Хартил роз 20 мг/5 мг, капсулы

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ХАРТИЛ ® РОЗ ( HARTIL ® ROZ )

действующие вещества: розувастатин, рамиприл; 1 капсула содержит: 1 таблетку, содержащую 10,42 мг розувастатина кальция (что эквивалентно 10 мг розувастатина), и 1 таблетку, содержащую 5 мг рамиприла, или 1 таблетку, содержащую 10,42 мг розувастатина кальция (что эквивалентно 10 мг розувастатина), и 1 таблетку, содержащую 10 мг рамиприла, или 1 таблетку, содержащую 20,84 мг розувастатина кальция (что эквивалентно 20 мг розувастатина), и 1 таблетку, содержащую 5 мг рамиприла, или 1 таблетку, содержащую 20,84 мг розувастатина кальция (что эквивалентно 20 мг розувастатина), и 1 таблетку, содержащую 10 мг рамиприла; вспомогательные вещества: для таблетки розувастатина кальция: целлюлоза силикатизированная микрокристаллическая, магния стеарат (Е 572), кремния диоксид коллоидный безводный (Е 551); для таблетки рамиприла: целлюлоза микрокристаллическая РН 102 FMC, кросповидон типа В, гипromеллоза 2910, 3 сП, натрия стеарилфумарат, кремния диоксид коллоидный гидрофобный R972, железа оксид желтый (Е 172) Cl 77492, вода очищенная; состав капсулы 10 мг/5 мг: титана диоксид (Е 171), железа оксид красный (Е 172), железа оксид желтый (Е 172), железа оксид черный (Е 172), желатин; состав капсулы 10 мг/10 мг: титана диоксид (Е 171), железа оксид красный (Е 172), железа оксид желтый (Е 172), желатин; состав капсулы 20 мг/5 мг: титана диоксид (Е 171), железа оксид красный (Е 172), железа оксид черный (Е 172), желатин; состав капсулы 20 мг/10 мг: титана диоксид (Е 171), железа оксид красный (Е 172), желатин.

Капсулы твердые по 10 мг/5 мг Твердые желатиновые капсулы типа Coni Snap, самозакрывающиеся, размером 2, крышка и корпус капсулы без маркировки, корпус капсулы почти белого цвета и крышка капсулы кирпично-красного цвета, содержащие две таблетки: одну круглую, двояковыпуклую таблетку розувастатина 10 мг, белого или почти белого цвета, без или почти без запаха, с стилизованной маркировкой с одной стороны, без обозначения с другой стороны; одну круглую, двояковыпуклую таблетку рамиприла 5 мг, бледно-желтого цвета, на поверхности таблеток допускаются пятна белого и желтовато-коричневого цвета, без или почти без запаха, без маркировки с обеих сторон. Капсулы твердые по 10 мг/10 мг Твердые желатиновые капсулы типа Coni Snap, самозакрывающиеся, размером 0, крышка и корпус капсулы без маркировки, корпус капсулы розового цвета и крышка капсулы кирпично-красного цвета, содержащие две таблетки: одну круглую, двояковыпуклую таблетку розувастатина 10 мг, белого или почти белого цвета, без или почти без запаха, с стилизованной маркировкой с одной стороны, без обозначения с другой стороны; одну круглую, двояковыпуклую таблетку рамиприла 10 мг, бледно-желтого цвета, на поверхности таблеток допускаются пятна белого и желтовато-коричневого цвета, без или почти без запаха, без маркировки с обеих сторон. Капсулы твердые по 20 мг/5 мг Твердые желатиновые капсулы типа Coni Snap, самозакрывающиеся, размером 0, крышка и корпус капсулы без маркировки, корпус капсулы почти белого цвета и крышка капсулы ржаво-коричневого цвета, содержащие две таблетки: одну круглую, двояковыпуклую таблетку розувастатина 20 мг, белого или почти белого цвета, без или почти без запаха, с стилизованной маркировкой с одной стороны, без обозначения с другой стороны; одну круглую, двояковыпуклую таблетку рамиприла 5 мг, бледно-желтого цвета, на поверхности таблеток допускаются пятна белого и желтовато-коричневого цвета, без или почти без запаха, без маркировки с обеих сторон. Капсулы твердые по 20 мг/10 мг Твердые желатиновые капсулы типа Coni Snap, самозакрывающиеся, размером 0, крышка и корпус капсулы без маркировки, корпус капсулы розового цвета и крышка капсулы ржаво-коричневого цвета, содержащие две таблетки: одну круглую, двояковыпуклую таблетку розувастатина 20 мг, белого или почти белого цвета, без или почти без запаха, с стилизованной маркировкой с одной стороны, без обозначения с другой стороны; одну круглую, двояковыпуклую таблетку рамиприла 10 мг, бледно-желтого цвета, на поверхности таблеток допускаются пятна белого и желтовато-коричневого цвета, без или почти без запаха, без маркировки с обеих сторон.

Гиполипидемические средства, комбинации. Гиполипидемические средства в сочетании с другими лекарственными средствами. Розувастатин и рамиприл. Код АТХ C10B X17. Фармакологические свойства. Фармакодинамика. Механизм действия. Розувастатин − это селективный и конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, ограничивающего скорость превращения 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзима А в мевалонат, предшественник холестерина. Основным местом действия розувастатина является печень, орган-мишень для снижения уровня холестерина. Розувастатин увеличивает количество рецепторов липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) на поверхности клеток печени, усиливая захват и катаболизм ЛПНП, и подавляет печеночный синтез липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), уменьшая таким образом общее количество ЛПОНП и ЛПНП. Рамиприл. Рамиприлат, активный метаболит пролекарства − рамиприла, является ингибитором фермента дипептидилкарбоксипептидазы I (синонимы: ангиотензинпревращающий фермент; киназа II). В плазме крови и тканях этот фермент катализирует превращение ангиотензина I в ангиотензин II (активное сосудосуживающее вещество) и расщепление активного вазодилататора брадикинина. Уменьшение образования ангиотензина II и подавление расщепления брадикинина приводят к расширению сосудов. Поскольку ангиотензин II также стимулирует высвобождение альдостерона, рамиприлат вызывает уменьшение секреции альдостерона. Реакция на монотерапию ингибиторами АПФ в среднем была менее выраженной у пациентов негроидной расы (афро-карибского происхождения) с артериальной гипертензией (популяция, для которой характерен низкий уровень ренина при артериальной гипертензии), чем у пациентов, являющихся представителями других рас. Фармакодинамическое действие. Розувастатин. Розувастатин снижает повышенный уровень холестерина ЛПНП (ХС-ЛПНП), общего холестерина (ХС) и триглицеридов и повышает уровень холестерина ЛПВП (ХС-ЛПВП). Он также снижает уровень аполипопротеина В (АпоВ), ХС-неЛПВП, ХС-ЛПОНП, триглицеридов ЛПОНП (ТГ-ЛПОНП) и повышает уровень АпоА-I (см. таблицу 1). Розувастатин также уменьшает соотношение ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общего ХС/ХС-ЛПВП, ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП и AпoB / AпoA -I. Таблица 1 Ответ на дозу у пациентов с первичной гиперхолестеринемией типа IIа и IIb (скорректированное среднее процентное изменение по сравнению с исходным уровнем) Доза N ХС-ЛПНП Общий ХС ХС-ЛПВП ТГ ХС-неЛПВП АпоВ АпоА-I Плацебо 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0 5 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4 10 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4 20 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5 40 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0 Терапевтический эффект достигается в течение 1 недели после начала применения препарата, 90 % максимального эффекта – через 2 недели. Максимальный эффект обычно достигается через 4 недели и сохраняется далее. Рамиприл Антигипертензивные свойства. Приём рамиприла приводит к значительному снижению периферического артериального сопротивления. Как правило, значительных изменений почечного плазмотока или скорости клубочковой фильтрации не происходит. Назначение рамиприла пациентам с артериальной гипертензией приводит к снижению артериального давления как в горизонтальном, так и в вертикальном положении больного, что не сопровождается компенсаторным повышением частоты сердечных сокращений. У большинства пациентов антигипертензивный эффект наступает через 1−2 часа после перорального приёма разовой дозы препарата. Максимальный эффект после перорального приёма разовой дозы обычно наступает через 3−6 часов. Антигипертензивный эффект после приёма разовой дозы обычно сохраняется в течение 24 часов. При длительном лечении с применением рамиприла максимальный антигипертензивный эффект достигается через 3−4 недели. Доказано, что при долговременной терапии антигипертензивный эффект сохраняется в течение 2 лет. Внезапное прекращение приёма рамиприла не вызывает быстрого и чрезмерного повышения артериального давления (феномен рикошета). Сердечная недостаточность. Доказано, что раминиприл, применяемый в качестве дополнения к традиционной терапии диуретиками и, при необходимости, сердечными гликозидами, эффективен для пациентов с сердечной недостаточностью II–IV функциональных классов по NYHA. Раминиприл оказывает благоприятное влияние на сердечную гемодинамику (снижение давления наполнения левого и правого желудочков, общего периферического сосудистого сопротивления, повышение сердечного выброса и улучшение сердечного индекса). Он также уменьшает нейроэндокринную активацию.

