные/малые добавочные доли лёгких (30 и 60 мг/кг), добавочные/рудиментарные тринадцатые рёбра, деформированную подъязычную кость и уменьшенное количество фаланг первого пальца. Случаев гибели эмбриона/плода не было. В исследовании фертильности у самок крыс рибоцикlib не влиял на репродуктивную функцию, фертильность или ранние стадии эмбриогенеза при любой дозе до 300 мг/кг/сутки (вероятно, при экспозиции, ниже или равной клинической экспозиции у пациентов при наивысшей рекомендованной дозе рибоциклиба 600 мг/сутки на основе AUC). Рибоциклиб не оценивали в исследованиях мужской фертильности. Однако в исследованиях токсичности у крыс и собак сообщалось об атрофических изменениях в яичках при экспозициях, которые были меньше или такими же, как экспозиции у человека при наивысшей рекомендованной суточной дозе 600 мг/сутки на основе AUC. Эти эффекты могут быть связаны с прямым антипролиферативным воздействием на половые клетки яичка, приводящим к атрофии семенных канальцев. Рибоциклиб и его метаболиты легко проникали в молоко крыс. Экспозиция рибоциклиба в молоке была выше, чем в плазме. Генотоксичность В исследованиях генотоксичности в бактериальных системах in vitro и в системах in vitro и in vivo у млекопитающих с метаболической активацией и без неё не было выявлено каких-либо признаков генотоксического потенциала рибоциклиба. Канцерогенность Канцерогенность рибоциклиба оценивали в 2-летнем исследовании на крысах. Пероральное применение рибоциклиба в течение 2 лет приводило к увеличению частоты эпителиальных опухолей эндометрия, железистой и плоскоклеточной гиперплазии матки / шейки матки у самок крыс при дозах ≥ 300 мг/кг/сутки, а также к увеличению частоты фолликулярных опухолей щитовидной железы у самцов крыс в дозе 50 мг/кг/сут. Средняя экспозиция в равновесном состоянии (AUC 0–24 ч) у самок и самцов крыс, у которых наблюдались неопластические изменения, была в 1,2 и 1,4 раза большей, чем у пациентов при рекомендованной дозе 600 мг/сут соответственно. Средняя экспозиция в равновесном состоянии (AUC 0–24 ч) у самок и самцов крыс, у которых наблюдались неопластические изменения, была в 2,2 и 2,5 раза большей, чем у пациентов при дозе 400 мг/сут соответственно. Дополнительные ненеопластические пролиферативные изменения включали увеличение количества очаговых изменений печени (базофилы и светлые клетки) и гиперплазию интерстициальных клеток яичек (клетки Лейдига) у самцов крыс при дозах ≥ 5 мг/кг/сут и 50 мг/кг/сут соответственно. Потенциальные механизмы изменений щитовидной железы у самцов крыс включают специфичную для грызунов индукцию микросомальных ферментов печени, которая, как считается, не имеет отношения к человеку. Воздействие на матку / шейку матки и на интерстициальные клетки яичка (клетки Лейдига) может быть связано с длительной гипопролактинемией вследствие ингибирования CDK4 функции лактотрофных клеток в гипофизе, что изменяет гипоталамо-гипофизарно-гонадную ось. Любое потенциальное увеличение соотношения эстроген/прогестерон у человека под действием этого механизма компенсируется ингибирующим действием сопутствующей антиэстрогенной терапии на синтез эстрогена, поскольку для людей лекарственный препарат Кискали показан в комбинации с препаратами, снижающими уровень эстрогена. Учитывая важные различия между грызунами и людьми с точки зрения синтеза и роли пролактина, ожидается, что этот механизм не будет иметь последствий для человека. Клинические характеристики Показания Рак молочной железы на ранней стадии Кискали показан в комбинации с ингибитором ароматазы для адъювантной терапии женщин с раком молочной железы на ранней стадии с положительным статусом HR (рецепторов гормонов) и отрицательным статусом HER2 (рецептора эпидермального фактора роста человека 2 типа) с высоким риском рецидива (критерии отбора см. в разделе «Фармакологические свойства»). У женщин в пременопаузе или перименопаузе или у мужчин терапию ингибитором ароматазы следует проводить в комбинации с агонистом лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона (ЛГРГ). Местно распространенный или метастатический рак молочной железы Кискали показан в комбинации с ингибитором ароматазы или фулвестрантом для лечения женщин с местно распространенным или метастатическим раком молочной железы с положительным статусом HR и отрицательным статусом HER2 как начальная эндокринная терапия или для лечения женщин, которые ранее получали эндокринную терапию. У женщин в пременопаузе или перименопаузе эндокринную терапию следует проводить в комбинации с агонистом ЛГРГ.

Противопоказания Повышенная чувствительность к действующему веществу или к арахису, сое, или к любому вспомогательному веществу препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий Препараты, которые могут повышать концентрацию рибоциклиба в плазме крови Рибоциклиб метаболизируется главным образом с помощью CYP3A4. Поэтому лекарственные средства, которые могут влиять на активность фермента CYP3A4, могут влиять и на фармакокинетику рибоциклиба. Одновременное применение мощного ингибитора CYP3A4 ритонавира (100 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней) с рибоциклибом в однократной дозе 400 мг здоровым добровольцам приводило к повышению экспозиции (AUC inf ) и максимальной концентрации (C max ) рибоциклиба в 3,2 и 1,7 раза соответственно по сравнению с применением рибоциклиба в однократной дозе 400 мг отдельно. C max и AUC last для LEQ803 (основного метаболита рибоциклиба, составляющего менее 10 % от экспозиции исходного вещества) уменьшались на 96 % и 98 % соответственно. Физиологически обоснованное фармакокинетическое моделирование (physiologically based pharmacokinetic modelling (PBPK)) при одновременном приёме ритонавира (100 мг два раза в сутки) показало, что C max и AUC 0-24h рибоциклиба в равновесном состоянии (400 мг один раз в сутки) увеличились в 1,5 и 1,8 раза соответственно. Следует избегать одновременного применения мощных ингибиторов CYP3A4, таких как, в частности, кларитромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, лопинавир, ритонавир, нефазодон, нельфинавир, посаконазол, саквинавир, телапревир, телитромицин, верапамил и вориконазол (см. раздел «Особенности применения»). Следует рассмотреть возможность применения альтернативных лекарственных средств, которые являются менее мощными ингибиторами CYP3A4, а также проводить мониторинг состояния пациентов на предмет нежелательных реакций (НР), связанных с рибоциклибом (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Если одновременного применения препарата Кискали с мощным ингибитором CYP3A4 нельзя избежать, следует изменить дозу препарата Кискали, как описано в разделе «Способ применения и дозы». Однако клинические данные о такой коррекции дозы отсутствуют. В связи с межиндивидуальной вариабельностью рекомендуемая коррекция дозы может быть не оптимальной для всех пациентов, поэтому рекомендуется тщательный мониторинг на предмет НР, связанных с рибоциклибом. В случае возникновения токсических эффектов рибоциклиба следует откорректировать дозу препарата или временно прекратить его применение до устранения проявлений токсичности (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). В случае прекращения применения мощного ингибитора CYP3A4 не менее чем через 5 периодов его полувыведения (см. Инструкция по медицинскому применению ингибитора CYP3A4 на случай возникновения вопросов) применение препарата Кискали следует возобновить в той же дозе, что и до начала применения мощного ингибитора CYP3A4. PBPK продемонстрировало, что при применении рибоциклиба в дозе 600 мг умеренный ингибитор CYP3A4 (эритромицин) может повышать C max и AUC рибоциклиба в равновесном состоянии в 1,1 и 1,1 раза соответственно. PBPK продемонстрировало, что при применении рибоциклиба в дозе 400 мг умеренный ингибитор CYP3A4 