Каспофунгін Зентіва 50 мг, лиофилизат для инъекций

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства КАСПОФУНГИН ЗЕНТИВА (CASPOFUNGIN ZENTIVA)

действующее вещество: каспофунгин; 1 флакон содержит каспофунгина 50 мг или 70 мг (в виде каспофунгина ацетата 55,52 мг или 77,69 мг); вспомогательные вещества: сахароза, маннитол (Е 421), кислота уксусная ледяная и натрия гидроксид для корректировки рН.

Лиофилизат для раствора для инфузий. Основные физико-химические свойства: белый или почти белый лиофилизированный порошок.

Противогрибковые средства системного действия. Другие противогрибковые средства системного действия. Каспофунгин. Код АТХ J02A X04.

Механизм действия каспофунгина ацетата представляет собой полусинтетическое липопептидное соединение (эхинокандин), синтезированное из продукта ферментации Glarea lozoyensis. Каспофунгина ацетат ингибирует синтез β-(1,3)‑D‑глюкана — важного компонента клеточной стенки многих гифомицетов и дрожжей. В клетках млекопитающих β-(1,3)‑D‑глюкан не присутствует. Фунгицидная активность каспофунгина была продемонстрирована против дрожжей Candida. Исследования in vitro и in vivo показывают, что действие каспофунгина на Aspergillus вызывает лизис и гибель верхушек и точек ветвления гифов, где происходит рост и деление клеток. Фармакодинамические эффекты. Каспофунгин in vitro демонстрирует активность против штаммов Aspergillus (Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus, Aspergillus niger, Aspergillus nidulans, Aspergillus terreus и Aspergillus candidus). Каспофунгин in vitro также активен против штаммов Candida (Candida albicans, Candida dubliniensis, Candida glabrata, Candida guilliermondii, Candida kefyr, Candida krusei, Candida lipolytica, Candida lusitaniae, Candida parapsilosis, Candida rugosa и Candida tropicalis), включая изоляты с множественными транспортными мутациями и изоляты с приобретенной внутренней резистентностью к флуконазолу, амфотерицину B и 5-флуцитозину. Резистентность к каспофунгину у различных клинических изолятов Candida и Aspergillus возникает редко.

Распределение. Каспофунгин активно связывается с белками крови. Доля несвязанной фракции каспофунгина в плазме крови варьирует от 3,5 % у здоровых добровольцев до 7,6 % у пациентов с инвазивным кандидозом. Распределение играет основную роль в фармакокинетике каспофунгина в плазме крови и является этапом, контролирующим скорость фаз альфа- и бета-диспозиции. Максимальное распределение в тканях наблюдается через 1,5–2 дня после применения препарата, когда 92 % принятой дозы распределено в тканях. Вероятно, лишь малая фракция каспофунгина, проникшего в ткани, позже вновь проникает в плазму крови в виде исходного вещества. Поэтому выведение происходит при отсутствии равновесия распределения, и правильно определить объем распределения каспофунгина в это время невозможно.

Биотрансформация. Каспофунгин подвергается спонтанному распаду до соединения с открытым кольцом. Дальнейший метаболизм происходит путем гидролиза белка и N-ацетилирования. Каспофунгин также подвергается спонтанному химическому распаду до пептидного соединения с открытым кольцом. Два промежуточных продукта, образующихся при распаде каспофунгина до соединения с открытым кольцом, формируют ковалентные продукты присоединения к белкам плазмы крови, вызывая невысокий уровень и необратимое связывание с белками крови. Позже (≥5 дней после введения разовой дозы меченого [ 3 H] каспофунгина ацетата) в плазме наблюдается низкий уровень (≤7 пмоль/мг белка или ≤1,3 % введенной дозы) ковалентного связывания радиоактивной метки, что может быть обусловлено образованием двух реактивных промежуточных продуктов химического распада каспофунгина. Дополнительный метаболизм включает гидролиз до конститутивных аминокислот и их производных, включая дигидроксигомотирозин и N-ацетил-дигидроксигомотирозин. Эти два производных тирозина выявляются только в моче, что указывает на их быстрый почечный клиренс. Исследования in vitro показывают, что каспофунгин не является ингибитором ферментов 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 или 3A4 системы цитохрома P450. В клинических исследованиях каспофунгин не индуцировал и не ингибировал CYP3A4-метаболизм других препаратов. Каспофунгин не является субстратом Р-гликопротеина и является слабым субстратом ферментов цитохрома Р450.