Клиническая эффективность и безопасность Розувастатин

Розувастатин эффективен в лечении взрослых с гиперхолестеринемией – с гипertriглицеридемией или без неё – независимо от расы, пола или возраста, а также пациентов особых групп, таких как больные сахарным диабетом или пациенты с семейной гиперхолестеринемией. По объединённым данным исследований фазы III розувастатин эффективно снижал уровни холестерина у большинства пациентов с гиперхолестеринемией типа IIa и IIb (средний исходный уровень ХС-ЛПНП примерно 4,8 ммоль/л) до целевых значений, установленных признанным руководством Европейского общества атеросклероза (EAS; 1998); примерно у 80 % пациентов, принимавших препарат в дозе 10 мг, удалось достичь нормативных целевых уровней ХС-ЛПНП по EAS (< 3 ммоль/л). В большом исследовании 435 пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией принимали розувастатин в дозах от 20 до 80 мг по схеме усиленного титрования дозы. Благоприятное влияние на показатели липидов и достижение целевых уровней отмечали при всех дозах. После титрования до суточной дозы 40 мг (12 недель лечения) ХС-ЛПНП снизился на 53 %. У 33 % пациентов было достигнуто нормативных уровней ХС-ЛПНП по EAS (< 3 ммоль/л). В открытом исследовании усиленного титрования доз ответ на применение розувастатина в дозах 20–40 мг изучался у 42 пациентов (включая 8 детей) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. В общей популяции уровень ХС-ЛПНП снизился в среднем на 22 %. В клинических исследованиях с участием ограниченного количества пациентов наблюдался аддитивный эффект розувастатина на снижение уровня триглицеридов при применении в комбинации с фенофибратом и на повышение уровней ХС-ЛПВП при применении в комбинации с ниацином (см. раздел «Особенности применения»). В многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании (METEOR) 984 пациенты в возрасте 45–70 лет с низким риском ишемической болезни сердца (определенным как риск по Фрамингемской шкале < 10 % в течение 10 лет), средним значением ХС-ЛПНП 4,0 ммоль/л (154,5 мг/дл), но с субклиническим атеросклерозом (определенным по увеличению толщины комплекса интима-медиа сонной артерии (ТКИМСА)) были рандомизированы в две группы и принимали один раз в сутки либо 40 мг розувастатина, либо плацебо в течение 2 лет. По сравнению с плацебо розувастатин значительно замедлял прогрессирование максимальной ТКИМСА в 12 точках сонной артерии на -0,0145 мм/год [95 % доверительный интервал -0,0196, -0,0093; p < 0,0001]. Изменение по сравнению с исходным уровнем составило -0,0014 мм/год (-0,12 %/год (статистически незначимо)) в группе розувастатина по сравнению с прогрессированием +0,0131 мм/год (1,12 %/год (p < 0,0001)) в группе плацебо. Прямой корреляции между уменьшением ТКИМСА и снижением риска нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы продемонстрировано не было. В исследование METEOR были привлечены пациенты с низким риском ишемической болезни сердца, которые не являются представителями целевой популяции применения розувастатина в дозе 40 мг. В интервенционном исследовании розувастатина с целью обоснования применения статинов как средства первичной профилактики (JUPITER) влияние розувастатина на частоту значимых атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний оценивали у 17 802 мужчин (≥ 50 лет) и женщин (≥ 60 лет). Участники исследования были случайным образом распределены в группы приёма плацебо (n = 8901) или розувастатина в дозе 20 мг один раз в сутки (n = 8901), и за ними наблюдали в среднем в течение 2 лет. Концентрации холестерина-ЛПНП снизились на 45 % (p < 0,001) в группе розувастатина по сравнению с группой плацебо. В ретроспективном анализе данных подгруппы пациентов высокого риска с исходным значением > 20 % по Фрамингемской шкале (1558 участников) наблюдалось значительное снижение частоты комбинированной конечной точки, включавшей смерть от сердечно-сосудистых событий, инсульт и инфаркт миокарда (р = 0,028), в группе розувастатина по сравнению с плацебо. Абсолютное снижение риска событий составило 8,8 случая на 1000 пациенто-лет. Показатель общей смертности оставался неизменным в этой группе высокого риска (р = 0,193). В ретроспективном анализе данных подгруппы высокого риска (9302 участников всего) с исходным значением ≥ 5 % по шкале SCORE (экстраполировано с целью включения данных участников в возрасте старше 65 лет) наблюдалось значимое снижение частоты событий комбинированной конечной точки, включавшей смерть от сердечно-сосудистых событий, инсульт и инфаркт миокарда (р = 0,0003), в группе розувастатина по сравнению с плацебо. Снижение абсолютного риска, выраженного через частоту событий, составило 5,1 случая на 1000 пациенто-лет. Показатель общей смертности в этой подгруппе высокого риска оставался неизменным (р = 0,076). В исследовании JUPITER 6,6 % участников группы приёма розувастатина и 6,2 % участников группы плацебо прекратили применение исследуемого лекарственного средства из-за нежелательных явлений. Наиболее частыми нежелательными явлениями, приводившими к прекращению лечения, были миалгия (0,3 % в группе розувастатина, 0,2 % — плацебо), абдоминальная боль (0,03 % в группе розувастатина, 0,02 % — плацебо) и сыпь (0,02 % в группе розувастатина, 0,03 % — плацебо). Наиболее частыми нежелательными явлениями, наблюдавшимися в группе розувастатина с частотой, большей или равной отмеченной в группе плацебо, были инфекции мочевыводящих путей (8,7 % в группе розувастатина, 8,6 % — плацебо), назофарингит (7,6 % в группе розувастатина, 7,2 % — плацебо), боль в спине (7,6 % в группе розувастатина, 6,9 % — плацебо) и миалгия (7,6 % в группе розувастатина, 6,6 % — плацебо). Рамиприл Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний / нефропротекция Было проведено превентивное плацебо-контролируемое исследование (исследование HOPE) с участием более 9200 пациентов, которые дополнительно к стандартной терапии получали рамиприл. В этом исследовании участвовали пациенты с высоким риском возникновения сердечно-сосудистого заболевания после перенесённого атеротромботического сердечно-сосудистого заболевания (наличие в анамнезе ишемической болезни сердца, инсульта или заболевания периферических сосудов) или пациенты с сахарным диабетом, которые имели по меньшей мере ещё один дополнительный фактор риска (документально подтверждённая микроальбуминурия, артериальная гипертензия, повышенный уровень общего холестерина, низкий уровень холестерина липопротеинов высокой плотности или курение). Это исследование продемонстрировало, что рамиприл статистически достоверно уменьшает частоту возникновения инфаркта миокарда, сердечно-сосудистой смерти и инсульта как по отдельности, так и в комбинации (первичная комбинированная конечная точка). Таблица 2 Исследование HOPE: основные результаты Показатель Раміприл, % Плацебо, % Относительный риск (95 % доверительный интервал) Значение p Все пациенты n = 4,645 N = 4,652 Первичная комбинированная конечная точка 14,0 17,8 0,78 (0,70−0,86) < 0,001 Инфаркт миокарда 9,9 12,3 0, 80 (0,70−0,90) < 0,001 Сердечно-сосудистая смерть 6,1 8,1 0,74 (0,64−0,87) < 0,001 Инсульт 3,4 4,9 0,68 (0,56−0,84) < 0,001 Вторичные конечные точки Смерть от любой причины 10,4 12,2 0,84 (0,75−0,95) 0,005 Потребность в реваскуляризации 16,0 18,3 0,85 (0,77−0,94) 0,002 Госпитализация по поводу нестабильной стенокардии 12,1 12,3 0,98 (0,87−1,10) не достоверно Госпитализация по поводу сердечной недостаточности 3,2 3,5 0,88 (0,70−1,10) 0,25 Осложнения, связанные с сахарным диабетом 6,4 7,6 0,84 (0,72−0,98) 0,03 В ходе исследования MICRO-HOPE, проведение которого было предварительно запланировано в рамках исследования HOPE, изучался эффект, возникавший при добавлении раміприла в дозе 10 мг к существующей схеме лечения, по сравнению с таковым при применении плацебо у 3577 пациентов в возрасте от 55 лет (верхнего возрастного ограничения не было) с нормальным или повышенным артериальным давлением, большинство из которых страдало сахарным диабетом 2-го типа (и имело не менее одного фактора сердечно-сосудистого риска). Результаты первичного анализа продемонстрировали, что у 117 (6,5 %) участников исследования, получавших раміприл, и у 149 (8,4 %), получавших плацебо, развилась выраженная нефропатия, что соответствует относительному снижению риска на 24 %; 95 % ДИ [3–40], p = 0,027. Исследование REIN, многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование в параллельных группах, проводилось с целью оценки влияния лечения рамиприлом на интенсивность снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) у 352 пациентов с нормальным или повышенным артериальным давлением (возрастом 18−70 лет), у которых наблюдалась легкая (среднее количество выводимого с мочой белка > 1 и < 3 г/сутки) или тяжелая (≥ 3 г/сутки) протеинурия вследствие хронической недиабетической нефропатии. Обе подгруппы были проспективно стратифицированы. Результаты основного анализа состояния пациентов с наиболее тяжелой протеинурией (подгруппа, которая досрочно прекратила участие в исследовании, поскольку была доказана польза от лечения в группе рамиприла) продемонстрировали, что средняя интенсивность снижения СКФ за месяц была ниже при применении рамиприла, чем при применении плацебо: −0,54 (0,66) по сравнению с −0,88 (1,03) мл/мин/месяц, p = 0,038. Таким образом, межгрупповая разница составила 0,34 [0,03−0,65] в месяц и приблизительно 4 мл/мин/год; 23,1 % пациентов группы рамиприла достигли комбинированной вторичной конечной точки – удвоения концентрации креатинина в плазме крови и/или терминальная стадия заболевания почек (необходимость проведения гемодиализа или трансплантации почки) – по сравнению с 45,5 % в группе плацебо (p = 0,02). Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). В двух масштабных рандомизированных контролируемых исследованиях [ONTARGET (исследование влияния телмисартана как монотерапии и в комбинации с рамиприлом на общую конечную точку) и VA NEPHRON-D (исследование диабетической нефропатии у ветеранов)] изучалось применение комбинации ингибитора АПФ с антагонистом рецепторов ангиотензина II. Исследование ONTARGET проводилось с участием пациентов с сердечно-сосудистыми или цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе или с сахарным диабетом 2-го типа с сопутствующими признаками поражения органов-мишеней. В исследовании VA NEPHRON-D приняли участие пациенты с сахарным диабетом 2-го типа и диабетической нефропатией. Эти исследования не показали значимых преимуществ комбинированной терапии в отношении почечных и/или сердечно-сосудистых исходов и смертности, тогда как при этом наблюдался повышенный риск гиперкалиемии, острой почечной недостаточности и/или артериальной гипотензии по сравнению с монотерапией. Учитывая сходные фармакодинамические характеристики этих препаратов, эти результаты также применимы к другим ингибиторам АПФ и антагонистам рецепторов ангиотензина II. Таким образом, ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II нельзя одновременно применять пациентам с диабетической нефропатией. Исследование ALTITUDE (исследование влияния алискирена на состояние пациентов с сахарным диабетом 2-го типа с использованием сердечно-сосудистых и почечных конечных точек) оценивало преимущества добавления алискирена к стандартной терапии ингибитором АПФ или антагонистом рецепторов ангиотензина II для пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и хронической болезнью почек, сердечно-сосудистым заболеванием или обеими патологиями. Это исследование было завершено досрочно из-за повышения риска нежелательных клинических исходов. В группе приема алискирена по сравнению с группой приема плацебо отмечалась большая частота случаев смерти от сердечно-сосудистых причин и инсульта, а также повышение частоты серьезных нежелательных явлений, представлявших особый интерес (гиперкалиемии, артериальной гипотензии и дисфункции почек). Вторичная профилактика после перенесенного острого инфаркта миокарда. В исследовании AIRE участвовали более 2000 пациентов с преходящими/постоянными симптомами сердечной недостаточности после перенесенного инфаркта миокарда. Лечение рамиprilом начинали через 3–10 дней после возникновения острого инфаркта миокарда. Это исследование продемонстрировало, что после завершения периода последующего наблюдения, который в среднем составлял 15 месяцев, смертность в группе, получавшей рамиприл, составила 16,9 %, а в группе плацебо – 22,6 %. Это означает абсолютное снижение смертности на 5,7 % и относительное снижение риска на 27 % (95 % ДИ [11−40 %]). Педиатрическая популяция Р озувастатин В двойном слепом рандомизированном многоцентровом плацебо-контролируемом 12-недельном исследовании (n = 176, 97 участников мужского и 79 − женского пола) с последующим 40-недельным периодом (n = 173, 96 участников мужского и 77 − женского пола) открытого титрования дозы розувастатина пациенты в возрасте 10–17 лет (II–IV стадии развития по Таннеру, девочки, у которых менструации начались не менее 1 год назад) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в течение 12 недель получали розувастатин в дозе 5, 10 или 20 мг/сутки либо плацебо, после чего все участники ежедневно принимали розувастатин в течение 40 недель. В начале исследования примерно 30 % пациентов были в возрасте 10–13 лет и примерно 17 %, 18 %, 40 % и 25 % из них находились на II, III, IV и V стадии развития по Таннеру соответственно. Уровень ХС-ЛПНП снизился на 38,3 %, 44,6 % и 50,0 % соответственно в группах приёма розувастатина в дозе 5, 10 и 20 мг по сравнению с 0,7 % в группе плацебо. По окончании 40-недельного периода открытого титрования дозы для достижения целевого уровня (максимальная доза составляла 20 мг один раз в сутки) у 70 из 173 пациентов (40,5 %) удалось достичь целевого уровня ХС-ЛПНП менее 2,8 ммоль/л. После 52 недель исследуемого лечения не было выявлено какого-либо влияния на рост, массу, ИМТ или половое созревание. Это исследование (n = 176) не пригодно для сравнения редких побочных реакций. Розувастатин также изучали в 2-летнем открытом исследовании с целевым титрованием дозы, проведённом с участием 198 детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте от 6 до 17 лет (88 участников мужского пола и 110 – женского пола, стадия развития по Таннеру < II–V). Начальная доза для всех пациентов составляла 5 мг розувастатина один раз в сутки. Пациентам в возрасте от 6 до 9 лет (n = 64) дозу титровали до максимальной дозы 10 мг один раз в сутки, а пациентам в возрасте от 10 до 17 лет (n = 134) – до максимальной дозы 20 мг один раз в сутки. Через 24 месяцев лечения розувастатином среднее снижение от исходного значения ХС-ЛПНП, определённое методом наименьших квадратов, составило -43 % (исходный уровень: 236 мг/дл, месяц 24: 133 мг/дл). Для каждой возрастной группы среднее снижение от исходного значения ХС-ЛПНП, определённое методом наименьших квадратов, составило -43 % (исходный уровень: 234 мг/дл, месяц 24: 124 мг/дл), -45 % (исходный уровень: 234 мг/дл, месяц 24: 124 мг/дл) и -35 % (исходный уровень: 241 мг/дл, месяц 24: 153 мг/дл) в возрастных группах от 6 до < 10, от 10 до < 14 и от 14 до < 18 лет соответственно. Применение розувастатина в дозах 5 мг, 10 мг и 20 мг также приводило к статистически значимым средним изменениям по сравнению с исходными показателями следующих вторичных переменных липидов и липопротеинов: ХС-ЛПВП, общий ХС, ХС-неЛПВП, ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общий ХС/ХС-ЛПВП, ТГ/ХС-ЛПВП, ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП, АпоВ, АпоВ/АпоА-1. Каждое из этих изменений демонстрировало улучшение липидных реакций и сохранялось в течение 2 лет. Через 24 месяцев лечения никакого влияния на рост, массу тела, ИМТ или половое созревание пациента выявлено не было. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом многоцентровом перекрёстном исследовании изучали розувастатин в дозе 20 мг один раз в сутки по сравнению с плацебо с участием 14 детей и подростков (в возрасте от 6 до 17 лет) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. Исследование включало активную 4-недельную подготовительную фазу с соблюдением диеты, в ходе которой пациентов лечили розувастатином в дозе 10 мг, перекрёстную фазу, состоявшую из 6-недельного периода лечения розувастатином в дозе 20 мг с предшествующим или последующим 6-недельным лечением плацебо, и 12-недельную поддерживающую фазу, в течение которой все пациенты получали 20 мг розувастатина. Пациенты, находившиеся на терапии эзетимибом или аферезом, продолжали получать это лечение на протяжении всего исследования. Статистически значимое (p = 0,005) снижение уровня ХС-ЛПНП (22,3 %; 85,4 мг/дл, или 2,2 ммоль/л) наблюдали через 6 недель лечения розувастатином в дозе 20 мг по сравнению с плацебо. Наблюдалось статистически значимое снижение общего ХС (20,1 %, р = 0,003), ХС-не-ЛПВП (22,9 %, р = 0,003) и АпоВ (17,1 %, р = 0,024). Также наблюдалось снижение уровней ТГ, ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общего ХС/ХС-ЛПВП, ХС-не-ЛПВП/ХС-ЛПВП и АпоВ/АпоА-I после 6 недель лечения розувастатином в дозе 20 мг по сравнению с плацебо. Снижение уровня ХС-ЛПНП через 6 недель лечения розувастатином в дозе 20 мг с последующими 6 неделями лечения плацебо сохранялось на протяжении 12 недель непрерывной терапии. У одного пациента наблюдалось дальнейшее снижение уровня ХС-ЛПНП (8,0 %), общего ХС (6,7 %) и ХС-не-ЛПВП (7,4 %) после 6 недель лечения с титрованием дозы до 40 мг. Во время продолжения открытого лечения розувастатином в дозе 20 мг у 9 из этих пациентов до 90 недель снижение уровня ХС-ЛПНП сохранялось в пределах от -12,1 % до -21,3 %. В открытом исследовании ускоренного титрования доз у 7 оцениваемых детей и подростков (в возрасте от 8 до 17 лет) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией (см. выше) процент снижения уровня ХС-ЛПНП (21,0 %), общего ХС (19,2 %) и ХС-не-ЛПВП (21,0 %) от исходного уровня после 6 недель лечения розувастатином в дозе 20 мг соответствовал тому, что наблюдалось в вышеупомянутом исследовании у детей и подростков с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. Европейское агентство по лекарственным средствам отменило обязательство по предоставлению результатов исследований применения розувастатина у детей разного возраста для лечения гомозиготной семейной гиперхолестеринемии, первичной комбинированной (смешанной) дислипидемии и профилактики нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы (см. раздел «Дети»). Раминиприл В ходе рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования с участием 244 педиатрических пациентов в возрасте 6−16 лет с артериальной гипертензией (у 73 % из которых была первичная артериальная гипертензия) участники получали низкие, средние или высокие дозы раминиприла с целью достижения у них концентраций раминиприлата в плазме, соответствующих диапазону доз для взрослых 1,25 мг, 5 мг и 20 мг в расчёте на массу тела. По окончании периода 4 недель было выявлено, что раминиприл был неэффективен в отношении конечной точки – снижения систолического артериального давления, однако он снижал диастолическое давление при применении наивысшей дозы исследуемого диапазона. Было показано, что как средние, так и высокие дозы раминиприла снижают систолическое и диастолическое артериальное давление на статистически значимую величину у детей с подтверждённой артериальной гипертензией. Такого эффекта не наблюдалось в ходе 4-недельного рандомизированного двойного слепого исследования с повышением дозы, где оценивался эффект отмены лекарственного средства и в котором приняли участие 218 педиатрических пациентов в возрасте 6−16 лет (у 75 % из которых была первичная артериальная гипертензия). В ходе этого исследования после отмены препарата наблюдалось умеренное рикошетное повышение как диастолического, так и систолического давления, однако оно не было статистически значимым для возврата давления к исходному уровню во всех группах доз исследуемого диапазона раминиприла [низкие (0,625–2,5 мг), средние (2,5–10 мг) или высокие (5–20 мг) дозы] в расчёте на массу тела. В исследуемой педиатрической популяции раминиприл не проявлял линейного дозозависимого эффекта. Фармакокинетика Розувастатина