может увеличивать C max и AUC рибоциклиба в равновесном состоянии в 1,1 и 1,2 раза соответственно. Предполагается, что при применении рибоциклиба в дозе 200 мг 1 раз в сутки будет наблюдаться повышение C max и AUC в 1,3 и 1,5 раза в равновесном состоянии соответственно. В начале лечения слабыми или умеренными ингибиторами CYP3A4 коррекция дозы рибоциклиба не требуется. Однако рекомендуется проводить мониторинг НР, связанных с рибоциклибом. Пациентов следует проинформировать о необходимости избегать употребления грейпфрутов и грейпфрутового сока. Известно, что эти продукты ингибируют ферменты цитохрома CYP3A4 и могут повышать экспозицию рибоциклиба. Препараты, которые могут снижать концентрацию рибоциклиба в плазме крови. Одновременное применение здоровым добровольцам мощного индуктора CYP3A4 рифампицина (600 мг в сутки в течение 14 дней) с рибоциклибом в однократной дозе 600 мг снижало AUC inf и C max рибоциклиба на 89 % и 81 % соответственно по сравнению с применением рибоциклиба в однократной дозе 600 мг отдельно. C max LEQ803 повышалась в 1,7 раза, а AUC inf снижалась на 27 % соответственно. Таким образом, одновременное применение мощных индукторов CYP3A4 может приводить к снижению экспозиции и, как следствие, к риску потери эффективности. Следует избегать одновременного применения мощных индукторов CYP3A4, таких как, в частности, фенитоин, рифампицин, карбамазепин и зверобой (Hypericum perforatum). Следует рассмотреть возможность одновременного применения альтернативного лекарственного средства, которое не индуцирует или обладает минимальной способностью индуцировать CYP3A4. Влияние умеренных индукторов CYP3A4 на экспозицию рибоциклиба не исследовали. PBPK продемонстрировало, что умеренный индуктор CYP3A4 (эфавиренц) может снижать C max и AUC рибоциклиба в равновесном состоянии на 55 % и 74 % соответственно, а при применении рибоциклиба в дозе 600 мг – на 52 % и 71 % соответственно. Одновременное применение умеренных индукторов CYP3A4 может, таким образом, приводить к снижению экспозиции и, как следствие, к риску снижения эффективности, в частности у пациентов, получающих рибоциклиб в дозе 400 мг или 200 мг 1 раз в сутки. Препараты, концентрация которых в плазме крови может зависеть от Кискали: рибоциклиб является умеренным/мощным ингибитором CYP3A4 и может взаимодействовать с лекарственными субстанциями, которые метаболизируются с участием CYP3A4, что может приводить к повышению концентрации в сыворотке крови одновременно применяемого лекарственного средства. Одновременное применение здоровым добровольцам мидазолама (субстрат CYP3A4) с многократными дозами препарата Кискали (400 мг) повышало экспозицию мидазолама на 280 % (в 3,8 раза) по сравнению с применением мидазолама отдельно. Моделирование с использованием PBPK продемонстрировало, что при применении препарата Кискали в дозе 600 мг ожидается повышение AUC мидазолама в 5,2 раза. Поэтому, как правило, при одновременном применении рибоциклиба с другими лекарственными средствами необходимо ознакомиться с рекомендациями по одновременному применению с ингибиторами CYP3A4 в инструкциях по медицинскому применению этих лекарственных средств. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении с чувствительными субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим индексом (см. раздел «Особенности применения»). Может потребоваться снижение дозы чувствительных субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим индексом, таких как, в частности, алфентанил, циклоспорин, эверолимус, фентанил, сиролимус и такролимус, поскольку рибоциклиб может повышать их экспозицию. Следует избегать одновременного применения рибоциклиба с такими субстратами CYP3A4: альфузозин, амиодарон, цизаприд, пимозид, хинидин, эрготамин, дигидроэрготамин, кветиапин, ловастатин, симвастатин, силденафил, мидазолам, триазолам. Одновременное применение здоровым добровольцам кофеина (субстрат CYP1A2) с многократными дозами препарата Кискали (400 мг) повышало экспозицию кофеина на 20 % (в 1,2 раза) по сравнению с применением кофеина отдельно. При применении клинически значимой дозы 600 мг моделирование с использованием физиологически обоснованных фармакокинетических моделей прогнозировало лишь слабое ингибирующее влияние рибоциклиба на субстраты CYP1A2 (повышение AUC в < 2 раза). Препараты, являющиеся субстратами транспортеров. Исследования in vitro продемонстрировали, что рибоциклиб обладает потенциалом подавлять активность препаратов-транспортеров P-gp, BCRP, OATP1B1/1B3, OCT1, OCT2, MATE1 и BSEP. Рекомендуется соблюдать осторожность и проводить мониторинг на предмет проявлений токсичности в ходе одновременного лечения чувствительными субстратами этих транспортеров, имеющими узкий терапевтический индекс, таких как, в частности, дигоксин, питавастатин, правастатин, розувастатин и метформин. Взаимодействие препарата с пищей. Препарат Кискали можно применять независимо от приема пищи (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). Лекарственные средства, повышающие рН желудка. Рибоциклиб характеризуется высокой растворимостью при pH 4,5 или ниже и в биологической среде (при pH 5,0 и 6,5). Одновременное применение рибоциклиба с лекарственными средствами, повышающими рН желудка, не оценивали в клинических исследованиях; однако ни в популяционном фармакокинетическом анализе, ни в некомпартментном фармакокинетическом анализе нарушения всасывания рибоциклиба не наблюдалось. Взаимодействие между рибоциклибом и летрозолом Данные клинического исследования с участием пациентов с раком молочной железы и популяционного фармакокинетического анализа продемонстрировали отсутствие взаимодействия между рибоциклибом и летрозолом после одновременного применения этих лекарственных средств. Взаимодействие между рибоциклибом и анастрозолом Данные клинического исследования с участием пациентов с раком молочной железы продемонстрировали отсутствие клинически значимого взаимодействия между рибоциклибом и анастрозолом после одновременного применения этих лекарственных средств. Взаимодействие между рибоциклибом и фулвестрантом Данные клинического исследования с участием пациентов с раком молочной железы продемонстрировали отсутствие клинически значимого влияния фулвестранта на экспозицию рибоциклиба после одновременного применения этих лекарственных средств. Взаимодействие между рибоциклибом и тамоксифеном Данные клинического исследования с участием пациентов с раком молочной железы продемонстрировали, что после одновременного применения рибоциклиба и тамоксифена экспозиция тамоксифена повышалась примерно в 2 раза. Взаимодействие между рибоциклибом и пероральными контрацептивами Исследования взаимодействия между рибоциклибом и пероральными контрацептивами не проводились (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Предполагаемые взаимодействия Антиаритмические лекарственные средства и другие лекарственные средства, которые могут вызывать удлинение интервала QT Следует избегать одновременного применения препарата Кискали с лекарственными средствами, способными вызывать удлинение интервала QT, такими как антиаритмические лекарственные средства (в частности амиодарон, дизопирамид, прокаинамид, хинидин и соталол) и другие препараты (в частности хлорохин, галофантрин, кларитромицин, ципрофлоксацин, левофлоксацин, азитромицин, галоперидол, метадон, моксифлоксацин, бепридил, пимозид и ондансетрон для внутривенного введения) (см. раздел «Особенности применения»). Препарат Кискали также не рекомендуется применять в комбинации с тамоксифеном (см. разделы «Показания», «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Особенности применения Висцеральное заболевание, угрожающее жизни Эффективность и безопасность применения рибоциклиба пациентам с висцеральным заболеванием, угрожающим жизни, не изучались.

