Кеторолак-Мікрохім 30 мг/мл, раствор для инъекций

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства КЕТОРОЛАК-МИКРОХИМ ( KETOROLAC - MICROKHIM )

действующее вещество: ketorolac ; 1 мл раствора для инъекций содержит кеторолака трометамина 30 мг; вспомогательные вещества: натрия хлорид, динатрия эдетат, этанол 96 %, вода для инъекций, натрия гидроксид.

Раствор для инъекций. Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор желтоватого цвета.

Средства, влияющие на опорно-двигательный аппарат. Противовоспалительные и противоревматические средства. Нестероидные противовоспалительные и противоревматические средства. Производные уксусной кислоты и родственные соединения. Кеторолак. Код АТХ М01А В15. Фармакологические свойства.

Кеторолака трометамин является нестероидным противовоспалительным средством, демонстрирующим анальгетическую активность. Механизм действия кеторолака, как и других НПВС, изучен не до конца, но может заключаться в ингибировании синтеза простагландинов. Биологическая активность кеторолака трометамина связана с S-формой. Кеторолака трометамин не обладает седативными или анксиолитическими свойствами. Максимальный анальгетический эффект кеторолака достигается в течение 2–3 часов. Этот эффект не имеет статистически значимых различий в рамках рекомендованного диапазона дозирования. Наибольшая разница между большими и малыми дозами кеторолака заключается в продолжительности анальгезии.

Кеторолака трометамин является рацемической смесью [˗] S- и [+] R-энантиомерных форм, причем анальгетическая активность обусловлена S-формой. После внутримышечного введения кеторолак быстро и полностью абсорбируется. Средняя максимальная концентрация в плазме 2,2 мкг/мл достигается в среднем через 50 минут после введения однократной дозы 30 мг. Линейная фармакокинетика У взрослых после внутримышечного введения кеторолака трометамина в рекомендованных дозировках клиренс рацемата не меняется. Это указывает на то, что фармакокинетика кеторолака трометамина у взрослых после однократного или многократных внутримышечных введений препарата является линейной. При более высоких рекомендованных дозах наблюдается пропорциональное повышение концентраций свободного и связанного рацемата. Распределение Средний кажущийся объем (V β ) кеторолака трометамина после полного распределения составил приблизительно 13 литров. Этот параметр был определен по данным однократной дозы. Было показано, что рацемат кеторолака трометамина обладает высокой способностью связывания с белками плазмы крови (99 %). Однако концентрация в плазме свыше 10 мкг/мл занимает примерно 5 % участков связывания альбумина. Таким образом, несвязанная фракция для каждого энантиомера будет постоянной в терапевтическом диапазоне. Однако снижение сывороточного альбумина приведет к увеличению концентрации свободного препарата. Кеторолак проникает в грудное молоко. Метаболизм Кеторолака трометамин в значительной мере метаболизируется в печени. Продуктами метаболизма являются гидроксилированные и конъюгированные формы производного препарата. Продукты метаболизма и некоторая часть неизмененного препарата выводятся с мочой. Экскреция Основным путем выведения кеторолака и его метаболитов является почечный. Примерно 92 % введенной дозы определяется в моче: 40 % – в виде метаболитов и 60 % – в виде неизмененного кеторолака. Примерно 6 % дозы выводится с калом. В исследовании однократной дозы кеторолака 10 мг (n = 9) было продемонстрировано, что S-энантиомер выводится вдвое быстрее R-энантиомера, а клиренс не зависит от способа введения. Это означает, что соотношение плазменных концентраций S-энантиомера/R-энантиомера после каждой дозы уменьшается со временем. Различия между S- и R-формами в организме человека незначительны или отсутствуют. Период полувыведения S-энантиомера кеторолака трометамина составляет приблизительно 2,5 часа (СО ± 0,4), а R-энантиомера – 5 часов (СО ± 1,7). В других исследованиях сообщалось, что период полувыведения рацемата составляет 5–6 часов. Накопление Кеторолака трометамин, вводимый внутривенно болюсно каждые 6 часов в течение 5 дней здоровым добровольцам (n = 13), не показал существенной разницы между C max на 1-й и 5-й день. Минимальные уровни в среднем составляли 0,29 мкг/мл (СО ± 0,13) на 1-й день и 0,55 мкг/мл (СО ± 0,23) на 6-й день. Равновесное состояние было достигнуто после четвертой дозы. Кумуляция кеторолака трометамина в отдельных группах пациентов (пациенты пожилого возраста, дети, пациенты с почечной недостаточностью или заболеваниями печени) не исследовалась. Фармакокинетика в отдельных группах пациентов Пациенты пожилого возраста По данным, полученным после однократного введения, период полувыведения рацемата кеторолака трометамина увеличивался с 5 до 7 часов у пациентов пожилого возраста (65–78 лет) по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами (24–35 лет). Существенной разницы между C max двух групп не было (пожилые пациенты: 2,52 мкг/мл ± 0,77; молодые пациенты: 2,99 мкг/мл ± 1,03). Дети Фармакокинетические данные о внутримышечном введении кеторолака трометамина детям отсутствуют. Почечная недостаточность По данным, полученным после однократного введения препарата, средний период полувыведения кеторолака трометамина у пациентов с нарушениями функции почек составляет 6‑19 часов и зависит от выраженности нарушений. Корреляции между клиренсом креатинина и общим клиренсом кеторолака трометамина у пациентов пожилого возраста и пациентов с нарушением функции почек почти нет (r = 0,5). У пациентов с заболеванием почек значения AUC ∞ каждого из энантиомеров повышаются почти на 100 % по сравнению со здоровыми добровольцами. Объем распределения удваивается для S-энантиомера и увеличивается на 1/5 для R-энантиомера. Увеличение объема распределения кеторолака трометамина указывает на увеличение несвязанной фракции. Отношение AUC ∞ энантиомеров кеторолака у здоровых добровольцев и пациентов осталось схожим, что указывает на неселективную экскрецию энантиомеров у пациентов по сравнению со здоровыми добровольцами. Печеночная недостаточность Значения периода полувыведения, AUC ∞ и С max у 7 пациентов с заболеванием печени существенно не отличались от показателей здоровых добровольцев. Клинические характеристики.