Всасывание: Максимальная концентрация розувастатина в плазме достигается примерно через 5 часов после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет примерно 20 %.

Распределение: Розувастатин в значительной степени захватывается печенью, которая является основным местом синтеза холестерина и клиренса ХС-ЛПНП. Объем распределения розувастатина составляет примерно 134 л. Около 90 % розувастатина связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином.

Метаболизм: Розувастатин подвергается незначительному метаболизму (примерно 10 %). Исследования метаболизма in vitro с использованием гепатоцитов человека показывают, что розувастатин является слабым субстратом для метаболизма на основе ферментов цитохрома Р450. Основным задействованным изоферментом является CYP2C9, несколько меньшую роль играют 2C19, 3A4 и 2D6. Основными установленными метаболитами являются N-десметиловый и лактоновый метаболиты. N-десметил-метаболит примерно на 50 % менее активен, чем розувастатин, лактоновый метаболит считается клинически неактивным. На розувастатин приходится более 90 % активности циркулирующего ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы.

Выведение: Примерно 90 % дозы розувастатина выводится в неизмененном виде с калом (состоит из абсорбированного и неабсорбированного действующего вещества), остальное выводится с мочой. Примерно 5 % выводится с мочой в неизмененной форме. Период полувыведения из плазмы составляет примерно 19 часов и не увеличивается при повышении дозы. Среднее геометрическое значение клиренса розувастатина из плазмы крови составляет примерно 50 л/ч (коэффициент вариации – 21,7 %).

Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, печеночный захват розувастатина происходит с участием мембранного транспортера OATP-C, который играет важную роль в печеночной элиминации розувастатина.