Нейтропения В зависимости от степени тяжести нейтропении лечение препаратом Кискали может потребовать временного прерывания, снижения дозы или прекращения, как описано в разделах «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции».

Гепатобилиарная токсичность Перед началом лечения препаратом Кискали следует провести функциональные печёночные пробы. После начала лечения следует контролировать функцию печени (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). В зависимости от степени повышения уровня трансаминаз лечение препаратом Кискали может потребовать временного прерывания, снижения дозы или прекращения, как описано в разделах «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции». Рекомендации для пациентов с повышением уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ) / аланинаминотрансферазы (АЛТ) ≥ 3 на исходном уровне отсутствуют.

Удлинение интервала QT Следует избегать применения препарата Кискали пациентам с удлинением интервала QTc или со значительным риском его развития. До таких относятся пациенты с: • синдромом удлинения QT; • неконтролируемым или значимым заболеванием сердца, включая недавно перенесенный инфаркт миокарда, застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию и брадиаритмию; • нарушениями баланса электролитов. Следует избегать применения препарата Кискали с лекарственными средствами, способными удлинять интервал QTc, и/или с мощными ингибиторами CYP3A4, поскольку это может привести к клинически значимому удлинению интервала QTcF (см. разделы «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакодинамика»). Если лечение препаратом Кискали и мощным ингибитором CYP3A4 нельзя избежать, дозу препарата Кискали следует изменять, как описано в разделе «Способ применения и дозы». По результатам исследования E2301 (MONALEESA-7) препарат Кискали не рекомендуется применять в комбинации с тамоксифеном (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»). Рак молочной железы на ранней стадии В исследовании O12301C (NATALEE) увеличение интервала QTcF > 60 мс от исходного уровня наблюдалось у 19 (0,8 %) пациентов, получавших препарат Кискали плюс ингибитор ароматазы. Перед началом лечения следует провести ЭКГ. Лечение препаратом Кискали следует начинать только у пациентов со значениями QTcF менее 450 мс. ЭКГ следует повторить примерно на 14-й день первого цикла, а в дальнейшем – по клиническим показаниям (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). Пациентам с раком молочной железы на ранней стадии следует проводить соответствующий мониторинг электролитов сыворотки крови (включая калий, кальций, фосфор и магний) до начала лечения, в начале первых 6 циклов, а затем – по клиническим показаниям. Любые отклонения от нормы следует скорректировать до начала лечения препаратом Кискали и во время такого лечения. В зависимости от наблюдаемого удлинения QT лечение препаратом Кискали может потребовать временной приостановки, снижения дозы или прекращения, как описано в таблице 14 (см. разделы «Способ применения и дозы», «Побочные реакции» и «Фармакокинетика»). Местно распространенный или метастатический рак молочной железы В исследовании E2301 (MONALEESA-7) удлинение интервала QTcF на > 60 мс от исходного уровня наблюдалось у 14/87 (16,1 %) пациентов, получавших препарат Кискали в комбинации с тамоксифеном, и у 18/245 (7,3 %) пациентов, получавших препарат Кискали в комбинации с нестероидным ингибитором ароматазы (НСИА). Перед началом лечения следует провести ЭКГ. Лечение препаратом Кискали следует начинать только у пациентов со значениями QTcF менее 450 мс. ЭКГ следует повторить примерно на 14-й день первого цикла, а в дальнейшем – по клиническим показаниям (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). Пациентам с местно распространенным или метастатическим раком молочной железы следует проводить соответствующий мониторинг электролитов сыворотки крови (включая калий, кальций, фосфор и магний) до начала лечения, в начале первых 6 циклов, а затем – по клиническим показаниям. Любые отклонения от нормы следует скорректировать до начала лечения препаратом Кискали и во время такого лечения. В зависимости от наблюдаемого во время лечения удлинения QT лечение препаратом Кискали может потребовать временной приостановки, снижения дозы или прекращения, как описано в разделах «Способ применения и дозы», «Побочные реакции» и «Фармакокинетика». Тяжелые кожные реакции При лечении препаратом Кискали сообщалось о токсическом эпидермальном некролизе (ТЭН). Если наблюдаются признаки и симптомы, свидетельствующие о тяжелых кожных реакциях (например, прогрессирующая распространенная кожная сыпь, часто с пузырями или поражением слизистых оболочек), лечение препаратом Кискали следует немедленно отменить. Интерстициальное заболевание лёгких / пневмонит

Интерстициальное заболевание лёгких (ИЗЛ) / пневмонит наблюдались при применении Кискали. Следует наблюдать за состоянием пациентов на предмет лёгочных симптомов, указывающих на ИЗЛ / пневмонит, которые могут включать гипоксию, кашель и одышку, а также следует проводить коррекцию дозы (см. раздел «Способ применения и дозы», таблица 15). В зависимости от степени тяжести ИЗЛ / пневмонита, который может быть летальным, может возникнуть необходимость во временной отмене приёма, снижении дозы или полной отмене применения лекарственного средства Кискали (см. раздел «Способ применения и дозы», таблица 15).

Повышение уровня креатинина в крови

Рибоциклиб может вызывать повышение уровня креатинина в крови как ингибитор почечных транспортёров, органического катионного транспортёра 2 (OCT2) и белка 1 мультилекарственной экструзии и экструзии токсинов (MATE1), участвующих в активной секреции креатинина из проксимальных канальцев (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В случае повышения уровня креатинина в крови во время лечения рекомендуется провести дальнейшую оценку функции почек для исключения почечной недостаточности.

