Харвоні 90 мг/400 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ХАРВОНИ (HARVONI ®)

действующие вещества: ледипасвир, софосбувир; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 90 мг ледипасвира и 400 мг софосбувира; вспомогательные вещества: повидон, лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат; оболочка таблетки: поливиниловый спирт частично гидролизованный, титана диоксид (E 171), макрогол 3350, тальк.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: белые ромбовидные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с рельефной надписью «GSI» с одной стороны и «7985» с противоположной.

Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные средства прямого действия. Противовирусные средства для лечения инфекции вируса гепатита С (HCV). Код АТХ J05AP51.

Механизм действия Ледипасвир – ингибитор ВГС, мишенью которого является белок NS5A ВГС, необходимый для репликации РНК и сборки вириона ВГС. Поскольку NS5A не обладает ферментативной активностью, биохимическое подтверждение ингибирования NS5A под действием ледипасвира на сегодня невозможно. Исследования in vitro селективной и перекрестной резистентности показали, что ледипасвир действует на NS5A как на объект своего воздействия. Софосбувир – пангенотипический ингибитор РНК-зависимой РНК-полимеразы NS5B ВГС, необходимой для репликации вируса. Софосбувир – это нуклеотидная депо-форма, которая в результате внутриклеточного метаболизма превращается в фармакологически активный уридинаналоговый трифосфат (GS-461203), который может включаться в РНК ВГС полимеразой NS5B и играть роль терминатора синтеза. GS-461203 (активный метаболит софосбувира) не является ингибитором ДНК- и РНК-полимераз человека и не является ингибитором митохондриальной РНК-полимеразы. Противовирусная активность Значения EC 50 ледипасвира и софосбувира в отношении полноцепочечных или химерных репликонов, кодирующих последовательности NS5A и NS5B в клеточных культурах, приведены в таблице 1. Добавление сыворотки крови человека в концентрации 40% не влияло на противовирусную активность софосбувира, однако в 12 раз снижало противовирусную активность ледипасвира в отношении репликонов ВГС генотипа 1a. Таблица 1. Активность ледипасвира и софосбувира в отношении химерных репликонов Репликоны генотипа Активность ледипасвира (EC 50, нмоль) Активность софосбувира (EC 50, нмоль) Стабильные репликоны Переходные репликоны NS5A, медиана (диапазон) a Стабильные репликоны Переходные репликоны NS5B, медиана (диапазон) a Генотип 1a 0,031 0,018 (0,009–0,085) 40 62 (29–128) Генотип 1b 0,004 0,006 (0,004–0,007) 110 102 (45–170) Генотип 2a 21–249 - 50 29 (14–81) Генотип 2b 16–530 b - 15 b - Генотип 3a 168 - 50 81 (24–181) Генотип 4a 0,39 - 40 - Генотип 4d 0,60 - - - Генотип 5a 0,15 b - 15 b - Генотип 6a 1,1 b - 14 b - Генотип 6e 264 b - - - a Переходные репликоны, содержащие NS5A или NS5B, выделенные у пациентов. b Химерные репликоны, несущие гены NS5A генотипов 2b, 5a, 6a и 6e, использовались при изучении ледипасвира, а химерные репликоны, несущие гены NS5B генотипов 2b, 5a или 6a, использовались при изучении софосбувира. Резистентность В клеточных культурах Репликоны ВГС со сниженной чувствительностью к ледипасвиру были отобраны в клеточных культурах для генотипов 1a и 1b. Сниженная чувствительность к ледипасвиру была связана с первичной заменой NS5A Y93H в генотипах 1a и 1b. Кроме того, в репликонах в составе генотипа 1а возникла замена Q30E. Сайт-специфический мутагенез RAV NS5A показал, что заменами, приводящими к > 100- и ≤ 1000-кратному изменению чувствительности к ледипасвиру, являются замены Q30H/R, L31I/M/V, P32L и Y93T в генотипе 1a и P58D и Y93S в генотипе 1b; а заменами, приводящими к > 1000-кратному изменению, являются M28A/G, Q30E/G/K, H58D, Y93C/H/N/S в генотипе 1a и A92K и Y93H в генотипе 1b. Репликоны ВГС со сниженной чувствительностью к софосбувиру отобраны в клеточных культурах для различных генотипов, в том числе 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a и 6a. Сниженная чувствительность к софосбувиру была связана с первичной заменой NS5B S282T в репликонах всех изученных генотипов. Сайт-специфический мутагенез замещенного фрагмента S282T в репликонах 8 генотипов привел к снижению чувствительности к софосбувиру в 2 – 18 раз и к снижению способности к вирусной репликации на 89 – 99% по сравнению с соответствующим диким типом. В клинических исследованиях, взрослые: генотип 1 Результаты совокупного анализа пациентов, принимавших ледипасвир/софосбувир в исследованиях 3 фазы (ION‑3, ION‑1 и ION‑2), показали, что 37 пациентов (29 с генотипом 1a и 8 с генотипом 1b) подходили для анализа резистентности из-за вирусологической неудачи или досрочного прекращения приема исследуемого препарата при содержании РНК ВГС > 1000 МО/мл. Данные углубленного секвенирования NS5A и NS5B после исходного уровня (граничное значение анализа 1%) были получены для 37 из 37 и 36 из 37 пациентов соответственно. Варианты NS5A, ассоциированные с резистентностью (ВАР), установлены после исходного уровня в изолятах от 29 из 37 пациентов (22 из 29 – генотипа 1a и 7 из 8 – генотипа 1b), которые не достигли устойчивого вирусологического ответа (УВО). Из 29 пациентов с генотипом 1a, пригодных для анализа резистентности, у 22 (76%) пациентов был выявлен один или более ВАР NS5A по координатам K24, M28, Q30, L31, S38 и Y93 на момент неудачи, тогда как у остальных 7 пациентов на момент неудачи не выявлено ни одного ВАР NS5A. Наиболее распространенными вариантами были Q30R, Y93H и L31M. Из 8 пациентов с генотипом 1b, пригодных для анализа резистентности, у 7 (88%) пациентов был выявлен один или более ВАР NS5A в положениях L31 и Y93 на момент неудачи, а у 1 пациента на момент неудачи ВАР NS5A не выявлено. Наиболее распространенным вариантом был Y93H. Из 8 пациентов, у которых на момент неудачи отсутствовали ВАР NS5A, 7 пациентов прошли 8-недельный курс лечения (n = 3 с ледипасвиром/софосбувиром; n = 4 с ледипасвиром/софосбувиром + рибавирином), и 1 пациент прошел курс лечения ледипасвиром/софосбувиром продолжительностью 12 недель. При анализе фенотипов установлено, что изоляты пациентов, у которых выявлен ВАР NS5A на момент неудачи, после исходного уровня характеризуются сниженной чувствительностью к ледипасвиру от 20- до по меньшей мере 243 раз (наивысшая изученная доза). Сайт-специфический мутагенез замещенных фрагментов Y93H обоих генотипов 1a и 1b, а также замещенных фрагментов Q30R и L31M генотипа 1a привел к сниженной чувствительности к ледипасвиру (кратность изменений EC 50 от 544 до 1677 раз). У пациентов после трансплантации с компенсированным заболеванием печени и пациентов с декомпенсированным заболеванием печени до или после трансплантации (исследования SOLAR-1 и SOLAR-2) рецидивы были связаны с выявлением одного или более из перечисленных ВАР NS5A: K24R, M28T, Q30R/H/K, L31V, H58D и Y93H/C у 12 из 14 пациентов, инфицированных генотипом 1a, и L31M, Y93H/N у 6 из 6 пациентов, инфицированных генотипом 1b. Замена NS5B на E237G была выявлена у 3 пациентов (1 пациента, инфицированного генотипом 1b, и 2 пациентов – генотипом 1a) в исследованиях фазы 3 (ION-3, ION-1 и ION-2) и у 3 пациентов с вирусом генотипа 1а в исследованиях SOLAR-1 и SOLAR-2 на момент рецидива. Замена E237G продемонстрировала снижение чувствительности к софосбувиру в 1,3 раза в анализе репликона генотипа 1а. Клиническое значение этой замены пока неизвестно. Замещенный фрагмент S282T в NS5B, определяющий резистентность к софосбувиру, не был зарегистрирован ни в одном изоляте при вирусологической неудаче в исследованиях 3 фазы. Однако замена NS5B S282T в совокупности с заменами NS5A L31M, Y93H и Q30L установлена у одного пациента с неудачей через 8 недель лечения ледипасвиром/софосбувиром в исследовании 2 фазы (LONESTAR). Этот пациент впоследствии прошел повторный курс лечения ледипасвиром/софосбувиром + рибавирин в течение 24 недель и достиг УВО после завершения лечения. В исследовании SIRIUS у 5 пациентов с вирусом генотипа 1 отмечен рецидив инфекционного заболевания после проведения лечения ледипасвиром/софосбувиром при одновременном применении рибавирина или без такового. ВАР NS5A во время рецидива были имеются у 5 из 5 пациентов (при генотипе 1а: Q30R/H + L31M/V [n = 1] и Q30R [n = 1]; при генотипе 1b: Y93H [n = 3]). В клинических исследованиях, взрослые: генотип 2, 3, 4, 5 и 6 ВАР NS5A: ни один пациент, инфицированный генотипом 2, не имел рецидива в течение клинического исследования, поэтому данные о ВАР NS5A на момент неудачи отсутствуют. У пациентов, инфицированных генотипом 3, у которых наблюдалась вирусологическая неудача, продуцирование ВАР NS5A (в том числе увеличение количества ВАР, присутствовавших на исходном уровне) в основном не наблюдалось на момент неудачи (n = 17). При инфицировании генотипом 4, 5 и 6 оценку прошло только небольшое количество пациентов (всего 5 пациентов с неудачей). Замена NS5A Y93C возникла при ВГС у 1 пациента (генотип 4), тогда как ВАР NS5A, присутствовавшие на исходном уровне, наблюдались на момент неудачи у всех пациентов. В исследовании SOLAR-2 у одного пациента, инфицированного генотипом 4d, произошла замена NS5B на E237G на момент рецидива. Клиническое значение этой замены пока неизвестно. ВАР NS5B: замена NS5B S282T возникла при ВГС у 1 из 17 случаев неудачи при генотипе 3, а также при ВГС у 1 из 3, 1 из 1 и 1 из 1 случаев неудачи при генотипах 4, 5 и 6 соответственно. Влияние вариантов, ассоциированных с резистентностью ВГС на исходном уровне, на исходы лечения Взрослые: генотип 1 Проведен анализ связи между ВАР NS5A на исходном уровне и исходами лечения. Результаты совокупного анализа в исследованиях 3 фазы показали, что у 16% пациентов на исходном уровне установлено наличие ВАР NS5A по популяции или глубокому секвенированию независимо от подтипа. ВАР NS5A на исходном уровне были более выраженными у пациентов, у которых зарегистрирован рецидив в исследованиях 3 фазы. После 12-недельного лечения ледипасвиром/софосбувиром без рибавирина пациентов, проходивших терапию (группа 1 исследования ION-2), у 4 из 4 пациентов с ВАР NS5A на исходном уровне, у которых кратность изменений при применении ледипасвира составляла ≤ 100, достигнут УВО. В той же группе лечения у пациентов с ВАР NS5A, кратность изменений которых составляла > 100, рецидив был у 4 из 13 (31%) по сравнению с 3 из 95 (3%) пациентов без ВАР на исходном уровне или с ВАР кратностью изменений ≤ 100. После 12-недельного курса лечения ледипасвиром/софосбувиром с рибавирином пациентов с компенсированным циррозом (SIRIUS, n = 77), проходивших терапию, 8 из 8 пациентов с ВАР NS5A на исходном уровне, приведших к > 100-кратному снижению чувствительности к ледипасвиру, достигли УВО12. У пациентов после трансплантации с компенсированным заболеванием печени (исследования SOLAR-1 и SOLAR-2) не возникало рецидивов у лиц с ВАР NS5A на исходном уровне (n = 23) после 12 недель лечения ледипасвиром/софосбувиром с рибавирином. У пациентов с декомпенсированным заболеванием печени (до и после трансплантации) 4 из 16 лиц (25%) с ВАР NS5A имели кратность резистентности с рецидивами > 100 через 12 недель лечения ледипасвиром/софосбувиром с рибавирином по сравнению с 7 из 120 пациентов (6%) без ВАР NS5A на исходном уровне или с ВАР кратностью изменений ≤ 100. Группа ВАР NS5A, приведших к > 100-кратному сдвигу и наблюдавшихся у пациентов, включала следующие замещения у генотипа 1а (M28A, Q30H/R/E, L31M/V/I, H58D, Y93H/N/C) или у генотипа 1b (Y93H). Доля таких ВАР NS5A на исходном уровне, установленная методом углубленного секвенирования, колебалась от очень низкой (граничное значение для анализа составляет 1%) до высокой (основная часть популяции образцов плазмы). Замещение S282T, ассоциированное с резистентностью к софосбувиру, не было обнаружено в последовательности NS5B на исходном уровне ни у одного пациента в исследованиях 3 фазы ни по популяции, ни при углубленном секвенировании. УВО достигнут у 24 пациентов (n = 20 в случае L159F+C316N; n = 1 в случае L159F и n = 3 в случае N142T), у которых на исходном уровне присутствовали варианты, ассоциированные с резистентностью к нуклеозидным ингибиторам NS5B. Взрослые: генотип 2, 3, 4, 5 и 6 Ввиду ограниченности исследования влияние исходного уровня ВАР NS5A на результат лечения пациентов с ХГС генотипа 2, 3, 4, 5 или 6 не было оценено в полной мере. Никаких значимых различий между результатами лечения при наличии или отсутствии ВАР NS5A на исходном уровне не наблюдалось. Перекрестная резистентность Ледипасвир был в полной мере активен в отношении ассоциированной с резистентностью замены S282T в NS5B, причем все ассоциированные с резистентностью к ледипасвиру замены в NS5A в полной мере подвергались действию софосбувира. Как софосбувир, так и ледипасвир были в полной мере активны в отношении замен, ассоциированных с резистентностью к другим классам противовирусных препаратов прямого действия с отличными механизмами действия, например к ненуклеозидным ингибиторам NS5B и ингибиторам протеазы NS3. Замены NS5A, определяющие резистентность к ледипасвиру, могут подавлять противовирусную активность других ингибиторов NS5A.

