Казекса 60 мг, концентрат для инфузий

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства КАЗЕКСА (CAZEXA)

действующее вещество: кабазитаксел; 1 флакон концентрата (1,5 мл) содержит кабазитаксела 60 мг; 1 мл концентрата содержит 40 мг кабазитаксела; после первоначального разведения всем объёмом растворителя 1 мл раствора содержит 10 мг кабазитаксела; вспомогательное вещество: полисорбат 80; 1 флакон растворителя (4,5 мл) содержит: этанол 96 %, вода для инъекций.

Концентрат для раствора для инфузий. Основные физико-химические свойства: концентрат: прозрачный вязкий раствор от желтого до коричневато-желтого цвета; растворитель: прозрачный бесцветный раствор без видимых частиц.

Противоопухолевые средства. Код АТХ L01C D04.

Механизм действия. Кабазитаксел – противоопухолевый препарат, который действует путем разрушения системы микротрубочек в клетках. Кабазитаксел связывается с тубулином и способствует агрегации тубулина в микротрубочках, одновременно подавляя их деагрегацию. Это приводит к стабилизации микротрубочек, результатом которой является торможение клеточных функций митоза и интерфазы. Фармакодинамический эффект. Кабазитаксел показал широкий спектр противоопухолевой активности в отношении пересаженных мышам человеческих опухолей поздних стадий. Кабазитаксел активен в случае опухолей, чувствительных к доцетакселу. Кроме того, кабазитаксел продемонстрировал активность в отношении моделей опухолей, нечувствительных к химиотерапии, включая доцетаксел.

Фармакокинетический анализ популяции проводили с участием 170 пациентов, включая пациентов с поздними стадиями солидных опухолей (n = 69), метастатическим раком молочной железы (n = 34) и метастатическим раком предстательной железы (n = 67). Эти пациенты получали кабазитаксел в дозе от 10 до 30 мг/м 2 1 раз в неделю или 1 раз в 3 недель. Абсорбция. После внутривенного введения в течение 1 часа 25 мг/м 2 кабазитаксела у пациентов с гормонорезистентным метастатическим раком предстательной железы (n = 67) C max составила 226 нг/мл (коэффициент вариации (КВ): 107 %) и достигалась в конце однočасовой инфузии (T max ). Средняя AUC составила 991 нг * ч/мл (КВ: 34 %). Значительных отклонений от пропорциональности доз при диапазоне дозирования от 10 до 30 мг/м 2 у пациентов с поздними стадиями солидных опухолей (n = 126) не наблюдалось. Распределение. Объём распределения (Vss) составил 4870 л (2640 л/м 2 для пациентов с медианным значением площади поверхности тела 1,84 м 2 ) в стабильном состоянии. In vitro связывание кабазитаксела с белками человеческой сыворотки крови составило 89 – 92 % и не было насыщаемым до концентрации 50000 нг/мл, которая охватывает максимальную концентрацию, зафиксированную в ходе клинических исследований. Кабазитаксел связывается преимущественно с альбумином человеческой сыворотки крови (82 %) и липопротеинами (87,9 % для ЛПВП, 69,8 % для ЛПНП и 55,8 % для ЛПОНП). In vitro соотношение концентраций в крови и плазме человеческой крови колебалось от 0,9 до 0,99, что указывает на равномерное распределение кабазитаксела между кровью и плазмой. Метаболизм. Кабазитаксел интенсивно метаболизируется в печени (> 95 %), преимущественно с участием изофермента CYP3A (от 80 % до 90 %). Кабазитаксел является основным циркулирующим соединением в плазме человеческой крови. В плазме было обнаружено 7 метаболитов (включая 3 активных метаболита, образованных в результате О-деметилирования), из которых один основной составляет 5 % введённого исходного вещества. Около 20 метаболитов кабазитаксела выводятся с мочой и калом. По данным in vitro исследований, кабазитаксел в клинически значимых концентрациях потенциально может оказывать ингибирующее действие на лекарственные средства, которые преимущественно являются субстратами CYP3A. При этом отсутствует потенциальный риск ингибирования лекарственных средств, являющихся субстратами других ферментов CYP (1A2, 2B6, 2C9, 2C8, 2C19, 2E1 и 2D6), так же как и потенциальный риск индукции кабазитакселом препаратов, являющихся субстратами CYP1A, CYP2C9 и CYP3A. Кабазитаксел не ингибировал in vitro основной путь биотрансформации варфарина в 7-гидроксиварфарин, который происходит с участием CYP2C9. Таким образом, не ожидается фармакокинетического взаимодействия между кабазитакселом и варфарином in vivo . На кабазитаксел могут влиять мощные индукторы или ингибиторы CYP3A, поскольку кабазитаксел метаболизируется преимущественно с участием CYP3A. Преднизон или преднизолон, вводимые по 10 мг 1 раз в сутки, влияли на фармакокинетику кабазитаксела. In vitro кабазитаксел не ингибировал белки множественной лекарственной резистентности (MRP [Multidrug-Resistent Protein]): MRP1 и MRP2. Кабазитаксел ингибировал транспортировку Р-гликопротеина (PgP) (дигоксин, винбластин) и белки резистентности рака молочной железы (BRCP [Breast-Cancer-Resistant-Proteins]) в концентрациях, которые как минимум в 38 раз превышали наблюдавшиеся в клинических условиях. Таким образом, риск взаимодействия с субстратами MRP, PgP и BCRP in vivo при дозе 25 мг/м 2 маловероятен. In vitro кабазитаксел не ингибировал белки лекарственной полирезистентности (Multidrag-Resistant Proteins – MRP) MRP1 и MRP2 или транспортёр органических катионов (Organic Cation Transporter – OCT1). Кабазитаксел вызывал ингибирование транспортировки Р-гликопротеина (PgP) (дигоксин, винбластин), белков резистентности рака молочной железы (Breast Cancer Resistant Proteins – BCRP) (метотрексат) и полипептида-транспортёра органических анионов OATP1B3 (CCK8) при применении препарата в концентрациях, которые не менее чем в 15 раз превышали используемые в клинических условиях; в то же время препарат ингибировал транспортировку OATP1B1 (эстрадиол-17β-глюкуронид) при применении в концентрациях, которые лишь в 5 раз превышали использованные в клинических условиях. Таким образом, риск in vivo взаимодействия с субстратами MRP, OCT1, PgP, BCRP и OATP1B3 маловероятен при применении препарата в дозе 25 мг/м 3 . Риск взаимодействия с транспортным белком OATP1B1 возможен, особенно во время инфузии (продолжительностью 1 час) и в течение 20 минут после завершения инфузии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Выведение. После однočасовой внутривенной инфузии 25 мг/м 2 [ 14 C]-кабазитаксела около 80 % введённой дозы выводилось в течение 2 недель. Кабазитаксел выводится преимущественно с калом в виде многочисленных метаболитов (76 % дозы); при этом выведение почками кабазитаксела и метаболитов составляет менее 4 % дозы (2,3 % неизменённого лекарственного средства в моче). Кабазитакселу присущ высокий плазматический клиренс, составляющий 48,5 л/ч (26,4 л/ч/м 2 для пациентов с медианой площади поверхности тела 1,84 м 2 ), и длительный конечный период полувыведения, который составляет 95 часов. Особые популяции. Пожилой возраст. В популяции фармакокинетического анализа у 70 пациентов в возрасте от 65 лет (57 пациентов в возрасте от 65 до 75 лет и 13 пациентов в возрасте старше 75 лет) не выявлено влияния возраста на фармакокинетику кабазитаксела.