Линейность: Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. При многократном ежедневном применении параметры фармакокинетики не меняются. Особые группы пациентов Возраст и пол Н е наблюдалось клинически значимого влияния возраста или пола пациента на фармакокинетику розувастатина у взрослых. Раса Исследования фармакокинетики выявили, что у пациентов монголоидной расы (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) медианные значения AUC и C max примерно вдвое выше, чем у европейцев; у индийцев медианные значения AUC и C max повышены примерно в 1,3 раза. Анализ популяционной фармакокинетики не выявил клинически значимой разницы между пациентами европеоидной и негроидной рас. Нарушение функции почек В исследовании с участием пациентов с различной степенью нарушения функции почек изменений плазменных концентраций розувастатина или N-десметил-метаболита при слабой или умеренной почечной недостаточности отмечено не было. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл мл/мин) плазменные концентрации розувастатина были в 3 раза, а уровни N-десметил-метаболита в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Равновесные плазменные концентрации розувастатина у пациентов, находящихся на гемодиализе, были примерно на 50 % выше, чем у здоровых добровольцев. Нарушение функции печени В исследовании с участием пациентов с различными степенями нарушения печеночных функций признаков повышенной экспозиции розувастатина не было выявлено у пациентов, состояние которых оценивалось в 7 или менее баллов по шкале Чайлд – Пью. Однако у двух пациентов с показателями 8 и 9 по шкале Чайлд – Пью системная экспозиция была как минимум вдвое выше, чем у пациентов с меньшими баллами. Опыт применения розувастатина пациентам, состояние которых оценивается более чем в 9 баллов по шкале Чайлд – Пью, отсутствует. Генетический полиморфизм Распределение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе розувастатина, происходит с участием транспортных белков ОАТР1В1 и BCRP. У пациентов с генетическим полиморфизмом SLCO1B1 (OATP1B1) и/или ABCG2 (BCRP) существует риск повышенной экспозиции розувастатина. При отдельных формах полиморфизма SLCO1B1 c.521CC и ABCG2 c.421AA экспозиция розувастатина (AUC) повышена по сравнению с генотипами SLCO1B1 c.521TT или ABCG2 c.421СС. Специальное генотипирование в клинической практике не предусмотрено, но если известно, что пациент имеет такой полиморфизм, рекомендуется применять меньшую суточную дозу розувастатина. Раминаприл Всасывание. После perorального приема раминаприл быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация в плазме крови достигается в течение 1 часа. Учитывая количество вещества, обнаруженного в моче, степень всасывания составляет не менее 56 % и на нее существенно не влияет наличие пищи в желудочно-кишечном тракте. Биодоступность активного метаболита раминаприлата после перорального применения раминаприла в дозе 2,5 мг и 5 мг составляет 45 %. Максимальная концентрация в плазме крови раминаприлата, единственного активного метаболита раминаприла, достигается через 2−4 часа после приема раминаприла. После применения обычных доз раминаприла 1 раз в сутки равновесная концентрация раминаприлата в плазме крови достигается примерно на 4 день лечения. Распределение. Связывание раминаприла с белками плазмы крови составляет примерно 73 %, а раминаприлата – 56 %. Метаболизм. Раминаприл почти полностью метаболизируется до раминаприлата, дикетопиперазинового эфира, дикетопиперазиновой кислоты и глюкуронидов раминаприла и раминаприлата. Выведение. Выведение метаболитов происходит преимущественно путем почечной экскреции. Снижение концентрации раминаприлата в плазме крови является многофазным. Благодаря мощному насыщаемому связыванию с АПФ и медленной диссоциации из связи с ферментом раминаприлат имеет пролонгированную терминальную фазу выведения при очень низких концентрациях в плазме крови. После приема повторных доз раминаприла 1 раз в сутки эффективный период полувыведения составляет 13−17 часов для доз 5−10 мг и более для более низких доз (1,25−2,5 мг). Различие обусловлено тем, что способность фермента к связыванию с раминаприлатом является насыщаемой. Пациенты с нарушением функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов с нарушением функции почек почечная экскреция рамиприлата снижена, а почечный клиренс рамиприлата пропорционален клиренсу креатинина. Это приводит к повышению концентрации рамиприлата в плазме, которая снижается медленнее, чем у лиц с нормальной функцией почек. Пациенты с нарушением функции печени (см. раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов с нарушением функции печени метаболизм рамиприла с образованием рамиприлата был замедлен вследствие снижения активности печеночных эстераз, а уровни рамиприла в плазме крови у этих пациентов были повышены. Однако максимальные концентрации рамиприлата у этих пациентов не отличались от таковых у лиц с нормальной функцией печени. Кормление грудью. После применения однократной дозы рамиприла внутрь его уровень в грудном молоке был ниже предела обнаружения. Однако эффект при многократном применении неизвестен. Доклинические данные по безопасности Розувастатин Доклинические данные не выявили особой опасности для человека на основании обычных исследований фармакологии безопасности, генотоксичности и потенциала канцерогенности. Специфические тесты влияния на hERG не оценивались. Побочные реакции, которые не наблюдались в клинических исследованиях, но наблюдались у животных при экспозиции, сходной с уровнями клинической экспозиции, были следующими: - в исследованиях токсичности повторных доз гистопатологические изменения печени, вероятно, были связаны с фармакологическим действием розувастатина и наблюдались у мышей и крыс; - в меньшей степени наблюдалось воздействие на желчный пузырь у собак, но не у обезьян; - гонадотоксичность наблюдалась у обезьян и собак при применении более высоких доз; - репродуктивная токсичность была очевидна у крыс: small масса тела и низкая выживаемость потомства наблюдались при применении токсичных для матери доз, когда системная экспозиция в несколько раз превышала экспозицию при применении терапевтических доз. Раміприл При пероральном применении раміприл не вызывает острых токсических явлений у грызунов и собак. Исследования с длительным пероральным введением препарата проводились на крысах, собаках и обезьянах. У всех этих трёх видов животных наблюдались изменения электролитного баланса и картины крови. У собак и обезьян, получавших препарат в дозе 250 мг/кг массы тела в сутки, было отмечено значительное увеличение юкстагломерулярного аппарата, что является проявлением фармакодинамической активности раміприла. У крыс, собак и обезьян суточные дозы препарата 2, 2,5 и 8 мг/кг массы тела в сутки соответственно не приводили к возникновению нежелательных эффектов. Необратимое поражение почек наблюдалось у очень молодых крыс, получивших однократную дозу раміприла. Исследования репродуктивной токсичности, проведённые на крысах, кроликах и обезьянах, не выявили никаких тератогенных свойств раміприла. Негативного влияния на фертильность не наблюдалось ни у самцов, ни у самок крыс. Введение раміприла самкам крыс во время беременности и лактации приводило к необратимому поражению почек (расширение почечной лоханки) у потомства при применении доз ≥ 50 мг/кг массы тела в сутки. Многочисленные испытания на мутагенность с применением различных тест-систем не выявили мутагенных или генотоксических свойств раміприла. Клинические характеристики Показания ХАРТИЛ ® РОЗ предназначен для лечения артериальной гипертензии у взрослых пациентов, состояние которых надлежащим образом контролируется одновременным применением раміприла и розувастатина в тех же дозах, что и в фиксированной комбинации, и у которых, помимо артериальной гипертензии, диагностировано одно из следующих заболеваний: - первичная гиперхолестеринемия (тип IIа, в том числе с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией), - смешанная дислипидемия (тип IIb), - гомозиготная семейная гиперхолестеринемия, а также для профилактики значительных сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с высоким риском развития первого случая сердечно-сосудистого осложнения в качестве дополнения к коррекции других факторов риска. Противопоказания Розувастатин - Повышенная чувствительность к розувастатину. - Активные заболевания печени, в том числе стойкое повышение сывороточных трансаминаз неизвестной этиологии и любые повышения трансаминаз в сыворотке, которые в 3 раз превышают верхнюю границу нормы (ВГН). - Тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин). - Миопатия. - Пациенты, одновременно получавшие комбинацию софосбувир/велпатасвир/воксилапревир (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). - Одновременное применение с циклоспорином. Раميприл - Гиперчувствительность к раميприлу или к другим ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). - Наличие в анамнезе ангионевротического отека (наследственного, идиопатического или перенесенного ранее на фоне применения ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина II). - Одновременное применение с сакубитрилом/валсартаном (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). - Экстракорпоральное лечение, приводящее к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). - Значительный двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз почечной артерии при наличии единственной функционирующей почки. - Артериальная гипотензия или гемодинамически нестабильные состояния. - Одновременное применение с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано пациентам с сахарным диабетом или почечной дисфункцией (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) < 60 мл/мин/1,73 м 2) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакодинамика»). Противопоказания, связанные с применением лекарственного средства ХАРТИЛ® РОЗ Все противопоказания, описанные выше в отношении отдельных действующих веществ, также относятся к лекарственному средству ХАРТИЛ® РОЗ. Повышенная чувствительность к любому вспомогательному веществу (см. раздел «Состав»). Лекарственный препарат противопоказан к применению в период беременности или кормления грудью, а также женщинам репродуктивного возраста, которые не применяют надлежащие средства контрацепции (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности и кормления грудью»). Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий Р озувастатин Влияние сопутствующих препаратов на розувастатин Ингибиторы транспортных белков. Розувастатин является субстратом для некоторых транспортных белков, в том числе печеночного транспортера захвата ОАТР1В1 и эфлюксного транспортера BCRP. Одновременное применение розувастатина с лекарственными средствами, угнетающими эти транспортные белки, может приводить к повышению концентраций розувастатина в плазме крови и увеличению риска миопатии (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения», таблицу 3). Циклоспорин. В период совместного применения розувастатина и циклоспорина значения AUC розувастатина были в среднем примерно в 7 раз выше, чем наблюдавшиеся у здоровых добровольцев (см. таблицу 3). ХАРТИЛ® РОЗ противопоказан пациентам, одновременно получающим циклоспорин (см. раздел «Противопоказания»). Совместное применение не влияло на концентрации циклоспорина в плазме крови. Ингибиторы протеазы. Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеазы может значительно увеличивать экспозицию розувастатина (см. таблицу 3). Например, в фармакокинетическом исследовании одновременное применение 10 мг розувастатина и комбинированного лекарственного средства, содержащего два ингибитора протеазы (300 мг атазанавира / 100 мг ритонавира), у здоровых добровольцев сопровождалось повышением AUC и C max розувастатина примерно в 3 и 7 раз соответственно. Одновременное применение розувастатина и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы возможно после тщательного обдумывания коррекции дозы розувастатина с учётом ожидаемого роста экспозиции розувастатина (см. Ниже — перевод фрагмента с сохранением всех плейсхолдеров.