Субстраты CYP3A4

Рибоциклиб является мощным ингибитором CYP3A4 в дозе 600 мг и умеренным ингибитором CYP3A4 в дозе 400 мг. Таким образом, рибоциклиб может взаимодействовать с лекарственными средствами, которые метаболизируются с участием CYP3A4, что может привести к повышению концентрации субстратов CYP3A4 в сыворотке крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении с чувствительными субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим индексом, а также ознакомиться с инструкциями по медицинскому применению этих препаратов относительно одновременного применения с ингибиторами CYP3A4. Почечная недостаточность По оценкам, рекомендуемая начальная доза 200 мг для пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью обусловливает примерно на 45 % более низкую экспозицию по сравнению со стандартной начальной дозой 600 мг для пациентов с местно-распространённым или метастатическим раком молочной железы и нормальной функцией почек. Эффективность при этой начальной дозе не изучалась. Следует с осторожностью применять препарат пациентам с тяжёлой почечной недостаточностью и проводить тщательный мониторинг на предмет признаков токсичности (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). Женщины детородного возраста Женщинам детородного возраста следует рекомендовать использовать эффективные методы контрацепции в течение лечения препаратом Кискали и в течение 21 дня после получения последней дозы препарата (см. раздел «Применение в period беременности или кормления грудью»). Соевый лецитин Препарат Кискали содержит соевый лецитин. Пациентам с повышенной чувствительностью к арахису или сое не следует принимать Кискали (см. раздел «Противопоказания»). Применение в период беременности или кормления грудью Женщины детородного возраста / контрацепция Перед началом лечения препаратом Кискали следует провести тест на беременность. Женщинам детородного возраста, получающим препарат Кискали, следует использовать эффективные методы контрацепции (например, двойной барьерный метод контрацепции) в течение лечения и в течение 21 дня после прекращения лечения препаратом Кискали. Беременность Надлежащих и хорошо контролируемых исследований с участием беременных женщин нет. Учитывая данные, полученные на животных, при применении беременной женщине рибоциклиб может оказывать вредное воздействие на плод (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»). Препарат Кискали не рекомендуется применять беременным и женщинам детородного возраста, не использующим средства контрацепции. Кормление грудью Неизвестно, проникает ли рибоциклиб в грудное молоко человека. Данные о влиянии рибоциклиба на грудного ребёнка, находящегося на грудном вскармливании, или о влиянии рибоциклиба на выработку молока отсутствуют. Рибоциклиб и его метаболиты легко проникали в молоко лактирующих крыс. Пациенткам, получающим препарат Кискали, не следует кормить грудью в течение как минимум 21 дня после получения последней дозы. Фертильность Клинические данные о влиянии рибоциклиба на фертильность отсутствуют. Учитывая исследования на животных, рибоциклиб может влиять на фертильность мужчин репродуктивного возраста (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»). Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами Препарат Кискали может иметь незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Пациентам следует рекомендовать соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и работе с другими механизмами в случае возникновения утомляемости, головокружения или вертиго в период лечения препаратом Кискали (см. раздел «Побочные реакции»). Способ применения и дозы Лечение препаратом Кискали следует начинать под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых лекарственных средств. Тест на положительный статус HR и отрицательный статус HER2 Отбор пациентов для лечения препаратом Кискали на основании экспрессии HR и HER2 в опухоли должен осуществляться с помощью медицинского изделия для диагностики in vitro (in vitro diagnostic (IVD)), имеющего маркировку CE и соответствующего целевому назначению. Если IVD с маркировкой CE недоступен, следует использовать альтернативный валидированный тест. Дозирование Рак молочной железы на ранней стадии Рекомендуемая доза составляет 400 мг (две таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 200 мг) рибоциклиба 1 раз в сутки в течение 21 дня подряд с последующим 7-дневным перерывом, что составит полный цикл из 28 дней. Пациентам с раком молочной железы на ранней стадии препарат Кискали следует принимать до завершения 3-летнего курса лечения или до возникновения рецидива заболевания или неприемлемой токсичности. При применении препарата Кискали в комбинации с ингибитором ароматазы ингибитор ароматазы следует применять перорально 1 раз в сутки непрерывно в течение 28-дневного цикла. Для получения более подробной информации см. инструкцию по медицинскому применению (ИМП) ингибитора ароматазы. При лечении женщин в пременопаузе или перименопаузе либо мужчин ингибитор ароматазы следует сочетать с агонистом ЛГРГ. Местно распространенный или метастатический рак молочной железы Рекомендуемая доза составляет 600 мг (три таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 200 мг) рибоциклиба 1 раз в сутки в течение 21 дня подряд с последующим 7-дневным перерывом, что составит полный цикл из 28 дней. Пациентам с местно распространенным или метастатическим раком молочной железы лечение следует продолжать до тех пор, пока сохраняется клиническая эффективность терапии, или до появления неприемлемой токсичности. При применении препарата Кискали в комбинации с ингибитором ароматазы ингибитор ароматазы следует применять перорально 1 раз в сутки непрерывно в течение 28-дневного цикла. Для получения более подробной информации см. ИМП ингибитора ароматазы. При применении препарата Кискали в комбинации с фулвестрантом фулвестрант вводят внутримышечно в 1-й, 15-й и 29-й дни, а затем – 1 раз в месяц. Для получения более подробной информации см. инструкцию по медицинскому применению фулвестранта. Лечение женщин в пре- и перименопаузальном периоде одобренными комбинациями с препаратом Кискали должно также включать агонисты ЛГРГ в соответствии с местными стандартами клинической практики. Коррекция дозы Лечение тяжелых или непереносимых побочных реакций на препарат может потребовать временного прерывания лечения, снижения дозы или прекращения приема препарата Кискали. Указания по снижению рекомендуемой дозы приведены в таблице 11. Таблица 11. Рекомендации по коррекции рекомендованной дозы Кискали Доза Количество таблеток по 200 мг Рак молочной железы на ранней стадии Начальная доза 400 мг/сутки 2 Снижение дозы 200 мг*/сутки 1 Местно распространенный или метастатический рак молочной железы Начальная доза 600 мг/сутки 3 Первое снижение дозы 400 мг/сутки 2 Второе снижение дозы 200 мг*/сутки 1 * Если необходимо дальнейшее снижение дозы ниже 200 мг/сутки, лечение следует окончательно прекратить. В таблицах 12–16 обобщены рекомендации по прерыванию лечения, снижению дозы или прекращению приема препарата Кискали при лечении отдельных побочных реакций на препарат. При клинической оценке врач должен руководствоваться планом ведения каждого пациента, учитывая оценку соотношения польза/риск в каждом отдельном случае (см. раздел «Особенности применения»). До начала лечения препаратом Кискали следует провести общий анализ крови (ОАК). После начала лечения ОАК следует проводить каждые 2 недели в течение первых 2 циклов, в начале каждого из следующих 4 циклов, а в дальнейшем – по клиническим показаниям. Таблица 12. Коррекция дозы и лечение при нейтропении Нейтропения 1 или 2 степень* (АНК 1000/мм 3 – ≤ НМН) 3 степень * (АНК 500 – < 1000/мм 3) 3 степень* фебрильная нейтропения** 4 степень* (АНК < 500/мм 3) Коррекция дозы не требуется. Временно прекратить прием до восстановления до ≤ 2 степени. Возобновить прием препарата Кискали в той же дозе. При повторном возникновении токсичности 3 степени: временно прекратить прием до восстановления до ≤ 2 степени, затем возобновить прием препарата Кискали в дозе, сниженной до 1 уровня дозы. Временно прекратить прием до восстановления до ≤ 2 степени. Возобновить прием препарата Кискали в дозе, сниженной до 1 уровня дозы. Временно прекратить прием до восстановления до ≤ 2 