Безопасность и эффективность применения препарата Казекса у детей и подростков (в возрасте до 18 лет) не установлены. Печеночная недостаточность. Кабазитаксел выводится из организма преимущественно за счёт метаболизма в печени. Специальное исследование, в котором приняли участие 43 онкологических пациентов с печеночной дисфункцией, продемонстрировало отсутствие влияния лёгкой (общее содержание билирубина от > 1 до ≤ 1,5 × ВГН или уровень АСТ > 1,5 × ВГН) или умеренной (общее содержание билирубина от > 1,5 до ≤ 3,0 × ВГН) печеночной дисфункции на фармакокинетику кабазитаксела. Максимально переносимая доза (МПД) препарата при этом составила 20 и 15 мг/м² 2 соответственно. У трёх пациентов с тяжёлой печеночной дисфункцией (общее содержание билирубина > 3 ВГН) наблюдалось снижение клиренса препарата на 39 % по сравнению с таковым у пациентов с лёгкой печеночной дисфункцией, что свидетельствует о некотором влиянии тяжёлой печеночной дисфункции на фармакокинетику кабазитаксела. МПД кабазитаксела для пациентов с тяжёлой печеночной дисфункцией не установлена. Учитывая данные по безопасности и переносимости, пациентам с лёгкой печеночной дисфункцией дозу кабазитаксела следует уменьшать (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Препарат Казекса противопоказан пациентам с тяжёлой печеночной дисфункцией (см. раздел «Противопоказания»). Почечная недостаточность. Кабазитаксел минимально выводится почками (2,3 % введённой дозы). Популяционный фармакокинетический анализ, проведённый с участием 170 пациентов, в том числе 14 пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина в пределах от 30 до 50 мл мл/мин) и 59 пациентов с лёгким нарушением функции почек (клиренс креатинина в пределах от 50 до 80 мл мл/мин), показал, что лёгкое и умеренное нарушение функции почек не оказывало значимого влияния на фармакокинетику кабазитаксела. Это было подтверждено специальным сравнительным фармакокинетическим исследованием с участием пациентов с солидными злокачественными опухолями, у которых была нормальная функция почек (8 пациентов), умеренная почечная дисфункция (8 пациентов) и тяжёлая почечная дисфункция (9 пациентов) и которые получили несколько циклов кабазитаксела в виде разовых внутривенных инфузий в дозах до 25 мг/м² 2. Оценка риска для окружающей среды. Результаты исследований по оценке риска для окружающей среды показали, что применение препарата Казекса не создаёт значительного риска для водной среды (см. раздел «Особенности применения», где приведена информация по утилизации неиспользованного препарата). Клинические характеристики.

В комбинации с преднизоном или преднизолоном показан для лечения взрослых пациентов с гормонорезистентным метастатическим раком предстательной железы, которые ранее получали лечение по схеме с использованием доцетаксела.