Кеторолака трометамин показан для кратковременного (≤ 5 дней) лечения умеренной и сильной боли, требующей обезболивания на опиоидном уровне, обычно в послеоперационном периоде.

- Повышенная чувствительность к кеторолаку или к любому другому компоненту препарата; - пациенты с активной пептической язвой, с недавним желудочно-кишечным кровотечением или перфорацией, с язвенной болезнью или желудочно-кишечным кровотечением в анамнезе; - бронхиальная астма, ангионевротический отек или крапивница, вызванные применением ацетилсалициловой кислоты или другими нестероидными противовоспалительными средствами (из-за возможности возникновения тяжелых анафилактических реакций); - не применяют как анальгезирующее средство перед большим оперативным вмешательством; - кеторолака трометамин противопоказан во время операции аортокоронарного шунтирования (АКШ) - тяжелая почечная недостаточность или риск возникновения почечной недостаточности вследствие уменьшения объема жидкости; - не применяют при родовых схватках и родах (из-за тормозящего влияния на синтез простагландинов кеторолак трометамин может негативно влиять на кровообращение плода и ингибировать сокращения матки, тем самым увеличивая риск возникновения маточного кровотечения); - подозреваемое или подтвержденное цереброваскулярное кровотечение, геморрагический диатез, включая нарушения свертывания крови и высокий риск кровотечения (из-за способности к ингибированию функции тромбоцитов); - одновременное лечение другими НПВС, ацетилсалициловой кислотой (из-за кумулятивного риска возникновения серьезных побочных реакций, связанных с НПВС); - одновременное применение с пробенецидом; - одновременное применение с пентоксифиллином; - нейроаксиальное (эпидуральное или интратекальное) введение препарата (из-за содержания алкоголя).

Кеторолак в значительной мере связывается с белками плазмы крови (в среднем на 99,2 %). Кеторолака трометамин не меняет фармакокинетику других средств через индукцию или ингибирование ферментов. Варфарин, дигоксин, салицилаты и гепарин Кеторолака трометамин незначительно уменьшал связывание варфарина с белками плазмы крови in vitro и не менял связывание дигоксина с белками плазмы крови. Исследования in vitro указывают, что при терапевтических концентрациях салицилатов (300 мкг/мл) связывание кеторолака уменьшалось примерно с 99,2 % до 97,5 %, что указывало на потенциальное двукратное увеличение уровней несвязанного кеторолака в плазме крови. Терапевтические концентрации дигоксина, варфарина, ибупрофена, напроксена, пироксикама, ацетаминофена, фенитоина и толбутамида не меняют связывание кеторолака трометамина с белками плазмы крови. Влияние варфарина и НПВС в целом на желудочно-кишечное кровотечение синергично, поэтому риск возникновения серьезного желудочно-кишечного кровотечения выше у пациентов, одновременно применяющих оба препарата, чем у тех, которые применяют один. Ацетилсалициловая кислота При применении с ацетилсалициловой кислотой связывание кеторолака с белками плазмы крови уменьшается, хотя клиренс свободного кеторолака не меняется. Клиническое значение этого вида взаимодействия неизвестно, хотя, как и при применении других НПВС, не рекомендуется одновременно назначать кеторолака трометамин и ацетилсалициловую кислоту из-за потенциального повышения частоты возникновения побочных явлений. Диуретики Клинические исследования, а также постмаркетинговый опыт применения кеторолака трометамина показали, что у некоторых пациентов он способен уменьшать натрийуретическое действие фуросемида и тиазидов. Этот эффект объясняется ингибированием НПВС синтеза простагландинов в почках. Во время сопутствующей терапии с применением НПВС за пациентом следует внимательно наблюдать для выявления признаков почечной недостаточности, а также чтобы убедиться в эффективности диуретических препаратов. Пробенецид Сопутствующее применение кеторолака трометамина и пробенецида приводило к снижению клиренса и объема распределения кеторолака трометамина и значительному повышению его плазменных уровней (общий AUC увеличился примерно в 3 раза с 5,4 до 17,8 мкг/ч/мл) и периода полувыведения (примерно в 2 раза с 6,6 до 15,1 часа). Следовательно, одновременное применение кеторолака трометамина и пробенецида противопоказано. Литий НПВС вызывали повышение уровней лития в плазме крови и снижение почечного клиренса лития. Средняя минимальная концентрация лития повышалась на 15 %, а почечный клиренс снижался примерно на 20 %. Этот эффект объясняется ингибированием НПВС синтеза простагландинов в почках. При одновременном применении НПВС и препаратов лития за пациентами следует внимательно наблюдать для выявления признаков токсичности лития. Метотрексат Сообщалось, что НПВС конкурентно ингибируют накопление метотрексата в срезах почек кроликов. Это указывает на то, что НПВС могут усиливать токсичность метотрексата. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении НПВС и метотрексата. Ингибиторы АПФ/антагонисты ингибиторов ангиотензина II Одновременное применение ингибиторов АПФ и/или антагонистов ингибиторов ангиотензина II может повышать риск развития нарушений функции почек, в частности у пациентов с уменьшенным объемом межклеточной жидкости. НПВС могут уменьшать гипотензивное действие ингибиторов АПФ и/или антагонистов ингибиторов ангиотензина II. Об этом взаимодействии следует помнить при назначении НПВС вместе с ингибиторами АПФ и/или антагонистами ингибиторов ангиотензина II. Противосудорожные средства Сообщалось об единичных случаях возникновения судорог при одновременном применении кеторолака трометамина и противосудорожных средств (фенитоина, карбамазепина). Психотропные средства При одновременном применении кеторолака и психотропных средств (флуоксетина, тиотиксена, алпразолама) сообщалось о возникновении галлюцинаций. Пентоксифиллин Одновременное применение кеторолака трометамина и пентоксифиллина повышает риск появления кровотечения. Недеполяризующие миорелаксанты В постмаркетинговом периоде сообщалось о случаях возможного взаимодействия кеторолака трометамина и неполяризующих миорелаксантов, которое приводило к апноэ. Официальных исследований сопутствующего применения кеторолака трометамина и миорелаксантов не проводили. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) Существует повышенный риск желудочно-кишечного кровотечения при одновременном применении СИОЗС и НПВС. Следует соблюдать осторожность при их одновременном применении.