раздели «Способ применения и дозы», «Особенности применения», таблицу 3). Гемфиброзил и другие липидоснижающие средства. Одновременное применение розувастатина и гемфиброзила приводило к увеличению AUC и C max розувастатина в 2 раза (см. раздел «Особенности применения»). Учитывая данные специальных исследований, фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом не ожидается, однако возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидоснижающие дозы (≥ 1 г/сутки) ниацина (никотиновой кислоты) увеличивают риск миопатии при сопутствующем применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, вероятно, за счет того, что они могут вызывать миопатию при применении по отдельности. Эзетимиб. Одновременное применение 10 мг розувастатина и 10 мг эзетимиба пациентам с гиперхолестеринемией приводило к увеличению AUC розувастатина в 1,2 раза (таблица 3). Нельзя исключать фармакодинамического взаимодействия между розувастатином и эзетимибом, которое может привести к нежелательным явлениям (см. раздел «Особенности применения»). Антацидные лекарственные средства. Одновременное применение розувастатина с суспензиями антацидов, содержащих гидроксид алюминия или магния, снижало концентрации розувастатина в плазме крови примерно на 50 %. Этот эффект был менее выраженным при применении антацидных средств через 2 часа после розувастатина. Клиническая значимость этого взаимодействия не изучалась. Эритромицин. Одновременное применение розувастатина и эритромицина снижало AUC розувастатина на 20 %, а C max – на 30 %. Это взаимодействие может быть вызвано усилением перистальтики кишечника вследствие действия эритромицина. Ферменты цитохрома Р450. Результаты исследований in vitro и in vivo свидетельствуют о том, что розувастатин не ингибирует и не индуцирует изоферменты цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является слабым субстратом этих изоферментов. Таким образом, взаимодействия с лекарственными средствами вследствие метаболизма, опосредованного Р450, не ожидается. Не наблюдалось клинически значимых взаимодействий между розувастатином и флуконазолом (ингибитором CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом (ингибитором CYP2A6 и CYP3A4). Тикагрелор. Тикагрелор может влиять на почечную экскрецию розувастатина, увеличивая риск накопления розувастатина. Хотя точный механизм неизвестен, в некоторых случаях одновременное применение тикагрелора и розувастатина приводило к снижению функции почек, повышению уровня креатинфосфокиназы и рабдомиолизу. Взаимодействия, требующие коррекции дозы розувастатина (см. таблицу 3). В случае необходимости применения розувастатина с другими лекарственными средствами, способными повышать экспозицию розувастатина, дозу розувастатина нужно скорректировать. Если ожидается, что экспозиция лекарственного средства (AUC) возрастет примерно в 2 или более раз, применение розувастатина следует начинать с дозы 5 мг один раз в сутки. Максимальную суточную дозу розувастатина следует скорректировать таким образом, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала экспозицию, наблюдаемую при приеме дозы 40 мг/сутки без применения лекарственных средств, взаимодействующих с препаратом. Например, при применении с гемфиброзилом доза розувастатина составит 20 мг (увеличение экспозиции в 1,9 раза), при применении с комбинацией ритонавир/атазанавир – 10 мг (увеличение в 3,1 раза). Если лекарственное средство увеличивает AUC розувастатина менее чем в 2 раза, начальную дозу уменьшать не нужно, но следует соблюдать осторожность при увеличении дозы розувастатина до более чем 20 мг. Таблица 3 Влияние сопутствующих лекарственных средств на экспозицию розувастатина (AUC; в порядке уменьшения величины) по опубликованным данным клинических исследований Увеличение AUC розувастатина в 2 раза или более чем в 2 раза Режим дозирования сопутствующего лекарственного средства Режим дозирования розувастатина Изменения AUC розувастатина* Софосбувир / велпатасвир / воксилапревир (400 мг / 100 мг / 100 мг) + воксилапревир (100 мг) один раз в сутки в течение 15 дней 10 мг, однократная доза ↑ в 7,4 раза Циклоспорин от 75 мг до 200 мг два раза в сутки, 6 месяцев 10 мг один раз в сутки, 10 дней ↑ в 7,1 раза Даролутамид 600 мг два раза в сутки, 5 дней 5 мг, однократная доза ↑ в 5,2 раза Регорафениб 160 мг один раз в сутки, 14 дней 5 мг, однократная доза ↑ в 3,8 раза Атазанавир 300 мг / ритонавир 100 мг один раз в сутки, 8 дней 10 мг, однократная доза ↑ в 3,1 раза Велпатасвир 100 мг один раз в сутки 10 мг, однократная доза ↑ в 2,7 раза Омбитасвир 25 мг / паритапревир 150 мг / ритонавир 100 мг один раз в сутки / дасабувир 400 мг два раза в сутки, 14 дней 5 мг, однократная доза ↑ в 2,6 раза Терифлуномид Данные отсутствуют ↑ в 2,5 раза Гразопревир 200 мг / элбасвир 50 мг один раз в сутки, 11 дней 10 мг, однократная доза ↑ в 2,3 раза Глекапревир 400 мг / пибрентасвир 120 мг один раз в сутки, 7 дней 5 мг один раз в сутки, 7 дней ↑ в 2,2 раза Лопинавир 400 мг / ритонавир 100 мг два раза в сутки, 17 дней 20 мг один раз в сутки, 7 дней ↑ в 2,1 раза Капматиниб 400 мг два раза в сутки 10 мг, однократная доза ↑ в 2,1 раза Клопидогрель 300 мг нагрузочная доза, после 75 мг через 24 часов 20 мг, однократная доза ↑ в 2 раза Фостаматиниб 100 мг два раза в сутки 20 мг, однократная доза ↑ в 2 раза Увеличение AUC розувастатина менее чем в 2 раза Режим дозирования сопутствующего лекарственного средства Режим дозирования розувастатина Изменения AUC розувастатина* Гемфиброзил 600 мг два раза в сутки, 7 дней 80 мг, однократная доза ↑ в 1,9 раза Фебуксостат 120 мг один раз в сутки 10 мг, однократная доза ↑ в 1,9 раза Элтромбопаг 75 мг один раз в сутки, 5 дней 10 мг, однократная доза ↑ в 1,6 раза Дарунавир 600 мг / ритонавир 100 мг два раза в сутки, 7 дней 10 мг один раз в сутки, 7 дней ↑ в 1,5 раза Типранавир 500 мг / ритонавир 200 мг два раза в сутки, 11 дней 10 мг, однократная доза ↑ в 1,4 раза Дронедарон 400 мг два раза в сутки Неизвестно ↑ в 1,4 раза Итраконазол 200 мг один раз в сутки, 5 дней 10 мг, однократная доза ↑ в 1,4 раза ** Эзетимиб 10 мг один раз в сутки, 14 дней 10 мг один раз в сутки, 14 дней ↑ в 1,2 раза ** Снижение AUC розувастатина Режим дозирования сопутствующего лекарственного средства Режим дозирования розувастатина Изменения AUC розувастатина* Эритромицин 500 мг четыре раза в сутки, 7 дней 80 мг, однократная доза ↓ на 20 % Байкалин 50 мг три раза в сутки, 14 дней 20 мг, однократная доза ↓ на 47 % * Данные, представленные как изменение в х раз, представляют собой соотношение показателей при применении розувастатина в комбинации и отдельно. Данные, представленные в виде % изменения, являют собой % разницу относительно показателей при применении розувастатина отдельно. Увеличение обозначено значком ↑, уменьшение – ↓. ** Было проведено несколько исследований взаимодействия при различных дозах розувастатина, в таблице 3 представлено наиболее значимое соотношение. Лекарственные средства / комбинации, которые не имели клинически значимого влияния на соотношение AUC розувастатина при одновременном применении: алеглитазар 0,3 мг, 7 дней; фенофибрат 67 мг 3 раза в сутки, 7 дней; флуконазол 200 мг 1 раз в сутки, 11 дней; фосампренавир 700 мг / ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 8 дней; кетоконазол 200 мг 2 раза в сутки, 7 дней; рифампицин 450 мг 1 раз в сутки, 7 дней; силимарин 140 мг 3 раза в сутки, 5 дней. Влияние розувастатина на сопутствующие лекарственные средства Антагонисты витамина К. Как и в отношении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в начале применения розувастатина или при повышении его дозы у пациентов, одновременно принимающих антагонисты витамина К (например варфарин или другой кумариновый антикоагулянт), возможно повышение международного нормализованного отношения (МНО). Прекращение применения розувастатина или уменьшение его дозы может привести к снижению МНО. В таких случаях желателен надлежащий мониторинг МНО. Пероральные контрацептивы / гормонозаместительная терапия (ГЗТ). Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов приводило к повышению AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26 % и 34 % соответственно. Такое повышение уровней в плазме крови следует учитывать при подборе дозы пероральных контрацептивов. Данных о фармакокинетике лекарственных средств у пациентов, одновременно применяющих розувастатин и ГЗТ, нет, поэтому нельзя исключать подобного эффекта. Однако комбинацию широко применяли женщинам в рамках клинических исследований, и она переносилась хорошо. Другие лекарственные средства. Дигоксин. По данным специальных исследований клинически значимого взаимодействия с дигоксином не ожидается. Фузидовая кислота. Исследования взаимодействия розувастатина с фузидовой кислотой не проводились. Риск миопатии, в т. ч. с рабдомиолизом, может быть увеличен вследствие сопутствующего системного применения фузидовой кислоты со статинами. Механизм этого взаимодействия (фармакодинамический или фармакокинетический, или и то и другое) пока не выяснен. Сообщалось о рабдомиолизе (в том числе некоторые летальные случаи) у пациентов, получавших эту комбинацию. Пациентам, для которых системное применение фузидовой кислоты считается необходимым, лечение розувастатином следует прекратить на весь срок лечения фузидовой кислотой (также см. раздел «Особенности применения»).

Раминиприл

Данные клинических исследований продемонстрировали, что двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) путем комбинированного применения ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена ассоциируется с повышенной частотой возникновения таких нежелательных явлений, как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и ухудшение функции почек (в том числе острая почечная недостаточность), по сравнению с применением только одного средства, влияющего на РААС (см. разделы «Фармакодинамика», «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Противопоказанные комбинации

Сакубитрил/валсартан. Одновременное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано вследствие повышенного риска развития ангионевротического отека (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Лечение раминиприлом следует начинать только через 36 часов после приема последней дозы сакубитрила/валсартана. Лечение сакубитрилом/валсартаном следует начинать только через 36 часов после приема последней дозы раминиприла.