Реакции гиперчувствительности к кабазитакселу и к другим таксанам, полисорбату 80 или к любому из вспомогательных веществ в анамнезе. Количество нейтрофилов меньше 1500/мм 3. Тяжёлая печёночная недостаточность (общее содержание билирубина > 3 × ВГН). Одновременная вакцинация вакциной против жёлтой лихорадки (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Результаты исследований in vitro показали, что кабазитаксел метаболизируется преимущественно с участием CYP3A (от 80 % до 90 %) (см. раздел «Фармакокинетика»). Ингибиторы CYP3A. Повторное одновременное применение кабазитаксела с кетоконазолом (дозировка последнего – 400 мг в сутки), который является мощным ингибитором CYP3A, приводит к снижению клиренса кабазитаксела на 20 % и, соответственно, повышает на 25 % AUC. Одновременное применение препарата с мощными ингибиторами CYP3A (например кетоконазолом, итраконазолом, кларитромицином, индинавиром, нефазодоном, нельфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином, вориконазолом) приведёт к повышению концентрации кабазитаксела. Таким образом, следует избегать одновременного назначения кабазитаксела с мощными ингибиторами CYP3A (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Одновременное применение препарата с апрепитантом, умеренным ингибитором CYP3A, не влияет на клиренс кабазитаксела. Индукторы CYP3A. Повторное одновременное применение кабазитаксела с рифампицином (дозировка последнего – 600 мг в сутки), который является мощным индуктором CYP3A, приводит к повышению клиренса кабазитаксела на 21 % и, соответственно, снижает на 17 % AUC. Одновременное применение препарата с мощными индукторами CYP3A (например фенитоином, карбамазепином, рифампицином, рифабутином, рифапентином, фенобарбиталом) приведёт к снижению концентрации кабазитаксела. Таким образом, следует избегать одновременного назначения кабазитаксела с мощными индукторами CYP3A (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Кроме того, пациентам также необходимо воздерживаться от приёма препаратов зверобоя продырявленного. ОАТР1В1. Также было доказано, что in vitro кабазитаксел ингибирует транспортные белки – органические анионные транспортные полипептиды ОАТР1В1. Существует риск взаимодействия с субстратами ОАТР1В1 (например со статинами, валсартаном, репаглинидом), в частности, во время инфузии (продолжительностью 1 час) и в течение 20 минут после окончания инфузии. Рекомендуется соблюдать 12-часовой интервал времени до инфузии и не менее 3 часов после окончания инфузии перед введением субстратов ОАТР1В1. Вакцинации. Введение живых или живых аттенуированных вакцин пациентам, иммунитет которых ослаблен приёмом химиотерапевтических препаратов, может привести к серьёзным или летальным инфекциям. Пациентам, принимающим кабазитаксел, следует воздерживаться от прививок живыми аттенуированными вакцинами. Можно вводить убитые или инактивированные вакцины, однако ответ на такую вакцину может быть слабее.