Выведение. Каспофунгин медленно выводится из плазмы крови; клиренс составляет 10–12 мл/мин. После разовой внутривенной инфузии (продолжительностью 1 час) концентрации каспофунгина в плазме крови снижаются полифазно. Короткая α-фаза наступает сразу после проведения инфузии, после чего начинается β-фаза с периодом полувыведения от 9 до 11 часов. Также наблюдается дополнительная γ-фаза с периодом полувыведения 45 часов. Распределение, по сравнению с выведением или биотрансформацией, является основным механизмом, влияющим на клиренс плазмы крови. В фармакокинетическом исследовании с применением разовой дозы с изотопной меткой в течение 27 дней собирали плазму крови, мочу и фекалии. Примерно 75 % от введенной радиоактивной дозы определялось в течение 27 дней: 41 % — в моче и 34 % — в кале. Наблюдается незначительное выведение или биотрансформация каспофунгина в течение первых 30 часов после применения препарата. Концентрации в плазме крови метки и каспофунгина были одинаковыми в течение первых 24–48 часов после введения дозы, после чего уровень препарата снижался быстрее. Радиоактивная метка количественно определялась до 22,3 недели, тогда как концентрация каспофунгина падала ниже уровня количественного определения через 6–8 дней после введения дозы. Выведение происходит медленно, с конечным периодом полувыведения радиоактивной дозы от 12 до 15 дней. Незначительное количество каспофунгина выводится с мочой в неизмененном виде (примерно 1,4 % дозы). Почечный клиренс исходного препарата был низким (примерно 0,15 мл/мин). Каспофунгин демонстрирует умеренно нелинейную фармакокинетику с ростом кумуляции при увеличении дозы, а также дозозависимость времени достижения равновесного состояния при применении повторных доз.

Отдельные группы пациентов. Рост экспозиции каспофунгина наблюдался у взрослых пациентов с нарушениями функции печени легкой степени тяжести и нарушениями функции почек, у женщин и у пациентов пожилого возраста. Как правило, рост был умеренным и не настолько выраженным, чтобы возникла необходимость в коррекции дозы препарата. Для взрослых пациентов с нарушением функции печени умеренной степени тяжести или для пациентов с большей массой тела может потребоваться коррекция дозы препарата. Масса тела. При анализе фармакокинетики у взрослых пациентов с кандидозом было установлено, что фармакокинетика каспофунгина зависит от массы тела. Концентрации препарата в плазме крови уменьшаются при увеличении массы тела. Рассчитано, что средняя экспозиция у взрослых пациентов с массой тела 80 кг на 23 % ниже, чем у пациентов с массой тела 60 кг. Нарушение функции печени. У взрослых пациентов с нарушением функции печени легкой и умеренной степени тяжести значения AUC увеличиваются примерно на 20 и 75 % соответственно. Нет клинического опыта применения препарата взрослым пациентам с тяжелой формой нарушения функции печени и детям с любыми нарушениями функции печени. В исследовании применения многократных доз отмечено, что при снижении суточной дозы до 35 мг у взрослых пациентов с нарушением функции печени умеренной степени тяжести значения AUC такие же, как и у взрослых с нормальной функцией печени при стандартном режиме дозирования. Нарушение функции почек. В клиническом исследовании при применении разовой дозы 70 мг фармакокинетика каспофунгина была схожей у взрослых добровольцев с легкой формой нарушения функции почек (клиренс креатинина от 50 до 80 мл/мин) и у участников контрольной группы. При нарушении функции почек умеренной степени тяжести (клиренс креатинина от 31 до 49 мл/мин), прогрессирующем нарушении (клиренс креатинина от 5 до 30 мл/мин) и в терминальной стадии (клиренс креатинина <10 мл/мин и проведение диализа) концентрации каспофунгина в плазме крови умеренно возрастали после применения разовой дозы (AUC — в диапазоне от 30 до 49 %). Однако у пациентов с инвазивным кандидозом, кандидозом пищевода или инвазивным аспергиллезом, которым вводили многократно каспофунгин в дозах 50 мг в сутки, не наблюдали значимого влияния на концентрации каспофунгина при легких и прогрессирующих нарушениях функции почек. Нет необходимости в коррекции дозы пациентам с нарушениями функции почек. Каспофунгин не выводится при проведении диализа, поэтому нет необходимости во введении дополнительных доз после гемодиализа. Пол. Концентрация каспофунгина в плазме крови у женщин была в среднем на 17–38 % выше, чем у мужчин. Пожилой возраст. Наблюдался умеренный рост значений AUC (на 28 %) и C 24h (на 32 %) у мужчин пожилого возраста по сравнению с более молодыми мужчинами. У пациентов при эмпирическом лечении и у больных инвазивным кандидозом наблюдали схожее умеренно выраженное влияние, зависящее от возраста пациентов. Раса. Данные фармакокинетики у пациентов указывают на отсутствие клинически значимых различий фармакокинетических показателей у европейцев, афроамериканцев, испанцев и метисов.