Методы экстракорпоральной терапии. Методы экстракорпоральной терапии, при которых происходит контакт крови с отрицательно заряженными поверхностями, такие как диализ или гемофильтрация с использованием определённых мембран с высокой интенсивностью потока (например мембран из полиакрилонитрила) и аферез липопротеинов низкой плотности с применением декстрана сульфата, противопоказаны ввиду повышенного риска развития тяжёлых анафилактоидных реакций (см. раздел «Противопоказания»). Если такое лечение необходимо, следует рассмотреть вопрос об использовании другой диализной мембраны или применении другого класса антигипертензивных средств. Комбинации, требующие принятия мер предосторожности Соли калия, гепарин, калийсберегающие диуретики и другие активные вещества, повышающие уровень калия в плазме крови (включая антагонисты ангиотензина II, триметоприм и его фиксированные комбинации с сульфаметоксазолом, такролимус, циклоспорин). Может возникнуть гиперкалиемия, поэтому нужно тщательно контролировать уровень калия в плазме крови. Антигипертензивные лекарственные средства (например диуретики) и другие вещества, способные снижать артериальное давление (например нитраты, трициклические антидепрессанты, анестетики, алкоголь, баклофен, альфузозин, доксазозин, празозин, тамсулозин, теразозин). Следует ожидать увеличения риска возникновения артериальной гипотензии. Вазопрессорные симпатомиметики и другие вещества (например изопротеренол, добутамин, допамин, эпинефрин), которые могут уменьшить антигипертензивный эффект раминиприла. Рекомендуется тщательно контролировать артериальное давление. Аллопуринол, иммунодепрессанты, кортикостероиды, прокаинамид, цитостатики и другие вещества, которые могут вызывать изменения картины крови. Повышенная вероятность возникновения гематологических реакций (см. раздел «Особенности применения»). Соли лития. Ингибиторы АПФ могут уменьшать экскрецию лития, что может привести к увеличению токсичности лития. Необходимо тщательно контролировать уровень лития. Противодиабетические средства, включая инсулин. Могут возникнуть гипогликемические реакции. Рекомендуется тщательно контролировать уровень глюкозы в крови. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и ацетилсалициловая кислота. Ожидается снижение антигипертензивного эффекта раміприла. Более того, одновременное применение ингибиторов АПФ и НПВП может сопровождаться повышенным риском ухудшения функции почек и увеличением уровня калия в крови. Ингибиторы мишени рапамицина у млекопитающих (mTOR) или вилдаглиптин. Возможно повышение риска развития ангионевротического отека у пациентов, одновременно получающих такие средства, как ингибиторы mTOR (например темсиролимус, эверолимус, сиролимус) или вилдаглиптин. Начинать такую терапию следует с осторожностью (см. раздел «Особенности применения»). Ингибиторы неприлизина (НЕП). Сообщалось о потенциальном росте риска развития ангионевротического отека при одновременном применении ингибиторов АПФ и ингибитора НЕП (нейтральной эндопептидазы), например рацекадотрила (см. раздел «Особенности применения»). Сакубитрил/валсартан. Одновременное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано из-за повышенного риска развития ангионевротического отека. Особенности применения Розувастатин Тяжелые кожные реакции При применении розувастатина сообщалось о тяжелых кожных побочных реакциях, включая синдром Стивенса − Джонсона (ССД) и лекарственную реакцию с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), которые могут быть опасными для жизни или летальными. При назначении розувастатина пациентов следует информировать о признаках и симптомах тяжелых кожных реакций и тщательно наблюдать за состоянием таких пациентов. Если появляются признаки и симптомы, свидетельствующие о вышеуказанных реакциях, необходимо немедленно прекратить применение препарата ХАРТИЛ® РОЗ и рассмотреть альтернативное лечение. Если у пациента возникла такая серьезная реакция, как ССД или DRESS, при применении препарата ХАРТИЛ® РОЗ, возобновлять лечение пациента этим лекарственным средством нельзя. Влияние на почки Протеинурия, выявленная при анализе с помощью тест-полосок и преимущественно канальцевого происхождения, наблюдалась у пациентов, получавших более высокие дозы розувастатина, в частности 40 мг, и в большинстве случаев была временной или перемежающейся. Протеинурия не была предвестником острого или прогрессирующего заболевания почек (см. раздел «Побочные реакции»). Влияние на скелетную мускулатуру Нарушения со стороны скелетной мускулатуры, например миалгия, миопатия и редко рабдомиолиз, наблюдались у пациентов, принимавших розувастатин в любых дозах, особенно более 20 мг. Очень редко случаи рабдомиолиза отмечались при применении эзетимиба в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Нельзя исключить возможность фармакодинамического взаимодействия (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), поэтому такую комбинацию следует применять с осторожностью. Миастения гравис, глазная миастения Сообщалось, что в некоторых случаях статины вызывают или усугубляют имеющуюся миастению гравис или глазную миастению (см. раздел «Побочные реакции»). В случае обострения симптомов применение розувастатина следует прекратить. Сообщалось о рецидивах при первом или повторном применении того же или другого статина. Уровень креатинкиназы Уровень креатинкиназы (КК) не следует измерять после значительных физических нагрузок или при наличии возможных альтернативных причин повышения КК, которые могут затруднять интерпретацию результатов. Если исходные уровни КК значительно повышены (> 5 раз выше ВГН), в течение 5–7 дней необходимо провести повторный анализ, чтобы подтвердить результаты. Если результаты повторного анализа подтверждают, что исходное значение КК более чем в 5 раз превышает ВГН, начинать применение лекарственного средства не следует. Перед началом лечения ХАРТИЛ® РОЗ, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует с осторожностью назначать пациентам с факторами, способствующими развитию миопатии/рабдомиолиза. Факторы риска включают: – нарушение функции почек; – гипотиреоз; – наличие в личном или семейном анамнезе наследственных заболеваний мышц; – наличие в анамнезе миотоксичности на фоне применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов; – злоупотребление алкоголем; – возраст > 70 лет; – ситуации, которые могут привести к повышению уровней розувастатина в плазме (см. разделы «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»); – сопутствующее применение фибратов. У таких пациентов нужно сопоставить возможный риск и потенциальную пользу от применения розувастатина; также рекомендуется клинический мониторинг. Не следует начинать лечение при значительно повышенных исходных уровнях КК (> 5 раз выше ВГН). В период лечения пациентов следует попросить немедленно сообщать о мышечной боли, слабости или судорогах неизвестной этиологии, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой. У таких пациентов необходимо измерять уровни КК. Применение лекарственного средства следует прекратить, если уровни КК значительно повышены (> 5 раз выше ВГН) или если симптомы со стороны мышц тяжелые и вызывают ежедневный дискомфорт (даже если уровни КК ≤ 5 раз превышают ВГН). В случае исчезновения симптомов и возвращения уровня КК к норме можно возобновить терапию розувастатином или альтернативным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы в наименьшей дозе и под тщательным наблюдением. Регулярно проверять уровни КК у асимптомных пациентов нет необходимости. Очень редко сообщалось о случаях иммуноопосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ) во время или после терапии статинами, в том числе розувастатином. Клиническими проявлениями ИОНМ являются слабость проксимальных мышц и повышение уровня креатинкиназы в сыворотке, которое сохраняется даже после прекращения применения статинов. У клинических исследованиях не было получено доказательств повышенного воздействия на скелетную мускулатуру у небольшого количества пациентов, принимавших розувастатин и сопутствующие лекарственные средства. Однако повышение частоты миозита и миопатии отмечалось у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы вместе с производными фиброевой кислоты, в том числе гемфиброзилом, циклоспорином, никотиновой кислотой, азольными противогрибковыми препаратами, ингибиторами протеазы и макролидными антибиотиками. Гемфиброзил повышает риск миопатии при сопутствующем применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Поэтому применять ХАРТИЛ ® РОЗ в комбинации с гемфиброзилом не рекомендуется. Пользу дальнейшего изменения уровня липидов при применении лекарственного средства ХАРТИЛ ® РОЗ в комбинации с фибратами или ниацином нужно тщательно взвешивать по сравнению с потенциальными рисками, связанными с применением таких комбинаций. ХАРТИЛ ® РОЗ не следует применять совместно с системными лекарственными средствами фузидовой кислоты или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. Пациентам, для которых системное применение фузидовой кислоты считается необходимым, лечение статинами следует прекратить на весь срок лечения фузидовой кислотой. Сообщалось о рабдомиолизе (в том числе нескольких летальных случаях) у пациентов, получавших комбинацию фузидовой кислоты и статинов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациент должен немедленно обратиться за медицинской помощью, если он ощущает любые симптомы мышечной слабости, боли или болезненной чувствительности. Терапия статинами может быть возобновлена через 7 дней после последней дозы фузидовой кислоты. В исключительных случаях, когда требуется длительное системное применение фузидовой кислоты, например, для лечения тяжёлых инфекций, возможность одновременного применения препарата ХАРТИЛ ® РОЗ и фузидовой кислоты следует рассматривать только в каждом конкретном случае и при условии тщательного медицинского наблюдения. ХАРТИЛ ® РОЗ не следует применять пациентам с острыми, серьёзными состояниями, свидетельствующими о миопатии или возможности развития почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (такими как сепсис, гипотензия, большое хирургическое вмешательство, травма, тяжёлые метаболические, эндокринные и электролитные расстройства или неконтролируемые судороги).

Влияние на печень

Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, розувастатин следует с осторожностью применять пациентам, злоупотребляющим алкоголем и/или имеющим в анамнезе заболевания печени. Рекомендуется проверять биохимические показатели функции печени перед началом лечения и через 3 месяца. Применение розувастатина следует прекратить или уменьшить дозу, если уровень трансаминаз в сыворотке крови более чем в три раза превышает верхнюю границу нормы. У пациентов со вторичной гиперхолестеринемией, обусловленной гипотиреозом или нефротическим синдромом, следует сначала провести лечение основного заболевания, а затем начинать терапию розувастатином.

Расовая принадлежность

Исследования фармакокинетики свидетельствуют о росте экспозиции у пациентов монголоидной расы по сравнению с европейцами (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).

