Холоксан 1 г, порошок для инъекций

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ХОЛОКСАН ® 500 мг (HOLOXAN ® 500 mg) ХОЛОКСАН ® 1 г (HOLOXAN ® 1 g) ХОЛОКСАН ® 2 г (HOLOXAN ® 2 g)

действующее вещество: ifosfamide ; 1 флакон содержит ифосфамида 500 мг или 1 г, или 2 г.

Порошок для раствора для инъекций. Основные физико-химические свойства: белый порошок во флаконах для препаратов для инъекций из прозрачного бесцветного стекла объёмом 20 мл, 30 мл или 50 мл с резиновыми пробками, коричневыми защитными колпачками, коричневыми алюминиевыми кольцами.

Антинеопластические средства. Алкилирующие соединения, аналоги азотистого иприта. Код АТХ L01A A06.

Ифосфамид — цитотоксическое вещество из группы оксазафосфоринов. Химически он родственен азотистому ипериту и является синтетическим аналогом циклофосфамида. Ифосфамид неактивен in vitro и активируется in vivo преимущественно в печени благодаря микросомальным ферментам, трансформируясь в 4-гидрокси-ифосфамид, который находится в равновесии со своим таутомером альдоифосфамидом. Альдоифосфамид спонтанно деградирует до акролеина и алкилирующего метаболита изофосфамида-ност. Акролеин вызывает уротоксический эффект ифосфамида. Альтернативным путём метаболизма является окисление и деалкилирование боковых цепей хлорэтила. Цитотоксический эффект ифосфамида является следствием взаимодействия между его алкилирующими метаболитами и ДНК. Преимущественная точка атаки — фосфодиэфирные мостики ДНК. Результатом алкилирования является разрыв и сцепление поперечных связей нитей ДНК. В клеточном цикле прохождение через фазу G2 замедляется. Цитотоксический эффект не характерен для определённой фазы клеточного цикла, однако он характерен для клеточного цикла. Нельзя исключать перекрёстную резистентность, главным образом со структурно родственными цитостатическими веществами, такими как циклофосфамид, а также с другими алкилирующими веществами. С другой стороны, известно, что опухоли, которые могут быть резистентными к циклофосфамиду или рецидивировать после лечения циклофосфамидом, часто отвечают на лечение ифосфамидом. Дополнительная информация о лечении рака шейки матки. В рандомизированном открытом исследовании FIGO сравнивали клинические эффекты применения комбинированной терапии цисплатином в дозе 50 мг/м 2 каждые 3 недель в течение 6 циклов в сочетании с ифосфамидом в дозе 5 г/м 2 (плюс месна 6 г/м 2) каждые 3 недель в течение 6 циклов и монотерапией цисплатином в дозе 50 мг/м 2 каждые 3 недель в течение 6 циклов у 151 женщин с раком шейки матки IV стадии. Исследование FIGO продемонстрировало статистически значимо более высокий уровень ответа (31,1 % против 17,8 %, р = 0,004) и более длительный период выживаемости без прогрессирования (4,6 против 3,2 месяца, р = 0,003) при применении комбинированной терапии с ифосфамидом по сравнению с монотерапией цисплатином. Влияния на общую выживаемость в двух группах наблюдения не было выявлено. Комбинированная химиотерапия с ифосфамидом была связана с большей токсичностью (лейкопения, почечная токсичность, периферическая нейротоксичность и токсическое воздействие на центральную нервную систему) по сравнению с монотерапией цисплатином. Дополнительная информация о лечении болезни Ходжкина. Частота повторной ремиссии (после неэффективности первичной терапии) на сегодняшний день не изучена в рандомизированных исследованиях. На основании имеющихся открытых исследований вероятность первично прогрессирующих случаев болезни Ходжкина составляет примерно 20 % и примерно 30 % — раннего рецидива после полной ремиссии. Дети. Саркома Юинга. В рандомизированном контролируемом исследовании 518 пациентов (87 % в возрасте до 17 лет) с саркомой Юинга, примитивной нейроэктодермальной опухолью костей или примитивной саркомой костей были рандомизированы в группу лечения ифосфамидом/этопозидом, чередующимся со стандартным лечением, или в группу только стандартного лечения. У пациентов без метастазов на исходном этапе было статистически достоверное улучшение показателя 5-летней выживаемости среди тех, кто получал ифосфамид/этопозид (69 %), по сравнению с пациентами, получавшими только стандартное лечение (54 %). Общая выживаемость через 5 лет составила 72 % в группе ифосфамида/этопозида по сравнению с 61 % в группе стандартного лечения. Сходные токсические реакции наблюдались в обеих группах лечения. У пациентов с метастазами на исходном этапе не было различий в показателе 5-летней выживаемости без осложнений или общей 5-летней выживаемости по группам лечения. В рандомизированном сравнительном исследовании ифосфамида (схема VAIA) и циклофосфамида (схема VACA) у 155 пациентов со стандартным риском саркомы Юинга (83 % в возрасте до 19 лет) не было выявлено разницы в показателях выживаемости без осложнений или общей выживаемости. Меньшая токсичность была продемонстрирована при применении ифосфамида. Другие онкологические заболевания у детей. Ифосфамид широко изучался в неконтролируемых проспективных исследованиях с участием детей. Применялись различные схемы дозирования и схемы лечения в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами. Изучались следующие онкологические заболевания у детей: рабдомиосаркома, саркома мягких тканей без рабдомиосаркомы, герминогенная опухоль, остеосаркома, неходжкинская лимфома, лимфома Ходжкина, острый лимфобластный лейкоз, нейробластома, опухоль Вилмса и злокачественные опухоли ЦНС. Были задокументированы благоприятные частичные ответы, полные ответы и показатели выживаемости. Врач, назначающий лечение, должен руководствоваться схемами химиотерапии для конкретного типа опухолей при выборе конкретной дозы, способа введения и графиков. Обычно доза ифосфамида при опухоли у детей колеблется от 0,8 до 3 г/м 2 в сутки в течение 2–5 дней при общей дозе 4–12 г/м 2 для курса химиотерапии. Фракционное введение ифосфамида проводится путём внутривенной инфузии в течение периода от 30 минут до 2 часов в зависимости от объёма инфузии или рекомендаций протокола. При введении ифосфамида обязательна уропротекция с применением препарата месна в дозе, эквивалентной 80–120 % ифосфамида. Рекомендуется продолжить инфузию препарата месна до 12–48 часов после окончания введения ифосфамида. 20 % от всей дозы препарата месна следует первоначально ввести внутривенно болюсно. Во время инфузии ифосфамида и в течение 24–48 часов после окончания его введения требуется гипергидратация на уровне не менее 3000 мл/м 2. При лечении ифосфамидом, особенно при длительном лечении, необходимы достаточный диурез и регулярный контроль функции почек. Дети в возрасте до 5 лет могут быть более чувствительны к ренальной токсичности, вызванной ифосфамидом, чем дети старшего возраста или взрослые. Сообщалось о серьёзной нефротоксичности, приводящей к синдрому Фанкони. О прогрессирующем поражении канальцев, вызывающем потенциально изнурительную гипофосфатемию и рахит, сообщалось редко, но его следует учитывать. Данные рандомизированных контролируемых клинических исследований у детей ограничены.