Комбинированное применение кеторолака трометамина внутримышечно и перорально у взрослых пациентов не должно превышать 5 дней. Маскировка симптомов кортикостероидной недостаточности Не следует ожидать, что кеторолака трометамин заменит кортикостероиды или будет лечить кортикостероидную недостаточность. Внезапное прекращение приема кортикостероидов может привести к обострению заболевания. Пациентам, получающим длительную терапию кортикостероидами, следует медленно снижать терапию, если принято решение прекратить применение кортикостероидов. Фармакологическая активность кеторолака трометамина по уменьшению воспаления может уменьшить полезность этого диагностического признака при выявлении осложнений предполагаемых неинфекционных болезненных состояний. Влияние на пищеварительный тракт Кеторолака трометамин противопоказан пациентам с активной пептической язвой и/или желудочно-кишечным кровотечением в анамнезе. Кеторолака трометамин способен вызывать тяжелые побочные реакции со стороны пищеварительного тракта, включая кровотечение, образование язв и перфорацию желудка, тонкой и толстой кишки, которые могут иметь летальные последствия. Эти побочные явления могут возникать у пациентов, применяющих кеторолака трометамин, в любое время, с симптомами-предвестниками или без них. Только у одного из пяти пациентов, применявших НПВС, возникли серьезные симптомы верхних отделов желудочно-кишечного тракта являются симптоматическими. Незначительные проблемы с верхним отделом желудочно-кишечного тракта, такие как диспепсия, распространены и могут также возникать в любое время при лечении НПВС. Частота и тяжесть желудочно-кишечных осложнений увеличивается с ростом дозы и продолжительности лечения кеторолака трометамином. Не рекомендуется использовать кеторолака трометамин более 5 дней. Однако даже краткосрочная терапия не без риска. Кроме наличия ранее перенесенной язвенной болезни, провоцирующими факторами, увеличивающими риск желудочно-кишечного кровотечения у пациентов, получающих НПВС, являются одновременное применение пероральных кортикостероидов или антикоагулянтов, более длительная терапия НПВС, курение, употребление алкоголя, пожилой возраст и плохое состояние здоровья в целом. Большинство спонтанных сообщений о летальных случаях желудочно-кишечного тракта касались пожилых или ослабленных пациентов, поэтому следует с осторожностью назначать лечение этой группе населения. С целью минимизации потенциального риска возникновения нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта необходимо использовать наименьшую эффективную дозу кеторолака трометамина в течение самого короткого периода лечения. Необходимо осуществлять мониторинг на предмет признаков и симптомов нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта и кровотечений во время лечения НПВС, и при необходимости начать соответствующее лечение. Подобные действия должны включать прекращение применения кеторолака трометамина до момента полного исчезновения симптоматики возникших серьезных нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта. Для пациентов с высоким риском возникновения подобных нежелательных явлений следует рассмотреть альтернативные методы лечения, не включающие применение НПВС. НПВС следует назначать с осторожностью пациентам с воспалительными заболеваниями кишечника (язвенный колит, болезнь Крона) в анамнезе из-за риска их обострения. Применение НПВС, включая кеторолак, может быть связано с повышенным риском несостоятельности желудочно-кишечного анастомоза. Рекомендуется тщательное медицинское наблюдение и осторожность при применении кеторолака после операций на желудочно-кишечном тракте. Гематологические эффекты У пациентов, применявших НПВС, были зарегистрированы случаи анемии. Это может быть обусловлено скрытой или значительной потерей крови, задержкой жидкости или влиянием на эритропоэз, который еще полностью не описан. Если у пациента при применении кеторолака трометамина имеются любые признаки или симптомы анемии, следует осуществлять мониторинг уровня гемоглобина или показателя гематокрита. У некоторых пациентов НПВС ингибируют агрегацию тромбоцитов и, как было показано, повышают время кровотечения. В отличие от ацетилсалициловой кислоты, их влияние на функцию тромбоцитов количественно меньше, менее продолжительно и обратимо. Пациентов с нарушением свертывания крови или получающих антикоагулянты необходимо тщательно контролировать. Кровотечения Поскольку простагландины играют важную роль в гемостазе, а НПВС также влияют на агрегацию тромбоцитов, применение кеторолака трометамина у пациентов с нарушением свертывания крови должно проводиться с особой осторожностью и под наблюдением врача. Пациенты, получающие терапевтические дозы антикоагулянтов (например, гепарина или производных дикумарола), имеют повышенный риск возникновения кровотечения; таким образом, применять такую сопутствующую терапию необходимо крайне осторожно. Одновременное применение кеторолака трометамина и профилактических низких доз гепарина (от 2500 до 5000 единиц каждые 12 часов), варфарина и декстранов не изучалось, но такой режим тоже может повышать риск появления кровотечения. Поскольку данные подобных исследований отсутствуют, необходимо оценить соотношение польза/риски и применять такую сопутствующую терапию пациентам с особой осторожностью. За состоянием пациентов, принимающих другие лекарственные средства, негативно влияющие на гемостаз, при применении кеторолака трометамина следует пристально наблюдать. Постмаркетинговый опыт периоперационного внутримышечного применения кеторолака трометамина свидетельствует о возникновении послеоперационных гематом и других признаков кровотечения в ране. Поэтому следует избегать периоперационного и послеоперационного применения кеторолака трометамина; следует соблюдать осторожность при применении пациентам с повышенным риском возникновения кровотечений. Влияние на почки Длительное применение НПВС приводило к медуллярному некрозу почек и другим нарушениям почек. Нефротоксичность наблюдалась также у пациентов, у которых компенсирующую роль в поддержании почечной перфузии играют почечные простагландины. У таких пациентов применение НПВС может вызывать зависимое от дозы уменьшение продуцирования простагландинов и, как следствие, – уменьшение почечного кровотока, что может вызывать выраженную