Реакции гиперчувствительности. Всем пациентам перед началом инфузии препарата Казекса следует проводить премедикацию (см. раздел «Способ применения и дозы»). За пациентами необходимо тщательно наблюдать с целью выявления реакций гиперчувствительности, особенно во время первой и второй инфузий. Реакции гиперчувствительности могут появляться в течение нескольких минут после начала инфузии препарата Казекса, поэтому средства и оборудование для лечения артериальной гипотензии и бронхоспазма должны быть наготове. Возможны тяжелые реакции, включающие генерализованную сыпь/эритему, артериальную гипотензию и бронхоспазм. Тяжелые реакции гиперчувствительности требуют немедленного прекращения введения препарата Казекса и соответствующей терапии. Пациентам, у которых возникают реакции гиперчувствительности, необходимо прекратить лечение препаратом Казекса (см. раздел «Противопоказания»). Угнетение костного мозга. Угнетение костного мозга проявляется как нейтропения, анемия, тромбоцитопения, панцитопения (см. ниже подразделы «Нейтропения», «Анемия»). Нейтропения. Пациентам, получающим препарат Казекса, можно с профилактической целью принимать Г-КСФ в соответствии с рекомендациями Американского общества клинической онкологии (ASCO) и/или действующими рекомендациями лечебного учреждения, чтобы уменьшить риск нейтропенических осложнений (фебрильной нейтропении, длительной нейтропении или нейтропенической инфекции) или для их лечения. Целесообразно рассмотреть возможность первичной профилактики путем применения Г-КСФ для пациентов с клиническими характеристиками, которые обусловливают принадлежность этих пациентов к группе высокого риска (возраст от 65 лет, плохой функциональный статус, предыдущие эпизоды фебрильной нейтропении, наличие обширных участков облучения в прошлом, плохой алиментарный статус или другие серьезные сопутствующие заболевания) и их повышенную склонность к возникновению осложнений вследствие пролонгированной нейтропении. Доказано, что использование Г-КСФ уменьшает частоту и тяжесть нейтропении. Нейтропения – наиболее частая побочная реакция на прием препарата Казекса (см. раздел «Побочные реакции»). Обязательным является еженедельный контроль развернутого анализа крови в течение первого цикла и перед каждым последующим циклом лечения, при необходимости дозу можно скорректировать. Необходимо снижение дозы в случае фебрильной нейтропении или длительной нейтропении, наблюдаемых, несмотря на соответствующее лечение (см. раздел «Способ применения и дозы»). Возобновление лечения следует рассматривать только в случае возвращения количества нейтрофилов к уровню ≥ 1500/мм 3 (см. раздел «Противопоказания»). Желудочно-кишечные расстройства. Такие симптомы, как боли в животе и болезненность живота при пальпации, повышение температуры тела, стойкий запор, диарея как на фоне нейтропении, так и без нее, могут быть ранними проявлениями серьезных реакций желудочно-кишечной токсичности, поэтому их следует своевременно выявлять и лечить. Может возникнуть необходимость временно отложить лечение кабазитакселом или отменить его. Риск возникновения диареи, тошноты, рвоты, дегидратации. Если у пациентов после введения препарата Казекса развивается диарея, можно применить обычные противодиарейные средства. Также следует принять соответствующие меры с целью регидратации пациентов. Диарея может возникать чаще у пациентов, которые ранее получали облучение абдоминально-тазовой области. Обезвоживание чаще наблюдается у пациентов в возрасте от 65 лет. Следует принять надлежащие меры для регидратации пациентов, а также для мониторинга и коррекции сывороточных уровней электролитов, в том числе калия. При диарее ≥ III степени может потребоваться отсрочка лечения или снижение дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»). Если у пациентов появляется тошнота или рвота, можно применить обычно используемые противорвотные средства. Риск серьезных желудочно-кишечных реакций. У пациентов, получавших лечение кабазитакселом, регистрировались случаи кровотечений и перфораций желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), кишечной непроходимости, колита, в том числе с летальным исходом (см. раздел «Побочные реакции»). Рекомендуется соблюдать осторожность при лечении пациентов, у которых наблюдается наибольший риск развития желудочно-кишечных осложнений: пациентов с нейтропенией, пациентов пожилого возраста, при сопутствующем применении нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), антитромбоцитарных средств или антикоагулянтов, а также пациентов с лучевой терапией органов малого таза в анамнезе или ранее перенесенными желудочно-кишечными поражениями, например язвами или кровотечениями ЖКТ. Периферическая нейропатия. У пациентов, принимавших кабазитаксел, наблюдались случаи периферической нейропатии – периферической сенсорной нейропатии (например, парестезии, дизестезии) и периферической моторной нейропатии. Если у пациентов, принимающих кабазитаксел, возникают такие симптомы нейропатии, как боль, ощущение жжения, покалывания, онемения или слабость, рекомендуется сообщить об этих симптомах врачу до того, как продолжать лечение. Врачи должны обследовать пациентов на наличие симптомов нейропатии или их усиления перед каждым введением препарата. Лечение следует откладывать до уменьшения симптомов. В случае стойкой периферической нейропатии ≥ II степени необходимо снизить дозу кабазитаксела с 25 мг/м 2 до 20 мг/м 2 (см. раздел «Способ применения и дозы»). Анемия. У пациентов, получавших кабазитаксел, наблюдалась анемия (см. раздел «Побочные реакции»). Необходимо проверять уровень гемоглобина и гематокрита перед началом терапии кабазитакселом и в случае наличия у пациента признаков или симптомов анемии или потери крови. Пациентам с уровнем гемоглобина < 10 г/дл рекомендуется применять данный лекарственный препарат с осторожностью и при наличии клинических показаний принять соответствующие меры. Риск возникновения почечной недостаточности. Были сообщения о нарушениях со стороны почек в связи с сепсисом, выраженной дегидратацией, вызванной диареей, рвотой и обструктивными заболеваниями мочевыводящих путей. Наблюдались случаи почечной недостаточности, включая случаи с летальным исходом. В случае нарушений со стороны почек следует принять соответствующие меры, направленные на определение причины, и начать интенсивное лечение пациентов. На протяжении всего периода лечения кабазитакселом следует обеспечивать надлежащую гидратацию пациентов. Больные должны немедленно сообщать о любых существенных изменениях суточного объема мочи. Перед началом лечения, при каждом анализе крови и каждый раз, когда пациент сообщает об изменении объема выделенной мочи, необходимо измерять сывороточные уровни креатинина. Лечение кабазитакселом необходимо прекратить в случае любого ухудшения функции почек до почечной недостаточности ≥ III степени по CTCAE (Общим терминологическим критериям оценки нежелательных явлений) 4.0. Нарушения со стороны респираторной системы. Могут наблюдаться интерстициальная пневмония/пневмонит и интерстициальное заболевание легких, которые могут иметь летальный исход (см. раздел «Побочные реакции»). В случае развития или усиления легочных симптомов следует принять соответствующие меры, направленные на определение причины, и начать интенсивное лечение пациентов. Прерывание лечения кабазитакселом рекомендуется до установления диагноза. Раннее применение поддерживающей терапии может улучшить состояние пациента. Целесообразность возобновления лечения кабазитакселом необходимо тщательно оценить. Риск возникновения сердечных аритмий. Сообщалось о случаях сердечных аритмий, наиболее часто тахикардии и мерцательной аритмии (см. раздел «Побочные реакции»). Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста (в возрасте ≥ 65 лет) вероятность развития некоторых побочных реакций, включая нейтропению и фебрильную нейтропению, может быть выше (см. раздел «Побочные реакции»). Пациенты с печеночной недостаточностью. Препарат Казекса противопоказан пациентам с тяжелой дисфункцией печени (общее содержание билирубина > 3 × ВГН) (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакокинетика»). Необходимо снизить дозу препарата в случае легкой (общее содержание билирубина от > 1 до ≤ 1,5 × ВГН или уровень АСТ > 1,5 × ВГН) дисфункции печени (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). Взаимодействия. Следует избегать одновременного назначения препарата с мощными ингибиторами CYP3A4, поскольку они могут приводить к повышению плазменных концентраций кабазитаксела (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует избегать одновременного назначения препарата с мощными индукторами CYP3A4, поскольку они могут приводить к снижению плазменных концентраций кабазитаксела (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Вспомогательные вещества. Растворитель содержит 573 мг 96 % этанола, что эквивалентно 11 мл пива или 5 мл вина. Вредно для лиц с алкогольной зависимостью. Следует учитывать при применении пациентам групп высокого риска, в частности пациентам с заболеваниями печени или больным эпилепсией.