Между концентрацией в плазме крови и введённой дозой ифосфамида существует линейная зависимость. Связывание с белками плазмы крови низкое. Объём распределения приблизительно соответствует объёму жидкости всего организма. При внутривенном введении ифосфамид обнаруживается в органах и тканях через несколько минут. Ифосфамид может проникать через гематоэнцефалический барьер в неизменённом виде, в отношении активных метаболитов этот вопрос на сегодня не изучен. Нет подтверждённых данных о прохождении ифосфамида через плаценту или его экскреции в грудное молоко. Из-за тератогенности ифосфамида, подтверждённой исследованиями на животных, и его структурного сходства с циклофосфамидом следует ожидать, что ифосфамид также проходит через плаценту и экскретируется в грудное молоко. Период полувыведения ифосфамида и его 4-гидроксиметаболита из плазмы крови составляет от 4 до 7 часов. Ифосфамид и его метаболиты выводятся главным образом почками. При введении фракционной дозы 1,6‒2,4 г/м² 2 поверхности тела в сутки в течение трёх дней подряд — 57 %, а при введении высокой разовой дозы 3,8‒5 г/м² 2 поверхности тела — 80 % введённой дозы выводится в форме метаболитов или неизменённого ифосфамида в течение 72 часов. Количество невыведенного в неметаболизированном виде ифосфамида достигает 15 % и 53 % соответственно. Клинические характеристики.

Пухлины яичек В составе комбинированной химиотерапии пациентов с распространёнными опухолями II‒IV стадии по классификации TNM (международная классификация злокачественных опухолей) (семиномы и несеминомы), которые недостаточно реагировали или вообще не реагировали на первичную химиотерапию. Цервикальная карцинома (карцинома шейки матки) Паллиативная комбинированная химиотерапия цисплатином / ифосфамидом (без дополнительных комбинированных препаратов) карциномы шейки матки IV B стадии по классификации Международной федерации акушерства и гинекологии (FIGO) (если проведение радикального лечения хирургическим путём или лучевой терапии невозможно), как альтернатива паллиативной лучевой терапии. Рак молочной железы Как паллиативная терапия распространённого резистентного или рецидивирующего рака молочной железы. Немелкоклеточная бронхиальная карцинома Как монотерапия или в составе комбинированной химиотерапии пациентов с неоперабельными или метастатическими опухолями. Мелкоклеточная бронхиальная карцинома В составе комбинированной химиотерапии. Саркома мягких тканей (включая остеосаркому и рабдомиосаркому) Как монотерапия или в составе комбинированной химиотерапии рабдомиосаркомы или остеосаркомы при неэффективности стандартного лечения. Как монотерапия или в составе комбинированной химиотерапии других сарком мягких тканей при неэффективности хирургического и лучевого лечения. Саркома Юинга В составе комбинированной химиотерапии при неэффективности первичной цитостатической терапии. Неходжкинские лимфомы В составе комбинированной химиотерапии пациентов с высокозлокачественными неходжкинскими лимфомами, которые недостаточно реагировали или вообще не реагировали на первичную терапию. В составе комбинированной терапии пациентов с рецидивирующими опухолями. Болезнь Ходжкина Для лечения пациентов с болезнью Ходжкина, прежде всего с прогрессирующим течением или в начале рецидива (продолжительность полной ремиссии менее одного года), после неудачного проведения первичной химиотерапии или химиолучевой терапии в рамках установленных режимов комбинированной химиотерапии, таких как протокол MINE.

Ифосфамид противопоказан пациентам с: • известной гиперчувствительностью к ифосфамиду или к любому из его метаболитов; • тяжёлыми нарушениями функции костного мозга (особенно пациентам, которые ранее проходили лечение цитотоксическими препаратами или лучевую терапию); • воспалением мочевого пузыря (циститом); • нарушениями функции почек и/или обструкцией мочевыводящих путей; • острыми инфекциями. Период лактации.

Запланированное сопутствующее или последовательное применение других препаратов или методов лечения, которые могут увеличить вероятность или тяжесть токсических эффектов (вследствие фармакодинамических или фармакокинетических взаимодействий), требует тщательной индивидуальной оценки ожидаемой пользы и рисков. Состояние пациентов, получающих такие комбинации, необходимо тщательно контролировать на предмет появления признаков токсичности для обеспечения своевременного вмешательства. Состояние пациентов, получающих лечение ифосфамидом и препаратами, снижающими его активацию, следует контролировать на предмет потенциального снижения терапевтической эффективности и необходимости коррекции дозы препарата. • Следует учитывать усиление миелотоксичности вследствие взаимодействия с другими цитостатическими препаратами или лучевой терапией, например, с аллопуринолом или гидрохлоротиазидом. • Вследствие иммуносупрессивного эффекта ифосфамида следует ожидать снижения ответа на вакцины. При введении живых вакцин могут развиться вакциноиндуцированные инфекции. • Производные кумарина: о повышении МНО (международного нормализованного отношения) сообщалось у пациентов, получавших ифосфамид и варфарин. Одновременное введение ифосфамида с варфарином может усилить антикоагулянтный эффект последнего и, таким образом, повысить риск кровотечения. • Одновременное применение нефротоксичных препаратов, таких как цисплатин, аминогликозиды, ацикловир, карбоплатин или амфотерицин B, может усилить нефротоксический эффект ифосфамида. • Возможно кумулятивное влияние на ЦНС при одновременном применении ифосфамида, например, с противорвотными средствами, нейролептиками, транквилизаторами, седативными средствами, наркотиками, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, трициклическими антидепрессантами или антигистаминными средствами. Указанные выше препараты следует применять с особой осторожностью при ифосфамидиндуцированной энцефалопатии, а по возможности вовсе отменить. • Лечение ифосфамидом может усилить гипогликемический эффект сульфонилмочевины. • Ингибиторы CYP 3A4: снижение активации и метаболизма ифосфамида может влиять на эффективность лечения ифосфамидом. Ингибирование CYP 3A4 может также привести к повышенному образованию метаболита ифосфамида, связанного с развитием ЦНС- и нефротоксичности. Ингибиторы CYP 3A4 включают флуконазол, итраконазол, кетоконазол, сорафениб. • Индукторы печеночных и внепеченочных микросомальных ферментов человека (например, ферментов цитохрома P450). Необходимо учитывать возможность повышенного образования метаболитов, ответственных за развитие цитотоксичности и других видов токсичности (в зависимости от индуцированных ферментов), при предварительном или сопутствующем лечении такими препаратами, как карбамазепин, кортикостероиды, препараты зверобоя, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин. • Потенцирование гематотоксичности и/или иммуносупрессии может быть результатом одновременного применения с ингибиторами АПФ, так как они могут вызвать развитие лейкопении и агранулоцитоза; с карбоплатином, что может привести к увеличению нефротоксичности; с цисплатином — цисплатининдуцированная потеря слуха может ухудшиться при сопутствующей терапии ифосфамидом; с натализумабом. • Повышение кардиотоксичности может быть результатом совместного действия ифосфамида и, например, антрациклинов или облучения области сердца. • Повышение легочной токсичности может быть результатом совместного действия ифосфамида и, например, амиодарона, G-CSF, GM-CSF (колониестимулирующего фактора гранулоцитов, колониестимулирующего фактора гранулоцитов и макрофагов). • Повышенный риск развития геморрагического цистита может быть результатом совместного действия ифосфамида и, например, бусульфана, облучения мочевого пузыря. • Повышенный терапевтический эффект и токсичность при сопутствующем применении хлорпромазина, трийодтиронина или ингибиторов альдегиддегидрогеназы, таких как дисульфирам (Антабус). • Потенцирование миорелаксирующего действия суксаметония. • Алкоголь: у некоторых пациентов алкоголь может увеличить тяжесть ифосфамидиндуцированной тошноты и рвоты. • Доцетаксел: о повышении частоты случаев желудочно-кишечной токсичности сообщалось, когда ифосфамид применялся до инфузии доцетаксела. • Тамоксифен: одновременное применение тамоксифена и химиотерапии может увеличить риск тромбоэмболических осложнений. • Иринотекан: снижение уровня активного метаболита иринотекана. Ифосфамид может усилить проявления кожных реакций при лучевой терапии. Грейпфруты содержат вещество, которое может уменьшить активацию ифосфамида и, следовательно, его эффективность. По этой причине пациентам, получающим лечение ифосфамидом, следует избегать употребления грейпфрутов или грейпфрутового сока.