декомпенсацию функции почек. К группе повышенного риска развития этих реакций относятся пациенты, имеющие нарушения функции почек, обезвоживание, гиповолемию, сердечную недостаточность, нарушения функций печени, пациенты, принимающие диуретики, ингибиторы АПФ, а также пациенты пожилого возраста. Прекращение применения препарата обычно сопровождается возвращением к состоянию, наблюдавшемуся до начала лечения. Кеторолака трометамин и его метаболиты выводятся главным образом почками, что у пациентов со сниженным клиренсом креатинина приводит к снижению клиренса препарата. Таким образом, применять кеторолака трометамин пациентам с нарушениями функции почек следует с осторожностью и под тщательным наблюдением врача (см. раздел «Способ применения и дозы»). Были зафиксированы сообщения о возникновении острой почечной недостаточности, интерстициального нефрита и нефротического синдрома. Нарушения функции почек Кеторолака трометамин противопоказан пациентам с выраженной почечной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»). Поскольку кеторолака трометамин является мощным ингибитором синтеза простагландинов, его следует использовать с осторожностью пациентам с имеющимися нарушениями функции почек или заболеваниями почек в анамнезе. Поскольку пациенты с почечной недостаточностью имеют повышенный риск развития острой почечной декомпенсации или недостаточности, необходимо оценить пользу и риски применения кеторолака трометамина таким пациентам. Анафилактические/анафилактоидные реакции Как и в случае с другими НПВС, анафилактические/анафилактоидные реакции могут возникать у пациентов без применения кеторолака трометамина. Препарат не следует назначать пациентам с аспириновой триадой. Такой комплекс симптомов обычно встречается у пациентов с астмой и диагностированным ринитом с или без носовых полипов, или у которых наблюдается тяжелый, потенциально летальный бронхоспазм на фоне применения ацетилсалициловой кислоты или других НПВС (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). В случае возникновения анафилактических/анафилактоидных реакций необходимо обратиться за медицинской помощью. Влияние на сердечно-сосудистую систему Кардиоваскулярные и тромботические события Клинические исследования нескольких селективных и неселективных ингибиторов ЦОГ-2 группы НПВС длительностью до 3 лет продемонстрировали повышенный риск возникновения серьезных кардиоваскулярных тромботических событий, в том числе инфаркта миокарда и инсульта, которые могут быть летальными. Исходя из имеющихся данных, неясно, является ли риск развития тромботических сердечно-сосудистых осложнений подобным для всех НПВС. Относительное повышение частоты серьезных тромботических сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с частотой на исходном уровне, которое связывают с применением НПВС, происходит как у пациентов с известными сердечно-сосудистыми заболеваниями и факторами риска их возникновения, так и у пациентов без таких заболеваний и факторов. Однако пациенты с известным сердечно-сосудистым заболеванием или факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний имели еще более высокую абсолютную частоту серьезных тромботических сердечно-сосудистых осложнений вследствие повышенной частоты этих факторов и заболеваний на исходном уровне. В некоторых обсервационных исследованиях было установлено, что этот повышенный риск серьезных тромботических сердечно-сосудистых осложнений появлялся уже в первые недели лечения. Повышение риска тромботических сердечно-сосудистых осложнений наиболее стабильно наблюдали при применении препарата в более высоких дозах. Для минимизации потенциального риска побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы у пациентов, применяющих НПВС, следует использовать минимальную эффективную дозу в течение самого короткого возможного периода лечения. Врачи и пациенты должны внимательно следить за развитием таких реакций в течение всего курса лечения даже при отсутствии в прошлом симптомов со стороны сердечно-сосудистой системы. Следует сообщить пациентам о симптомах серьезных побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы и о мерах, которые необходимо принять в случае их возникновения. Прямых доказательств того, что одновременное применение ацетилсалициловой кислоты уменьшает повышенный риск серьезных тромботических сердечно-сосудистых осложнений, связанных с применением НПВС, не существует. Одновременное применение ацетилсалициловой кислоты и НПВС, в том числе кеторолака трометамина, повышает риск серьезных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта (см. раздел «Особенности применения»). Состояние после хирургической операции аортокоронарного шунтирования В двух крупных контролируемых клинических исследованиях применение НПВС, являющегося селективным ингибитором ЦОГ-2 для контроля боли в первые 10–14 дней после аортокоронарного шунтирования, выявило повышенную частоту случаев инфаркта миокарда и инсульта. Применение НПВС при аортокоронарном шунтировании противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Пациенты после инфаркта миокарда В ходе обсервационных исследований, проведенных Датским национальным регистром, было продемонстрировано, что пациенты, применявшие НПВС в период после инфаркта миокарда, имели повышенный риск повторного инфаркта, летального исхода, вызванного сердечно-сосудистым заболеванием, и летального исхода по любой причине, начиная с первой недели лечения. В одинаковых когортах частота смертей в первый год после ИМ составляла 20 на 100 человеко-лет у пациентов, получавших НПВП, по сравнению с 12 на 100 человеко-лет у пациентов, не получавших НПВС. Хотя абсолютное количество летальных исходов уменьшается через год после перенесенного ИМ, анализ результатов не менее чем четырех лет дальнейшего наблюдения продемонстрировал, что повышенный относительный риск летальных исходов у пациентов, применявших НПВС, сохраняется. Следует избегать применения кеторолака трометамина пациентам с недавним инфарктом миокарда, за исключением случаев, когда ожидаемая польза от лечения будет превышать риск рецидива тромботического сердечно-сосудистого осложнения. Если кеторолака трометамин применяют пациентам с недавним инфарктом миокарда, следует осуществлять мониторинг состояния пациента на предмет появления признаков ишемии сердца. Артериальная