Абсорбция

При пероральном применении ледипасвира/софосбувира у ВГС-инфицированных пациентов медиана максимальной концентрации ледипасвира в плазме крови наблюдалась через 4,0 часа после приема. Всасывание софосбувира происходило быстро, медиана максимальной концентрации в плазме крови наблюдалась примерно через 1 час после приема. Медиана максимальной концентрации GS-331007 в плазме крови наблюдалась через 4 часа после приема. По результатам анализа популяционной фармакокинетики у ВГС-инфицированных пациентов установлено, что в стационарном состоянии средние геометрические показатели AUC 0‑24 ледипасвира (n = 2113), софосбувира (n = 1542) и GS-331007 (n = 2113) составляли 7290, 1320 и 12000 нг•ч/мл соответственно. Показатели C max ледипасвира, софосбувира и GS-331007 в стационарном состоянии составляли 323, 618 и 707 нг/мл соответственно. AUC 0‑24 и C max GS‑331007 были подобными у здоровых взрослых добровольцев и ВГС-инфицированных пациентов. По сравнению со здоровыми добровольцами (n = 191), у ВГС-инфицированных пациентов AUC 0‑24 и C max ледипасвира были на 24% и 32% ниже соответственно. В диапазоне доз от 3 до 100 мг AUC ледипасвира сохраняла пропорциональность дозе. В диапазоне доз от 200 до 400 мг AUC софосбувира и GS-331007 были почти пропорциональны дозе.

Влияние приема пищи

По сравнению с состоянием натощак, однократный прием ледипасвира/софосбувира вместе с пищей с умеренным или высоким содержанием жиров приводил к повышению AUC 0‑inf софосбувира примерно в 2 раза, однако незначительно влиял на C max софосбувира. Показатели концентрации GS-331007 и ледипасвира не изменялись в присутствии пищи любого типа. Препарат Харвони можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение

Ледипасвир связывается с белками плазмы крови человека на > 99,8%. После однократного приема здоровыми добровольцами 90 мг [ 14 C]‑ледипасвира соотношение концентрации [ 14 C]‑ледипасвира в крови и плазме составляло от 0,51 до 0,66. Софосбувир связывается с белками плазмы крови человека примерно на 61–65%, и связывание не зависит от концентрации препарата в пределах от 1 до 20 мкг/мл. Связывание GS-331007 в плазме крови человека было минимальным. После однократного приема здоровыми добровольцами 400 мг [ 14 C]‑софосбувира соотношение концентрации [ 14 C]‑софосбувира в крови и плазме составляло примерно 0,7.

Биотрансформация

In vitro не наблюдалось очевидного метаболизма ледипасвира ферментами CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4 человека. Имел место медленный оксидативный метаболизм, механизм которого не выяснен. После однократного приема [ 14 C]‑ледипасвира в дозе 90 мг системная экспозиция определялась практически полностью исходным препаратом (> 98%). Неизмененный ледипасвир также является основным соединением, выводимым с калом. Софосбувир подвергается интенсивному метаболизму в печени с образованием фармакологически активного трифосфата нуклеозидного аналога GS-461203. Активного метаболита не выявлено. Путь метаболической активации включает последовательный гидролиз карбоксильно-эфирного компонента, который подвергается превращению под действием катепсина А или карбоксилэстеразы 1 человека, и фосфорамидатное расщепление нуклеотидсвязывающим белком 1 с гистидиновыми триадами с последующим фосфорилированием путем биосинтеза пиримидиновых нуклеотидов. Результатом дефосфорилирования является образование нуклеозидного метаболита GS-331007, который невозможно эффективно фосфорилировать, со сниженной активностью в отношении ВГС in vitro. В составе ледипасвира/софосбувира GS-331007 определяет примерно 85% общей системной экспозиции.

Выведение

После однократного перорального приема [ 14 C]‑ледипасвира в дозе 90 мг среднее общее выведение [ 14 C]‑радиоактивных соединений с калом и мочой составляло 87%, причем основная часть радиоактивных веществ выводилась с калом (86%). Неизмененный ледипасвир в составе кала составлял в среднем 70% введенной дозы, окисленный метаболит М19 составлял 2,2% дозы. На основании этих данных можно утверждать, что выведение неизмененного ледипасвира с желчью является основным путем выведения, а выведение почками – второстепенным путем (примерно 1%). Медиана терминального периода полувыведения ледипасвира у здоровых добровольцев после приема ледипасвира/софосбувира в состоянии натощак составляла 47 часов. После однократного перорального приема [ 14 C]‑софосбувира в дозе 400 мг среднее общее выведение дозы превышало 92%: примерно 80%, 14% и 2,5% выведения с мочой, калом и выдыхаемым воздухом соответственно. Основная часть дозы софосбувира, выводимой с мочой, была в форме GS-331007 (78%), тогда как 3,5% выводилось в виде софосбувира. Эти данные указывают на то, что почечный клиренс является основным путем выведения GS-331007, причем большая часть выводилась путем активной секреции. Медиана терминального периода полувыведения софосбувира и GS‑331007 после приема ледипасвира/софосбувира составляла 0,5 и 27 часов соответственно.

Ни ледипасвир, ни софосбувир не являются субстратами печеночных переносчиков-поглотителей, переносчика органических катионов (ОСТ) 1, полипептида-переносчика органических анионов (ОАТР) 1В1 или ОАТР1В3. GS-331007 не является субстратом почечных переносчиков, в том числе переносчика органических анионов (ОАТ) 1, ОАТ3 или ОСТ2.

Потенциал ледипасвира/софосбувира в отношении влияния на другие лекарственные препараты in vitro

При концентрациях, достигаемых в клинических условиях, ледипасвир не выступал ингибитором клеточного транспорта в печени, в том числе в отношении OATP 1B1 или 1B3, BSEP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, переносчика-экструдера лекарственных препаратов и токсинов (MATE) 1, белка множественной лекарственной резистентности (MRP) 2 или MRP4. Софосбувир и GS-331007 не являются ингибиторами переносчиков лекарственных препаратов P‑gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, и GS-331007 не является ингибитором OAT1, OCT2 и MATE1. Софосбувир и GS-331007 не являются ингибиторами или индукторами ферментов CYP или уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазы (УГТ) 1А1.

Фармакокинетика в особых популяциях

Расовая принадлежность и пол

Клинически значимых различий в фармакокинетике ледипасвира, софосбувира или GS-331007 на основании расовой принадлежности не наблюдалось. Клинически значимых различий в фармакокинетике софосбувира или GS-331007 на основании пола не наблюдалось. AUC и C max ледипасвира были соответственно на 77% и 58% выше у женщин, чем у мужчин, однако связи между полом пациента и экспозицией ледипасвира не были признаны клинически значимыми.