В отдельных пациентов факторы риска развития токсического действия ифосфамида и его последствий, описанные в этом и других разделах, могут приравниваться к противопоказаниям. В таких ситуациях необходима индивидуальная оценка риска и ожидаемых преимуществ от применения препарата. В случае развития нежелательных реакций, в зависимости от их тяжести, может возникнуть необходимость в изменении дозировки или прекращении лечения. Миелосупрессия, иммуносупрессия, инфекции. Лечение ифосфамидом может вызвать миелосупрессию и значительное подавление иммунных реакций, что может привести к развитию тяжелых инфекционных заболеваний, включая пневмонии, а также других бактериальных, грибковых, вирусных, паразитарных инфекций, сепсиса и септического шока. Поступали сообщения о летальных исходах, связанных с развитием миелосупрессии в результате применения ифосфамида. Миелосупрессия, индуцированная применением ифосфамида, может приводить к развитию лейкопении, нейтропении, тромбоцитопении (связанной с повышенным риском развития кровотечений) и анемии. Применение ифосфамида, как правило, сопровождается дальнейшим снижением количества лейкоцитов. Максимальное снижение количества лейкоцитов обычно наступает примерно на второй неделе применения препарата. Затем количество лейкоцитов вновь повышается. Развития тяжелой миелосупрессии особенно следует ожидать у пациентов, которые ранее получали лечение и/или получают сопутствующую химиотерапию/гематотоксичные препараты и/или лучевую терапию. Одновременное применение других иммунодепрессантов может увеличить тяжесть иммуносупрессии, вызванной ифосфамидом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Риск развития миелосупрессии зависит от дозы препарата и увеличивается при применении однократной высокой дозы по сравнению с фракционным введением препарата. Риск развития миелосупрессии увеличивается у пациентов с сахарным диабетом или со сниженной функцией почек. Возможна реактивация латентных инфекций. У пациентов, получавших лечение ифосфамидом, сообщалось о реактивации различных вирусных инфекций. В некоторых случаях нейтропении может быть целесообразным (по усмотрению лечащего врача) проведение антимикробной профилактики. В случае развития нейтропенической лихорадки необходимо назначать антибиотики и/или противогрибковые препараты. Рекомендуется проведение тщательного мониторинга гематологических показателей. Количество лейкоцитов, тромбоцитов и уровни гемоглобина необходимо определять перед каждым применением препарата и через определенные промежутки времени после применения препарата. Ифосфамид следует применять с осторожностью всем пациентам с тяжелыми нарушениями функции костного мозга, иммуносупрессией тяжелой степени и при наличии инфекции. Энцефалопатия и токсическое воздействие на центральную нервную систему. Применение ифосфамида может стать причиной энцефалопатии и привести к развитию других нейротоксических эффектов. Индуцированное ифосфамидом токсическое воздействие на ЦНС может проявиться в течение периода от нескольких часов до нескольких дней после первого введения препарата и в большинстве случаев исчезает в течение 48‒72 часов после прекращения применения ифосфамида. Симптомы могут сохраняться в течение более длительного времени. Иногда выздоровление было неполным. Поступали сообщения о летальных исходах, связанных с токсическим воздействием препарата на ЦНС. В случае развития токсического воздействия на ЦНС применение ифосфамида следует прекратить. Проявления токсического действия на ЦНС, о которых сообщалось во время лечения ифосфамидом, включают спутанность сознания, сонливость, кому, галлюцинации, нечеткость зрения, психотическое поведение, экстрапирамидные симптомы, недержание мочи, судороги. Токсическое воздействие на ЦНС, очевидно, имеет дозозависимый характер. Факторы риска развития ассоциированной с ифосфамидом энцефалопатии включают гипоальбуминемию, нарушения почечной функции, плохой функциональный статус, заболевания органов малого таза (например, наличие опухоли в нижней части живота, объемное заболевание брюшной полости) и предшествующую или сопутствующую нефротоксичную терапию, включая цисплатин. Ввиду наличия потенциала развития дополнительных эффектов лекарственные средства (такие как противорвотные, седативные, наркотические или антигистаминные препараты) или вещества (такие как алкоголь), действующие на ЦНС, следует применять с особой осторожностью или, если это необходимо, их применение необходимо прекратить в случае развития энцефалопатии, индуцированной применением ифосфамида. За состоянием пациентов, получающих ифосфамид, следует тщательно наблюдать на предмет возникновения симптомов энцефалопатии, особенно тех, кто имеет повышенный риск развития энцефалопатии. Возможно применение метиленового синего для лечения и профилактики энцефалопатий, связанных с применением ифосфамида, однако данная терапия не изучена в клинических исследованиях. Зарегистрированы случаи рецидива токсического воздействия препарата на ЦНС после нескольких обычных курсов лечения. Кардиотоксичность, применение препарата пациентам с сердечными заболеваниями. Проявления кардиотоксичности, о которых сообщалось при лечении ифосфамидом, включают наджелудочковую или желудочковую аритмии, в том числе предсердную/наджелудочковую тахикардию, фибрилляцию предсердий, желудочковую тахикардию без пульса; снижение вольтажа QRS-сегмента и изменения ST-сегмента или Т-волны; токсическую кардиомиопатию, приводящую к развитию сердечной недостаточности с застоем и артериальной гипотензией; экссудативный перикардит, фибринозный перикардит и эпикардиальный фиброз. Поступали сообщения о развитии связанной с применением ифосфамида кардиотоксичности с летальным исходом. Риск развития кардиотоксических эффектов зависит от дозы препарата. Он повышен у пациентов, получавших предшествующее или сопутствующее лечение другими кардиотоксичными препаратами или лучевую терапию в область сердца, и, возможно, у пациентов с нарушением функции почек. Особую осторожность следует проявлять при применении ифосфамида пациентам с факторами риска развития кардиотоксичности и пациентам с ранее существовавшими болезнями сердца. Почечная и уротелиальная токсичность. Ифосфамид оказывает нефротоксическое и уротоксическое действие. Клубочковую и тубулярную функции почек необходимо оценить и проверить до начала терапии, а также во время и после лечения. Осадок мочи необходимо регулярно проверять на наличие эритроцитов и на другие признаки уро-/нефротоксичности. Рекомендуется проведение тщательного клинического мониторинга биохимических показателей сыворотки крови и мочи, включая фосфор, калий, а также других лабораторных показателей, пригодных для выявления нефротоксичности и уротелиальной токсичности. Следует применять, как показано, соответствующую заместительную терапию. Нефротоксические эффекты. Случаи почечного паренхиматозного и тубулярного некроза были зарегистрированы у пациентов, получавших лечение ифосфамидом. Случаи нарушения функции почек (клубочковой и тубулярной) после введения ифосфамида являются очень частыми. Проявления включают снижение скорости клубочковой фильтрации и повышение сывороточных уровней креатинина, протеинурию, энзимурию, цилиндрурию, аминоацидурию, фосфатурию и глюкозурию, а также почечный тубулярный ацидоз. Сообщалось также о случаях синдрома Фанкони, почечного рахита и замедления роста у детей, а также о случаях остеомаляции у взрослых. Дисфункция дистальных канальцев нарушает способность почек концентрировать мочу. При применении ифосфамида сообщалось о развитии синдрома, напоминающего SIADH (синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона). Во время лечения, а также в течение месяцев или даже лет после прекращения лечения могут стать очевидными канальцевые поражения. Клубочковая или канальцевая недостаточность может пройти со временем, остаться стабильной или прогрессировать в течение нескольких месяцев или лет даже после завершения лечения ифосфамидом. Были зарегистрированы случаи острого тубулярного некроза, острой почечной недостаточности, хронической почечной недостаточности, которая была вторичной по отношению к лечению ифосфамидом; также был задокументирован случай нефротоксичности с летальным исходом. Риск развития клинических проявлений нефротоксичности увеличивается в связи с, например, высокими кумулятивными дозами ифосфамида; нарушениями почечной функции, существовавшими ранее; предшествующим или одновременным лечением потенциально нефротоксичными препаратами; младшим возрастом детей (особенно до 5 лет); снижением резерва нефронов как у пациентов с опухолями почек, так и у пациентов, которым проводилось облучение почек или была выполнена односторонняя