У подростков (в возрасте 12–17 лет), получавших каспофунгин в дозе 50 мг/м 2 в сутки (максимальная доза — 70 мг в сутки), значения AUC 0–24 в плазме крови, как правило, были сопоставимы со значениями, наблюдаемыми у взрослых при применении каспофунгина в дозе 50 мг в сутки. Все подростки получали препарат в дозах свыше 50 мг в сутки, а 6 из 8 пациентов получали максимальную дозу — 70 мг в сутки. Концентрации каспофунгина в плазме крови у подростков были ниже по сравнению со взрослыми, которым вводили препарат в дозе 70 мг в сутки (доза, которую чаще всего назначают подросткам). У детей (в возрасте 2–11 лет), получавших каспофунгин в дозе 50 мг/м 2 в сутки (максимальная доза — 70 мг в сутки), значения AUC 0–24 в плазме крови после многократного применения препарата были сопоставимы со значениями, наблюдаемыми у взрослых при применении каспофунгина в дозе 50 мг в сутки. После первого дня применения препарата значение AUC 0–24 было несколько выше у детей, чем у взрослых (увеличение на 37 % при сравнении дозировки 50 мг/м 2 в сутки и 50 мг в сутки). Однако следует отметить, что значения AUC у этих детей в первый день были ниже, чем значения у взрослых при достижении равновесного состояния. У детей младшего возраста (в возрасте 12–23 месяцев), получавших каспофунгин в дозе 50 мг/м 2 в сутки (максимальная доза — 70 мг в сутки), значения AUC 0–24 в плазме крови после многократного применения препарата были сопоставимы со значениями, наблюдаемыми у взрослых при применении каспофунгина в дозе 50 мг в сутки, и у детей старшего возраста (2–11 лет), получавших препарат в дозе 50 мг/м 2 в сутки. У новорождённых и грудных детей (в возрасте <3 месяцев), которым назначали каспофунгин в дозе 25 мг/м 2 в сутки (средняя суточная доза — 2,1 мг/кг), максимальная (C 1 ч) и минимальная (C 24 ч) концентрации каспофунгина после применения многократных доз были сопоставимы с концентрациями, определявшимися у взрослых при применении каспофунгина в дозе 50 мг в сутки. У таких детей в первый день применения препарата значение C 1 ч было подобным таковому у взрослых, а значение C 24 ч — умеренно выше (36 %). Однако наблюдалась вариабельность значений как C 1 ч (на 4-й день геометрическое значение — 11,73 мкг/мл, диапазон — от 2,63 до 22,05 мкг/мл), так и C 24 ч (на 4-й день геометрическое значение — 3,55 мкг/мл, диапазон — от 0,13 до 7,17 мкг/мл). Показатель AUC 0–24 в данном исследовании не определяли из-за нечастого забора образцов. Эффективность и безопасность применения каспофунгина новорождённым и грудным детям в возрасте до 3 месяцев изучены недостаточно. Клинические характеристики.

· Для лечения инвазивного кандидоза у взрослых и детей. · Для лечения инвазивного аспергиллеза у взрослых и детей при рефрактерности или непереносимости амфотерицина В, липидных форм амфотерицина В и/или итраконазола. Рефрактерность определяется как прогрессирование инфекции или недостаточное улучшение состояния после как минимум 7 дней проведения эффективной противогрибковой терапии в терапевтических дозах. · Эмпирическая терапия при подозрении на грибковые инфекции (Candida или Aspergillus) у взрослых и детей с фебрильной нейтропенией.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу лекарственного средства (см. раздел «Состав»).