степени. Возобновить прием препарата Кискали в дозе, сниженной до 1 уровня дозы. * Определение степени в соответствии с CTCAE, версия 4.03 (CTCAE – Common Terminology Criteria for Adverse Events – общие терминологические критерии для оценки нежелательных явлений). ** Нейтропения 3 степени с единственным эпизодом лихорадки > 38,3 о С (или 38 о С и выше в течение более чем 1 часов и/или сопутствующая инфекция). АНК – абсолютное количество нейтрофилов; ВГН – верхняя граница нормы. До начала лечения препаратом Кискали следует провести функциональные печёночные пробы (ФПП). После начала лечения ФПП следует проводить каждые 2 недель в течение первых 2 циклов, в начале каждого из следующих 4 циклов, а в дальнейшем – по клиническим показаниям. Если отмечаются нарушения ≥ 2 степени, рекомендуется более частый мониторинг. Таблица 13. Коррекция дозы и лечения при гепатобилиарной токсичности Показатели 1 степень* (> ВГН – 3 × ВГН) 2 степень * (> 3–5 × ВГН) 3 степень* (> 5–20 × ВГН) 4 степень* (> 20 × ВГН) Повышение АСТ и/или АЛТ по сравнению с исходным уровнем** без повышения уровня общего билирубина выше 2 × ВГН Коррекция дозы не требуется. Исходный уровень < 2: временно прекратить приём до восстановления до ≤ исходного уровня, затем возобновить приём препарата Кискали в той же дозе. При повторном возникновении токсичности 2 степени возобновить приём препарата Кискали в дозе, сниженной до ближайшего дозового уровня. Временно прекратить приём препарата Кискали до восстановления до ≤ исходного уровня, затем возобновить приём препарата в дозе, сниженной до ближайшего дозового уровня. При повторном возникновении токсичности 3 степени окончательно прекратить приём препарата Кискали. Окончательно прекратить приём препарата Кискали. Исходный уровень = 2: прерывание приёма не требуется. Одновременное повышение АСТ и/или АЛТ вместе с повышением уровня общего билирубина при отсутствии холестаза Если у пациента наблюдается повышение АЛТ и/или АСТ > 3 × ВГН вместе с повышением уровня общего билирубина > 2 × ВГН, независимо от исходного уровня, окончательно прекратить приём препарата Кискали. * Определение степени в соответствии с CTCAE, версия 4.03. ** Исходный уровень – до начала лечения. ВГН – верхняя граница нормы. До начала лечения препаратом Кискали всем пациентам следует провести ЭКГ. Лечение препаратом Кискали следует начинать только у пациентов со значениями QTcF менее 450 мс. После начала лечения ЭКГ следует повторять примерно на 14-й день первого цикла, а в дальнейшем – по клиническим показаниям. В случае удлинения QTcF в течение лечения рекомендуется более частый мониторинг состояния пациентов с раком молочной железы на ранней стадии и местно распространённым или метастатическим раком молочной железы. Таблица 14. Коррекция дозы и лечение при удлинении QT Пролонгация QTcF* Рак молочной железы на ранней стадии Местно распространённый или метастатический рак молочной железы > 480 мс – ≤ 500 мс Следует временно прекратить применение препарата Кискали до восстановления интервала QTcF до < 481 мс. Возобновить лечение препаратом на том же уровне дозы. Снизить дозу до следующего более низкого уровня дозы. Если интервал QTcF повторно повышается до ≥ 481 мс, следует временно прекратить приём препарата Кискали до восстановления интервала QTcF до < 481 мс, а затем возобновить приём препарата Кискали в дозе, сниженной до ближайшего дозового уровня. > 500 мс Следует временно прекратить приём препарата Кискали до восстановления интервала QTcF до < 481 мс, а затем возобновить приём препарата Кискали в дозе, сниженной до ближайшего дозового уровня. Если интервал QTcF повторно повышается до > 500 мс, следует прекратить приём препарата Кискали. Если интервал QTcF превышает 500 мс или наблюдается его изменение более чем на 60 мс по сравнению с исходным уровнем в сочетании с желудочковой тахикардией типа «пируэт» или полиморфной желудочковой тахикардией, либо признаками/симптомами тяжёлой аритмии, следует окончательно прекратить приём препарата Кискали. Примечание. Если необходимо дальнейшее снижение дозы ниже 200 мг/сутки, лечение препаратом Кискали следует окончательно прекратить. *QTcF – скорректированный интервал QT с использованием формулы Фридерисия. Таблица 15. Коррекция дозы и лечение при ИЛЗ/пневмоните 1 степени* (бессимптомный) 2 степени * (симптоматический) 3 или 4 степени * (тяжелый) ИЛЗ/пневмонит Коррекция дозы не требуется. Начать соответствующую медикаментозную терапию и проводить мониторинг по клиническим показаниям. Временно прекратить прием лекарственного средства Кискали до восстановления до ≤ 1 степени, затем возобновить прием в дозе, сниженной до ближайшего уровня дозы* * . Окончательно прекратить прием лекарственного средства Кискали. * Определение степени в соответствии с CTCAE, версия 4,03. * * При рассмотрении вопроса о возобновлении приема Кискали следует проводить индивидуализированную оценку пользы и риска. ИЛЗ — интерстициальная болезнь легких. Таблица 16. Коррекция дозы и лечение при других токсических эффектах* Другие токсические эффекты 1 или 2 степени** 3 степени** 4 степени** Коррекция дозы не требуется. Начать соответствующую медикаментозную терапию и проводить мониторинг по клиническим показаниям. Временно прекратить прием препарата до восстановления до ≤ 1 степени, затем возобновить прием препарата Кискали в той же дозе. При повторном возникновении токсичности 3 степени возобновить прием препарата Кискали в дозе, сниженной до ближайшего дозового уровня. Окончательно прекратить прием препарата Кискали. * За исключением нейтропении, гепатотоксичности, удлинения интервала QT и ИЛЗ / пневмонита. ** Определение степени в соответствии с CTCAE, версия 4.03. Указания по коррекции дозы и другую соответствующую информацию по безопасности при возникновении токсических эффектов см. в инструкции по медицинскому применению одновременно применяемого ингибитора ароматазы, фулвестранта или агониста ЛГРГ. Коррекция дозы при применении препарата Кискали с мощными ингибиторами CYP3A4 Следует избегать одновременного применения мощных ингибиторов CYP3A4, необходимо рассмотреть возможность применения альтернативных лекарственных средств, которые являются менее мощными ингибиторами CYP3A4. При необходимости одновременного применения мощного ингибитора CYP3A4 с рибоциклибом дозу препарата Кискали следует уменьшить (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациентам, принимающим 600 мг рибоциклиба в сутки и у которых нельзя избежать одновременного применения мощного ингибитора CYP3A4, следует дополнительно снизить дозу до 400 мг. Пациентам, принимающим 400 мг рибоциклиба в сутки и у которых нельзя избежать одновременного применения мощного ингибитора CYP3A4, следует дополнительно снизить дозу до 200 мг. Пациентам, у которых доза рибоциклиба уже была снижена до 200 мг в сутки и у которых нельзя избежать одновременного применения мощного ингибитора CYP3A4, следует временно прекратить лечение препаратом Кискали. В связи с межиндивидуальной вариабельностью рекомендуемая коррекция дозы может быть не оптимальной для всех пациентов, поэтому рекомендуется тщательный мониторинг на предмет признаков токсичности. В случае прекращения применения мощного ингибитора дозу препарата Кискали следует изменить на ту, которая применялась до начала приёма мощного ингибитора CYP3A4, спустя не менее 5 периодов полувыведения мощного ингибитора CYP3A4 (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»). Особые группы пациентов Нарушение функции почек Коррекция дозы пациентам с нарушением функции почек легкой или средней степени не требуется. Пациентам с тяжелым нарушением функции почек рекомендуется начальная доза 200 мг. Применение лекарственного средства Кискали пациентам с раком молочной железы с тяжелой почечной недостаточностью не изучалось (см. разделы «Особенности применения», «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»). Нарушение функции печени Коррекция дозы пациентам с раком молочной железы на ранней стадии с нарушением функции печени не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Пациентам с местно распространённым или метастатическим раком молочной железы и нарушением функции печени лёгкой степени (класс А по классификации Чайлда – Пью) коррекция дозы не требуется; у пациентов с нарушением функции печени умеренной