нефрэктомия. Риски и преимущества, ожидаемые от лечения ифосфамидом, должны быть тщательно взвешены при рассмотрении вопроса о применении ифосфамида пациентам с ранее существовавшими нарушениями функции почек или со сниженным резервом нефронов. Уротелиальные эффекты. Применение ифосфамида связано с развитием уротоксических эффектов, которые можно уменьшить путем профилактического применения месны. Сообщалось о возникновении геморрагического цистита, требующего переливания крови, в результате применения ифосфамида. Риск развития геморрагического цистита зависит от дозы препарата и увеличивается при применении разовых высоких доз по сравнению с фракционным введением препарата. Поступали сообщения о случаях геморрагического цистита после применения однократной дозы ифосфамида. Перед началом лечения необходимо исключить или устранить все виды обструкций мочевых путей (см. раздел «Противопоказания»). С целью ускорения диуреза для снижения риска токсического действия препарата на мочевыводящие пути во время или сразу после введения препарата в организм должно поступать (внутрь или в виде инфузии) адекватное количество жидкости. Для профилактики геморрагического цистита ифосфамид необходимо применять в сочетании с препаратом месна. Ифосфамид следует применять с осторожностью всем пациентам с активными инфекциями мочевыводящих путей. Лучевая терапия в прошлом или сопутствующе применяемая лучевая терапия для лечения заболеваний мочевого пузыря или лечение бусульфаном могут увеличить риск развития геморрагического цистита. Сообщалось о следующих проявлениях уротоксичности циклофосфамида, другого цитотоксического агента оксазафосфорина: уротелиальная токсичность с летальным исходом, а также необходимость цистэктомии из-за развития фиброза, кровотечения или вторичных злокачественных новообразований; геморрагический цистит (в том числе тяжелые формы, сопровождающиеся язвами и некрозом); гематурия, которая может быть тяжелой и рецидивирующей (обычно гематурия проходит через несколько дней после прекращения лечения, однако она может и сохраняться); признаки уротелиального раздражения (например, мочеиспускание, сопровождающееся болью, ощущение неполного опорожнения мочевого пузыря, частое мочеиспускание, никтурия, недержание мочи), а также развитие фиброза мочевого пузыря, снижение емкости мочевого пузыря, развитие телеангиэктазий и признаков хронического раздражения мочевого пузыря; пиелит и уретерит. Генотоксичность. Ифосфамид оказывает генотоксическое и мутагенное действие на мужские и женские половые клетки. Таким образом, женщинам и мужчинам рекомендуется избегать зачатия во время терапии ифосфамидом. Мужчинам рекомендуется использовать надежные средства контрацепции в течение 6 месяцев после окончания терапии. Данные, полученные в ходе проведения на животных исследований циклофосфамида, еще одного цитотоксического препарата из группы оксазафосфоринов, показывают, что воздействие препарата на ооциты во время фолликулярного развития может привести к снижению частоты случаев имплантаций и жизнеспособной беременности и к повышению риска пороков развития. Этот эффект следует учитывать в случае предполагаемого зачатия или беременности после прекращения терапии ифосфамидом. Точная продолжительность развития фолликулов у человека неизвестна, но может длиться более 12 месяцев. Сексуально активные женщины и мужчины должны использовать эффективные методы контрацепции в течение этого периода. Пациентки женского пола. У пациенток, получавших лечение ифосфамидом, сообщалось о случаях аменореи. Кроме того, при применении циклофосфамида, еще одного цитотоксического препарата из группы оксазафосфоринов, сообщалось о случаях олигоменореи. Риск длительной аменореи, вызванной химиотерапией, увеличивается у женщин старшего возраста. У девочек, получавших лечение ифосфамидом в препубертатном возрасте, могут нормально развиваться вторичные половые признаки с сохранением регулярного менструального цикла. У девочек, получавших лечение ифосфамидом в препубертатном возрасте, впоследствии восстанавливается способность к зачатию. Девочки, у которых функция яичников после завершения лечения была сохранена, имеют повышенный риск развития преждевременной менопаузы. Пациенты мужского пола. У мужчин, получавших лечение ифосфамидом, может развиться олигоспермия или азооспермия. Сексуальная функция и либидо, как правило, у этих пациентов не нарушаются. У мальчиков, получавших лечение ифосфамидом в препубертатном возрасте, могут нормально развиваться вторичные половые признаки, но при этом возможны олигоспермия или азооспермия. Возможна некоторая степень атрофии яичек. У некоторых пациентов азооспермия может быть обратимой, но восстановление функции сперматогенеза возможно в течение нескольких лет после прекращения терапии. Впоследствии мужчины, получавшие лечение ифосфамидом, зачинали детей. Легочная токсичность. При лечении ифосфамидом были зарегистрированы случаи интерстициального пневмонита и фиброза легких. Также сообщалось о других формах легочной токсичности. Были зарегистрированы случаи легочной токсичности, приводившей к развитию дыхательной недостаточности и летальному исходу. Вторичные злокачественные новообразования. Как и во всех других случаях цитотоксической терапии, лечение ифосфамидом характеризуется риском возникновения вторичных опухолей и их предвестников в виде отдаленных осложнений. Риск миелодиспластических изменений с прогрессированием некоторых из них в острые лейкозы увеличивается. Другие злокачественные новообразования, о которых сообщалось после применения ифосфамида или схем лечения с ифосфамидом, включают лимфому, рак щитовидной железы и саркому. Вторичные злокачественные новообразования могут развиться через несколько лет после прекращения химиотерапии. О возникновении злокачественных новообразований также сообщалось после воздействия in utero циклофосфамида, еще одного цитотоксического препарата группы оксазафосфоринов. Веноокклюзионная болезнь печени. При применении химиотерапии, включавшей ифосфамид, сообщалось о случаях веноокклюзионной болезни печени; это заболевание также является известным осложнением при применении циклофосфамида, еще одного цитотоксического препарата группы оксазафосфоринов. Анафилактические/анафилактоидные реакции, перекрестная чувствительность. В связи с применением ифосфамида были зарегистрированы случаи анафилактических/анафилактоидных реакций. Поступали сообщения о перекрестной чувствительности между цитотоксическими препаратами группы оксазафосфоринов. Нарушение заживления ран. Ифосфамид может замедлять нормальное заживление ран. Алопеция. Алопеция является очень распространенным дозозависимым явлением, возникающим в результате применения ифосфамида. Алопеция, индуцированная химиотерапией, может прогрессировать до облысения. Волосы могут вырасти вновь, хотя они могут отличаться по текстуре или цвету. Тошнота и рвота. Применение ифосфамида может вызвать тошноту и рвоту. Для профилактики и уменьшения интенсивности тошноты и рвоты необходимо учитывать современные руководства по применению противорвотных лекарственных средств. Употребление алкоголя может увеличить интенсивность вызванных химиотерапией тошноты и рвоты. Стоматит. Применение ифосфамида может вызвать развитие стоматита (воспаления слизистой оболочки полости рта). Для профилактики и уменьшения проявлений стоматита необходимо учитывать современные руководства. Паравенозное введение препарата. Цитотоксическое действие ифосфамида наблюдается после его активации, которая происходит в основном в печени. Таким образом, риск поражения тканей в результате случайного паравенозного введения препарата низкий. В случае случайного паравенозного введения ифосфамида инфузию следует немедленно прекратить, внесосудистый раствор ифосфамида необходимо аспирировать с помощью канюли в месте, где это произошло; также необходимо принять других мер при необходимости. Применение препарата пациентам с нарушениями функции почек. У пациентов с нарушениями функции почек, особенно у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени, снижение почечной экскреции может привести к увеличению плазменных уровней ифосфамида и его метаболитов, а следовательно, к увеличению токсичности (в частности нейротоксичности, нефротоксичности, гематотоксичности), и это необходимо учитывать при определении режима дозирования для таких пациентов. Применение препарата пациентам с нарушениями функции печени. Нарушения функции печени, особенно тяжелой степени, могут быть связаны со снижением активации ифосфамида. Это может привести к изменению эффективности лечения ифосфамидом. Это необходимо учитывать при выборе дозы препарата и интерпретации ответа на применение выбранной дозы.