Исследования in vitro показывают, что каспофунгин не является ингибитором какого-либо фермента системы цитохрома P450 (CYP). В клинических исследованиях каспофунгин не индуцировал CYP3A4-метаболизм других веществ. Каспофунгин не является субстратом для ферментов P‑гликопротеина и является плохим субстратом для ферментов цитохрома P450. В двух клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев циклоспорин А (1 доза 4 мг/кг или 2 дозы 3 мг/кг через 12 часов) повышал показатель площади под кривой «концентрация — время» (AUC) каспофунгина примерно на 35 %, что, возможно, связано со снижением поглощения каспофунгина печенью. Каспофунгин не повышал уровни циклоспорина в плазме крови. Наблюдалось временное повышение активности печеночных трансаминаз [аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ)] (в 3 или менее раз по сравнению с верхней границей нормы) при одновременном применении каспофунгина и циклоспорина, что исчезало после отмены препаратов. В ретроспективном исследовании 40 пациентов получали каспофунгин и циклоспорин в пострегистрационный период в течение 1–290 дней (средняя продолжительность — 17,5 дня); серьёзных побочных реакций со стороны печени не наблюдали (см. раздел «Особенности применения»). Следует контролировать показатели активности ферментов печени, если каспофунгин и циклоспорин применяют одновременно. Каспофунгин снижал на 26 % минимальную концентрацию такролимуса в крови у здоровых добровольцев. У пациентов, получающих эти два препарата, обязательно проводят стандартный мониторинг концентраций в крови и соответствующую коррекцию дозы такролимуса. В клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев фармакокинетика каспофунгина существенно не менялась при применении итраконазола, амфотерицина В, микофенолата, нелфинавира или такролимуса. Каспофунгин не влиял на фармакокинетику амфотерицина В, итраконазола, рифампицина или микофенолата мофетила. Хотя данных о безопасности недостаточно, нет специальных предостережений относительно одновременного применения каспофунгина и амфотерицина В, итраконазола, нелфинавира или микофенолата мофетила. Рифампицин вызывал увеличение AUC на 60 % и увеличение минимальной концентрации каспофунгина на 170 % в первый день сопутствующего введения, когда оба препарата применяли здоровым взрослым добровольцам. Минимальные уровни каспофунгина постепенно снижались после повторного введения. После 2 недель введения рифампицин оказывал ограниченное влияние на AUC, но минимальные концентрации были ниже на 30 %, чем у взрослых пациентов, принимавших только каспофунгин. Механизм взаимодействия связан, возможно, с первоначальным ингибированием и последующей индукцией транспортировки белков. Подобный эффект может наблюдаться с другими препаратами, индуцирующими метаболизм ферментов. Ограниченные данные исследований фармакокинетики указывают на то, что одновременное применение каспофунгина и индукторов эфавиренца, невирапина, рифампицина, дексаметазона, фенитоина или карбамазепина может приводить к уменьшению AUC каспофунгина. При одновременном назначении индукторов метаболизма ферментов следует рассмотреть вопрос об увеличении суточной дозы каспофунгина до 70 мг после назначения нагрузочной дозы 70 мг для взрослых пациентов (см. раздел «Способ применения и дозы»). Во всех упомянутых выше исследованиях взаимодействий с другими препаратами, проведённых с участием взрослых пациентов, каспофунгин применяли в дозах 50 или 70 мг в сутки. Взаимодействия каспофунгина в больших дозах и с другими препаратами не изучали. Результаты регрессионного анализа данных фармакокинетики у детей указывают на то, что одновременное назначение дексаметазона и каспофунгина может приводить к клинически значимому снижению минимальных концентраций каспофунгина. Эти данные могут свидетельствовать о том, что при применении индукторов у детей будет наблюдаться такое же снижение минимальных концентраций, как и у взрослых. При одновременном назначении детям (в возрасте от 12 месяцев до 17 лет) каспофунгина и таких индукторов клиренса препарата, как рифампицин, эфавиренц, невирапин, фенитоин, дексаметазон или карбамазепин, следует рассмотреть необходимость увеличения дозы каспофунгина до 70 мг/м 2 в сутки (не превышая суточную дозу 70 мг).