гипертензия Применение НПВС, в том числе кеторолака трометамина, может привести к развитию артериальной гипертензии или ухудшению уже существующей артериальной гипертензии, и в каждом случае возможно повышение частоты побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы. У пациентов, принимающих диуретики группы тиазидов или петлевые диуретические средства, может наблюдаться нарушение ответа на эти лекарственные средства при применении НПВС. НПВС, включая кеторолака трометамин, необходимо применять с осторожностью пациентам с артериальной гипертензией. Необходимо проводить контроль артериального давления в начале лечения НПВС и в течение всего курса терапии. Сердечная недостаточность и отеки Мета-анализ рандомизированных контролируемых исследований «Trialists’ Collaboration» коксиба и традиционных НПВС продемонстрировал примерно двукратное повышение случаев госпитализации в связи с сердечной недостаточностью у пациентов, получавших селективные ЦОГ-2 препараты, и у пациентов, применявших неселективные НПВС, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. В исследовании Датского национального регистра у пациентов с сердечной недостаточностью применение НПВС повышало риск инфаркта миокарда, госпитализации в связи с сердечной недостаточностью и летального исхода. Кроме того, у некоторых пациентов, применявших НПВС, наблюдали задержку жидкости и отек. Применение кеторолака трометамина может ослаблять сердечно-сосудистые эффекты нескольких лекарственных средств, применяемых для лечения этих заболеваний (например, диуретики, ингибиторы АПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует избегать применения кеторолака трометамина пациентам с тяжелой сердечной недостаточностью, за исключением случаев, когда ожидаемая польза от лечения будет превышать риск ухудшения сердечной недостаточности. Если кеторолака трометамин применяют пациентам с тяжелой сердечной недостаточностью, следует осуществлять мониторинг состояния пациентов на предмет наличия признаков ухудшения сердечной недостаточности. Серьезные кожные реакции Кеторолака трометамин может вызывать развитие серьезных побочных реакций со стороны кожи, таких как эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса−Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, которые могут быть летальными. Эти серьезные реакции могут развиваться без предупреждающих симптомов. Пациентов необходимо информировать о признаках и симптомах серьезных кожных реакций и о необходимости прекращения применения кеторолака трометамина при первом появлении сыпи на коже или любых других признаков гиперчувствительности. Реакция на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами (DRESS) Сообщалось о реакции на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами (DRESS) у пациентов, принимавших НПВС, такие как кеторолака трометамин. Некоторые из этих событий были летальными или опасными для жизни. DRESS обычно, но не исключительно, проявляется лихорадкой, сыпью, лимфаденопатией и/или отеком лица. Другие клинические проявления могут включать гепатит, нефрит, гематологические аномалии, миокардит или миозит. Иногда DRESS может напоминать острую вирусную инфекцию. Часто присутствует эозинофилия. Поскольку это расстройство проявляется по-разному, могут быть задействованы другие системы органов, не указанные здесь. Ранние проявления гиперчувствительности, такие как лихорадка или лимфаденопатия, могут присутствовать, даже если сыпь незаметна. Если такие признаки или симптомы присутствуют, необходимо прекратить прием кеторолака трометамина и немедленно обратиться к врачу. Нарушения функции печени Кеторолака трометамин следует с осторожностью назначать пациентам с нарушениями функции печени или заболеваниями печени в анамнезе. Повышение показателей печеночных ферментов наблюдалось у 15 % пациентов, применявших НПВС, в том числе кеторолака трометамин. Эти лабораторные отклонения могут прогрессировать или могут оставаться неизменными, или могут быть преходящими при продолжении терапии. Значительные повышения АЛТ и АСТ (более чем в 3 раза выше нормы) в сыворотке крови наблюдались в контролируемых клинических исследованиях менее чем у 1 % пациентов. Кроме того, были сообщения о единичных случаях тяжелых печеночных реакций, включая желтуху и летальный фульминантный гепатит, некроз печени и печеночную недостаточность, в некоторых случаях – летальные. Пациенты с симптомами и признаками нарушения печени или с отклонениями в печеночных пробах должны быть обследованы на предмет наличия признаков более тяжелой печеночной недостаточности. Кеторолака трометамин следует отменять в случае появления клинических симптомов развития заболевания печени или системных проявлений (например, эозинофилия, высыпания). Общая доза для пациентов в возрасте от 65 лет не должна превышать 60 мг. Обострение бронхиальной астмы, связанное с чувствительностью к ацетилсалициловой кислоте Пациенты с бронхиальной астмой могут иметь аспириновую астму. Использование ацетилсалициловой кислоты у пациентов с аспириновой астмой, ассоциированной с тяжелым бронхоспазмом, может привести к летальному исходу. Поскольку перекрестная реактивность, включая бронхоспазм, между ацетилсалициловой кислотой и другими НПВС была зарегистрирована у таких чувствительных к ацетилсалициловой кислоте пациентов, кеторолака трометамин не следует назначать пациентам с этой формой чувствительности к ацетилсалициловой кислоте и применять с осторожностью пациентам с бронхиальной астмой. Мониторинг результатов лабораторных анализов Поскольку серьезные желудочно-кишечные кровотечения, гепатотоксичность и повреждение почек могут возникнуть без предупреждающих симптомов и признаков, следует рассмотреть возможность мониторинга пациентов, применяющих препарат в течение длительного периода с периодическим выполнением общего и биохимического анализов крови. Применение кеторолака трометамина следует прекратить, если возникают клинические признаки и симптомы гепатотоксичности или повреждения почек, системные проявления (например, эозинофилия, высыпания и т.д.) или если патологические показатели печеночных проб сохраняются или ухудшаются. Данный лекарственный препарат содержит небольшое количество этанола (алкоголя), менее 100 мг/дозу. Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически не содержит натрия.