Женщины репродуктивного возраста / Контрацепция у мужчин и женщин Женщины не должны забеременеть во время лечения ифосфамидом. Половозрелые пациенты (женщины и мужчины) должны применять эффективные методы контрацепции на протяжении лечения ифосфамидом и в течение 6 месяцев после окончания терапии препаратом. Если женщина забеременеет в этот период, то пациентку следует проинформировать о потенциальной опасности для плода. Была продемонстрирована репродуктивная токсичность ифосфамида в исследованиях на животных. Было показано, что применение ифосфамида во время органогенеза приводит к фетотоксическому эффекту у мышей, крыс и кроликов и, следовательно, может привести к поражению плода при применении препарата беременным. Существуют только очень ограниченные данные о лечении ифосфамидом во время беременности. Случаи задержки роста плода и анемии новорождённых были зарегистрированы после применения во время беременности химиотерапевтических режимов, включавших ифосфамид. Многочисленные врождённые пороки были зарегистрированы после применения препарата в течение первого триместра беременности. Кроме того, воздействие циклофосфамида, как сообщалось, приводило к выкидышам, порокам развития (после воздействия препарата в течение первого триместра беременности) и таким эффектам у новорождённых, как лейкопения, панцитопения, тяжёлая гипоплазия костного мозга и гастроэнтерит. Данные, полученные в ходе проведения на животных исследований циклофосфамида, ещё одного цитотоксического препарата группы оксазафосфоринов, предполагают, что повышенный риск неудачной беременности и пороков развития может сохраняться после прекращения применения препарата, пока существуют ооциты/фолликулы, которые подвергались воздействию препарата на любом из этапов их созревания. Беременность Ифосфамид не следует применять во время беременности, если не требуется лечение ифосфамидом из-за клинического состояния женщины. Если ифосфамид применяют во время беременности или если женщина забеременеет во время применения этого препарата или после лечения этим препаратом, то пациентку следует проинформировать о потенциальной опасности для плода. Грудное вскармливание Ифосфамид проникает в грудное молоко и может вызвать развитие нейтропении, тромбоцитопении, снижение концентрации гемоглобина и появление диареи у детей. Женщины не должны кормить грудью во время лечения ифосфамидом. Ифосфамид противопоказан during грудном вскармливании. Фертильность Ифосфамид влияет на оогенез и сперматогенез. Поступали сообщения о случаях аменореи, азооспермии и стерильности у пациентов обоих полов. Развитие стерильности, вероятно, зависит от дозы ифосфамида, продолжительности терапии, а также от состояния функции половых желёз во время лечения. Применение ифосфамида может вызвать кратковременную или стойкую аменорею у женщин и олигоспермию или азооспермию у мужчин. У некоторых пациентов стерильность может быть необратимой. Мужчин до лечения ифосфамидом информируют о возможности криоконсервации спермы.