Во время введения каспофунгина сообщалось о случаях анафилаксии. При её появлении введение каспофунгина следует прекратить и назначить соответствующее лечение. Сообщалось о побочных реакциях, медиатором которых, возможно, является гистамин, таких как высыпания, отёк лица, ангионевротический отёк, зуд, ощущение тепла или бронхospasm; эти реакции могут потребовать прекращения лечения и/или назначения соответствующей терапии. Некоторые данные указывают на то, что каспофунгин неэффективен против дрожжевых грибов, не относящихся к роду Candida, и плесневых грибов, не относящихся к роду Aspergillus. Эффективность каспофунгина против этих грибковых патогенов не доказана. Одновременное применение каспофунгина и циклоспорина оценивали у здоровых взрослых добровольцев и взрослых пациентов. У некоторых здоровых взрослых добровольцев, получавших по 2 дозы по 3 мг/кг циклоспорина и каспофунгина, наблюдалось транзиторное повышение уровней АЛТ и АСТ с превышением верхней границы нормы (ВГН) в 3 или менее раз. Такое повышение исчезало после прекращения приёма лекарств. В ретроспективном исследовании 40 пациентов получали каспофунгин и циклоспорин в пострегистрационный период в течение 1–290 дней (средняя продолжительность — 17,5 дня); серьёзных побочных реакций со стороны печени не наблюдали. Эти данные указывают на то, что каспофунгин можно вводить пациентам, принимающим циклоспорин, если потенциальная польза превышает потенциальный риск. Следует контролировать показатели активности ферментов печени, если каспофунгин и циклоспорин применяются одновременно. У взрослых пациентов с нарушением функции печени от лёгкой до умеренной степени тяжести показатель AUC увеличивался примерно на 20 % и 75 % соответственно. Рекомендуется уменьшать суточную дозу до 35 мг при назначении препарата взрослым пациентам с умеренными нарушениями функции печени. Нет клинического опыта применения каспофунгина пациентам с тяжёлыми нарушениями функции печени и детям с любыми нарушениями функции печени. Ожидается, что у таких пациентов экспозиция препарата будет выше, чем при умеренном нарушении функции печени, поэтому каспофунгин следует назначать с осторожностью этим пациентам. У здоровых добровольцев, а также у взрослых пациентов и детей, получавших каспофунгин, наблюдались отклонения в лабораторных показателях функции печени. У некоторых взрослых пациентов и детей с тяжёлым основным заболеванием, которые параллельно с каспофунгином получали несколько сопутствующих препаратов, были зафиксированы отдельные случаи клинически значимой дисфункции печени, гепатит и печёночная недостаточность. Однако связи с приёмом каспофунгина выявлено не было. С целью своевременного выявления признаков ухудшения функции печени и оценки соотношения риск/польза в случае продления терапии каспофунгином необходимо наблюдать за пациентами, у которых во время лечения каспофунгином возникают отклонения в лабораторных показателях функции печени. В состав лекарственного средства входит сахароза. Пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость фруктозы или недостаточность сахаразы-изомальтазы, не следует применять этот лекарственный препарат. Случаи синдрома Стивенса — Джонсона и токсического эпидермального некролиза наблюдались в постмаркетинговый период. Каспофунгин следует назначать с осторожностью пациентам с аллергическими реакциями со стороны кожи в анамнезе (см. раздел «Побочные реакции»). Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) на дозу натрия, то есть практически не содержит натрия.

Беременность. Клинические данные о применении лекарственного средства в период беременности отсутствуют или ограничены. Каспофунгин не следует назначать в период беременности, если нет безусловной необходимости. Соответствующих данных о применении каспофунгина беременным женщинам нет. У беременных крыс, которым вводили токсическую дозу 5 мг/кг, каспофунгин вызывал уменьшение массы плода и увеличение частоты неполной оссификации костей позвоночника, грудины и черепа, что сопровождалось такими побочными реакциями у беременных самок, как выброс гистамина. Также отмечено увеличение частоты развития шейных ребер. В исследованиях на животных показано, что каспофунгин проникает через плацентарный барьер. Грудное вскармливание. Каспофунгин проникает в молоко лактирующих крыс. Неизвестно, проникает ли препарат в грудное молоко у женщин. Поэтому женщинам, применяющим каспофунгин, нельзя кормить грудью.

Исследования влияния лекарственного средства на способность управлять автотранспортом и другими механизмами не проводились.