Пациенты пожилого возраста

Анализ популяционной фармакокинетики, проведенный с участием ВГС-инфицированных пациентов, показал, что в пределах проанализированного возрастного диапазона (от 18 до 80 лет) возраст пациента не имел клинически значимого влияния на экспозицию ледипасвира, софосбувира или GS-331007. В клинические исследования ледипасвира/софосбувира включено 235 пациентов (8,6% от общего числа пациентов) в возрасте от 65 лет.

Почечная недостаточность

Краткое описание влияния почечной недостаточности (ПН) различных степеней тяжести у пациента на экспозицию компонентов препарата Харвони по сравнению с соответствующей экспозицией у пациентов с нормальной функцией почек, как описано ниже в тексте, приведено в таблице 2.

Таблица 2. Влияние почечной недостаточности различных степеней тяжести у пациента на экспозицию (AUC) софосбувира, GS-331007 и ледипасвира по сравнению с соответствующей экспозицией у пациентов с нормальной функцией почек

ВГС-негативные пациенты ВГС-инфицированные пациенты

Легкая ПН (рСКФ ≥ 50 и < 80 мл/мин/1,73 м 2) Умеренная ПН (рСКФ ≥ 30 и < 50 мл/мин/1,73 м 2) Тяжелая ПН (рСКФ < 30 мл/мин/1,73 м 2) ТХПН, требующая диализа Тяжелая ПН (рСКФ < 30 мл/мин/1,73 м 2) ТХПН, требующая диализа Прием за 1 ч до диализа Прием через 1 ч после диализа

Софосбувир У 1,6 раза↑ У 2,1 раза↑ У 2,7 раза↑ У 1,3 раза↑ У 1,6 раза↑ У ~2 раза↑ У 1,9 раза↑

GS‑331007 У 1,6 раза↑ У 1,9 раза↑ У 5,5 раза↑ У ≥ 10 раз↑ У ≥ 20 раз↑ У ~6 раз↑ У 23 раза↑

Ледипасвир - - ↔ - - - У 1,6 раза↑ ↔ Отсутствие клинически значимых изменений в экспозиции ледипасвира.

Фармакокинетику ледипасвира изучали при однократном введении ледипасвира в дозе 90 мг ВГС-негативным пациентам с острой почечной недостаточностью (рСКФ < 30 мл/мин по формуле Кокрофта – Голта, медиана [диапазон] CrCl 22 [17–29] мл/мин). Фармакокинетику софосбувира изучали у ВГС-негативных пациентов с легкой (рСКФ ≥ 50 и < 80 мл/мин/1,73 м 2), умеренной (рСКФ ≥ 30 и < 50 мл/мин/1,73 м 2), тяжелой почечной недостаточностью (рСКФ < 30 мл/мин/1,73 м 2) и пациентов с ТХПН, требующей гемодиализа, после однократного введения в дозе 400 мг, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (рСКФ > 80 мл/мин/1,73 м 2). GS-331007 эффективно выводится при гемодиализе, причем коэффициент выведения составляет примерно 53%. После однократного применения софосбувира в дозе 400 мг в течение 4-часового гемодиализа выведено 18% введенной дозы. У ВГС-инфицированных пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, получавших лечение ледипасвиром/софосбувиром в течение 12 недель (n = 18), фармакокинетика ледипасвира, софосбувира и GS‑331007 соответствовала фармакокинетике, наблюдавшейся у ВГС-негативных пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Фармакокинетика ледипасвира, софосбувира и GS‑331007 исследовалась у ВГС-инфицированных пациентов с ТХПН, требующей диализа, получавших лечение ледипасвиром/софосбувиром (n = 94) в течение 8, 12 или 24 недель, и по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек в исследованиях ледипасвира/софосбувира 2/3 фазы.

Печеночная недостаточность

Фармакокинетику ледипасвира изучали при однократном приеме ледипасвира в дозе 90 мг ВГС-негативными пациентами с острой печеночной недостаточностью (класс C по классификации Чайлд-Пью). Экспозиция ледипасвира в плазме крови (AUC inf) была подобной у пациентов с острой печеночной недостаточностью и пациентов контрольной группы с нормальной функцией печени. Анализ популяционной фармакокинетики у ВГС-инфицированных пациентов показал, что цирроз (включая декомпенсированный цирроз) не имел клинически значимого влияния на действие ледипасвира.

Фармакокинетику софосбувира изучали после 7-дневного приема софосбувира в дозе 400 мг ВГС-инфицированными пациентами с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью (классы B и C по классификации Чайлд-Пью). По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, AUC 0‑24 софосбувира была на 126% и 143% выше при умеренной и тяжелой печеночной недостаточности соответственно, причем AUC 0‑24 GS-331007 была на 18% и 9% выше соответственно. Анализ популяционной фармакокинетики у ВГС-инфицированных пациентов показал, что цирроз (включая декомпенсированный цирроз) не имел клинически значимого влияния на действие софосбувира и GS-331007.

Масса тела

Масса тела пациента не демонстрировала значимого влияния на экспозицию софосбувира согласно результатам анализа популяционной фармакокинетики. Экспозиция ледипасвира снижается с увеличением массы тела пациента, однако такая зависимость не признана клинически значимой.

Пациенты детского возраста

Степень воздействия ледипасвира, софосбувира и GS-331007 у детей в возрасте от 12 до 18 лет была аналогичной таковой у взрослых в исследованиях фазы 2/3 после применения ледипасвира/софосбувира (90 мг/400 мг). Фармакокинетика ледипасвира, софосбувира и GS-331007 у педиатрических пациентов в возрасте до 12 лет не установлена (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Клинические характеристики.

Препарат Харвони показан для лечения хронического гепатита С (ХГС) у взрослых пациентов и детей в возрасте от 12 до 18 лет (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Фармакодинамика»). Относительно генотип-специфической активности вируса гепатита С (ВГС) см. разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика».

Гиперчувствительность к активным компонентам или к любому вспомогательному веществу. Совместное применение с розувастатином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Применение с сильными индукторами P-гликопротеина Лекарственные препараты, которые являются сильными индукторами P-гликопротеина (P-gp) в кишечнике (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин, рифабутин и препараты зверобоя). Сопутствующее применение значительно снизит концентрацию ледипасвира и софосбувира в плазме крови и может привести к снижению эффективности препарата Харвони (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Особые меры предосторожности. Любой неиспользованный лекарственный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями. Этот лекарственный препарат может представлять опасность для окружающей среды.

Поскольку в состав препарата Харвони входят ледипасвир и софосбувир, любые виды взаимодействий, установленные для этих компонентов, могут возникать при лечении препаратом Харвони. Способность Харвони влиять на действие других лекарственных средств: Ледипасвир in vitro выступает ингибитором переносчика лекарственных средств P‑gp и белка, определяющего резистентность к раку молочной железы (BCRP), и может усиливать поглощение в кишечнике одновременно применяемых субстратов этих переносчиков. Способность других препаратов влиять на действие Харвони: Ледипасвир и софосбувир являются субстратами переносчиков лекарственных средств P‑gp и BCRP, в отличие от GS-331007. Препараты, которые являются сильными индукторами P‑gp (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин, рифабутин и препараты зверобоя), могут значительно снизить концентрации ледипасвира и софосбувира в плазме крови, соответственно, снизить терапевтическую эффективность ледипасвира/софосбувира. Поэтому их применение с препаратом Харвони противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Лекарственные средства, которые являются умеренными индукторами P‑gp в кишечнике (например, окскарбазепин), могут снижать концентрацию ледипасвира и софосбувира в плазме крови, что приводит к снижению терапевтического эффекта препарата Харвони. Сопутствующее применение таких лекарственных средств вместе с препаратом Харвони не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»). Сопутствующее применение с лекарственными средствами, которые ингибируют P-gp и/или BCRP, может привести к повышению концентрации ледипасвира и софосбувира без повышения концентрации GS-331007 в плазме крови; сопутствующее применение препарата Харвони с ингибиторами P‑gp и/или BCRP не исключено. Клинически значимые виды медикаментозного взаимодействия с ледипасвиром/софосбувиром, опосредованные ферментами CYP450 или UGT1A1, маловероятны. Пациенты, получающие антагонисты витамина К. Поскольку функция печени может изменяться во время лечения препаратом Харвони, таким пациентам рекомендуется проводить частый мониторинг значений международного нормализованного отношения (МНО). Влияние лечения противовирусными препаратами прямого действия на препараты, метаболизирующиеся в печени. На фармакокинетику препаратов, которые метаболизируются в печени (например, иммунодепрессанты, такие как ингибиторы кальциневрина), могут влиять изменения функции печени во время лечения противовирусными препаратами прямого действия, связанные с клиренсом вируса ВГС. Взаимодействие между препаратом Харвони и другими лекарственными средствами. В таблице 3 приведен перечень установленных или возможных клинически значимых взаимодействий между препаратами (где 90% доверительный интервал [ДИ] пределы среднего геометрического [ПСГ] отношения находился в пределах «↔», увеличивался «↑» или уменьшался «↓» относительно предварительно установленных пределов эквивалентности). Описанные виды лекарственного взаимодействия основаны на исследованиях, проведенных с использованием либо комбинации ледипасвир/софосбувир, либо ледипасвира и софосбувира как независимых лекарственных средств, либо представляют собой виды лекарственного взаимодействия, возможные при применении ледипасвира/софосбувира. Данные в таблице 3 не являются исчерпывающими. Таблица 3. Взаимодействие между препаратом Харвони и другими лекарственными средствами. Лекарственные средства по терапевтическому воздействию. Воздействие на уровни препарата. Среднее отношение (90% ДИ) для AUC, C max, C min a, b. Рекомендации по совместному применению с препаратом Харвони. СРЕДСТВА ДЛЯ СНИЖЕНИЯ КИСЛОТНОСТИ. Антациды. Например, гидроксид алюминия или магния; карбонат кальция. Взаимодействие не изучено. Прогнозируется: ↓ ледипасвир ↔ софосбувир ↔ GS‑331007 (повышение рН желудочного сока). Растворимость ледипасвира снижается с повышением рН. Предполагается, что лекарственные препараты, снижающие рН желудочного сока, приводят к снижению концентрации ледипасвира. Рекомендуется принимать антациды и Харвони раздельно, интервал между приёмами должен составлять 4 часа. Антагонисты H2-рецепторов Фамотидин (разовый приём 40 мг) / ледипасвир (разовый приём 90 мг) c / софосбувир (разовый приём 400 мг) c, d Одновременный приём фамотидина и Харвони d Циметидин e Низатидин e Ранитидин e Ледипасвир ↓ C max 0,80 (0,69, 0,93) ↔ AUC 0,89 (0,76, 1,06) Софосбувир ↑ C max 1,15 (0,88, 1,50) ↔ AUC 1,11 (1,00, 1,24) GS-331007 ↔ C max 1,06 (0,97, 1,14) ↔ AUC 1,06 (1,02, 1,11) (повышение pH желудочного сока) Антагонисты H2-рецепторов можно применять одновременно или независимо от препарата Харвони в дозах, не превышающих сравнимые с 40 мг фамотидина при приёме два раза в сутки. Фамотидин (разовый приём 40 мг) / ледипасвир (разовый приём 90 мг) c / софосбувир (разовый приём 400 мг) c, d Приём фамотидина за 12 часов до приёма Харвони d Ледипасвир ↓ C max 0,83 (0,69, 1,00) ↔ AUC 0,98 (0,80, 1,20) Софосбувир ↔ C max 1,00 (0,76, 1,32) ↔ AUC 0,95 (0,82, 1,10) GS-331007 ↔ C max 1,13 (1,07, 1,20) ↔ AUC 1,06 (1,01, 1,12) (повышение pH желудочного сока) Ингибиторы протонной помпы Омепразол (20 мг 1 раз в сутки) / ледипасвир (90 мг разовый приём) c / софосбувир (400 мг разовый приём) c Омепразол при одновременном приёме с препаратом Харвони Лансопразол e Рабепразол e Пантопразол e Эзомепразол e Ледипасвир ↓ C max 0,89 (0,61, 1,30) ↓ AUC 0,96 (0,66, 1,39) Софосбувир ↔ C max 1,12 (0,88, 1,42) ↔ AUC 1,00 (0,80, 1,25) GS-331007 ↔ C max 1,14 (1,01, 1,29) ↔ AUC 1,03 (0,96, 1,12) (повышение pH желудочного сока) Ингибиторы протонной помпы в дозах, сравнимых с 20 мг омепразола, можно принимать вместе с препаратом Харвони. Ингибиторы протонной помпы не следует принимать до приёма Харвони. ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА Амиодарон Влияние на концентрации амиодарона, софосбувира и ледипасвира неизвестно. Одновременное применение амиодарона с препаратами, содержащими софосбувир, может привести к серьёзной симптоматической брадикардии. Назначать только при отсутствии альтернатив. Ме­ждународная ... (translation below)