степени (класс В по классификации Чайлда – Пью) и тяжёлой степени (класс С по классификации Чайлда – Пью) может наблюдаться повышенная (менее чем в 2 раза) экспозиция рибоциклиба, поэтому рекомендуемая начальная доза препарата Кискали составляет 400 мг 1 раз в сутки (см. раздел «Фармакокинетика»). Пациенты пожилого возраста Пациентам в возрасте от 65 лет коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Способ применения Препарат Кискали предназначен для приёма внутрь 1 раз в сутки независимо от приёма пищи (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациентам следует рекомендовать принимать дозу препарата приблизительно в одно и то же время каждый день, желательно утром. При возникновении у пациента рвоты после приёма препарата или в случае пропуска дозы не следует принимать дополнительную дозу в этот день. Следующую назначенную дозу следует принять в обычное время. Таблетки следует глотать целиком, не разжёвывая, не разламывая и не разделяя их перед проглатыванием. Не следует принимать таблетку, если она разломана, треснута или её целостность нарушена каким-либо иным образом. Любой неиспользованный лекарственный препарат или его отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями. Дети Безопасность и эффективность применения препарата Кискали детям (в возрасте до 18 лет) не установлены. Данные отсутствуют. Передозировка Сообщения о случаях передозировки препарата Кискали ограничены. При передозировке могут возникать такие симптомы, как тошнота и рвота. Кроме того, может наблюдаться гематологическая (например, нейтропения, тромбоцитопения) токсичность и удлинение интервала QT. Во всех случаях передозировки при необходимости следует проводить общую поддерживающую терапию. Побочные реакции. Резюме профиля безопасности. Рак молочной железы на ранней стадии. В объединённой базе данных наиболее частыми побочными реакциями (ПР) (≥ 20 %), частота которых при применении лекарственного средства Кискали и ингибитора ароматазы (ИА) превышала частоту при применении только ИА, были нейтропения, инфекции, тошнота, головная боль, утомляемость, лейкопения и отклонения показателей функциональных печёночных проб. В объединённой базе данных наиболее частыми ПР 3/4 степени (> 2 %), частота которых при применении лекарственного средства Кискали и ИА превышала частоту при применении только ИА, были нейтропения, отклонения показателей функциональных печёночных проб и лейкопения. Снижение дозы вследствие возникновения побочных явлений независимо от причины отмечено у 22,8 % пациентов, получавших препарат Кискали и ИА в рамках клинического исследования III фазы. Окончательно прекратили лечение 19,7 % пациентов, получавших препарат Кискали и ИА в рамках клинического исследования III фазы. Местно распространённый или метастатический рак молочной железы. В объединённой базе данных наиболее частыми ПР (≥ 20 %), частота которых при применении лекарственного средства Кискали и любой комбинации превышала частоту при применении плацебо и любой комбинации, были: нейтропения, инфекции, тошнота, утомляемость, диарея, лейкопения, рвота, головная боль, запор, алопеция, кашель, сыпь, боль в спине, анемия и отклонения показателей функциональных печёночных проб. В объединённой базе данных наиболее частыми ПР 3/4 степени (> 2 %), частота которых при применении лекарственного средства Кискали и любой комбинации превышала частоту при применении плацебо и любой комбинации, были нейтропения, лейкопения, отклонения показателей функциональных печёночных проб, лимфопения, инфекции, боль в спине, анемия, утомляемость, гипофосфатемия и рвота. Снижение дозы вследствие возникновения нежелательных явлений независимо от причины отмечено у 39,5 % пациентов, получавших препарат Кискали в рамках клинических исследований III фазы независимо от комбинации. Окончательно прекратили лечение 8,7 % пациентов, получавших препарат Кискали и любую комбинацию в рамках клинических исследований III фазы. Перечень нежелательных реакций на препарат Рак молочной железы на ранней стадии Общий профиль безопасности лекарственного средства Кискали основан на данных, полученных от 2525 пациентов, принимавших препарат Кискали в комбинации с ИА и включённых в рандомизированное открытое клиническое исследование фазы III NATALEE. Средняя продолжительность лечения рибоциклибом в исследовании составила 33,0 месяца, при этом 69,4 % пациентов принимали рибоциклиб более 24 месяцев, а 42,8 % пациентов завершили 36-месячную схему приёма рибоциклиба. Местно распространённый или метастатический рак молочной железы Общий профиль безопасности лекарственного средства Кискали основан на объединённых данных, полученных от 1065 пациентов, получавших Кискали в комбинации с эндокринной терапией (582 пациентов — в комбинации с ингибитором ароматазы и 483 пациентов — в комбинации с фулвестрантом) и включённых в рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые клинические исследования III фазы MONALEESA-2, MONALEESA-7 подгруппа НСИА и MONALEESA-3. Средняя продолжительность лечения препаратом Кискали в рамках исследований III фазы составила 19,2 месяца, при этом 61,7 % пациентов получали препарат ≥ 12 месяцев. НР на препарат, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований III фазы (таблица 16) у пациенток с раком молочной железы на ранней стадии и местно распространённым или метастатическим раком молочной железы, приведены по классам систем органов согласно MedDRA [ Medical Dictionary for Regulatory Activities – Медицинский словарь для регуляторной деятельности]. В каждой группе по классам систем органов побочные реакции на препарат указаны в порядке уменьшения их частоты. У каждой группе по частоте побочные реакции на препарат указаны в порядке уменьшения их серьезности. Кроме того, соответствующая категория частоты для каждой побочной реакции на препарат определяется следующим образом (CIOMS III): очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (невозможно оценить на основе имеющихся данных). Таблица 17. Побочные реакции на препарат, наблюдавшиеся в клинических исследованиях III фазы и в течение постмаркетингового наблюдения Частота Пациенты с раком молочной железы на ранней стадии, получавшие рибоциклиб в начальной дозе 400 мг Пациенты с местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы, получавшие рибоциклиб в начальной дозе 600 мг Инфекции и инвазии Очень часто Инфекции 1 Инфекции 1 Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Очень часто Нейтропения, лейкопения Нейтропения, лейкопения, анемия, лимфопения Часто Анемия, тромбоцитопения, лимфопения Тромбоцитопения, фебрильная нейтропения Нечасто Фебрильная нейтропения - Нарушения обмена веществ и питания Очень часто - Снижение аппетита Часто Гипокальциемия, гипокалиемия, снижение аппетита Гипокальциемия, гипокалиемия, гипофосфатемия Нарушения со стороны нервной системы Очень часто Головная боль Головная боль, головокружение Часто Головокружение Вертиго Нарушения со стороны органов зрения Часто - Повышенное слезотечение, сухость глаз Нарушения со стороны сердца Часто - Синкопе Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения Очень часто Кашель Одышка, кашель Часто Одышка, интерстициальная болезнь легких (ИБЛ)/пневмонит Интерстициальная болезнь легких (ИБЛ)/пневмонит Нарушения со стороны пищеварительной системы Очень часто Тошнота, диарея, запор, боль в животе 2 Тошнота, диарея, рвота, запор, боль в животе 2, стоматит, диспепсия Часто Рвота, стоматит 3 Дисгевзия Нарушения со стороны гепатобилиарной системы Часто Гепатотоксичность 4 Гепатотоксичность 4 Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки Очень часто Алопеция Алопеция, сыпь 5, зуд Часто Сыпь 5, зуд Сухость кожи, эритема, витилиго Редко - Мультиформная эритема Неизвестно - Токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани Очень часто - Боль в спине Общие нарушения и реакции в месте введения Очень часто Утомляемость, астения, повышение температуры тела Утомляемость, периферические отеки, повышение температуры тела, астения Часто Периферические отеки, орофарингеальная боль Орофарингеальная боль, сухость во рту Лабораторные и инструментальные исследования Очень часто Отклонения показателей функциональных печеночных проб 6 Отклонения показателей функциональных печеночных проб 6 Часто Повышение уровня креатинина в крови, удлинение интервала QT на электрокардиограмме Повышение уровня креатинина в крови, удлинение интервала QT на электрокардиограмме 1 Инфекции: инфекции мочевыводящих путей, инфекции дыхательных путей, гастроэнтерит (только у пациенток с местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы), сепсис (только у < 1 % пациенток с местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы). 