Ифосфамид может негативно влиять на способность управлять автотранспортом или другими механизмами вследствие проявлений токсического действия на ЦНС и в связи с тошнотой и рвотой, особенно при одновременном применении с лекарственными средствами, действующими на ЦНС, или при употреблении алкоголя.

Холоксан ® вводит только опытный врач-онколог, имеющий опыт применения данного препарата. Дозу следует подбирать индивидуально. Доза и продолжительность лечения, а также интервалы между курсами лечения зависят от показаний, схемы комбинированного лечения, индивидуальных потребностей пациента с учетом общего состояния здоровья, функции органов и картины крови. В случае комбинации с другими препаратами с аналогичной токсичностью может потребоваться снижение дозы препарата или увеличение интервалов между проведением лечения. Там, где это показано, применение гемопоэзстимулирующих препаратов (колониестимулирующих факторов и эритропоэзстимулирующих препаратов) возможно для уменьшения риска развития миелосупрессивных осложнений и/или для облегчения соблюдения назначенной схемы дозирования. Для получения информации о потенциальном взаимодействии препарата с колониестимулирующим фактором гранулоцитов (G-CSF) и колониестимулирующим фактором гранулоцитов и макрофагов (GM-CSF) см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий». С целью ускорения диуреза для снижения риска развития уротелиальной токсичности в организм во время или сразу после введения препарата должно поступать (внутрь или в виде инфузии) адекватное количество жидкости (см. раздел «Особенности применения»). Для профилактики геморрагического цистита ифосфамид необходимо применять в сочетании с препаратом месна. Рекомендуемые дозы Фракционное применение препарата является наиболее распространенным для проведения монотерапии у взрослых пациентов. Фракционное введение: 1,2‒2,4 г/м² 2 поверхности тела (до 60 мг/кг массы тела) в сутки в течение пяти дней подряд в виде внутривенной инфузии. Вводят путем внутривенной инфузии в течение периода от 30 минут до 2 часов, в зависимости от объема введения. Пролонгированная инфузия: 5 г/м² 2 поверхности тела (125 мг/кг массы тела), в виде высокой разовой дозы обычно вводят путем 24-часовой пролонгированной инфузии. Общая доза на цикл не должна превышать 8 г/м² 2 поверхности тела (200 мг/кг массы тела). По сравнению с фракционным введением, введение ифосфамида в виде высокой разовой дозы может привести к более тяжелой гематологической, урологической, нефрологической и ЦНС-токсичности. Готовый к применению раствор ифосфамида не должен превышать концентрацию 4 %. При применении ифосфамида, как и любого другого цитостатического препарата, необходимо проводить мониторинг анализа крови перед каждым циклом химиотерапии и в промежутках между циклами. В зависимости от результатов анализа крови может потребоваться коррекция доз препарата. Циклы терапии можно повторять каждые 3‒4 недель. Интервалы между циклами зависят от восстановления картины крови, а также от устранения побочных реакций или сопутствующих симптомов. Необходимо регулярно контролировать показатели анализа крови, функцию почек, проверять состояние мочевыводящих путей, а также проводить исследования анализа мочи. Возможно применение противорвотных лекарственных средств с учетом всех возможных нежелательных влияний препаратов на ЦНС в случае их применения в сочетании с ифосфамидом. В случае появления лихорадки и/или развития лейкопении с целью профилактики следует назначить антибиотики и/или противогрибковые средства. Необходимо поддерживать достаточный диурез. Следует уделять внимание тщательной гигиене полости рта. При длительном лечении ифосфамидом необходимо поддерживать достаточный диурез и регулярно контролировать функцию почек. Это относится, в частности, к детям. При появлении нефропатии, если лечение ифосфамидом продолжается, возможно развитие необратимого поражения почек. Необходимо провести оценку соотношения рисков и преимуществ лечения. Осторожно следует применять препарат пациентам с удаленной почкой, пациентам с нарушениями функции почек и пациентам, которые ранее получали нефротоксичные препараты, такие как цисплатин. У таких пациентов частота случаев и интенсивность проявлений миелотоксичности, нефротоксичности и церебральной токсичности могут быть увеличены. Из-за своего алкилирующего эффекта ифосфамид является мутагенным и потенциально канцерогенным веществом. Поэтому контакта с кожей и слизистыми оболочками следует избегать. Особые рекомендации по дозированию Пациенты пожилого возраста Выбор дозы для пациентов пожилого возраста требует осторожности, учитывая более высокую частоту нарушений функции печени, почек, сердца и других органов, а также сопутствующие заболевания или другое медикаментозное лечение. Необходимо усилить внимание к возможности развития токсичности; также следует рассмотреть вопрос о необходимости коррекции дозы препарата. Пациенты с нарушением функции почек У пациентов с нарушениями функции почек, особенно у пациентов с нарушениями функции почек тяжелой степени, снижение почечной экскреции может привести к увеличению плазменных уровней ифосфамида и его метаболитов. Это может вызвать увеличение токсичности (в частности нейротоксичности, гемотоксических эффектов и нефротоксических эффектов) и должно учитываться при определении режима дозирования препарата для таких пациентов. Ифосфамид и его метаболиты подвергаются диализу. Относительно пациентов, которым необходимо проведение диализа, следует рассмотреть вопрос о соблюдении согласованного интервала между применением ифосфамида и проведением диализа. Пациенты с нарушением функции печени У пациентов с нарушениями функции печени, особенно у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени, возможно снижение активности ифосфамида. Это может влиять на эффективность лечения ифосфамидом. Низкие уровни сывороточного альбумина или нарушения функции печени считаются факторами риска развития токсических явлений со стороны ЦНС. Нарушение функции печени может увеличить накопление метаболита, что, как предполагается, приведет к развитию токсических явлений со стороны ЦНС. Это необходимо учитывать при выборе дозы препарата и интерпретации ответа на применение выбранной дозы. Рекомендации по снижению дозы для пациентов с миелосупрессией Количество лейкоцитов/л Количество тромбоцитов/л Доза >4 × 10 9 /л >100 г/л 100 % плановой дозы 4 × 10 9 /л – 2,5 х 10 9 /л 100 г/л – 50 г/л 50 % плановой дозы < 2,5 × 10 9 /л <50 г/л Лечение откладывают до нормализации показателей или принимают индивидуальное решение При применении вместе с другими цитостатическими препаратами в составе комбинированной химиотерапии режим дозирования препарата следует адаптировать к соответствующей схеме лечения. При применении в сочетании с другими миелотоксичными препаратами режим дозирования нужно адаптировать при необходимости. Примечание. Учитывая уротоксический эффект ифосфамида, препарат всегда следует сочетать с препаратом месна. Месна не влияет на другие виды токсичности и терапевтические эффекты ифосфамида. Если цистит, сопровождающийся микрогематурией или макрогематурией, наблюдается во время лечения ифосфамидом, лечение необходимо приостановить, пока не будет достигнута нормализация состояния пациента. Приготовление раствора для инфузий При приготовлении раствора Холоксана ® следует соблюдать технику безопасности обращения с цитостатическими веществами. Могут наблюдаться кожные реакции, связанные со случайным воздействием ифосфамида. Чтобы свести к минимуму риск воздействия препарата через кожу, при работе с флаконами и растворами, содержащими ифосфамид, всегда используйте водонепроницаемые перчатки. Если произошел контакт раствора ифосфамида с кожей или слизистыми оболочками, немедленно промойте кожу водой с мылом или промойте слизистые оболочки большим количеством воды. Для приготовления 4 % готового раствора препарата сухой порошок растворяют в воде для инъекций следующим образом: Холоксан ® 500 мг — в 13 мл; Холоксан ® 1 г — в 25 мл, а Холоксан ® 2 г — в 50 мл воды для инъекций. При энергичном встряхивании флакона вещество растворяется в течение ½‒1 минуты после добавления растворителя. Если полного растворения не произошло сразу, следует оставить раствор на несколько минут. Перед применением препараты, предназначенные для парентерального введения, необходимо проверять визуально на наличие твердых частиц и изменение цвета. Перед парентеральным введением вещество должно быть полностью растворено. Для проведения внутривенной инфузии готовый раствор рекомендуется растворить в 5 % растворе глюкозы или 0,9 % растворе NaCl либо растворе Рингера. Например: объем раствора следует довести до 250 мл для инфузии, продолжительность которой составляет 30‒60 минут, и до 500 мл для инфузии продолжительностью 1‒2 часа. Для пролонгированной 24-часовой инфузии высокой дозы Холоксана ® общую дозу (5 г/м² 2) рекомендуется разводить в трех литрах 5 % раствора глюкозы или 0,9 % раствора NaCl. Химическая и физическая стабильность после вскрытия/разведения были продемонстрированы в течение 48 часов при 25 °С. С микробиологической точки зрения готовый к применению препарат следует немедленно использовать. Если готовый к применению препарат не используется немедленно, пользователь несет ответственность за время хранения и условия хранения от вскрытия/разведения до использования. Хранение, как правило, не должно превышать 24 часов при температуре от 2 до 8 ℃, за исключением приготовления раствора в контролируемых и проверенных асептических условиях.