При применении данного лекарственного средства совместно с Харвони рекомендуется непрерывный мониторинг (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Дигоксин Взаимодействие не изучено. Прогнозируется: ↑ дигоксин ↔ ледипасвир ↔ софосбувир ↔ GS-331007 (ингибирование P‑gp) Одновременное применение препарата Харвони с дигоксином может привести к повышению концентрации дигоксина. При одновременном применении с препаратом Харвони следует быть осторожными и вести мониторинг терапевтических концентраций дигоксина.

АНТИКОАГУЛЯНТЫ Дабигатрана этексилат Взаимодействие не изучено. Прогнозируется: ↑ дабигатран ↔ ледипасвир ↔ софосбувир ↔ GS-331007 (ингибирование P‑gp) При одновременном применении дабигатрана этексилата с препаратом Харвони рекомендуется клинический мониторинг, контроль признаков кровотечения и анемии. Коагулограмма позволяет выявить пациентов группы повышенного риска кровотечения вследствие повышения экспозиции дабигатрана.

Антагонисты витамина К Взаимодействие не изучено. Рекомендуется вести мониторинг в отношении всех антагонистов витамина К, поскольку функция печени изменяется во время лечения препаратом Харвони.

ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ СРЕДСТВА Фенобарбитал Фенитоин Взаимодействие не изучено. Прогнозируется: ↓ ледипасвир ↓ софосбувир ↔ GS-331007 (индукция P‑gp) Применение Харвони с фенобарбиталом и фенитоином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Карбамазепин Взаимодействие не изучено. Прогнозируется: ↓ ледипасвир Фактически: софосбувир ↓ C max 0,52 (0,43, 0,62) ↓ AUC 0,52 (0,46, 0,59) C min (НЗ) GS 331007 ↔ C max 1,04 (0,97, 1,11) ↔ AUC 0,99 (0,94, 1,04) C min (НЗ) (индукция P‑gp) Применение препарата Харвони с карбамазепином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Окскарбазепин Взаимодействие не изучено. Прогнозируется: ↓ ледипасвир ↓ софосбувир ↔ GS-331007 (индукция P‑gp) Одновременное применение препарата Харвони и окскарбазепина может привести к снижению концентрации ледипасвира и софосбувира, что является причиной снижения терапевтической эффективности Харвони. Таковое одновременное применение не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»). ПРОТИВОМИКОБАКТЕРИАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА Рифампицин (600 мг 1 раз в сутки)/ ледипасвир (90 мг однократный приём) d Взаимодействие не изучено. Прогнозируется: Рифампицин ↔ C max ↔ AUC ↔ C min Фактически: Ледипасвир ↓ C max 0,65 (0,56, 0,76) ↓ AUC 0,41 (0,36, 0,48) (индукция P‑gp) Применение препарата Харвони с рифампицином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Рифампицин (600 мг 1 раз в сутки)/ софосбувир (400 мг однократный приём) d Взаимодействие не изучено. Прогнозируется: Рифампицин ↔ C max ↔ AUC ↔ C min Фактически: Софосбувир ↓ C max 0,23 (0,19, 0,29) ↓ AUC 0,28 (0,24, 0,32) GS-331007 ↔ C max 1,23 (1,14, 1,34) ↔ AUC 0,95 (0,88, 1,03) (индукция P‑gp) Рифабутин Взаимодействие не изучено. Прогнозируется: ↓ ледипасвир Фактически: софосбувир ↓ C max 0,64 (0,53, 0,77) ↓ AUC 0,76 (0,63, 0,91) C min (НЗ) GS 331007 ↔ C max 1,15 (1,03, 1,27) ↔ AUC 1,03 (0,95, 1,12) C min (НЗ) (индукция P‑gp) Применение препарата Харвони с рифабутином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Рифапентин Взаимодействие не изучено. Прогнозируется: ↓ ледипасвир ↓ софосбувир ↔ GS-331007 (индукция P‑gp) Одновременное применение препарата Харвони и рифабутина или рифапентина может привести к снижению концентрации ледипасвира и софосбувира, что может стать причиной снижения терапевтической эффективности Харвони. Такое одновременное применение не рекомендуется. СЕДАТИВНЫЕ/СНОТВОРНЫЕ СРЕДСТВА Мидазолам (однократный приём 2,5 мг)/ ледипасвир (однократный приём 90 мг) Ледипасвир (90 мг 1 раз в сутки) Фактически: Мидазолам ↔ C max 1,07 (1,00, 1,14) ↔ AUC 0,99 (0,95, 1,04) (ингибирование CYP3A) Мидазолам ↔ C max 0,95 (0,87, 1,04) ↔ AUC 0,89 (0,84, 0,95) (индукция CYP3A) Прогнозируется: ↔ Софосбувир ↔ GS-331007 Коррекция дозы лекарственного средства Харвони или мидазолама не требуется. ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ: ИНГИБИТОРЫ ОБРАТНОЙ ТРАНСКРИПТАЗЫ Эфавиренц/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат (600 мг/ 200 мг/ 300 мг/ 1 раз в сутки)/ ледипасвир (90 мг 1 раз в сутки) c / софосбувир (400 мг 1 раз в сутки) c, d Эфавиренц ↔ C max 0,87 (0,79, 0,97) ↔ AUC 0,90 (0,84, 0,96) ↔ C min 0,91 (0,83, 0,99) Эмтрицитабин ↔ C max 1,08 (0,97, 1,21) ↔ AUC 1,05 (0,98, 1,11) ↔ C min 1,04 (0,98, 1,11) Тенофовир ↑ C max 1,79 (1,56, 2,04) ↑ AUC 1,98 (1,77, 2,23) ↑ C min 2,63 (2,32, 2,97) Ледипасвир ↓ C max 0,66 (0,59, 0,75) ↓ AUC 0,66 (0,59, 0,75) ↓ C min 0,66 (0,57, 0,76) Софосбувир ↔ C max 1,03 (0,87, 1,23) ↔ AUC 0,94 (0,81, 1,10) GS-331007 ↔ C max 0,86 (0,76, 0,96) ↔ AUC 0,90 (0,83, 0,97) ↔ C min 1,07 (1,02, 1,13) Коррекция дозы препарата Харвони или эфавиренца/эмтрицитабина/тенофовира дизопроксила фумарата не требуется. Эмтрицитабин/рилпивирин/тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг/ 25 мг/ 300 мг 1 раз в сутки)/ ледипасвир (90 мг 1 раз в сутки) c / софосбувир (400 мг 1 раз в сутки) c, d Эмтрицитабин ↔ C max 1,02 (0,98, 1,06) ↔ AUC 1,05 (1,02, 1,08) ↔ C min 1,06 (0,97, 1,15) Рилпивирин ↔ C max 0,97 (0,88, 1,07) ↔ AUC 1,02 (0,94, 1,11) ↔ C min 1,12 (1,03, 1,21) Тенофовир ↔ C max 1,32 (1,25, 1,39) ↑ AUC 1,40 (1,31, 1,50) ↑ C min 1,91 (1,74, 2,10) Ледипасвир ↔ C max 1,01 (0,95, 1,07) ↔ AUC 1,08 (1,02, 1,15) ↔ C min 1,16 (1,08, 1,25) Софосбувир ↔ C max 1,05 (0,93, 1,20) ↔ AUC 1,10 (1,01, 1,21) GS-331007 ↔ C max 1,06 (1,01, 1,11) ↔ AUC 1,15 (1,11, 1,19) ↔ C min 1,18 (1,13, 1,24) Коррекция дозы препарата Харвони или эмтрицитабина/рилпивирина/тенофовира дизопроксила фумарата не требуется. Абакавир/ламивудин (600 мг/ 300 мг 1 раз в сутки)/ ледипасвир (90 мг 1 раз в сутки) c / софосбувир (400 мг 1 раз в сутки) c, d Абакавир ↔ C max 0,92 (0,87, 0,97) ↔ AUC 0,90 (0,85, 0,94) Ламивудин ↔ C max 0,93 (0,87, 1,00) ↔ AUC 0,94 (0,90, 0,98) ↔ C min 1,12 (1,05, 1,20) Ледипасвир ↔ C max 1,10 (1,01, 1,19) ↔ AUC 1,18 (1,10, 1,28) ↔ C min 1,26 (1,17, 1,36) Софосбувир ↔ C max 1,08 (0,85, 1,35) ↔ AUC 1,21 (1,09, 1,35) GS-331007 ↔ C max 1,00 (0,94, 1,07) ↔ AUC 1,05 (1,01, 1,09) ↔ C min 1,08 (1,01, 1,14) Коррекция дозы препарата Харвони или абакавира/ламивудина не требуется. ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ: ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕАЗЫ ВИЧ Атазанавир, активированный ритонавиром (300 мг/ 100 мг 1 раз в сутки)/ ледипасвир (90 мг 1 раз в сутки) c / софосбувир (400 мг 1 раз в сутки) c, d Атазанавир ↔ C max 1,07 (1,00, 1,15) ↔ AUC 1,33 (1,25, 1,42) ↑ C min 1,75 (1,58, 1,93) Ледипасвир ↑ C max 1,98 (1,78, 2,20) ↑ AUC 2,13 (1,89, 2,40) ↑ C min 2,36 (2,08, 2,67) Софосбувир ↔ C max 0,96 (0,88, 1,05) ↔ AUC 1,08 (1,02, 1,15) GS-331007 ↔ C max 1,13 (1,08, 1,19) ↔ AUC 1,23 (1,18, 1,29) ↔ C min 1,28 (1,21, 1,36) Коррекция дозы препарата Харвони или атазанавира (активированного ритонавиром) не требуется. Данные о комбинации тенофовир/эмтрицитабин + атазанавир/ритонавир приведены ниже. Атазанавир, активированный ритонавиром (300 мг/ 100 мг 1 раз в сутки) + эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг/ 300 мг раз в сутки)/ ледипасвир (90 мг 1 раз в сутки) c / софосбувир (400 мг 1 раз в сутки) c, d Одновременный приём f Атазанавир ↔ C max 1,07 (0,99, 1,14) ↔ AUC 1,27 (1,18, 1,37) ↑ C min 1,63 (1,45, 1,84) Ритонавир ↔ C max 0,86 (0,79, 0,93) ↔ AUC 0,97 (0,89, 1,05) ↑ C min 1,45 (1,27, 1,64) Эмтрицитабин ↔ C max 0,98 (0,94, 1,02) ↔ AUC 1,00 (0,97, 1,04) ↔ C min 1,04 (0,96, 1,12) Тенофовир ↑ C max 1,47 (1,37, 1,58) ↔ AUC 1,35 (1,29, 1,42) ↑ C min 1,47 (1,38, 1,57) Ледипасвир ↑ C max 1,68 (1,54, 1,84) ↑ AUC 1,96 (1,74, 2,21) ↑ C min 2,18 (1,91, 2,50) Софосбувир ↔ C max 1,01 (0,88, 1,15) ↔ AUC 1,11 (1,02, 1,21) GS-331007 ↔ C max 1,17 (1,12, 1,23) ↔ AUC 1,31 (1,25, 1,36) ↑ C min 1,42 (1,34, 1,49) При назначении совместно с тенофовира дизопроксила фумаратом в сочетании с атазанавиром/ритонавиром препарат Харвони повышает концентрацию тенофовира. Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата на фоне применения препарата Харвони и активатора фармакокинетики (например ритонавира или кобицистата) не изучена. Эту комбинацию следует применять с осторожностью, обеспечив регулярный мониторинг состояния почек, если альтернатива отсутствует (см. раздел «Особенности применения»). Концентрации атазанавира также возрастают с риском повышения уровней билирубина/возникновения желтухи. Этот риск ещё выше, если рибавирин применяется в комплексе лечения ВГС. Дарунавир, активированный ритонавиром (800 мг/ 100 мг 1 раз в сутки)/ ледипасвир (90 мг 1 раз в сутки) d Дарунавир ↔ C max 1,02 (0,88, 1,19) ↔ AUC 0,96 (0,84, 1,11) ↔ C min 0,97 (0,86, 1,10) Ледипасвир ↑ C max 1,45 (1,34, 1,56) ↑ AUC 1,39 (1,28, 1,49) ↑ C min 1,39 (1,29, 1,51) Коррекция дозы препарата Харвони или дарунавира (активированного ритонавиром) не требуется. Данные по комбинации тенофовир/эмтрицитабин + дарунавир/ритонавир приведены ниже. Дарунавир, активированный ритонавиром (800 мг/ 100 мг 1 раз в сутки)/ софосбувир (400 мг 1 раз в сутки) Дарунавир ↔ C max 0,97 (0,94, 1,01) ↔ AUC 0,97 (0,94, 1,00) ↔ C min 0,86 (0,78, 0,96) Софосбувир ↑ C max 1,45 (1,10, 1,92) ↑ AUC 1,34 (1,12, 1,59) GS-331007 ↔ C max 0,97 (0,90, 1,05) ↔ AUC 1,24 (1,18, 1,30) Дарунавир, активированный ритонавиром (800 мг/ 100 мг 1 раз в сутки) + эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг/ 300 мг 1 раз в сутки)/ ледипасвир (90 мг 1 раз в сутки) c / софосбувир (400 мг 1 раз в сутки) c, d Одновременный приём f Дарунавир ↔ C max 1,01 (0,96, 1,06) ↔ AUC 1,04 (0,99, 1,08) ↔ C min 1,08 (0,98, 1,20) Ритонавир ↔ C max 1,17 (1,01, 1,35) ↔ AUC 1,25 (1,15, 1,36) ↑ C min 1,48 (1,34, 1,63) Эмтрицитабин ↔ C max 1,02 (0,96, 1,08) ↔ AUC 1,04 (1,00, 1,08) ↔ C min 1,03 (0,97, 1,10) Тенофовир ↑ C max 1,64 (1,54, 1,74) ↑ AUC 1,50 (1,42, 1,59) ↑ C min 1,59 (1,49, 1,70) Ледипасвир ↔ C max 1,11 (0,99, 1,24) ↔ AUC 1,12 (1,00, 1,25) ↔ C min 1,17 (1,04, 1,31) Софосбувир ↓ C max 0,63 (0,52, 0,75) ↓ AUC 0,73 (0,65, 0,82) GS-331007 ↔ C max 1,10 (1,04, 1,16) ↔ AUC 1,20 (1,16, 1,24) ↔ C min 1,26 (1,20, 1,32) При применении с дарунавиром/ритонавиром совместно с тенофовира дизопроксила фумаратом препарат Харвони приводил к повышению концентрации тенофовира. Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата на фоне применения препарата Харвони и активатора фармакокинетики (например ритонавира или кобицистата) не изучена. Эту комбинацию следует применять с осторожностью, обеспечив регулярный мониторинг состояния почек, если альтернативы отсутствуют (см. раздел «Особенности применения»). Лопинавир, активированный ритонавиром + эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат Взаимодействие не изучено. Прогнозируется: ↑ лопинавир ↑ ритонавир ↔ эмтрицитабин ↑ тенофовир ↑ ледипасвир ↔ софосбувир ↔ GS-331007 При применении с лопинавиром/ритонавиром совместно с тенофовира дизопроксила фумаратом препарат Харвони может привести к повышению концентрации тенофовира. Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата при одновременном применении с препаратом Харвони и активатором фармакокинетики (например ритонавиром или кобицистатом) не изучена. Данную комбинацию следует применять с осторожностью, обеспечив регулярный мониторинг состояния почек, если альтернативы отсутствуют (см. раздел «Особенности применения»). Типранавир, активированный ритонавиром. Взаимодействие не изучено. Прогнозируется: ↓ ледипасвир ↓ софосбувир ↔ GS-331007 (индукция P‑gp) Одновременное применение препарата Харвони и типранавира (активированного ритонавиром) может привести к снижению концентрации ледипасвира, что может стать причиной снижения терапевтической эффективности Харвони. Одновременное применение не рекомендуется. ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ: ИНГИБИТОРЫ ИНТЕГРАЗЫ Ралтегравир (400 мг два раза в сутки) / ледипасвир (90 мг 1 раз в сутки) d Ралтегравир ↓ C max 0,82 (0,66, 1,02) ↔ AUC 0,85 (0,70, 1,02) ↑ C min 1,15 (0,90, 1,46) Ледипасвир ↔ C max 0,92 (0,85, 1,00) ↔ AUC 0,91 (0,84, 1,00) ↔ C min 0,89 (0,81, 0,98) Коррекция дозы препарата Харвони или ралтегравира не требуется. Ралтегравир (400 мг два раза в сутки) / софосбувир (400 мг 1 раз в сутки) d Ралтегравир ↓ C max 0,57 (0,44, 0,75) ↓ AUC 0,73 (0,59, 0,91) ↔ C min 0,95 (0,81, 1,12) Софосбувир ↔ C max 0,87 (0,71, 1,08) ↔ AUC 0,95 (0,82, 1,09) GS-331007 ↔ C max 1,09 (0,99, 1,19) ↔ AUC 1,02 (0,97, 1,08) Элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат (150 мг / 150 мг / 200 мг / 300 мг 1 раз в сутки) / ледипасвир (90 мг 1 раз в сутки) c / софосбувир (400 мг 1 раз в сутки) c Взаимодействие не изучено. Прогнозируется: ↔ эмтрицитабин ↑ тенофовир Фактически: Элвитегравир ↔ C max 0,88 (0,82, 0,95) ↔ AUC 1,02 (0,95, 1,09) ↑ C min 1,36 (1,23, 1,49) Кобицистат ↔ C max 1,25 (1,18, 1,32) ↑ AUC 1,59 (1,49, 1,70) ↑ C min 4,25 (3,47, 5,22) Ледипасвир ↑ C max 1,63 (1,51, 1,75) ↑ AUC 1,78 (1,64, 1,94) ↑ C min 1,91 (1,76, 2,08) Софосбувир ↑ C max 1,33 (1,14, 1,56) ↑ AUC 1,36 (1,21, 1,52) GS-331007 ↑ C max 1,33 (1,22, 1,44) ↑ AUC 1,44 (1,41, 1,48) ↑ C min 1,53 (1,47, 1,59) Препарат Харвони при одновременном применении с элвитегравиром/кобицистатом/эмтрицитабином/тенофовира дизопроксила фумаратом может привести к повышению концентрации тенофовира. Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата на фоне применения препарата Харвони и активатора фармакокинетики (например ритонавира или кобицистата) не изучена. Данную комбинацию следует применять с осторожностью, обеспечив регулярный мониторинг состояния почек, если альтернативы отсутствуют (см. раздел «Особенности применения»). Долутегравир Взаимодействие не изучено. Прогнозируется: ↔ долутегравир ↔ ледипасвир ↔ софосбувир ↔ GS-331007 Коррекция дозы не требуется. РАСТИТЕЛЬНЫЕ ДОБАВКИ Зверобой Взаимодействие не изучено. Прогнозируется: ↓ ледипасвир ↓ софосбувир ↔ GS-331007 (индукция P‑gp) Применение препарата Харвони с препаратами зверобоя противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). ИНГИБИТОРЫ РЕДУКТАЗЫ ГМГ-КоА Розувастатин g ↑ розувастатин (ингибирование переносчиков лекарственных препаратов OATP и BCRP) Одновременное применение препарата Харвони и розувастатина может вызвать существенное повышение концентрации розувастатина (увеличение AUC в несколько раз), что приведет к повышению риска миопатии, в том числе рабдомиолиза. Одновременное применение препарата Харвони с розувастатином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Правастатин g ↑ правастатин Одновременное применение препарата Харвони с правастатином может вызвать существенное повышение концентрации правастатина, что приведет к повышению риска миопатии. Таким пациентам рекомендован клинический и биохимический контроль; может возникнуть необходимость в коррекции дозы (см. раздел «Особенности применения»). Другие статины Прогнозируется: ↑ статины Нельзя исключать вероятность взаимодействия с другими ингибиторами редуктазы ГМГ-КоА. При одновременном применении с препаратом Харвони рекомендуется снижение дозы статинов и тщательный мониторинг в отношении нежелательных реакций на статины (см. раздел «Особенности применения»). НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ Метадон Взаимодействие не изучено. Прогнозируется: ↔ ледипасвир Коррекция дозы препарата Харвони или метадона не требуется. Метадон (Метадон как поддерживающая терапия [от 30 до 130 мг/сутки])/ софосбувир (400 мг 1 раз в сутки) d R‑метадон ↔ C max 0,99 (0,85, 1,16) ↔ AUC 1,01 (0,85, 1,21) ↔ C min 0,94 (0,77, 1,14) S‑метадон ↔ C max 0,95 (0,79, 1,13) ↔ AUC 0,95 (0,77, 1,17) ↔ C min 0,95 (0,74, 1,22) Софосбувир ↓ C max 0,95 (0,68, 1,33) ↑ AUC 1,30 (1,00, 1,69) GS‑331007 ↓ C max 0,73 (0,65, 0,83) ↔ AUC 1,04 (0,89, 1,22) ИММУНОСУПРЕССАНТЫ Циклоспорин g Взаимодействие не изучено. Прогнозируется: ↑ ледипасвир ↔ циклоспорин Коррекция дозы препарата Харвони или циклоспорина в начале совместного применения не требуется. В ходе совместного применения может потребоваться тщательный мониторинг и потенциально – коррекция дозы циклоспорина. Циклоспорин (600 мг разовый приём)/ софосбувир (400 мг разовый приём) h Циклоспорин ↔ C max 1,06 (0,94, 1,18) ↔ AUC 0,98 (0,85, 1,14) Софосбувир ↑ C max 2,54 (1,87, 3,45) ↑ AUC 4,53 (3,26, 6,30) GS-331007 ↓ C max 0,60 (0,53, 0,69) ↔ AUC 1,04 (0,90, 1,20) Такролимус Такролимус Взаимодействие не изучено. Прогнозируется: ↔ ледипасвир Коррекция дозы препарата Харвони или такролимуса в начале совместного применения не требуется. В ходе совместного применения может потребоваться тщательный мониторинг и потенциально – коррекция дозы такролимуса. Такролимус (5 мг однократный приём) / софосбувир (400 мг однократный приём) h Такролимус ↓ C max 0,73 (0,59, 0,90) ↑ AUC 1,09 (0,84, 1,40) Софосбувир ↓ C max 0,97 (0,65, 1,43) ↑ AUC 1,13 (0,81, 1,57) GS-331007 ↔ C max 0,97 (0,83, 1,14) ↔ AUC 1,00 (0,87, 1,13)

ПЕРОРАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ

Норгестимат / этинилэстрадиол (норгестимат 0,180 мг / 0,215 мг / 0,25 мг / этинилэстрадиол 0,025 мг) / ледипасвир (90 мг 1 раз в сутки) d Норелгестромин ↔ C max 1,02 (0,89, 1,16) ↔ AUC 1,03 (0,90, 1,18) ↔ C min 1,09 (0,91, 1,31) Норгестрел ↔ C max 1,03 (0,87, 1,23) ↔ AUC 0,99 (0,82, 1,20) ↔ C min 1,00 (0,81, 1,23) Этинилэстрадиол ↑ C max 1,40 (1,18, 1,66) ↔ AUC 1,20 (1,04, 1,39) ↔ C min 0,98 (0,79, 1,22)

Коррекция дозы пероральных контрацептивов не требуется.

Норгестимат / этинилэстрадиол (норгестимат 0,180 мг / 0,215 мг / 0,25 мг / этинилэстрадиол 0,025 мг) / софосбувир (400 мг раз в сутки) d Норелгестромин ↔ C max 1,07 (0,94, 1,22) ↔ AUC 1,06 (0,92, 1,21) ↔ C min 1,07 (0,89, 1,28) Норгестрел ↔ C max 1,18 (0,99, 1,41) ↑ AUC 1,19 (0,98, 1,45) ↑ C min 1,23 (1,00, 1,51) Этинилэстрадиол ↔ C max 1,15 (0,97, 1,36) ↔ AUC 1,09 (0,94, 1,26) ↔ C min 0,99 (0,80, 1,23)

a Среднее отношение (90% ДИ) фармакокинетики сопутствующего лекарственного средства, назначенного вместе с исследуемыми медицинскими препаратами независимо или в комбинации. Отсутствие эффекта = 1,00. b Все исследования взаимодействия проведены с участием здоровых добровольцев. c Приём в виде препарата Харвони. d Пределы отсутствия фармакокинетического взаимодействия 70–143%. e Эти препараты входят в класс препаратов, для которых невозможно прогнозировать подобные виды взаимодействия. f Поэтапный приём (1 раз в 12 часов) атазанавира/ритонавира + эмтрицитабина/тенофовира дизопроксила фумарата или дарунавира/ритонавира + эмтрицитабина/тенофовира дизопроксила фумарата и препарата Харвони дал подобные результаты. g Исследование проведено в присутствии двух других противовирусных препаратов прямого действия. h Пределы биоэквивалентности/эквивалентности 80–125%.