Данные, полученные для животных Репродуктивные исследования проводились во время органогенеза с использованием ежедневной пероральной дозы кеторолака трометамина 3,6 мг/кг (в 0,37 раза выше AUC для человека) у кроликов и 10 мг/кг (в 1,0 раза выше AUC для человека) у крыс. Эти исследования не выявили доказательств тератогенности для плода. Согласно исследованиям, проведенным на животных, не всегда возможно достаточно оценить потенциал возникновения неблагоприятных последствий развития у человека. Пероральные дозы кеторолака трометамина в дозе 1,5 мг/кг (0,14 AUC человека), которые вводили после 17-го дня беременности, вызывали дистокию и более высокую смертность детенышей у крыс. На основе данных на животных показано, что простагландины играют важную роль в проницаемости сосудов эндометрия, имплантации бластоцисты и децидуализации. В доклинических исследованиях применение ингибиторов синтеза простагландинов, таких как кеторолака трометамин, приводило к увеличению потерь до- и послеимплантационного периода. Также было показано, что простагландины играют важную роль в развитии почек плода. В опубликованных исследованиях на животных сообщалось, что ингибиторы синтеза простагландинов нарушают развитие почек при применении в клинически значимых дозах. Расчетный фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыша для указанной популяции неизвестен. Все беременности имеют фоновый риск врожденных пороков, потерь или других неблагоприятных последствий. Данные, полученные для человека Адекватные и контролируемые исследования применения кеторолака трометамина беременным женщинам отсутствуют. Применение кеторолака трометамина в период беременности рекомендуется в случае, когда польза для матери превышает потенциальные риски для плода. Из-за известных эффектов НПВС на сердечно-сосудистую систему плода (преждевременное закрытие артериального протока) следует избегать применения препарата в период беременности (особенно в III триместре). Начиная с 20-й недели беременности, применение лекарственного средства КЕТОРОЛАК-МИКРОХИМ может вызвать олигогидрамнион вследствие дисфункции почек плода. Это может произойти вскоре после начала лечения и обычно обратимо после прекращения лечения. Кроме того, есть сообщения о сужении артериального протока после лечения во втором триместре беременности, которое в большинстве случаев исчезало после прекращения лечения. Поэтому назначение кеторолака в I и II триместрах беременности возможно только в случае крайней необходимости. При назначении кеторолака женщинам, планирующим беременность, или в I и II триместрах беременности следует применять наименьшую возможную эффективную дозу в течение как можно более короткого срока лечения. После воздействия лекарственного средства КЕТОРОЛАК-МИКРОХИМ в течение нескольких дней, начиная с 20-й гестационной недели, в дородовом мониторинге следует рассмотреть олигогидрамнион и сужение артериального протока. Если выявлен олигогидрамнион или сужение артериального протока, применение лекарственного средства КЕТОРОЛАК-МИКРОХИМ следует прекратить. В течение III триместра беременности все ингибиторы синтеза простагландинов вызывают: риски для плода: - кардиопульмональный токсический синдром (преждевременное сужение/закрытие артериального протока и легочная гипертензия); - нарушения функции почек (см. выше), что может прогрессировать до почечной недостаточности с развитием маловодия; риски в конце беременности для матери и ребенка: - удлинение времени кровотечения (эффект угнетения агрегации тромбоцитов), что возможно даже при применении низких доз; - задержка сокращения матки с соответствующей задержкой родов и затяжными родами. Родовые схватки и роды Применение кеторолака трометамина противопоказано во время родовых схваток и родов, поскольку из-за ингибирующего эффекта синтеза простагландинов он может иметь негативное влияние на кровообращение плода и подавлять сокращения матки, увеличивая тем самым риск кровотечения. Фертильность Применение кеторолака трометамина, как и любого другого лекарственного средства, подавляющего синтез циклооксигеназы/простагландина, может ухудшить фертильность и не рекомендуется женщинам, пытающимся забеременеть. Следует рассмотреть возможность отмены кеторолака трометамина женщинам, имеющим трудности с зачатием или проходящим обследование на предмет бесплодия. Кормление грудью Ограниченные данные одного опубликованного исследования с участием 10 лактирующих женщин, кормивших грудью в течение 2–6 дней после родов, свидетельствуют о низком содержании кеторолака в грудном молоке. Уровни были неопределенными (менее 5 мг/мл) у 4 пациенток. После однократного введения 10 мг кеторолака наблюдалась его максимальная концентрация в молоке – 7,3 нг/мл, а максимальное соотношение молока к плазме составляло 0,037. После суточного дозирования кеторолака (10 мл каждые 6 часов) максимальная концентрация в молоке составляла 7,9 нг/мл, а максимальное соотношение молока к плазме – 0,025. При условии ежедневного применения 400–1000 мл материнского молока и массы тела матери 60 кг, рассчитанная максимальная суточная доза для младенцев составляет 0,00263 мг/кг – 0,4 % от дозы, скорректированной с учетом массы тела матери. Не применять в период кормления грудью из-за возможного негативного влияния ингибиторов синтеза простагландина на младенцев.