Беременность. Данные о применении кабазитаксела беременным женщинам отсутствуют. В ходе исследований на животных было показано наличие токсического воздействия на репродуктивную систему при применении препарата в дозах, токсичных для материнского организма, а также выявлено, что кабазитаксел проникает через плацентарный барьер. Как и другие цитотоксические лекарственные средства, при введении беременным женщинам кабазитаксел может оказывать вредное воздействие на плод. Не рекомендуется применять кабазитаксел в период беременности и женщинам детородного возраста, которые не используют контрацептивные средства.

Грудное вскармливание. Имеющиеся фармакокинетические данные, полученные в ходе исследований на животных, свидетельствуют о выведении кабазитаксела и его метаболитов с молоком. Нельзя исключить риск для младенцев, находящихся на грудном вскармливании. Кабазитаксел не следует применять в период грудного вскармливания.

Фертильность. В ходе исследований на животных было показано наличие воздействия кабазитаксела на репродуктивную систему самцов крыс и собак без какого-либо функционального влияния на фертильность. Однако, учитывая фармакологическую активность таксанов, их генотоксический потенциал и влияние нескольких соединений этого класса на фертильность в исследованиях на животных, нельзя исключить влияние на фертильность мужчин. Ввиду потенциального воздействия на мужские половые клетки и вероятного воздействия через семенную жидкость, мужчинам, получающим лечение кабазитакселом, следует применять эффективные контрацептивные средства на протяжении всего периода лечения, а также рекомендуется продолжать их применение в течение 6 месяцев после введения последней дозы кабазитаксела. Ввиду потенциального воздействия через семенную жидкость мужчинам, получающим лечение кабазитакселом, следует предотвращать контакт другого лица с эякулятом на протяжении всего периода лечения. Мужчинам, которым назначено лечение кабазитакселом, рекомендуется обратиться за консультацией по поводу консервации спермы до начала лечения.

С учётом данных профиля безопасности препарат Казекса может влиять на способность управлять автомобилем и работать с другими механизмами, поскольку может вызывать повышенную утомляемость и головокружение. Пациентам следует воздерживаться от управления автотранспортом и работы с другими механизмами, если во время лечения у них наблюдаются такие побочные реакции.

Застосование препарата Казекса возможно только в специализированных учреждениях, где проводится лечение цитотоксическими препаратами, а его введение осуществляют исключительно под наблюдением врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой химиотерапии. Необходимо обеспечить наличие средств и оборудования для лечения тяжёлых реакций гиперчувствительности, например артериальной гипотензии и бронхоспазма (см. раздел «Особенности применения»).

• антигистаминные препараты (дексхлорфенирамин 5 мг или дифенгидрамин 25 мг, или эквивалент);
• кортикостероиды (дексаметазон 8 мг или эквивалент);
• антагонисты Н2-рецепторов (ранитидин или эквивалент) (см. раздел «Особенности применения»).

При необходимости рекомендуется профилактическое перорального или внутривенного введения противорвотных средств. На протяжении всего лечения следует обеспечить надлежащую гидратацию пациентов, чтобы предотвратить осложнения, в том числе почечную недостаточность.

Дозирование. Рекомендуемая доза препарата Казекса для взрослых составляет 25 мг/м2, которую следует вводить в виде часовой внутривенной инфузии 1 раз в 3 недели в комбинации с пероральным приёмом преднизона или преднизолона по 10 мг ежедневно на протяжении периода лечения препаратом.

Коррекция дозы. Дозирование следует изменить, если у пациента развиваются побочные реакции (см. таблицу 1).

Рекомендуемая коррекция доз при развитии побочных реакций у пациентов, получающих препарат Таблица 1 Побочные реакции | Коррекция дозы Длительная нейтропения ≥ III степени (дольше 1 недели), несмотря на соответствующее медикаментозное лечение, включающее применение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ). | Отсрочить лечение, пока количество нейтрофилов не составит > 1500 клеток/мм3, после чего уменьшить дозу препарата Казекса с 25 мг/м2 до 20 мг/м2. Фебрильная нейтропения или нейтропеническая инфекция. | Отсрочить лечение до улучшения или выздоровления и пока количество нейтрофилов не составит > 1500 клеток/мм3, после чего уменьшить дозу препарата Казекса с 25 мг/м2 до 20 мг/м2. Диарея ≥ III степени или стойкая диарея, несмотря на соответствующее медикаментозное лечение, коррекцию водного и электролитного баланса. | Отсрочить лечение до улучшения или выздоровления, после чего уменьшить дозу препарата Казекса с 25 мг/м2 до 20 мг/м2. Периферическая нейропатия ≥ II степени. | Отсрочить лечение до уменьшения или исчезновения проявлений побочной реакции, после чего уменьшить дозу кабазитаксела с 25 мг/м2 до 20 мг/м2.

Прекратить лечение препаратом Казекса, если у пациента продолжают наблюдаться любые из определённых реакций при дозе 20 мг/м2.