Препарат Харвони не следует применять вместе с другими лекарственными средствами, содержащими софосбувир. Генотип-специфическая активность Рекомендуемые для различных генотипов ВГС схемы лечения приведены в разделе «Способ применения и дозы». Информация о генотип-специфической вирусологической и клинической активности приведена в разделе «Фармакодинамика». Клинические данные в пользу применения препарата Харвони для лечения взрослых пациентов, инфицированных ВГС генотипа 3, ограничены (см. раздел «Фармакодинамика»). Относительная эффективность 12-недельного курса лечения, представленного ледипасвиром/софосбувиром + рибавирин, по сравнению с 24-недельным курсом лечения софосбувиром + рибавирин не изучена. Для всех пациентов с генотипом 3, прошедших курс терапии, а также больных циррозом печени пациентов с генотипом 3, которые не получали предшествующей терапии, рекомендован 24-недельный курс консервативного лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»). В случае инфекции генотипом 3 применение лекарственного средства Харвони (всегда в комбинации с рибавирином) может быть целесообразным для пациентов, которые относятся к группе высокого риска клинического прогрессирования заболевания и не имеют альтернативных вариантов лечения. Клинические данные в пользу применения препарата Харвони для лечения взрослых пациентов, инфицированных ВГС генотипа 2 и 6, ограничены (см. раздел «Фармакодинамика»). Тяжелая брадикардия и блокада сердечной проводимости При применении схем лечения, содержащих софосбувир, вместе с амиодароном зарегистрированы случаи тяжелой брадикардии и блокады сердечной проводимости, представлявшие угрозу для жизни. Брадикардия обычно развивалась в течение периода от нескольких часов до нескольких дней, но наблюдались также случаи более длительного периода до начала брадикардии, преимущественно до 2 недель после начала лечения ВГС. Амиодарон следует назначать пациентам, проходящим курс лечения препаратом Харвони, только при условии, что альтернативные противоаритмические средства плохо переносятся или противопоказаны. Если сопутствующее применение амиодарона будет признано необходимым, рекомендуется проводить кардиологический мониторинг пациентов в стационарных условиях в течение первых 48 часов такого применения, после чего необходим ежедневный амбулаторный или самостоятельный контроль частоты сердечных сокращений по меньшей мере в течение первых 2 недель лечения. Ввиду длительного периода полувыведения амиодарона следует обеспечить кардиологический мониторинг (как описано выше) состояния пациентов, которые прекратили прием амиодарона в течение последних нескольких месяцев и начинают курс приема препарата Харвони. Все пациенты, которые одновременно принимают или недавно принимали амиодарон, должны знать симптомы брадикардии и блокады сердечной проводимости и обращаться за медицинской помощью сразу после появления таких симптомов. Применение пациентам с сахарным диабетом У пациентов с сахарным диабетом возможно улучшение контроля уровня глюкозы, что может привести к симптоматической гипогликемии, после начала лечения ВГС противовирусными препаратами прямого действия. Уровень глюкозы у пациентов с сахарным диабетом, которые начали получать лечение противовирусными препаратами прямого действия, следует тщательно контролировать, особенно в течение первых 3 месяцев, и при необходимости вносить изменения в схему приема сахароснижающих препаратов. Врач, отвечающий за лечение сахарного диабета у пациента, должен быть проинформирован о начале лечения противовирусными препаратами прямого действия. Сопутствующее инфицирование ВГС/ВГВ (вирус гепатита В) Сообщалось о случаях реактивации вируса гепатита В (ВГВ), некоторые из которых были летальными, во время или после лечения противовирусными препаратами прямого действия. Скрининг на ВГВ следует проводить всем пациентам перед началом лечения. У пациентов с сопутствующим инфицированием ВГС/ВГВ существует риск реактивации ВГВ, поэтому они должны проходить мониторинг и получать лечение в соответствии с действующими клиническими рекомендациями. Применение пациентам, ранее принимавшим противовирусные препараты прямого действия для лечения ВГС-инфекции У пациентов, у которых лечение ледипасвиром/софосбувиром не дало эффекта, в большинстве случаев наблюдается наличие мутаций резистентности NS5A, снижающих чувствительность к ледипасвиру (см. раздел «Фармакодинамика»). Некоторые данные указывают, что такие мутации NS5A не проявляют себя повторно в течение длительного последующего наблюдения. На сегодня нет данных, подтверждающих эффективность повторного лечения с использованием ингибитора NS5A для пациентов, у которых эффективность ледипасвира/софосбувира отсутствовала. Аналогично, на сегодня отсутствуют данные, подтверждающие эффективность применения ингибиторов протеиназы NS3/4A пациентам, у которых предшествующий курс терапии с их использованием оказался неэффективным. Соответственно, такие пациенты могут нуждаться в других классах лекарственных препаратов для устранения ВГС-инфекции. Почечная недостаточность В отношении пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (расчетная скорость клубочковой фильтрации [рСКФ] < 30 мл мл/мин/1,73 м 2 ) и ТСПН с необходимостью проведения гемодиализа данные о безопасности ограничены. Препарат Харвони можно применять для лечения таких пациентов без коррекции дозы, когда другие варианты лечения недоступны (см. разделы «Побочные реакции», «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»). При применении препарата Харвони с рибавирином пациентам, у которых клиренс креатинина (CrCl) < 50 мл мл/мин, следует также руководствоваться инструкцией по медицинскому применению рибавирина (см. раздел «Фармакокинетика»). Взрослые пациенты с декомпенсированным циррозом печени и/или пациенты, ожидающие трансплантации печени или перенесшие трансплантацию печени Не изучалась эффективность применения ледипасвира/софосбувира пациентам, инфицированным ВГС генотипа 5 и генотипа 6, с декомпенсированным циррозом печени и/или тем, кто ожидает трансплантации печени или перенес трансплантацию печени. Лечение препаратом Харвони необходимо проводить с учетом соотношения потенциальной пользы и рисков для каждого отдельного пациента. Применение с умеренными индукторами P‑gp Лекарственные средства, являющиеся умеренными индукторами P‑gp в кишечнике (например окскарбазепин), могут снижать концентрацию ледипасвира и софосбувира в плазме крови, что приводит к снижению терапевтического эффекта препарата Харвони. Сопутствующее применение таких лекарственных средств с препаратом Харвони не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Применение некоторых средств антиретровирусной терапии для лечения ВИЧ Установлено, что препарат Харвони приводит к повышению экспозиции тенофовира, особенно при одновременном применении с терапией ВИЧ с использованием тенофовира дизопроксила фумарата и активатора фармакокинетики (ритонавира или кобицистата). Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата на фоне применения препарата Харвони и активатора фармакокинетики не изучена. Потенциальные риски и преимущества, связанные с сопутствующим применением препарата Харвони и комбинированных таблеток элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат в фиксированной дозе или тенофовира дизопроксила фумарата вместе с усиленным протеазным ингибитором ВИЧ (например атазанавиром или дарунавиром), необходимо учитывать всегда, особенно при лечении пациентов с повышенным риском почечной дисфункции. За состоянием пациентов, принимающих препарат Харвони вместе с элвитегравиром/кобицистатом/эмтрицитабином/тенофовира дизопроксила фумаратом или с тенофовира дизопроксила фумаратом и усиленным ингибитором протеиназы ВИЧ, необходим контроль на предмет возникновения нежелательных реакций, связанных с действием тенофовира. Рекомендации по мониторингу функций почек изложены в инструкциях по медицинскому применению тенофовира дизопроксила фумарата, эмтрицитабина/тенофовира дизопроксила фумарата или элвитегравира/кобицистата/эмтрицитабина/тенофовира дизопроксила фумарата. Применение с ингибиторами редуктазы ГМГ-КоА Сопутствующее применение препарата Харвони и ингибиторов редуктазы ГМГ-КоА (статинов) может вызвать существенное повышение концентрации статинов, что приведет к повышенной вероятности развития миопатии и рабдомиолиза (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенты детского возраста Препарат Харвони не рекомендуется назначать детям младше 12 лет, поскольку безопасность и эффективность для такой популяции пациентов не установлены. Вспомогательные вещества Препарат содержит лактозу. Данный лекарственный препарат не следует назначать пациентам с такими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, полная лактазная недостаточность или синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Женщины детородного возраста / контрацепция у мужчин и женщин При применении препарата Харвони с рибавирином необходимо прилагать максимальные усилия для предупреждения беременности у пациенток и партнёрш мужчин-пациентов. У животных, которым вводили рибавирин, зарегистрированы существенные тератогенные и/или эмбриоцидные эффекты. Женщины детородного возраста или их партнёры должны использовать эффективные методы контрацепции в период лечения и после завершения лечения согласно рекомендациям, приведённым в инструкции по медицинскому применению рибавирина. Для получения дополнительной информации смотрите инструкцию по медицинскому применению рибавирина. Беременность Данные относительно применения ледипасвира, софосбувира или препарата Харвони беременными женщинами отсутствуют или таких данных крайне мало (менее 300 исходов беременности). В исследованиях на животных не наблюдалось признаков репродуктивной токсичности. У крыс и кроликов не отмечено существенного влияния на развитие плода при применении ледипасвира или софосбувира. Не было возможности полностью установить границы экспозиции софосбувира у крыс относительно экспозиции у человека при рекомендованной клинической дозе. В качестве меры предосторожности следует избегать применения препарата Харвони во время беременности. Грудное вскармливание Неизвестно, выводятся ли ледипасвир или софосбувир и его метаболиты в грудное молоко. Имеющиеся данные фармакокинетики у животных показали, что ледипасвир и метаболиты софосбувира присутствуют в грудном молоке. Риск для новорождённых/грудных детей не исключён. Соответственно, в период грудного вскармливания препарат Харвони применять не следует. Фертильность Данные о влиянии препарата Харвони на фертильность человека отсутствуют. Результаты исследований на животных не показали негативного влияния ледипасвира или софосбувира на фертильность. При одновременном применении рибавирина и препарата Харвони накладываются противопоказания относительно назначения рибавирина during беременности и грудного вскармливания (см. также инструкцию по медицинскому применению рибавирина).

Харвони (при независимом применении или в комбинации с рибавирином) не оказывает негативного влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Однако пациентам следует отметить, что у пациентов, проходивших лечение ледипасвиром/софосбувиром, утомляемость наблюдалась чаще, чем у пациентов, принимавших плацебо.

Назначение препарата Харвони и мониторинг его приёма должен осуществлять врач, имеющий опыт лечения пациентов с ХГС. Дозирование Рекомендованная доза Харвони составляет одну таблетку 1 раз в сутки во время еды или независимо от приёма пищи (см. раздел «Фармакокинетика»). Таблица 4. Рекомендуемая продолжительность лечения препаратом Харвони и рекомендуемые методы применения сопутствующего рибавирина для определённых подгрупп пациентов Популяция пациентов (включая пациентов, коинфицированных ВИЧ) Лечение и продолжительность Взрослые и дети с 12-летнего возраста с ХГС генотипа 1, 4, 5 или 6 Пациенты без цирроза Харвони в течение 12 недель. - Харвони в течение 8 недель можно рекомендовать для популяции пациентов, инфицированных возбудителем с генотипом 1, которые не проходили лечение (см. раздел «Фармакодинамика», исследование ION-3). Пациенты с компенсированным циррозом Харвони + рибавирин А в течение 12 недель или Харвони (без рибавирина) в течение 24 недель. - Харвони (без рибавирина) в течение 12 недель можно рекомендовать пациентам, входящим в группу низкого риска клинического прогрессирования заболевания и для которых определены дальнейшие варианты терапии (см. раздел «Особенности применения»). Пациенты после трансплантации печени с циррозом или компенсированным циррозом Харвони + рибавирин А в течение 12 недель (см. раздел «Фармакодинамика»). - Харвони (без рибавирина) в течение 12 недель (пациентам без цирроза) или 24 недель (пациентам с циррозом) можно рекомендовать пациентам, которым противопоказан рибавирин или у которых непереносимость рибавирина. Пациенты с декомпенсированным циррозом, независимо от наличия или отсутствия трансплантации Харвони + рибавирин В в течение 12 недель (см. раздел «Фармакодинамика»). - Харвони (без рибавирина) в течение 24 недель можно рекомендовать пациентам, которым противопоказан рибавирин или у которых непереносимость рибавирина. Взрослые и дети с 12-летнего возраста с ХГС генотипа 3 Пациенты с компенсированным циррозом и/или неэффективностью предыдущего лечения Харвони + рибавирин А в течение 24 недель (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»). A Взрослые: дозу рибавирина определяют в соответствии с массой тела (< 75 кг – 1000 мг и ≥ 75 кг – 1200 мг), применяют перорально во время еды, разделяя на два приёма.