2 Боль в животе: боль в животе, боль в верхней части живота. 3 Стоматит при раке молочной железы на ранней стадии: стоматит, мукозит. 4 Гепатотоксичность: печеночный цитолиз, поражение клеток печени (только у пациенток с местно распространенным или метастатическим раком молочной железы), лекарственное поражение печени (только у < 1 % пациентов с раком молочной железы на ранней стадии и пациентов с местно распространенным или метастатическим раком молочной железы), гепатотоксичность, печеночная недостаточность (только у пациенток с местно распространенным или метастатическим раком молочной железы), аутоиммунный гепатит (один случай у пациентки с раком молочной железы на ранней стадии и один случай у пациентки с местно распространенным или метастатическим раком молочной железы). 5 Сыпь: сыпь, макулопапулезная сыпь, сыпь с зудом. 6 Отклонения показателей функциональных печеночных проб: повышение уровня АЛТ, повышение уровня АСТ, повышение уровня билирубина в крови. Описание отдельных побочных реакций на препарат Нейтропения В исследовании III фазы с участием пациентов с раком молочной железы на ранней стадии наиболее частой побочной реакцией на препарат была нейтропения (62,5 %), а снижение количества нейтрофилов 3 или 4 степени (на основании данных лабораторных исследований) наблюдали у 45,1 % пациентов, получавших препарат Кискали и ИА. В группе пациентов с раком молочной железы на ранней стадии, у которых наблюдалась нейтропения 2, 3 или 4 степени, среднее время до начала лечения составило 0,6 месяца у тех пациентов, у которых возникло событие. Среднее время до исчезновения нейтропении ≥ 3 степени (до нормализации или < 3 степени) составило 0,3 месяца в группе препарата Кискали и ИА после прерывания лечения и/или уменьшения дозы, и/или прекращения лечения. Фебрильная нейтропения наблюдалась у 0,3 % пациентов, принимавших препарат Кискали и ИА. Частота прекращения лечения из-за нейтропении была низкой (1,1 %) у пациентов, получавших препарат Кискали и ИА (см. Раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). В исследованиях III фазы с участием пациенток с местно распространенным или метастатическим раком молочной железы наиболее частой побочной реакцией на препарат была нейтропения (75,4 %), а снижение количества нейтрофилов 3 или 4 степени (на основании данных лабораторных исследований) наблюдали у 62,0 % пациентов, получавших препарат Кискали и любую комбинацию. У пациентов с местно распространенным или метастатическим раком молочной железы, у которых наблюдалась нейтропения 2, 3 или 4 степени, среднее время до развития явления составило 17 дней. Среднее время до восстановления показателя при степени ≥ 3 (до нормализации или степени < 3) составило 12 дней в группах лечения препаратом Кискали и любыми комбинациями после прерывания лечения и/или снижения дозы, и/или прекращения лечения. Фебрильную нейтропению наблюдали примерно у 1,7 % пациентов, получавших препарат Кискали в ходе исследований III фазы. Частота прекращения лечения из-за нейтропении была низкой (0,8 %) (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Всех пациентов следует проинструктировать о необходимости немедленно сообщать о любом повышении температуры тела. Гепатобилиарная токсичность В рамках клинических исследований III фазы у пациентов с раком молочной железы на ранней стадии и местно распространенным или метастатическим раком молочной железы наблюдалось повышение уровня трансаминаз. В исследовании III фазы с участием пациентов с раком молочной железы на ранней стадии случаи гепатобилиарной токсичности чаще наблюдали в группе препарата Кискали и ИА по сравнению с группой только ИА (26,4 % против 11,2 % соответственно), при этом побочные явления 3/4 степени чаще возникали у пациентов, получавших лечение препаратом Кискали и ИА (8,6 % против 1,7 % соответственно). Одновременное повышение уровней АЛТ или АСТ более чем в три раза выше верхней границы нормы и общего билирубина более чем в два раза выше верхней границы нормы при нормальном уровне щелочной фосфатазы наблюдалось у 8 пациентов, принимавших препарат Кискали и ИА (у 6 пациентов показатели АЛТ или АСТ нормализовались в течение 65 и 303 дней после прекращения лечения препаратом Кискали). Временное прерывание лечения в связи с гепатобилиарной токсичностью было у 12,4 % пациенток с раком молочной железы на ранней стадии, принимавших препарат Кискали и ИА, главным образом из-за повышения уровня АЛТ (10,1 %) и/или повышения уровня АСТ (6,8 %). Коррекция дозы в связи с гепатобилиарной токсичностью отмечалась у 2,6 % пациентов, принимавших препарат Кискали и ИА, главным образом из-за повышения уровня АЛТ (1,9 %) и/или повышения уровня АСТ (0,6 %). Окончательное прекращение лечения препаратом Кискали из-за отклонений показателей функциональных печеночных проб или гепатотоксичности отмечалось у 8,9 % и 0,1 % пациентов соответственно (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). В рамках клинического исследования III фазы с участием пациентов с раком молочной железы на ранней стадии 80,9 % (165/204) случаев повышения уровня АЛТ или АСТ 3 или 4 степени наблюдались в течение первых 6 месяцев лечения. У пациентов с повышением уровня АЛТ/АСТ 3 или 4 степени среднее время до возникновения этих явлений составило 2,8 месяца в группе лечения препаратом Кискали и ИА. Среднее время до восстановления показателя (до нормализации или степени ≤ 2) составило 0,7 месяца в группе лечения препаратом Кискали и ИА. В клинических исследованиях III фазы с участием пациенток с местно распространенным или метастатическим раком молочной железы случаи гепатобилиарной токсичности чаще наблюдались у пациентов в группах лечения препаратом Кискали и любой комбинацией по сравнению с группами, получавшими плацебо и любую комбинацию (27,3 % и 19,6 % соответственно), при этом нежелательные явления 3/4 степени чаще возникали у пациентов, получавших лечение препаратом Кискали и любой комбинацией (13,2 % и 6,1 % соответственно). Повышение уровней АЛТ (11,2 % и 1,7 %) и АСТ (7,8 % и 2,1 %) 3 или 4 степени наблюдали в группах применения препарата Кискали и плацебо соответственно. Одновременное повышение АЛТ или АСТ более чем в три раза выше верхней границы нормы и общего билирубина более чем в два раза выше верхней границы нормы при нормальном уровне щелочной фосфатазы и при отсутствии холестаза наблюдалось у 6 пациентов (4 пациентов в исследовании A2301 [MONALEESA-2], у которых указанные показатели нормализовались в течение 154 дней, и 2 пациентов в исследовании F2301 [MONALEESA-3], у которых указанные показатели нормализовались в течение 121 и 532 дней соответственно после прекращения лечения препаратом Кискали). В исследовании E2301 (MONALEESA-7) о таких случаях не сообщалось. Временное прерывание лечения и/или коррекция дозы в связи с гепатобилиарной токсичностью потребовались 12,3 % пациентов с местно распространенным или метастатическим раком молочной железы, получавших лечение препаратом Кискали и любой комбинацией, главным образом из-за повышения уровня АЛТ (7,9 %) и/или повышения уровня АСТ (7,3 %). Окончательное прекращение лечения препаратом Кискали и любой комбинацией из-за отклонений показателей функциональных печеночных проб или гепатотоксичности отмечалось у 2,4 % и 0,3 % пациентов соответственно (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). В клинических исследованиях III фазы с участием пациентов с местно распространённым или метастатическим раком молочной железы 70,9 % (90/127) случаев повышения уровня АЛТ или АСТ 3 или 4 степени наблюдались в течение первых 6 месяцев лечения. У пациентов с повышением уровня АЛТ/АСТ 3 или 4 степени среднее время до возникновения этих явлений составило 92 дней в группах лечения препаратом Кискали и любой комбинацией. Среднее время до восстановления показателя (до нормализации или степени ≤ 2) составило 21 день в группах лечения препаратом Кискали с любой комбинацией.