Каспофунгин назначает врач, имеющий опыт лечения инвазивных грибковых инфекций. Дозирование Взрослые пациенты В первый день следует ввести разовую нагрузочную дозу 70 мг с последующим ежедневным введением по 50 мг. Для пациентов с массой тела более 80 кг после введения начальной нагрузочной дозы 70 мг рекомендовано применять каспофунгин в дозе 70 мг в сутки. Нет необходимости в коррекции дозы в зависимости от пола или расы пациента. Дети Дозирование для детей в возрасте от 12 месяцев до 17 лет зависит от площади поверхности тела пациента. Для всех показаний: в первый день разовая нагрузочная доза составляет 70 мг/м 2 (не превышать фактическую дозу 70 мг) с последующим введением лекарственного средства в дозе 50 мг/м 2 в сутки (не превышать фактическую дозу 70 мг). Если доза 50 мг/м 2 в сутки переносится хорошо, но не наблюдается достаточного клинического ответа, то суточную дозу можно увеличить до 70 мг/м 2 (не превышать фактическую суточную дозу 70 мг). Эффективность и безопасность применения каспофунгина в клинических исследованиях с участием новорожденных и грудных детей в возрасте до 12 месяцев изучены недостаточно. Препарат с осторожностью назначают этой группе пациентов. Некоторые данные указывают на возможность применения каспофунгина для лечения новорожденных и грудных детей в возрасте до 3 месяцев в дозе 25 мг/м 2 в сутки и для лечения детей в возрасте от 3 до 11 месяцев в дозе 50 мг/м 2 в сутки. Продолжительность лечения Продолжительность эмпирической терапии зависит от клинического ответа пациента. Лечение следует продолжать в течение периода до 72 часов после исчезновения нейтропении (абсолютное количество нейтрофилов ≥500). Пациентов с выявленной грибковой инфекцией следует лечить минимум 14 дней, и после исчезновения нейтропении и клинических симптомов лечение следует продолжать не менее 7 дней. Продолжительность лечения инвазивного кандидоза определяется клиническим и микробиологическим ответом пациента. После того как исчезли симптомы инвазивного кандидоза и получен отрицательный результат анализа культуры, можно рассмотреть возможность применения пероральной противогрибковой терапии. В целом противогрибковую терапию следует продолжать не менее 14 дней после последнего положительного результата анализа культуры. Продолжительность лечения инвазивного аспергиллеза определяется в каждом отдельном случае в зависимости от оценки тяжести основного заболевания пациента, восстановления после иммуносупрессии и клинического ответа. В целом терапию следует продолжать не менее 7 дней после исчезновения симптомов. Информация о безопасности применения в течение периода более 4 недель ограничена. Однако имеющиеся данные указывают на то, что каспофунгин переносится хорошо при более длительных курсах терапии (продолжительностью до 162 дней у взрослых пациентов и до 87 дней у детей). Особые группы пациентов Пациенты пожилого возраста У пациентов в возрасте от 65 лет наблюдается увеличение показателя площади под кривой «концентрация — время» (AUC) примерно на 30 %. Однако нет необходимости в коррекции дозирования. Опыт применения препарата пациентам в возрасте от 65 лет ограничен. Пациенты с нарушениями функции почек Нет необходимости в коррекции дозы лекарственного средства. Пациенты с нарушениями функции печени Для взрослых пациентов с легкими нарушениями функции печени (5–6 баллов по шкале Чайлд — Пью) нет необходимости в коррекции дозы лекарственного средства. Взрослым пациентам с умеренными нарушениями функции печени (7–9 баллов по шкале Чайлд — Пью) рекомендовано назначать препарат в дозе 35 мг в сутки с учетом данных фармакокинетики. В первый день следует применять начальную нагрузочную дозу 70 мг. Нет клинического опыта применения препарата взрослым пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд — Пью) и детям с любыми нарушениями функции печени (см. раздел «Особенности применения»). Одновременное применение с индукторами ферментов метаболизма При одновременном назначении взрослым каспофунгина и определенных индукторов ферментов метаболизма (эфавиренц, невирапин, рифампицин, дексаметазон, фенитоин или карбамазепин) суточную дозу каспофунгина следует увеличить до 70 мг (после введения нагрузочной дозы 70 мг). При одновременном назначении детям в возрасте 12 месяцев – 17 лет каспофунгина и вышеуказанных индукторов ферментов метаболизма следует рассмотреть вопрос об увеличении суточной дозы каспофунгина до 70 мг/м 2 (не превышать фактическую суточную дозу 70 мг). Способ введения После восстановления и разведения раствор следует вводить путем медленной внутривенной инфузии примерно в течение 1 часа. Каспофунгин следует вводить один раз в сутки. Восстановление лекарственного средства Каспофунгин Зентива Этап 1-й. Восстановление препарата во флаконах. Для восстановления препарата охлажденный флакон достать из холодильника и оставить до достижения комнатной температуры, затем