На период лечения необходимо воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенного внимания и скорости психомоторных реакций, в связи с возможным развитием побочных реакций со стороны нервной системы.

Рекомендуется оценить потенциальные преимущества и риски применения кеторолака трометамина и других вариантов лечения, прежде чем принимать решение о лечении кеторолаком трометамином. Применять минимальную эффективную дозу в течение самого короткого периода в соответствии с индивидуальными целями лечения пациента. У взрослых общая продолжительность внутримышечного введения кеторолака трометамина и перорального кеторолака трометамина не должна превышать 5 дней. У взрослых пероральный прием кеторолака трометамина показан только как продолжение терапии после внутримышечного введения кеторолака трометамина. Инъекции кеторолака трометамина можно применять как однократную дозу или многократную дозу по графику или «по потребности» для лечения умеренно сильной острой боли, требующей обезболивания на уровне опиоидов, как правило, в послеоперационном периоде. Перед применением кеторолака трометамина необходимо скорректировать гиповолемию (см. раздел «Особенности применения» – Влияние на почки). Пациентов следует как можно скорее перевести на альтернативные анальгетики, терапия кеторолаком трометамином не должна превышать 5 дней. Внутримышечно вводить медленно и глубоко в мышцу. Анальгетический эффект наблюдается примерно через 30 минут, а максимальное обезболивание наступает через 1–2 часа. В целом средняя продолжительность анальгезии составляет 4–6 часов. Однократная доза: приведенную ниже схему следует ограничить только однократным применением Пациенты в возрасте < 65 лет: однократно 60 мг Пациенты в возрасте ≥ 65 лет, с нарушением функции почек и/или с массой тела менее 50 кг: однократно 30 мг. Многократное дозирование • Пациенты в возрасте < 65 лет: рекомендуемая доза составляет 30 мг кеторолака трометамина для инъекций каждые 6 часов. Максимальная суточная доза для этой возрастной группы не должна превышать 120 мг. • Для пациентов в возрасте ≥ 65 лет, пациентов с нарушением функции почек (см. раздел «Особенности применения») и пациентов с массой тела менее 50 кг: рекомендуемая доза составляет 15 мг кеторолака трометамина для инъекций каждые 6 часов. Максимальная суточная доза для этих пациентов не должна превышать 60 мг. В случае возникновения «прорывной боли» не следует увеличивать дозу или частоту приема кеторолака трометамина. Следует рассмотреть возможность дополнения этих схем низкими дозами опиоидов «по потребности».