Согласно общепринятым схемам лечения, детям и подросткам можно применять дозы, рекомендованные для взрослых.

Специфического антидота ифосфамиду не известно, поэтому каждый раз при его применении следует соблюдать особую осторожность. Таким образом, при лечении любой передозировки с целью суицида или случайной передозировки либо интоксикации показан быстрый гемодиализ. Серьёзные последствия передозировки включают проявления дозозависимой токсичности, такие как токсическое воздействие на ЦНС, нефротоксичность, миелосупрессия и воспаление слизистой оболочки (см. раздел «Особенности применения»). Тяжесть и продолжительность миелосупрессии зависят от степени передозировки. Пациенты, получившие избыточную дозу препарата, должны находиться под тщательным наблюдением на предмет развития признаков токсичности. В случае тяжёлой нейтропении следует провести профилактику инфекций с помощью антибиотиков. В случае тромбоцитопении следует обеспечить замену тромбоцитов в соответствии с потребностью. Тяжёлая форма геморрагического цистита может развиваться при отсутствии или недостаточности профилактических мер. Для предотвращения или ограничения уротоксических состояний необходима уропротекция с помощью месны. Примечание. Никакого риска поражения тканей в результате случайного паравенозного введения препарата нет, поскольку цитотоксическое действие ифосфамида происходит только после его активации в печени.