Ингибиторы протеазы

Повышенная системная экспозиция розувастатина наблюдалась у лиц, применявших розувастатин одновременно с различными ингибиторами протеазы в сочетании с ритонавиром. Следует учитывать как пользу от снижения уровня липидов с помощью лекарственного средства ХАРТИЛ ® РОЗ для пациентов с ВИЧ, получающих ингибиторы протеазы, так и возможность повышения концентраций розувастатина в плазме крови в начале терапии и при повышении дозы розувастатина у пациентов, получающих ингибиторы протеазы. Одновременное применение с некоторыми ингибиторами протеазы не рекомендуется, если доза препарата ХАРТИЛ ® РОЗ не скорректирована (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Интерстициальная болезнь легких При применении некоторых статинов, особенно при длительном лечении, сообщалось об исключительных случаях интерстициальной болезни легких (см. раздел «Побочные реакции»). К проявлениям этой болезни можно отнести одышку, непродуктивный кашель и общее ухудшение состояния (утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). При подозрении на интерстициальную болезнь легких применение статинов следует прекратить. Сахарный диабет Некоторые факты свидетельствуют о том, что статины повышают уровень глюкозы в крови, и у некоторых пациентов, которым угрожает высокий риск развития сахарного диабета в будущем, могут вызывать гипергликемию такого уровня, при котором необходимо надлежащее лечение сахарного диабета. Эту угрозу, однако, превышает снижение риска сосудистых нарушений при применении статинов, и поэтому она не должна служить основанием для прекращения терапии статинами. За пациентами группы риска (уровень глюкозы натощак 5,6–6,9 ммоль/л, ИМТ > 30 кг/м 2, повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия) следует установить как клинический, так и биохимический контроль в соответствии с национальными рекомендациями. В исследовании JUPITER зарегистрированная общая частота сахарного диабета составила 2,8 % в группе приема розувастатина и 2,3 % — в группе плацебо, преимущественно у пациентов с уровнем глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л. Раміприл Особые группы пациентов Беременность Лечение ингибиторами АПФ (такими как раміприл) или антагонистами рецепторов ангиотензина II не следует начинать в период беременности. За исключением случаев, когда продолжение лечения ингибитором АПФ / антагонистами рецепторов ангиотензина II является абсолютно необходимым, пациенток, которые планируют забеременеть, следует перевести на другой антигипертензивный препарат, применение которого в период беременности признано безопасным. Как только будет диагностирована беременность, лечение ингибиторами АПФ/антагонистами рецепторов ангиотензина II следует немедленно прекратить и в случае необходимости начать лечение другим препаратом (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»). Пациенты с высоким риском развития артериальной гипотензии · Пациенты со значительным повышением активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы У пациентов со значительным повышением активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы существует риск внезапного значительного снижения артериального давления и ухудшения функции почек вследствие подавления АПФ, особенно если ингибитор АПФ или сопутствующий диуретик назначают впервые или впервые повышают дозу. Существенного повышения активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, которое требует медицинского наблюдения, в том числе постоянного контроля артериального давления, можно ожидать, например, у пациентов: - с тяжелой артериальной гипертензией; - с декомпенсированной застойной сердечной недостаточностью; - с гемодинамически значимым препятствием для притока или оттока крови из левого желудочка (например, со стенозом аортального или митрального клапана); - с односторонним стенозом почечной артерии при наличии второй функционирующей почки; - у которых существует или может развиться нехватка жидкости или электролитов (включая тех, кто получает диуретики); - с циррозом печени и/или асцитом; - которым выполняют большие хирургические вмешательства или во время анестезии с применением препаратов, вызывающих артериальную гипотензию. Как правило, рекомендуется провести коррекцию дегидратации, гиповолемии или недостатка электролитов до начала лечения (однако для пациентов с сердечной недостаточностью такие корректирующие мероприятия следует тщательно взвесить с точки зрения риска возникновения перегрузки объемом). · Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) Существуют доказательства в пользу того, что одновременное применение ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена повышает риск артериальной гипотензии, гиперкалиемии и ухудшения функции почек (в том числе развития острой почечной недостаточности). В связи с этим двойная блокада РААС путем комбинированного применения ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендуется (см. разделы «Фармакодинамика» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если терапия в виде такой двойной блокады расценивается как абсолютно необходимая, она должна применяться только под наблюдением специалиста и при условии частого и тщательного контроля функции почек, содержания электролитов и уровня артериального давления. Ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II нельзя одновременно применять пациентам с диабетической нефропатией. · Транзиторная или персистирующая сердечная недостаточность после инфаркта миокарда · Пациенты, у которых существует риск возникновения сердечной или церебральной ишемии при острой артериальной гипотензии На начальной фазе лечения требуется особый медицинский надзор. · Пациенты пожилого возраста См. раздел «Способ применения и дозы». Хирургическое вмешательство Если возможно, лечение ингибиторами АПФ, такими как рамиприл, следует прекратить за 1 день до проведения хирургического вмешательства. Контроль функции почек Функцию почек необходимо оценивать до и во время проведения лечения и корректировать дозу, особенно в первые недели лечения. Особенно тщательный контроль требуется у пациентов с нарушением функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»). Существует риск ухудшения функции почек, особенно у пациентов с застойной сердечной недостаточностью или после трансплантации почки. Ангионевротический отёк Сообщалось об ангионевротическом отёке у пациентов, получавших ингибиторы АПФ, включая рамиприл (см. раздел «Побочные реакции»). Риск ангионевротического отёка (например, отёка дыхательных путей или языка, с нарушениями дыхания или без них) повышается у пациентов, одновременно получающих лекарственные средства, которые могут вызвать ангионевротический отёк, такие как ингибиторы мишени рапамицина у млекопитающих (mTOR) (например, темсиролимус, эверолимус, сиролимус) или вилдаглиптин, либо ингибиторы неприлизина (НЕП) (такие как рацекадотрил). Комбинация рамиприла с сакубитрилом/валсартаном противопоказана из-за повышенного риска развития ангионевротического отёка (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). При развитии ангионевротического отёка применение препарата ХАРТИЛ® РОЗ следует прекратить. Необходимо немедленно начать неотложную терапию. Пациент должен находиться под медицинским наблюдением в течение не менее 12−24 часов и может быть выписан после полного исчезновения симптомов. У пациентов, получавших ингибиторы АПФ, включая рамиприл, наблюдались случаи ангионевротического отёка кишечника (см. раздел «Побочные реакции»). Эти пациенты жаловались на боль в животе (с тошнотой/рвотой или без них). Анафилактические реакции при десенсибилизации При применении ингибиторов АПФ вероятность возникновения и тяжесть анафилактических и анафилактоидных реакций на яд насекомых и другие аллергены увеличиваются. Перед проведением десенсибилизации следует временно прекратить приём лекарственного средства ХАРТИЛ® РОЗ. Контроль электролитного баланса. Гиперкалиемия У некоторых пациентов, получавших ингибиторы АПФ, включая рамиприл, наблюдалось развитие гиперкалиемии. К группе риска развития гиперкалиемии относятся пациенты с почечной недостаточностью, пациенты в возрасте от 70 лет, пациенты с неконтролируемым сахарным диабетом, пациенты, принимающие соли калия, калийсберегающие диуретики, а также другие активные вещества, повышающие содержание калия в плазме крови, или пациенты с такими состояниями, как дегидратация, острая сердечная декомпенсация, метаболический ацидоз. Если совместное применение вышеуказанных препаратов считается целесообразным, то рекомендуется регулярно контролировать уровень калия в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Контроль электролитного равновесия. Гипонатриемия У некоторых пациентов, получавших раميприл, наблюдался синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона с последующим развитием гипонатриемии. Рекомендуется регулярно контролировать уровень натрия в сыворотке крови у пожилых лиц и у других пациентов, имеющих риск развития гипонатриемии. Нейтропения/агранулоцитоз Случаи нейтропении/агранулоцитоза, а также тромбоцитопении и анемии наблюдались редко. Также сообщалось о угнетении функции костного мозга. С целью выявления возможной лейкопении рекомендуется контролировать количество лейкоцитов в крови. Более частый контроль желательно проводить в начале лечения и при наличии у пациента нарушения функции почек, сопутствующего коллагеноза (например системной красной волчанки или склеродермии) или при применении других лекарственных средств, которые могут вызвать изменения картины крови (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»). Этнические различия Ингибиторы АПФ чаще вызывают ангионевротический отек у пациентов негроидной расы, чем у представителей других рас. Как и в отношении других ингибиторов АПФ, гипотензивное действие раміприла может быть менее выраженным у пациентов негроидной расы по сравнению с представителями других рас. Это может быть обусловлено тем, что у пациентов негроидной расы с артериальной гипертензией чаще наблюдается артериальная гипертензия с низкой активностью ренина. Кашель При применении ингибиторов АПФ сообщалось о возникновении кашля. Характерно то, что кашель непродуктивный, длительный и исчезает после прекращения терапии. При дифференциальной диагностике кашля следует помнить о возможности возникновения кашля вследствие применения ингибиторов АПФ. Содержание натрия Данный лекарственный препарат содержит менее чем 1 ммоль (23 мг) натрия на капсулу, то есть является практически свободным от натрия. Применение в период беременности или кормления грудью Лекарственный препарат противопоказан к применению в период беременности или кормления грудью. Женщины репродуктивного возраста должны использовать надлежащие средства контрацепции (см. раздел «Противопоказания»). Беременность Розувастатин Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина играют существенную роль в развитии плода, потенциальный риск от подавления ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от применения лекарственного средства в период беременности. Данные исследований на животных относительно токсического влияния на репродуктивную функцию ограничены. Если во время лечения данным лекарственным средством подтверждается беременность, его применение необходимо немедленно прекратить. Рамиприл Эпидемиологические данные относительно риска тератогенности после применения ингибиторов АПФ в I триместре беременности не были убедительными; однако нельзя исключить незначительное повышение риска. Если продолжение терапии ингибитором АПФ считается необходимым, пациенткам, планирующим беременность, необходимо перейти на альтернативный антигипертензивный препарат, имеющий установленный профиль безопасности для применения в период беременности. Если беременность диагностирована, лечение ингибиторами АПФ следует немедленно прекратить и начать альтернативную терапию. Известно, что применение ингибиторов АПФ во II и III триместрах беременности вызывает у человека фетотоксичность (снижение функции почек, олигогидрамнион, задержку осификации черепа) и неонатальную токсичность (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия). Если ингибитор АПФ применяют во II триместре беременности, рекомендуется ультразвуковое исследование функции почек и черепа плода. Новорожденных, матери которых принимали ингибиторы АПФ, следует тщательно обследовать на предмет развития артериальной гипотензии, олигурии и гиперкалиемии (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Грудное вскармливание

Розувастатин

Розувастатин выделяется в молоко крыс. Данных о проникновении розувастатина в грудное молоко человека нет (см. раздел «Противопоказания»).

Раميприл

Ввиду отсутствия информации о применении раміприла во время грудного вскармливания (см. раздел «Фармакологические свойства») не рекомендуется назначать этот препарат женщинам, кормящим грудью, и желательно отдавать предпочтение другим лекарственным средствам, применение которых во время лактации является более безопасным, особенно при грудном вскармливании новорожденных или недоношенных детей.

Фертильность

Данных о влиянии на фертильность нет.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Некоторые побочные эффекты (например, симптомы снижения артериального давления, такие как головокружение) могут нарушать способность пациента к концентрации внимания и снижать скорость его реакции, что является рискованным в ситуациях, когда эти качества имеют особенно большое значение (например, при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами). Это, как правило, возможно в начале лечения или при переходе с терапии другими препаратами. После приема первой дозы или последующего повышения дозы не желательно управлять транспортным средством или работать с другими механизмами в течение нескольких часов. Способ применения и дозы Дозирование Рекомендуемая доза − 1 капсула в сутки с соответствующим содержанием действующих веществ. ХАРТИЛ ® РОЗ не подходит для начальной терапии. Начало лечения или, если необходимо, изменение дозирования следует проводить только с титрованием доз каждого из компонентов препарата, а после установления соответствующих доз возможен переход на фиксированную комбинацию соответствующей концентрации. Пациент должен придерживаться стандартной диеты для снижения уровня холестерина, которую следует продолжать во время лечения. Лекарственное средство ХАРТИЛ ® РОЗ не подходит пациентам, которым требуется розувастатин в дозе 40 мг. Пациенты пожилого возраста Рекомендуемая начальная доза для пациентов в возрасте > 70 лет составляет 5 мг розувастатина (см. раздел «Особенности применения»). Следует рассмотреть возможность снижения начальной дозы рамиприла до 1,25 мг, последующее титрование дозы рамиприла должно быть более постепенным, особенно у очень пожилых и немощных пациентов. ХАРТИЛ ® РОЗ не подходит для начальной терапии. Начало лечения или, если необходимо, изменение дозирования следует проводить только с титрованием доз каждого из компонентов препарата. После установления соответствующих доз возможен переход на фиксированную комбинацию соответствующей концентрации. Пациенты с нарушением функции почек ХАРТИЛ ® РОЗ можно применять пациентам с легкими или умеренными нарушениями функции почек. Суточная доза для пациентов с нарушением функции почек зависит от показателя клиренса креатинина (см. раздел «Фармакокинетика»). Розувастатин: - для пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции почек нет необходимости в коррекции дозы. Рамиприл: - если клиренс креатинина составляет ≥ 60 мл/мин, максимальная суточная доза рамиприла – 10 мг; - если клиренс креатинина составляет 30−60 мл/мин, максимальная суточная доза рамиприла – 5 мг. Фиксированная комбинация не подходит для начальной терапии. Начало лечения или коррекцию дозы в случае необходимости следует проводить только с монокомпонентными препаратами. Применение препарата ХАРТИЛ ® РОЗ пациентам с тяжёлым нарушением функции почек противопоказано (см. раздел «Противопоказания» и «Фармакокинетика»). Пациенты с нарушением функции печени. ХАРТИЛ ® РОЗ не подходит для лечения пациентов с нарушением функции печени, поскольку максимальная суточная доза рамиприла в таких случаях должна составлять 2,5 мг. ХАРТИЛ ® РОЗ противопоказан пациентам с активными заболеваниями печени (см. раздел «Противопоказания»). Этнические различия У пациентов монголоидной расы наблюдалась повышенная системная экспозиция розувастатина (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Рекомендуемая начальная доза розувастатина для пациентов монголоидной расы составляет 5 мг. ХАРТИЛ ® РОЗ не подходит для начальной терапии. Начало лечения или коррекцию дозы при необходимости следует проводить только с монокомпонентными препаратами. Генетический полиморфизм Определённые типы генетического полиморфизма могут приводить к повышению экспозиции розувастатина (см. раздел «Фармакокинетика»). Пациентам с известным наличием таких типов полиморфизма рекомендуется применять меньшую суточную дозу лекарственного средства ХАРТИЛ ® РОЗ. Пациенты, склонные к развитию миопатии Рекомендуемая начальная доза розувастатина для пациентов с факторами риска развития миопатии составляет 5 мг (см. раздел «Особенности применения»). Фиксированная комбинация не подходит для начальной терапии. Начало лечения или коррекцию дозы при необходимости следует проводить только с монокомпонентными препаратами. Сопутствующее применение Розувастатин является субстратом различных транспортных белков (например, OATP1B1 и BCRP). Риск миопатии (в том числе рабдомиолиза) возрастает при сопутствующем применении препарата ХАРТИЛ® РОЗ с определёнными лекарственными средствами, которые могут повышать концентрацию розувастатина в плазме вследствие взаимодействия с этими транспортными белками (например, циклоспорином и определёнными ингибиторами протеазы, в том числе комбинациями ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром; см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если возможно, следует рассмотреть применение альтернативных лекарственных средств и при необходимости временно прервать терапию лекарственным средством ХАРТИЛ® РОЗ. Если сопутствующего применения этих лекарственных средств с препаратом ХАРТИЛ® РОЗ избежать невозможно, следует тщательно взвесить пользу и риск от сопутствующего применения и соответствующим образом откорректировать дозу розувастатина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Способ применения

Препарат для перорального применения. Лекарственное средство ХАРТИЛ® РОЗ рекомендуется принимать ежедневно в одно и то же время независимо от приёма пищи.