Смотрите таблицу 6 ниже. B См. таблицу 5 ниже относительно дозирования рибавирина для пациентов с декомпенсированным циррозом. Таблица 5. Рекомендации по дозированию рибавирина при одновременном применении с препаратом Харвони для пациентов с декомпенсированным циррозом. Состояние пациента, Доза рибавирина* Цирроз класса В по классификации Чайлда – Пью – Туркотта до трансплантации 1000 мг в сутки для пациентов с массой < 75 кг и 1200 мг для пациентов с массой ≥ 75 кг. Цирроз класса С по классификации Чайлда – Пью – Туркотта до трансплантации. Цирроз класса В или С по классификации Чайлда – Пью – Туркотта после трансплантации. Начальная доза 600 мг, которую можно титровать максимум до 1000/1200 мг (1000 мг для пациентов с массой < 75 кг и 1200 мг для пациентов с массой ≥ 75 кг), если она переносится. Если начальная доза переносится не очень хорошо, её нужно снизить согласно клиническим показаниям на основе уровней гемоглобина. * Если невозможно достичь более нормализованной дозы рибавирина (по массе тела и функции почек) в связи с непереносимостью, необходимо рассмотреть целесообразность лечения комбинацией Харвони + рибавирин в течение 24 недель для снижения риска рецидива. При применении в комбинации с рибавирином смотрите также инструкцию по медицинскому применению рибавирина. Детям в возрасте от 12 до 18 лет рекомендуются нижеприведённые суточные дозы рибавирина, которые нужно разделить на два приёма и принимать с пищей. Таблица 6. Рекомендации по дозированию рибавирина при одновременном применении с препаратом Харвони для детей в возрасте от 12 до 18 лет. Масса тела, кг, Доза рибавирина* < 47 15 мг/кг/сутки, 47–49 600 мг/сутки, 50–65 800 мг/сутки, 66–74 1000 мг/сутки, > или = 75 1200 мг/сутки. * Рибавирин применять перорально, разделив на два приёма во время еды. Коррекция дозы рибавирина для взрослых пациентов, принимающих 1000–1200 мг в сутки. При применении препарата Харвони в комбинации с рибавирином и при наличии у пациента серьёзной нежелательной реакции, потенциально связанной с рибавирином, необходимо провести коррекцию дозы рибавирина или отменить его при необходимости, пока нежелательная реакция не будет устранена или пока не уменьшится её степень тяжести. В таблице 7 приведены рекомендации по коррекции дозы и отмене лечения в зависимости от уровня гемоглобина и кардиологического статуса пациента. Таблица 7. Рекомендации по коррекции дозы рибавирина при одновременном применении с препаратом Харвони для взрослых. Лабораторные показатели, Снизить дозу рибавирина до 600 мг/сутки, если: Прекратить лечение рибавирином, если: Гемоглобин у пациентов при отсутствии кардиологической патологии < 100 г/л, < 85 г/л. Гемоглобин у пациентов при наличии в анамнезе стабильного сердечного заболевания ≥ 20 г/л, снижение уровня гемоглобина в течение любого 4-недельного периода лечения < 120 г/л, несмотря на приём в сниженной дозе в течение 4 недель. После отмены рибавирина из-за отклонений лабораторных показателей или развития клинических проявлений следует попытаться возобновить приём рибавирина в дозе 600 мг в сутки с последующим повышением дозы до 800 мг в сутки. Не рекомендуется повышение дозы рибавирина до первоначально назначенной (от 1000 мг до 1200 мг в сутки). Дети в возрасте до 12 лет. Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Харвони детям в возрасте до 12 лет не изучались. Данных нет. Пропущенный приём. Пациентам следует сообщить, что в случае рвоты в течение 5 часов с момента приёма следует принять следующую таблетку. Если рвота возникла через более чем 5 часов после приёма, дополнительный приём не требуется (см. раздел «Фармакодинамика»). Если приём пропущен и ещё не прошло 18 часов с момента пропущенного приёма, пациенту следует принять таблетку как можно скорее и выполнить следующий приём в запланированное время. Если с момента приёма прошло 18 часов, пациенту необходимо дождаться времени следующего планового приёма. Пациентам запрещено принимать препарат в двойной дозе. Пациенты пожилого возраста. Коррекция дозы для пациентов пожилого возраста не проводится (см. раздел «Фармакокинетика»). Почечная недостаточность. Коррекция дозы препарата Харвони для пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью не требуется. Данные о безопасности для пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (расчётная скорость клубочковой фильтрации [рСКФ] < 30 мл/мин/1,73 м 2) и терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН) с необходимостью проведения диализа ограничены. Препарат Харвони можно применять таким пациентам без коррекции дозы, когда другие варианты лечения недоступны (см. разделы «Особенности применения», «Побочные реакции», «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»). Печёночная недостаточность. Коррекция дозы препарата Харвони для пациентов с легкой, умеренной или тяжёлой печёночной недостаточностью (класс A, B или C по классификации Чайлда – Пью – Туркотта) не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Безопасность и эффективность ледипасвира/софосбувира установлены для пациентов с декомпенсированным циррозом (см. раздел «Фармакодинамика»). Путь введения. Для перорального приёма. Пациентам необходимо глотать таблетку целиком. Таблетку принимают во время еды или независимо от приёма пищи. Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, имеют горький вкус, поэтому не рекомендуется их разжёвывать или раскусывать (см. раздел «Фармакокинетика»). Дети. Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Харвони детям в возрасте до 12 лет не изучались. Данных относительно пациентов в возрасте до 12 лет нет.

Самые высокие документированные дозы ледипасвира и софосбувира составляли 120 мг дважды в сутки в течение 10 дней и однократный приём в дозе 1200 мг соответственно. В исследованиях с участием здоровых добровольцев не наблюдалось непредвиденных эффектов при вышеуказанных уровнях доз, а частота и тяжесть нежелательных явлений были близкими к таковым в группе плацебо. Влияние препарата в более высоких дозах неизвестно. Специфического антидота на случай передозировки препарата Харвони не существует. В случае передозировки необходим мониторинг состояния пациента на предмет проявлений токсичности. Лечение передозировки препаратом Харвони включает общие поддерживающие мероприятия, в том числе мониторинг основных жизненных функций, а также наблюдение за клиническим статусом пациента. Эффективное удаление ледипасвира с помощью гемодиализа маловероятно, поскольку ледипасвир связывается с белками плазмы крови. Гемодиализ позволяет эффективно удалять основной метаболит софосбувира в крови, GS-331007, с коэффициентом удаления 53 %.

Общая информация о профиле безопасности у взрослых

Анализ безопасности препарата Харвони в основном基于 совокупных данных клинических исследований 3 фазы без контрольной группы с участием 1952 пациентов, которые принимали препарат Харвони в течение 8, 12 или 24 недель, включая 872 пациентов, которые принимали препарат Харвони в составе комбинированной терапии с рибавирином. Доля пациентов, досрочно прекративших лечение из-за нежелательных явлений, составляла 0%, < 1% и 1% среди пациентов, принимавших ледипасвир/софосбувир в течение 8, 12 и 24 недель соответственно, и < 1%, 0% и 2% среди пациентов, принимавших ледипасвир/софосбувир + рибавирин в составе комбинированной терапии в течение 8, 12 и 24 недель соответственно. В клинических исследованиях утомляемость и головная боль чаще наблюдались у пациентов, принимавших ледипасвир/софосбувир, по сравнению с теми, кто принимал плацебо. Наиболее частые побочные лекарственные реакции на ледипасвир/софосбувир + рибавирин в составе комбинированной терапии соответствовали установленному профилю безопасности рибавирина без роста частоты или степени тяжести предсказуемых побочных лекарственных реакций.

Табличный перечень нежелательных явлений

Нежелательные реакции, наблюдавшиеся при применении Харвони, приведены по классам систем органов и частоте (см. таблицу 8). Частота определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000) или очень редко (< 1/10000). Таблица 8. Побочные лекарственные реакции, выявленные в период применения препарата Харвони

Частота | Побочная реакция на препарат Нарушения со стороны нервной системы Очень часто | головная боль Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Часто | сыпь Частота неизвестна | отек Квинке Общие расстройства Очень часто | утомляемость

Взрослые пациенты с декомпенсированным циррозом печени и/или пациенты, ожидающие трансплантации печени или перенесшие трансплантацию печени

Профиль безопасности ледипасвира/софосбувира в комбинации с рибавирином при приеме в течение 12 или 24 недель у взрослых пациентов с декомпенсированным заболеванием печени и/или пациентов после трансплантации печени изучали в двух открытых исследованиях (SOLAR-1 и SOLAR-2). У пациентов с декомпенсированным циррозом и/или пациентов после трансплантации печени, принимавших ледипасвир/софосбувир с рибавирином, не выявлено новых побочных лекарственных реакций. Хотя нежелательные явления, в том числе серьезные нежелательные явления, в этом исследовании выявлялись чаще, чем в исследованиях, в которых не участвовали пациенты с декомпенсацией и/или пациенты в период после трансплантации печени, имеющиеся нежелательные явления были предсказуемы как клинические последствия запущенного заболевания печени и/или трансплантации или соответствовали установленному профилю безопасности рибавирина. Снижение уровня гемоглобина до < 100 г/л и < 85 г/л в процессе лечения наблюдалось у 39% и 13% пациентов, принимавших ледипасвир/софосбувир с рибавирином соответственно. Рибавирин был отменен у 15% пациентов. 7% реципиентам печеночного трансплантата заменили иммуносупрессивные средства.

Пациенты с нарушением функции почек

18 пациентов с генотипом 1 ХВГС и тяжелой почечной недостаточностью в течение 12 недель принимали ледипасвир/софосбувир в открытом исследовании (исследование 0154). Ограниченные данные о клинической безопасности показывают, что частота нежелательных явлений не была явно повышенной по сравнению с ожидаемой у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Безопасность препарата Харвони оценивали в 12-недельном неконтролируемом исследовании с участием 95 пациентов с ТСПН, требующей диализа (исследование 4063). В этих условиях экспозиция метаболита софосбувира GS-331007 была увеличена в 20 раз, что превышает уровни, при которых наблюдались побочные реакции в доклинических исследованиях. Ограниченные данные о клинической безопасности показывают, что частота нежелательных явлений и летальных случаев не была явно повышенной по сравнению с ожидаемой у пациентов с ТСПН.

Пациенты детского возраста

Профиль безопасности лекарственного средства Харвони для детей от 12 до 18 лет изучали в открытом клиническом исследовании фазы 2 (исследование 1116), включавшем 100 пациентов, инфицированных ВГС генотипа 1, которые получали ледипасвир/софосбувир в течение 12 недель. Наблюдавшиеся нежелательные реакции соответствовали реакциям в клинических исследованиях ледипасвира/софосбувира с участием взрослых (см. таблицу 8).

Описание отдельных побочных реакций

Сердечная аритмия Случаи тяжелой брадикардии и блокады сердечной проводимости наблюдались при применении препарата Харвони с амиодароном и/или другими препаратами, снижающими частоту сердечных сокращений (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Нарушения со стороны кожи Частота неизвестна: синдром Стивенса – Джонсона.

Сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях

Сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют большое значение. Они позволяют продолжать мониторинг соотношения польза/риск применения лекарственного средства. Работников системы здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях с помощью государственной системы информирования.

3 лет.

Хранить при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Белый флакон из полиэтилена высокой плотности (ПЭВП) и полипропиленовой (ПП) крышкой для защиты от детей, закрытый алюминиевой фольгой. Каждый флакон содержит 28 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, с осушителем из силикагеля и полиэфирной катушкой. По 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту.

Gilead Sciences Ireland UC. Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. IDA Business and Technology Park, Carrigtohill, Co. Cork, Ireland / IDA Business and Technology Park, Carrigtohill, Co. Cork, Ireland. Заявитель. Gilead Sciences, Inc. / Gilead Sciences, Inc. Местонахождение заявителя. 333 Lakeside Drive, Foster City, California, USA / 333 Lakeside Drive, Foster City, California, USA.