Побочные реакции и частота, приведённые ниже, основаны на данных, полученных из публикаций, описывающих клинический опыт фракционного применения ифосфамида в качестве монотерапии с общей дозой от 4 до 12 г/м 2 на курс. Частота развития побочных реакций: очень часто (≥1/10), часто (от ≥ 1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (нельзя оценить по имеющимся данным). Инфекции и инвазии: часто — инфекции*; нечасто — пневмония; частота неизвестна — сепсис (септический шок)**. Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточнённые (включая кисты и полипы): нечасто — вторичные опухоли, рак мочевыводящих путей, миелодиспластический синдром, острая лейкемия***, острый лимфоцитарный лейкоз**; частота неизвестна — лимфома (неходжкинская лимфома), саркома**, почечноклеточная карцинома, рак щитовидной железы, прогрессирование существующего злокачественного заболевания*. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — миелосупрессия****, лейкопения 1, нейтропения, тромбоцитопения 2, анемия 3; частота неизвестна — гематотоксичность**, агранулоцитоз, фебрильная нейтропения, гемолитико-уремический синдром, диссеминированное внутрисосудистое свёртывание крови, гемолитическая анемия, анемия новорождённых, метгемоглобинемия. Нарушения со стороны иммунной системы: редко — реакции гиперчувствительности; очень редко — анафилактический шок; частота неизвестна — ангионевротический отёк**, анафилактическая реакция, иммуносупрессия, крапивница. Эндокринные нарушения: редко — синдром недостаточной секреции антидиуретического гормона. Нарушения метаболизма и питания: часто — метаболический ацидоз, анорексия; редко — гипонатриемия, задержка воды; очень редко — гипокалиемия; частота неизвестна — синдром лизиса опухоли, гипокальциемия, гипофосфатемия, гипергликемия, полидипсия. Психические нарушения: нечасто — галлюцинации, депрессивный психоз, дезориентация, возбуждение, спутанность сознания; частота неизвестна — паническая атака, кататония, мания, паранойя, делирий, брадифrenия, мутизм, изменения психического состояния, эхолалия, логорея, персеверация, амнезия. Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — токсические проявления со стороны ЦНС, энцефалопатия, вялость; нечасто — сонливость, нарушения памяти, головокружение, периферическая нейропатия; редко — мозжечковый синдром, судороги**; очень редко — кома, полинейропатия; частота неизвестна — нейротоксичность 4,5 (дизартрия, эпилептоидный статус, синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии, лейкоэнцефалопатия, экстрапирамидные нарушения, астериксис, апраксия, дизестезия, гипестезия, парестезия, невралгия, нарушения походки, недержание анального сфинктера). Нарушения со стороны органов зрения: редко — нарушения зрения; частота неизвестна — нечёткость зрения, конъюнктивит, раздражение глаза. Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта: частота неизвестна — глухота, снижение слуха, головокружение, шум в ушах. Сердечные нарушения: нечасто — кардиотоксичность 6 (желудочковая аритмия, желудочковая экстрасистолия, наджелудочковая аритмия, наджелудочковая экстрасистолия, сердечная недостаточность**); частота неизвестна — аритмия (желудочковая фибрилляция**, желудочковая тахикардия**, наджелудочковая фибрилляция, трепетание предсердий, преждевременное сокращение предсердий), брадикардия, остановка сердца**, инфаркт миокарда, кардиогенный шок**, блокада левой ножки пучка Гиса, блокада правой ножки пучка Гиса, перикардиальный выпот, кровоизлияние в миокард, стенокардия, левожелудочковая недостаточность, кардиомиопатия**, застойная кардиомиопатия, миокардит**, перикардит, миокардиальная депрессия, пальпитация, снижение фракции выброса**, изменения на электрокардиограмме (сегмент ST, зубец T, комплекс QRS). Сосудистые нарушения: нечасто — артериальная гипотензия 7, риск кровотечения; очень редко — флебит 11; частота неизвестна — тромбоэмболия лёгочной артерии, тромбоз глубоких вен, синдром утечки капилляров, васкулит, артериальная гипертензия, гипотензия, приливы. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень редко — интерстициальный пневмонит, хронический интерстициальный пульмональный фиброз** (проявляющийся как лёгочный фиброз), отёк лёгких**; частота неизвестна — дыхательная недостаточность**, острый респираторный синдром**, лёгочная гипертензия**, аллергический альвеолит, пневмонит**, плевральный выпот, бронхоспазм, диспноэ, гипоксия, кашель. Желудочно-кишечные нарушения: очень часто — тошнота, рвота; нечасто — диарея, стоматит, запор; очень редко — панкреатит; частота неизвестна — тифлит, колит, энтероколит, кишечная непроходимость, кровотечение из желудочно-кишечного тракта, изъязвление слизистых оболочек, боль в животе, гиперсаливация. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — нарушения функции печени, гепатотоксичность 8; частота неизвестна — гепатотоксичность**, молниеносный гепатит**, вазookклюзивное заболевание печени, тромбоз портальной вены, цитолитический гепатит, холестаз. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — алопеция; редко — папулёзная сыпь, дерматит; частота неизвестна — токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса–Джонсона, синдром пальмарно-плантарной эритродизестезии, дерматит в области облучения, некроз кожи, отёк лица, петехии, высыпания, макулярные высыпания, зуд, эритема, гиперпигментация кожи, гипергидроз, нарушения со стороны ногтей. Нарушения со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: очень редко — рахит, остеомаляция; частота неизвестна — рабдомиолиз, задержка роста, миалгия, артралгия, боль в конечностях, спазмы мышц. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто — гематурия, микрогематурия, макрогематурия, геморрагический цистит 9, почечная дисфункция 10, нарушения структуры почек; часто — нефропатия, канальцевая дисфункция; нечасто — недержание мочи; редко — гломерулярная дисфункция, канальцевый ацидоз, протеинурия; очень редко — синдром Фанкони; частота неизвестна — острая почечная недостаточность**, хроническая почечная недостаточность**, тубулоинтерстициальный нефрит, нейрогенный несахарный диабет, фосфатурия, аминоацидурия, полиурия, энурез, ощущение неполного опорожнения мочевого пузыря. Беременность, послеродовой период и перинатальное состояние: часто — нарушения сперматогенеза; нечасто — недостаточность функции яичников, аменорея, снижение уровня эстрогена в крови; редко — азооспермия, олигоспермия; частота неизвестна — бесплодие, преждевременная менопауза, нарушения функции яичников, повышение уровня гонадотропина в крови. Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желёз: редко — гиперaminoацидурия; частота неизвестна — задержка роста плода. Врождённые, семейные и генетические нарушения: очень редко — повышенная реакция на облучение. Общие нарушения и местные реакции: очень часто — лихорадка; часто — нейтропеническая лихорадка 12, слабость; нечасто — утомляемость; частота неизвестна — недомогание, полиорганная недостаточность**, ухудшение общего состояния, реакции в месте введения*****, боль в груди, отёк, воспаление слизистых оболочек, боль, повышение температуры тела, озноб. *Включая также реактивацию латентных инфекций, в том числе вирусного гепатита, Pneumocystis jiroveci, опоясывающего герпеса, Strongyloides, прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию и другие вирусные и грибковые инфекции. **В том числе с летальным исходом. ***Включая острый миелоидный лейкоз, острый промиелоцитарный лейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз. ****Миелосупрессия проявляется в виде недостаточности костного мозга. *****В том числе отёки, воспаление, боль, эритема, болезненность, зуд. 1 Термины, относящиеся к побочным реакциям, зарегистрированным в отношении лейкопении: нейтропения, гранулоцитопения, лимфопения и панцитопения. Что касается нейтропенической лихорадки, см. ниже. 2 Тромбоцитопения также может осложняться кровотечением. Сообщалось о случаях кровотечения с летальным исходом. 3 Включает случаи, зарегистрированные как анемия и снижение уровней гемоглобина/гематокрита. 4 Сообщалось о случаях энцефалопатии с комой и летальным исходом. 5 Токсическое воздействие на центральную нервную систему, как сообщалось, проявлялось следующими симптомами: аномальное поведение, аффективная лабильность, агрессия, возбуждение, тревожность, афазия, астения, атаксия, мозжечковый синдром, недостаточность церебральной функции, когнитивное расстройство, кома, спутанность сознания, дисфункция черепных нервов, депрессивное состояние сознания, депрессия, дезориентация, головокружение, отклонения показателей электроэнцефалограммы от нормы, энцефалопатия, эмоциональная тупость, галлюцинации, головная боль, нарушения воображения, вялость, ухудшение памяти, смена настроения, моторная дисфункция, мышечные спазмы, миоклонус, прогрессирующая утрата рефлексов ствола мозга, психотическая реакция, беспокойство, сонливость, тремор, недержание мочи. 6 Сообщалось о случаях кардиотоксичности, проявлявшейся в виде застойной сердечной недостаточности, тахикардии, отёка лёгких. Сообщалось о случаях с летальным исходом. 7 Сообщалось о случаях гипотензии, приводившей к шоку и летальному исходу. 8 Сообщалось о случаях гепатотоксичности, проявлявшейся в виде повышения активности печёночных ферментов, а именно сывороточной аланинаминотрансферазы, сывороточной аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтрансферазы и лактатдегидрогеназы, повышения уровней билирубина, желтухи, гепаторенального синдрома. 9 Частота случаев геморрагического цистита оценивается на основании частоты случаев гематурии. В указанные симптомы геморрагического цистита были включены дизурия и поллакиурия. 10 Нарушения функции почек, как сообщалось, проявлялись в виде почечной недостаточности (включая острую почечную недостаточность, необратимую почечную недостаточность; регистрировались случаи с летальным исходом), повышения уровня креатинина в сыворотке крови, повышения уровня азота мочевины крови, снижения клиренса креатинина, метаболического ацидоза, анурии, олигурии, глюкозурии, гипонатриемии, уремии, повышения клиренса креатинина. Структурные нарушения почек, как сообщалось, проявлялись в виде острого тубулярного некроза, поражения паренхимы почек, энзимурии, цилиндрурии, протеинурии. 11 Включает случаи, зарегистрированные как флебит и воспаление венозных стенок. 12 Частота нейтропенической лихорадки включает случаи, зарегистрированные как гранулоцитопеническая лихорадка. Сообщения о предполагаемых побочных реакциях Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях предполагаемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

В закрытых флаконах — 5 лет. Не применять после окончания срока годности, указанного на упаковке.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C. Хранить в месте, недоступном для детей. Готовый раствор может храниться при температуре 2–8 °C (в холодильнике) в течение 24 часов. Несовместимость. В настоящее время неизвестна. Растворы, содержащие бензиловый спирт, могут снижать стабильность ифосфамида.

По 500 мг, 1 г или 2 г порошка во флаконе из прозрачного бесцветного стекла. По 1 флакону в картонной коробке.

За рецептом

Бакстер Онкологи ГмбХ .

Кантштрассе 2, 33790 Галле/Вестфален, Германия.