Дети

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства ХАРТИЛ® РОЗ детям (в возрасте до 18 лет) не установлены. Доступные на сегодня данные представлены в разделе «Фармакодинамика», но никаких рекомендаций по дозированию дать нельзя. Лекарственное средство ХАРТИЛ® РОЗ не рекомендуется применять детям (в возрасте до 18 лет).

Передозировка

Розувастатин

Специфического лечения передозировки нет. При передозировке лечение симптоматическое, при необходимости следует принять поддерживающие меры. Необходимо контролировать функции печени и уровни КК. Эффективность гемодиализа маловероятна.

Раміприл

Симптомы

Симптомы, вызванные передозировкой ингибиторов АПФ, могут включать чрезмерную периферическую вазодилатацию (с выраженной артериальной гипотензией, шоком), брадикардию, электролитный дисбаланс, почечную недостаточность. Лечение В зависимости от состояния пациента следует тщательно наблюдать и проводить симптоматическую и поддерживающую терапию. К предлагаемым лечебным мероприятиям относятся первичная детоксикация (промывание желудка, введение адсорбентов), а также мероприятия, направленные на восстановление стабильной гемодинамики, в том числе введение агонистов альфа-1 адренорецепторов или ангиотензина II (ангиотензинамида). Рамиприлат, активный метаболит рамиприла, плохо выводится из системного кровотока путем гемодиализа. Побочные реакции Розувастатин Побочные реакции, отмечаемые при применении розувастатина, обычно легкие и временные. В контролируемых клинических исследованиях менее 4 % пациентов, применявших розувастатин, выбыли из исследования из-за побочных реакций. Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА, частота побочных реакций, как правило, зависит от дозы. Влияние на почки. Протеинурия, преимущественно канальцевого происхождения, была выявлена при анализе с помощью тест-полосок у пациентов, применявших розувастатин. Изменения содержания белка в моче от нуля или следов до значения ++ или более наблюдались у < 1 % пациентов периодически в ходе применения в дозах 10 и 20 мг. Небольшое увеличение частоты изменения содержания от нуля или следов до значения + наблюдалось при дозе 20 мг. В большинстве случаев протеинурия уменьшалась или исчезала спонтанно при продолжении терапии. По данным клинических исследований и постмаркетинговых наблюдений, на сегодняшний день не выявлено причинно-следственной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек. По данным клинических исследований гематурия очень редко наблюдалась у пациентов, получавших розувастатин. Влияние на скелетную мускулатуру. Поражения скелетной мускулатуры, такие как миалгия, миопатия (в том числе миозит) и редко рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью или без нее, отмечались при применении любых доз розувастатина, особенно при дозах > 20 мг. У пациентов, принимавших розувастатин, наблюдалось дозозависимое повышение уровней КК; в большинстве случаев явление было слабым, асимптоматичным и временным. Если уровни КК повышены (> 5 раз выше ВГН), лечение следует прекратить (см. раздел «Особенности применения»). Влияние на печень. Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА–редуктазы, у небольшого количества пациентов, принимавших розувастатин, отмечалось дозозависимое увеличение уровня трансаминаз; в большинстве случаев явление было слабым, асимптоматичным и временным. На фоне применения некоторых статинов отмечались следующие нежелательные явления: · Расстройство половой функции. · Отдельные случаи интерстициальной болезни легких, особенно при длительном применении (см. раздел «Особенности применения»). Рамиприл Профиль безопасности рамиприла содержит данные о постоянном сухом кашле и реакциях, вызванных артериальной гипотензией. К серьезным побочным реакциям относятся ангионевротический отек, гиперкалиемия, нарушения функции печени или почек, панкреатит, тяжелые реакции со стороны кожи и нейтропения/агранулоцитоз. В таблице 4 представлены побочные реакции, наблюдавшиеся при применении розувастатина и рамиприла. Побочные реакции распределены по системам органов и частоте возникновения: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1 000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); неизвестно (нельзя рассчитать по имеющимся данным). Таблица 4 Система органов Побочные реакции Частота Розувастатин Рамиприл Со стороны крови и лимфатической системы Эозинофилия − Нечасто Тромбоцитопения Редко − Уменьшение количества лейкоцитов (включая нейтропению или агранулоцитоз) − Редко Уменьшение количества эритроцитов − Редко Снижение уровня гемоглобина − Редко Уменьшение количества тромбоцитов − Редко Недостаточность костного мозга − Неизвестно Панцитопения − Неизвестно Гемолитическая анемия − Неизвестно Со стороны иммунной системы Реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отёк 1 Редко Нечасто Анафилактические или анафилактоидные реакции − Неизвестно Повышение уровня антинуклеарных антител − Неизвестно Со стороны эндокринной системы Сахарный диабет 2 Часто − Синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона − Неизвестно Метаболические и алиментарные расстройства Повышение уровня калия в крови − Часто Анорексия − Нечасто Снижение аппетита − Нечасто Снижение уровня натрия в крови − Неизвестно Со стороны психики Снижение настроения − Нечасто Тревожность − Нечасто Нервозность − Нечасто Беспокойство − Нечасто Нарушения сна, включая сонливость − Нечасто Расстройства сна (включая бессонницу и ночные кошмары) Неизвестно − Состояние спутанности сознания − Редко Нарушения внимания − Неизвестно Депрессия Неизвестно − Со стороны нервной системы Головная боль Часто Часто Головокружение Часто Часто Вертиго − Нечасто Парестезия − Нечасто Агевзия − Нечасто Дисгевзия − Нечасто Тремор − Редко Нарушения равновесия − Редко Полиневропатия Очень редко − Потеря памяти Очень редко − Церебральная ишемия, в том числе ишемический инсульт и транзиторная ишемическая атака − Неизвестно Нарушения психомоторных функций − Неизвестно Ощущение жжения − Неизвестно Паросмия − Неизвестно Периферическая нейропатия Неизвестно − Миастения гравис Неизвестно − Со стороны органов зрения Нарушения зрения, включая нечёткость зрения − Нечасто Конъюнктивит − Редко Глазная миастения Неизвестно − Со стороны органов слуха и лабиринта Нарушения слуха − Редко Шум/звон в ушах − Редко Со стороны сердца Ишемия миокарда, включая стенокардию или инфаркт миокарда − Нечасто Тахикардия − Нечасто Аритмия − Нечасто Ощущение усиленного сердцебиения − Нечасто Периферические отёки − Нечасто Со стороны сосудов Артериальная гипотензия − Часто Ортостатическое снижение артериального давления − Часто Синкопе − Часто Приливы − Нечасто Стеноз сосудов − Редко Гиперперфузия − Редко Васкулит − Редко Феномен Рейно − Неизвестно Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Непродуктивный раздражающий кашель − Часто Бронхит − Часто Синусит − Часто Одышка Неизвестно Часто Бронхоспазм, в том числе обострение астмы − Нечасто Заложенность носа − Нечасто Кашель Неизвестно − Со стороны желудочно-кишечного тракта Воспалительные явления желудочно-кишечного тракта − Часто Расстройства пищеварения − Часто Диарея Неизвестно Часто Запор Часто Нечасто Тошнота Часто Часто Рвота − Часто Абдоминальная боль Часто − Дискомфорт в животе − Часто Диспепсия − Часто Панкреатит 3 Редко Нечасто Повышение уровня ферментов поджелудочной железы − Нечасто Ангионевротический отёк тонкого кишечника − Нечасто Боль в верхней части живота, в т. Фрагмент состоит только из одного символа «ч.», который является сокращением (от «час» или «часы»). Перевод на русский: «ч.» асоциированный с гастритом − Нечасто Сухость во рту − Нечасто Глоссит − Редко Афтозный стоматит − Неизвестно Со стороны гепатобилиарной системы Повышение уровня печеночных ферментов и/или конъюгированного билирубина − Нечасто Повышение уровня печеночных трансаминаз Редко − Холестатическая желтуха − Редко Поражение печеночных клеток − Редко Желтуха Очень редко − Гепатит Очень редко − Острая печеночная недостаточность − Неизвестно Холестатический или цитолитический гепатит (в очень исключительных случаях – с летальным исходом) − Неизвестно Со стороны кожи и подкожной клетчатки Высыпания, в частности макулопапулезные − Часто Сыпь Нечасто − Зуд Нечасто Нечасто Гипергидроз − Нечасто Эксфолиативный дерматит − Редко Крапивница Нечасто Редко Онхолизис − Редко Реакция фоточувствительности − Очень редко Токсический эпидермальный некролиз − Неизвестно Синдром Стивенса – Джонсона Неизвестно Неизвестно Лекарственная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS) Неизвестно − Мультиформная эритема − Неизвестно Пемфигус − Неизвестно Обострение течения псориаза − Неизвестно Псориатический дерматит − Неизвестно Пемфигоидная или лихеноидная экзантема или энантема − Неизвестно Алопеция − Неизвестно Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани Миалгия Часто Часто Мышечные спазмы − Часто Миопатия (включая миозит) Редко − Рабдомиолиз Редко − Волчаночноподобный синдром Редко Разрыв мышц Редко Артралгия Очень редко Нечасто Заболевания сухожилий, иногда осложненные разрывом Неизвестно − Иммуноопосредованная некротическая миопатия (IMNM) Неизвестно − Со стороны почек и мочевыводящей системы Гематурия Очень редко − Нарушение функции почек, включая острую почечную недостаточность − Нечасто Увеличение диуреза − Нечасто Ухудшение течения фоновой протеинурии − Нечасто Повышение уровня мочевины в крови − Нечасто Повышение уровня креатинина в крови − Нечасто Со стороны репродуктивной системы и молочных желез Транзиторная эректильная импотенция − Нечасто Снижение либидо − Нечасто Гинекомастия Очень редко Неизвестно Общие нарушения Боль в груди − Часто Утомляемость − Часто Пирексия − Нечасто Астения Часто Редко Отек Неизвестно − 1 В очень исключительных случаях – обструкция дыхательных путей вследствие ангионевротического отека может иметь летальный исход . 2 Частота зависит от наличия или отсутствия факторов риска (уровень глюкозы крови натощак ≥ 5,6 ммоль/л, ИМТ > 30 кг/м 2, повышение уровня триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе). 3 В единичных случаях сообщалось о летальных исходах при применении ингибиторов АПФ. Сообщение о подозреваемых побочных реакциях Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить непрерывное наблюдение за соотношением пользы и рисков, связанных с применением лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua . Срок годности 3 лет. Условия хранения Хранить при температуре не выше 25 °C. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от действия света и влаги. Хранить в недоступном для детей месте. Упаковка По 10 капсул в блистере; по 3 блистеров в картонной коробке.

По рецепту. Производитель ЗАО Фармацевтический завод ЭГИС, Венгрия. Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности: 1165, г. Будапешт, ул. Бекеньфелди, 118-120, Венгрия. 9900, г. Кёрменд, ул. Матьяш кирай, 65, Венгрия.