асептически добавить 10,5 мл воды для инъекций. Концентрация восстановленного раствора составит 7,2 мг/мл (во флаконах по 70 мг) или 5,2 мг/мл (во флаконах по 50 мг). Белый или почти белого цвета лиофилизированный порошок полностью раствориться. Осторожно перемешать до получения прозрачного раствора. Осмотреть восстановленный раствор, чтобы убедиться в отсутствии механических частиц или изменения цвета. Этот восстановленный раствор можно хранить до 24 часов при температуре 25 °C или 5 ± 3 °C. Этап 2-й. Добавление восстановленного лекарственного средства Каспофунгин Зентива к раствору для инфузий. Растворители для получения конечного раствора для инфузий: 0,9 % раствор натрия хлорида для инъекций или раствор Рингера с лактатом. Стандартный инфузионный раствор для введения больному готовится в асептических условиях путем добавления соответствующего количества восстановленного концентрата (как показано в таблице 1) в мешок или бутылку с растворителем для инфузий емкостью 250 мл. Для суточных доз 50 мг или 35 мг, если есть терапевтическая потребность, объем инфузии уменьшают до 100 мл. Не применять раствор, если он мутный или содержит осадок. Таблица 1 Приготовление раствора для инфузии для применения взрослым Доза* Объем восстановленного лекарственного средства Каспофунгин Зентива для переноса в мешок или бутылку с растворителем для инфузий Стандартный препарат (восстановленное лекарственное средство Каспофунгин Зентива добавляется к 250 мл) Конечная концентрация Уменьшенный объем инфузии (восстановленное лекарственное средство Каспофунгин Зентива добавляется к 100 мл) Конечная концентрация 50 мг 10 мл 0,20 мг/мл − 50 мг при уменьшенном объеме 10 мл − 0,47 мг/мл 35 мг при умеренных нарушениях функции печени (из одного флакона по 50 мг) 7 мл 0,14 мг/мл − 35 мг при умеренных нарушениях функции печени (из одного флакона по 50 мг) при уменьшенном объеме 7 мл − 0,34 мг/мл 70 мг 10 мл 0,28 мг/мл Не рекомендуется 70 мг (из двух флаконов по 50 мг)** 14 мл 0,28 мг/мл Не рекомендуется 35 мг при умеренных нарушениях функции печени (из одного флакона по 70 мг) 5 мл 0,14 мг/мл 0,34 мг/мл * Содержимое всех флаконов следует восстанавливать в 10,5 мл. **Если нет флакона по 70 мг, дозу 70 мг можно приготовить из двух флаконов по 50 мг. Приготовление раствора для инфузии для применения детям Определение площади поверхности тела. Перед приготовлением раствора для инфузии определяют площадь поверхности тела пациента по следующей формуле: рост (см) × масса тела (кг) Площадь поверхности тела (м 2) = 3600 Приготовление раствора для инфузий для введения в дозах 70 мг/м 2 и 50 мг/м 2 детям в возрасте от 3 месяцев (используя флаконы по 50 мг и по 70 мг). 1. Вычислить фактическую нагрузочную дозу / суточную поддерживающую дозу для ребенка, используя показатель площади поверхности тела: Для дозы 70 мг/м 2: площадь поверхности тела (м 2) × 70 мг/м 2 = нагрузочная доза. Для дозы 5 0 мг/м 2: площадь поверхности тела (м 2) × 50 мг/м 2 = суточная поддерживающая доза. Максимальная нагрузочная доза в первый день не должна превышать 70 мг независимо от того, какова вычисленная доза. Суточная поддерживающая доза не должна превышать 70 мг независимо от того, какова вычисленная доза. 2. Охлажденный флакон лекарственного средства Каспофунгин Зентива достать из холодильника и оставить до достижения комнатной температуры. 3. В асептических условиях добавить 10,5 мл воды для инъекций. Лиофилизированная масса белого или почти белого цвета полностью раствориться. Осторожно перемешать до получения прозрачного раствора. Этот восстановленный раствор можно хранить до 24 часов при температуре 25 °C или ниже или при температуре 5 ± 3 °C. Осмотреть восстановленный раствор, чтобы убедиться в отсутствии механических частиц или изменения цвета. Не применять раствор, если он мутный или содержит осадок. Конечная концентрация восстановленного раствора составит 5,2 мг/мл (во флаконах по 50 мг) и 7,2 мг/мл (во флаконах по 70 мг). 4. Из флакона с восстановленным раствором набрать объем, соответствующий вычисленной нагрузочной дозе / суточной поддерживающей дозе (см. пункт 1 выше). В асептических условиях перенести этот объем* в мешок или бутылку для инфузий, содержащую 250 мл 0,9 %, 0,45 % или 0,225 % раствора натрия хлорида для инъекций или раствора Рингера с лактатом для инъекций. Также этот объем* восстановленного лекарственного средства Каспофунгин Зентива может быть добавлен к уменьшенному объему 0,9 %, 0,45 % или 0,225 % раствора натрия хлорида для инъекций или раствора Рингера с лактатом для инъекций. Не превышать конечную концентрацию раствора — 0,5 мг/мл. Этот раствор для инфузий следует применять в течение 48 часов при условии хранения в холодильнике при температуре 2–8 °C или при комнатной температуре (25 °C). * При заборе из флакона 10 мл восстановленного раствора обеспечивается полная заявленная доза каспофунгина (50 мг или 70 мг).