Препарат не предназначен для применения в педиатрической популяции. Безопасность и эффективность кеторолака трометамина у детей в возрасте до 17 лет не установлены.

Симптомы Симптомы острой передозировки НПВС, как правило, ограничиваются заторможенностью, сонливостью, тошнотой, рвотой и болью в эпигастральной области живота и обычно обратимы при применении поддерживающей терапии. Были зарегистрированы случаи желудочно-кишечного кровотечения. В редких случаях были зарегистрированы артериальная гипертензия, острая почечная недостаточность, угнетение дыхания и кома. Анафилактоидные реакции возникают после применения терапевтических доз НПВС и при передозировке. Лечение При передозировке НПВС пациентам необходимо проводить симптоматическое и поддерживающее лечение. Специфических антидотов нет. Применение форсированного диуреза, алкализации мочи, гемодиализа или переливания крови неэффективны из-за высокого связывания препарата с белками плазмы крови. Однократные передозировки кеторолаком в разное время приводили к боли в животе, тошноте, рвоте, гипервентиляции, пептическим язвам и/или эрозивному гастриту, нарушению функции почек, которые проходили после отмены препарата.

Частота побочных реакций возрастает при более высоких дозах кеторолака трометамина. Необходимо быть осторожными в отношении серьезных осложнений, которые могут наблюдаться при применении кеторолака трометамина, а именно язва желудочно-кишечного тракта, кровотечение и перфорация, послеоперационное кровотечение, острая почечная недостаточность, анафилактические и анафилактоидные реакции, печеночная недостаточность. При неправильном применении кеторолака трометамина вышеперечисленные осложнения могут иметь серьезные последствия. Следующие побочные реакции были зарегистрированы у 1–10 % пациентов, применявших кеторолака трометамин или другие НПВС в клинических исследованиях: Со стороны желудочно-кишечного тракта: боль в животе, метеоризм, желудочно-кишечное кровотечение или перфорация, стоматит, запор, диарея, ощущение переполнения желудка, изжога, рвота, диспепсия, пептическая язва (желудка/двенадцатиперстной кишки), тошнота. Прочие: нарушение функции почек, сонливость, головная боль, боль в месте введения, сыпь, анемия, отеки, артериальная гипертензия, зуд, звон в ушах, головокружение, повышение печеночных ферментов, удлинение времени кровотечения, пурпура, потливость. Единичные побочные реакции, зафиксированные в клинических исследованиях у < 1 % пациентов, применявших кеторолака трометамин или другие НПВС: Инфекции и инвазии: лихорадка, инфекции, сепсис. Со стороны сердечно-сосудистой системы: застойная сердечная недостаточность, пальпитация, бледность, тахикардия, синкопе. Со стороны кожи и подкожных тканей: алопеция, светочувствительность, крапивница. Со стороны желудочно-кишечного тракта: анорексия, сухость во рту, отрыжка, эзофагит, усиленная жажда, гастрит, глоссит, кровавая рвота, гепатит, повышение аппетита, желтуха, мелена, ректальное кровотечение. Со стороны системы крови и лимфатической системы: экхимозы, эозинофилия, носовое кровотечение, лейкопения, тромбоцитопения. Со стороны метаболизма и обмена веществ: изменения массы тела. Со стороны нервной системы: необычные сновидения, нарушения мышления, тревожность, астения, спутанность сознания, депрессия, эйфория, экстрапирамидные симптомы, галлюцинации, гиперкинезия, неспособность сконцентрироваться, бессонница, нервозность, парестезия, сонливость, ступор, тремор, вертиго, недомогание. Со стороны репродуктивной системы: женское бесплодие. Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: астма, кашель, одышка, отек легких, ринит. Специфические реакции: нарушение вкусовых ощущений, нарушения зрения, помутнение зрения, потеря слуха, неврит зрительного нерва. Со стороны почек и мочевыделительной системы: цистит, дизурия, гематурия, повышенная частота мочеиспускания, интерстициальный нефрит, олигурия/полиурия, протеинурия, почечная недостаточность, задержка мочи. Прочие побочные реакции, редко возникающие и ставшие известными в постмаркетинговый период: Общие нарушения: ангионевротический отек, реакции гиперчувствительности, такие как анафилаксия, которая может иметь летальный исход, анафилактоидные реакции, отек гортани, отек языка, миалгия. Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмия, брадикардия, боль в грудной клетке, гиперемия, гипотензия, инфаркт миокарда, васкулит. Со стороны кожи и подкожных тканей: эксфолиативный дерматит, мультиформная эритема, синдром Лайелла, буллезные реакции, включая синдром Стивенса–Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Со стороны желудочно-кишечного тракта: острый панкреатит, печеночная недостаточность, язвенный стоматит, обострение язвенного колита и болезни Крона. Со стороны системы крови и лимфатической системы: агранулоцитоз, апластическая анемия, гемолитическая анемия, лимфаденопатия, панцитопения, послеоперационное кровотечение (редко требует переливания крови). Нарушения метаболизма и обмена веществ: гипергликемия, гиперкалиемия, гипонатриемия. Со стороны центральной нервной системы: асептический менингит, судороги, кома, психоз. Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: бронхоспазм, угнетение дыхания, пневмония. Специфические реакции: конъюнктивит. Со стороны почек и мочевыделительной системы: боль в боку (с/без гематурии и/или азотемии), гемолитико-уремический синдром. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях предполагаемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https :// aisf . dec . gov . ua

2 лет.

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте. Несовместимость. Инъекции кеторолака трометамина нельзя смешивать в малых объемах (например, в шприце) с морфина сульфатом, меперидина гидрохлоридом, прометазина гидрохлоридом или гидроксизина гидрохлоридом из-за образования осадка.

По 1 мл в ампулах из светозащитного стекла, по 10 ампул (5×2) в кассетах в пачке из картона.

По рецепту. Производители. 1) Частное акционерное общество «Лекхим-Харьков» (ответственный за производство и контроль/испытания серии, не включая выпуск серии). 2) ООО НВФ «МИКРОХИМ» (ответственный за выпуск серии, не включая контроль/испытания серии). Местонахождение производителей и адрес места осуществления их деятельности. 1) Украина, Харьковская область, г. Харьков, ул. Северина Потоцкого, дом 36. 2) Украина, 01013, г. Киев, ул. Будиндустрии, дом 5. Заявитель. ООО НВФ «МИКРОХИМ» Сообщить о нежелательном явлении при применении лекарственного средства Вы можете через систему фармаконадзора ООО НВФ «МИКРОХИМ» по номеру телефона: +38 (050) 309-83-54 (круглосуточно) или по ссылке https://microkhim.com.ua/farmakonaglyad/ Местонахождение заявителя. Украина, 01013, г. Киев, ул. Будиндустрии, дом 5 ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства КЕТОРОЛАК-МИКРОХИМ ( KETOROLAC - MICROKHIM )