Удлинение интервала QT. В исследовании фазы III с участием пациентов с раком молочной железы на ранней стадии у 5,3 % пациентов в группе лечения препаратом Кискали и ИА и у 1,4 % пациентов в группе лечения только ИА отмечалось удлинение интервала QT. В группе лечения препаратом Кискали и ИА случаи удлинения интервала QT были представлены преимущественно удлинением интервала QT на ЭКГ (4,3 %), что было единственной подтверждённой побочной реакцией при применении препарата Кискали. Прерывание лечения из-за удлинения интервала QT на ЭКГ и синкопе потребовалось 1,1 % пациентов, принимавших препарат Кискали. Коррекция дозы из-за удлинения интервала QT на ЭКГ потребовалась 0,1 % пациентов, принимавших препарат Кискали. Центральный анализ данных ЭКГ показал, что у 10 пациентов (0,4 %) и 4 пациентов (0,2 %) отмечался по меньшей мере один случай удлинения интервала QTcF > 480 мс после начала лечения в группах лечения препаратом Кискали и ИА и группе лечения только ИА соответственно. У пациентов с удлинением QTcF > 480 мс в группе лечения препаратом Кискали и ИА среднее время до возникновения этих явлений составило 15 дней, и эти изменения были обратимыми при временном прерывании лечения и/или коррекции дозы. Изменение интервала QTcF > 60 мс по сравнению с исходным уровнем отмечалось у 19 пациентов (0,8 %) в группе лечения препаратом Кискали и ИА, а интервала QTcF > 500 мс после начала лечения наблюдалось у 3 пациентов (0,1 %) в группе лечения препаратом Кискали и ИА. В исследовании Е2301 (MONALEESA-7) с участием пациентов с местно распространенным или метастатическим раком молочной железы наблюдаемое среднее удлинение интервала QTcF от исходного уровня было приблизительно на 10 мс больше в подгруппе применения тамоксифена и плацебо по сравнению с подгруппой применения НСИА и плацебо, что свидетельствует о том, что тамоксифен отдельно вызывал удлинение интервала QTcF и может обусловливать значения QTcF, наблюдавшиеся в группе применения препарата Кискали и тамоксифена. В группе плацебо удлинение интервала QTcF на > 60 мс от исходного уровня наблюдалось у 6/90 (6,7 %) пациентов, получавших тамоксифен, и не наблюдалось ни у одного из пациентов, получавших НСИА (см. раздел «Фармакокинетика»). Удлинение интервала QTcF на > 60 мс от исходного уровня наблюдалось у 14/87 (16,1 %) пациентов, получавших препарат Кискали и тамоксифен, и у 18/245 (7,3 %) пациентов, получавших препарат Кискали и НСИА. Кискали не рекомендуется применять в комбинации с тамоксифеном (см. раздел «Фармакодинамика»). В клинических исследованиях III фазы у 9,3 % пациентов с местно распространенным или метастатическим раком молочной железы в группах лечения препаратом Кискали и ИА или фулвестрантом и у 3,5 % пациентов групп применения плацебо и ИА или фулвестранта наблюдался по меньшей мере один случай удлинения интервала QT (в т. ч. удлинение интервала QT на ЭКГ и синкопе). Обзор данных ЭКГ показал, что у 15 пациентов (1,4 %) значение QTcF после начала лечения составляло > 500 мс, а у 61 пациента (5,8 %) наблюдалось увеличение интервала QTcF на > 60 мс от исходного уровня. О случаях желудочковой тахикардии типа «пируэт» не сообщалось. Прерывание лечения / коррекция дозы из-за удлинения интервала QT на ЭКГ и синкопе потребовались у 2,9 % пациентов, получавших препарат Кискали и ИА или фулвестрант. Анализ данных ЭКГ показал, что у 55 пациентов (5,2 %) и 12 пациентов (1,5 %) отмечался по крайней мере один случай удлинения интервала QTcF > 480 мс после начала лечения в группах применения препарата Кискали и ингибитора ароматазы или фулвестранта и в группах применения плацебо и ингибитора ароматазы или фулвестранта соответственно. У пациентов с удлинением QTcF > 480 мс среднее время до возникновения этого явления составило 15 дней независимо от комбинации, и эти изменения были обратимыми при временном прерывании лечения и/или снижении дозы (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Пациенты с почечной недостаточностью В рамках клинического исследования III фазы с участием пациентов с раком молочной железы на ранней стадии 983 пациентов с легким нарушением функции почек и 71 пациент с умеренным нарушением функции почек получали рибоциклиб. Ни одного пациента с тяжелым нарушением функции почек в исследование включено не было (см. раздел «Фармакодинамика»). В трех базовых исследованиях 341 пациент с местно распространенным или метастатическим раком молочной железы и легкой почечной недостаточностью и 97 пациентов с умеренной почечной недостаточностью получали лечение рибоциклибом. Ни одного пациента с тяжелой почечной недостаточностью в исследование включено не было (см. раздел «Фармакодинамика»). Наблюдалась корреляция между степенью почечной недостаточности на исходном уровне и значениями креатинина крови во время лечения. У пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью наблюдалось незначительное повышение частоты удлинения интервала QT и тромбоцитопении. Рекомендации по мониторингу и коррекции дозы при таких токсических эффектах см. в разделах «Способ применения и дозы» и «Особенности применения». Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях предполагаемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

1 год. Условия хранения: Хранить в холодильнике (от 2 до 8 °C) в течение 10 месяцев в складской зоне. Хранить при температуре не выше 25 °C в течение 2 месяцев при применении препарата пациентом. Хранить в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте. Упаковка 1. По 21 таблетки в блистере, по 3 блистера в картонной коробке. 2. По 21 таблетки в блистере, по 3 блистера в картонной коробке, по 3 коробки в картонной коробке.

По рецепту. Производитель Новартис Фармасьютикал Мануфэкчуринг ЛЛС. Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности: ул. Веровшкова 57, Любляна, 1000, Словения.