Особые группы пациентов. Пациенты с печёночной недостаточностью. Кабазитаксел значительно метаболизируется в печени. У пациентов с лёгкой дисфункцией печени (общее содержание билирубина превышает верхнюю границу нормы (ВГН) от 1 до ≤ 1,5 раза или уровень АСТ > 1,5 × ВГН) необходимо уменьшить дозу кабазитаксела до 20 мг/м2. Применение кабазитаксела пациентам с лёгкой дисфункцией печени требует осторожности и тщательного контроля показателей безопасности. У пациентов с умеренной дисфункцией печени (общее содержание билирубина от > 1,5 до ≤ 3,0 × ВГН) максимальная переносимая доза (МПД) препарата составляла 15 мг/м2. Если предполагается лечение препаратом у пациентов с умеренной дисфункцией печени, доза кабазитаксела не должна превышать 15 мг/м2. Однако в настоящее время доступны ограниченные данные об эффективности лечения при применении такой дозы препарата. Кабазитаксел противопоказан к применению пациентам с тяжёлой дисфункцией печени (общее содержание билирубина > 3 × ВГН) (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушением функции почек. Кабазитаксел минимально выводится почками. Пациентам с нарушением функции почек, не требующим гемодиализа, коррекция дозы препарата не показана. Пациентам с терминальной стадией заболевания почек (клиренс креатинина (CLCR) < 15 мл/мин/1,73 м2) ввиду их состояния и ограниченного объёма доступных данных препарат необходимо применять с осторожностью и проводить тщательный контроль во время лечения (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста. Рекомендации по специальной коррекции дозы препарата Казекса для пациентов пожилого возраста отсутствуют (см. также разделы «Побочные реакции», «Особенности применения», «Фармакокинетика»).

Одновременное применение лекарственных средств. Следует избегать одновременного применения лекарственных средств, которые являются мощными индукторами или мощными ингибиторами CYP3A (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Известных антидотов к препарату Казекса нет. Ожидаемые осложнения передозировки могут включать усиление побочных реакций в виде угнетения костного мозга и желудочно-кишечных расстройств. В случае передозировки пациента следует госпитализировать в специализированный стационар и оставить под тщательным наблюдением. Как можно скорее после выявления передозировки пациенту следует начать терапию с применением Г-КСФ. Необходимо также принять других соответствующих симптоматических мер.

Короткий опис профілю безпеки. Безпеку застосування препарату Казекса у поєднанні з преднізоном або преднізолоном оцінювали у 371 пацієнта з гормонорезистентним метастатичним раком передміхурової залози, які отримували 25 мг/м 2 препарату Казекса 1 раз на 3 тижні в ході рандомізованого відкритого контрольованого дослідження фази ІІІ. Пацієнти отримали в середньому по 6 курсів препарату Казекса. До найчастіших (≥ 10 %) побічних реакцій усіх ступенів належали анемія (97,3 %), лейкопенія (95,7 %), нейтропенія (93,5 %), тромбоцитопенія (47,4 %) та діарея (46,6 %). Найчастішими (≥ 5 %) побічними реакціями ≥ ІІІ ступеня у групі пацієнтів, які приймали препарат Казекса, були нейтропенія (81,7 %), лейкопенія (68,2 %), анемія (10,5 %), фебрильна нейтропенія (7,5 %), діарея (6,2 %). 68 пацієнтів (18,3 %), які приймали препарат Казекса, припинили лікування через побічні реакції. Найчастішою побічною реакцією, що призвела до припинення прийому препарату Казекса, була нейтропенія. Список побічних реакцій у вигляді таблиці. Побічні реакції подано в таблиці 2 відповідно до класів систем органів MedDRA та частоти їх виникнення. Вираженість побічних реакцій визначалася згідно зі CTCAE 4.0 (ступінь ≥ ІІІ = G ≥ 3). Частоту визначено таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 − < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 − < 1/100), рідкісні (≥ 1/10000 − < 1/1000), дуже рідкісні (< 1/10000), невідомо (неможливо визначити за доступними даними). Зафіксовані побічні реакції та порушення з боку крові при застосуванні препарату Казекса у комбінації з преднізоном або преднізолоном у дослідженні TROPIC (n = 371) Таблиця 2 Система органів Побічні реакції Усі ступені n (%) Ступінь ≥ ІІІ n (%) Дуже часто Часто Нечасто Інфекційні та паразитарні захворювання Нейтропенічна інфекція / c епсис * 48 (4 , 4) 42 (3 , 8) Cептичний шок 10 (0 , 9) 10 (0 , 9) Сепсис 8 (0 , 7) 3 (0 , 3) Целюліт 6 (1,6) 2 (0,5) Інфекція сечовивідних шляхів 27 (7,3) 4 (1,1) Грип 11 (3) 0 Цистит 10 (2,7) 1 (0,3) Інфекція верхніх дихальних шляхів 10 (2,7) 0 Оперізувальний герпес 5 (1,3) 0 Кандидоз 4 (1,1) 0 З боку крові та лімфатичної системи Нейтропенія a* 347 (93,5) 303 (81,7) Анемія a 361 (97,3) 39 (10,5) Лейкопенія a 355 (95,7) 253 (68,2) Тромбоцитопенія a 176 (47,4) 15 (4) Фебрильна нейтропенія 28 (7,5) 28 (7,5) З боку імунної системи Гіперчутливість 7 (0,6) 0 Метаболічні та аліментарні розлади Анорексія 59 (15,9) 3 (0,8) Зневоднення 18 (4,9) 8 (2,2) Гіперглікемія 4 (1,1) 3 (0,8) Гіпокаліємія 4 (1,1) 2 (0,5) З боку психіки Безсоння 45 (4,1) 0 Неспокій 11 (3) 0 Сплутаність свідомості 5 (1,3) 0 З боку нервової системи Дисгевзія 64 (5 , 9) 0 Розлад смаку 56 (5 , 1) 0 Периферична нейропатія 30 (8,1) 2 (0,5) Периферична сенсорна нейропатія 20 (5,4) 1 (0,3) Полінейропатія 9 (0 , 8) 2 (0 , 2) Запаморочення 30 (8,1) 0 Головний біль 28 (7,5) 0 Парестезія 17 (4,6) 0 Летаргія 5 (1,3) 1 (0,3) Гіпестезія 5 (1,3) 0 Ішіас 4 (1,1) 1 (0,3) З боку органів зору Кон’юнктивіт 5 (1,3) 0 Посилене сльозовиділення 5 (1,3) 0 З боку органів слуху та рівноваги Відчуття шуму у вухах 5 (1,3) 0 Вертиго 5 (1,3) 0 З боку серця* Миготлива аритмія 4 (1,1) 2 (0,5) Тахікардія 6 (1,6) 0 З боку судин Артеріальна гіпотензія 20 (5,4) 2 (0,5) Тромбоз глибоких вен 8 (2,2) 7 (1,9) Артеріальна гіпертензія 6 (1,6) 1 (0,3) Ортостатична гіпотензія 5 (1,3) 1 (0,3) Припливи 5 (1,3) 0 Відчуття жару 4 (1,1) 0 З боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння Задишка 44 (11,9) 5 (1,3) Кашель 40 (10,8) 0 Біль у ділянці ротоглотки 13 (3,5) 0 Пневмонія 9 (2,4) 6 (1,6) Легенева емболія 30 (2 , 7) 23 (2.1) З боку шлунково-кишкової системи Діарея 173 (46,6) 23 (6,2) Нудота 127 (34,2) 7 (1,9) Блювання 84 (22,6) 7 (1,9) Запор 76 (20,5) 4 (1,1) Біль у животі 43 (11,6) 7 (1,9) Диспепсія 25 (6,7) 0 Біль у верхніх відділах живота 20 (5,4) 0 Геморой 14 (3,8) 0 Гастроезофагеальна рефлюксна хвороба 12 (3,2) 0 Ректальна кровотеча 8 (2,2) 2 (0,5) Сухість у роті 8 (2,2) 1 (0,3) Здуття живота 5 (1,3) 1 (0,3) Стоматит 7 (0 , 6) 5 (0 , 5) Ілеус* 10 (0 , 9) 0 Гастрит 10 (0 , 9) 5 (0 , 5) Коліт* 3 (0 , 3) 1 (<0 , 1) Перфорація шлунково-кишкового тракту 2 (0 , 2) 1 (<0 , 1) Шлунково-кишкова кровотеча 7 (0 , 6) 5 (0 , 5) З боку шкіри та підшкірної клітковини Алопеція 37 (10) 0 Сухість шкіри 9 (2,4) 0 Еритема 5 (1,3) 0 Розлад нігтів 18 (1,6) 0 З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини Біль у спині 60 (16,2) 14 (3,8) Артралгія 39 (10,5) 4 (1,1) Біль у кінцівках 30 (8,1) 6 (1,6) Спазми м’язів 27 (7,3) 0 Міалгія 14 (3,8) 1 (0,3) М’язово-скелетний біль у грудях 11 (3) 1 (0,3) М’язова слабкість 31 (2 , 8) 1 (0 , 2) Біль у бокових відділах живота 7 (1,9) 3 (0,8) З боку нирок та сечовивідного тракту Гостра ниркова недостатність 8 (2,2) 6 (1,6) Ниркова недостатність 7 (1,9) 6 (1,6) Дизурія 25 (6,7) 0 Ниркова коліка 5 (1,3) 1 (0,3) Гематурія 62 (16,7) 7 (1,9) Полакіурія 13 (3,5) 1 (0,3) Гідронефроз 9 (2,4) 3 (0,8) Затримка сечовипускання 9 (2,4) 3 (0,8) Нетримання сечі 9 (2,4) 0 Обструкція сечоводу 7 (1,9) 5 (1,3) З боку репродуктивної системи та молочних залоз Біль у ділянці таза 7 (1,9) 1 (0,3) Загальні розлади та реакції у місці введення Підвищена втомлюваність 136 (36,7) 18 (4,9) Астенія 76 (20,5) 17 (4,6) Пірексія 45 (12,1) 4 (1,1) Периферичні набряки 34 (9,2) 2 (0,5) Запалення слизової оболонки 22 (5,9) 1 (0,3) Біль 20 (5,4) 4 (1,1) Біль у грудях 9 (2,4) 2 (0,5) Набряки 7 (1,9) 1 (0,3) Озноб 6 (1,6) 0 Загальне нездужання 5 (1,3) 0 Результати досліджень Зменшення маси тіла 32 (8,6) 0 Підвищення рівня аспартатамінотрансферази 4 (1,1) 0 Підвищення рівня трансаміназ 4 (1,1) 0 a За результатами оцінки лабораторних показників. * Див. детальний опис нижче. Нейтропенія та супутні клінічні прояви. Частота нейтропенії ≥ ІІІ ступеня на основі лабораторних даних становила 81,7 %. Частота побічних реакцій нейтропенії з клінічними проявами та фебрильної нейтропенії становила відповідно 21,3 % та 7,5 %. Нейтропенія була найчастішою побічною реакцією, що призводила до припинення прийому лікарського засобу (2,4 %). Нейтропенічні ускладнення включали нейтропенічні інфекції (0,5 %), нейтропенічний сепсис (0,8 %) та септичний шок (1,1 %), які у деяких випадках призводили до летального наслідку. Доведено, що застосування гранулоцитарного колонієстимулюючого фактора ( Г-КСФ) зменшує частоту та тяжкість нейтропенії (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»). Розлади з боку серця та аритмії. У пацієнтів, які приймали кабазитаксел, спостерігались розлади з боку серця усіх ступенів тяжкості. Із них у 6 пацієнтів (1,6 %) виникали серцеві аритмії ≥ ІІІ ступеня. Частота тахікардії у групі лікування кабазитакселом становила 1,6 %, при цьому не зареєстровано жодного випадку тахікардії ≥ ІІІ ступеня. Частота виникнення миготливої аритмії у групі лікування кабазитакселом становила 1,1 %. У групі лікування кабазитакселом частіше спостерігались випадки серцевої недостатності, при цьому про термін розвитку цього ускладнення повідомлялось у 2 пацієнтів (0,5 %). Один пацієнт у групі кабазитакселу помер через серцеву недостатність. Повідомляли про летальну фібриляцію шлуночків в одного пацієнта (0,3 %) та зупинку серця у 2 пацієнтів (0,5 %). Жоден із випадків не був віднесений лікарем-дослідником до таких, що пов’язані з прийомом кабазитакселу. Інші відхилення від норми лабораторних показників. Частота анемії ≥ ІІІ ступеня, підвищення рівнів АСТ, АЛТ та білірубіну за результатами аналізу відхилень від норми лабораторних показників становили відповідно 10,5 %, 0,7 %, 0,9 % та 0,6 %. Шлунково-кишкові розлади. Повідомляли про випадки розвитку коліту, ентероколіту, гастриту, нейтропенічного ентероколіту. Також спостерігалися випадки розвитку шлунково-кишкової кровотечі та перфорації, паралітичної та механічної кишкової непрохідності (див. розділ «Особливості застосування» ). Розлади з боку респіраторної системи . Були зареєстровані випадки інтерстиціальної пневмонії/пневмоніту та інтерстиціального захворювання легень, які можуть мати летальний наслідок, частота виникнення невідома (див. розділ «Особливості застосування»). Розлади з боку нирок та сечовивідних шляхів . Повідомляли про нечасті випадки розвитку циститу через феномен рецидиву запальної реакції у раніше опроміненій ділянці, в тому числі про випадки геморагічного циститу. Діти (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Пацієнти літнього віку. Із 371 пацієнта, які приймали препарат Казекса в ході дослідження раку передміхурової залози, 240 осіб були віком від 65 років, включаючи 70 пацієнтів віком від 75 років. Повідомлення про нижчезазначені побічні реакції були частішими на 5 % і більше у пацієнтів віком від 65 років порівняно з молодшими пацієнтами: підвищена втомлюваність (40,4 % порівняно з 29,8 %), нейтропенія з клінічними проявами (24,2 % порівняно з 17,6 %), астенія (23,8 % порівняно з 14,5 %), гіпертермія (14,6 % порівняно з 7,6 %), запаморочення (10,0 % порівняно з 4,6 %), інфекції сечовивідних шляхів (9,6 % порівняно з 3,1 %) та дегідратація (6,7 % порівняно з 1,5 %). У пацієнтів віком ≥ 65 років порівняно з молодшими пацієнтами була вищою частота таких побічних реакцій за ступенем тяжкості ≥ ІІІ: нейтропенія, визначена на основі відхилення від норми лабораторних показників (86,3 % порівняно з 73,3 %), нейтропенія з клінічними проявами (23,8 % порівняно з 16,8 %) та фебрильна нейтропенія (8,3 % порівняно з 6,1 %) (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»). Повідомлення про підозрювані побічні реакції. Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Неоткрытые флаконы – 2 лет. После вскрытия. Флаконы с концентратом и растворителем следует использовать немедленно после вскрытия. Если препарат не был использован сразу же после вскрытия, то ответственность за продолжительность и условия хранения вскрытых флаконов несёт пользователь. После первоначального разведения концентрата растворителем. Показано, что раствор после первоначального разведения оставался химически и физически стабильным в течение 30 минут при условии хранения при температуре окружающей среды 15–30 °C. С точки зрения микробиологии концентрат, разведённый растворителем, следует использовать немедленно. Если он не был использован немедленно после приготовления, то ответственность за продолжительность и условия хранения несёт пользователь. Обычно концентрат, разведённый растворителем, можно хранить не более 24 часов при температуре 2–8 °C, за исключением случаев, когда разведение проводилось в контролируемых и валидированных асептических условиях. После окончательного разведения в пакете/флаконе для инфузий. Показано, что инфузионный раствор оставался химически и физически стабильным в течение 8 часов (включая 1 час инфузии) при условии хранения при температуре окружающей среды и в течение 48 часов при хранении инфузионного раствора в охлаждённом виде. С точки зрения микробиологии инфузионный раствор следует использовать немедленно. Если инфузионный раствор не был использован немедленно после приготовления, то ответственность за продолжительность и условия хранения несёт пользователь. Обычно инфузионный раствор можно хранить не более 24 часов при температуре 2–8 °C, за исключением случаев, когда разведение проводилось в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте. Условия хранения после разведения см. в разделе «Срок годности». Несовместимость. Всегда следует разводить препарат Казекса входящим в комплект растворителем перед добавлением его к инфузионному раствору. Данное лекарственное средство нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением указанных в разделе «Особенности применения». Не использовать поливинилхлоридные инфузионные контейнеры и полиуретановые инфузионные наборы для приготовления и введения инфузионного раствора.

По 1,5 мл концентрата во флаконе, по 4,5 мл растворителя во флаконе; по 1 флакона концентрата и 1 флакона растворителя в картонной коробке.

По рецепту

Гетеро Лабз Лимитед/Hetero Labs Limited.

Юнит-VI, ТСИИС, Формуляционная СЭЗ, Сy № № 410 и 411, деревня Полепалли, мандал Джадчерла, округ Махабубнагар, Телангана, Пин-509301, Индия/Unit-VI, TSIIC, Formulation SEZ, Sy No. 410 & 411, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar-District, Telangana, Pin-509301, India.