Сообщалось о случайном назначении каспофунгина в дозе 400 мг за 1 сутки, что не привело к возникновению клинически значимых побочных реакций. Каспофунгин не выводится при диализе.

Сообщалось о реакциях повышенной чувствительности (анафилаксии и побочных реакциях, медиатором которых, возможно, выступает гистамин). У пациентов с инвазивным аспергиллезом также сообщалось об отёке лёгких, респираторном дистресс-синдроме у взрослых и инфильтратах при рентгенографическом обследовании. Взрослые В клинических исследованиях 1865 взрослых получали каспофунгин в разовых и многократных дозах: 564 пациентов с фебрильной нейтропенией (исследование эмпирической терапии), 382 пациентов с инвазивным кандидозом, 228 пациентов с инвазивным аспергиллезом, 297 пациентов с локализованной инфекцией, вызванной Candida, и ещё 394 человек были зарегистрированы в исследованиях фазы I. В исследовании эмпирической терапии пациенты получали химиотерапию по поводу злокачественного новообразования или им была проведена трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (включая 39 аллогенных трансплантатов). В исследованиях с участием пациентов с подтверждённой инфекцией, вызванной Candida, у большинства пациентов с инвазивным кандидозом было серьёзное основное заболевание (например, гематологические или другие формы злокачественных процессов, недавно проведённое оперативное вмешательство, ВИЧ), требовавшее применения нескольких сопутствующих препаратов. В несравнительном исследовании при аспергиллёзе пациенты часто имели серьёзные медицинские состояния (такие как трансплантация костного мозга или периферических стволовых клеток, гематологические онкологические заболевания, солидные опухоли или трансплантированный орган), требовавшие применения комбинированного лечения. Чаще всего сообщалось о флебите как побочной реакции, связанной со способом введения препарата, во всех группах пациентов. Другие местные реакции включали: эритему, боль/чувствительность, зуд, выделения и ощущение жжения. Клинические и лабораторные изменения у всех взрослых пациентов (всего 1780), получавших каспофунгин, как правило, были лёгкой формы и редко требовали отмены препарата. Таблица 2 Побочные реакции, которые были определены во время клинических исследований и/или постмаркетингового применения Системы органов Часто (от ≥1/100 до <1/10) Нечасто (от ≥1/1000 до <1/100) Неизвестно (не может быть оценено на основании имеющихся данных) Со стороны системы крови и лимфатической системы снижение уровня гемоглобина, уменьшение гематокрита, уменьшение количества лейкоцитов анемия, тромбоцитопения, коагулопатия, лейкопения, увеличение количества эозинофилов, уменьшение количества тромбоцитов, увеличение количества тромбоцитов, уменьшение количества лимфоцитов, увеличение количества лейкоцитов, уменьшение количества нейтрофилов Со стороны метаболизма и питания гипокалиемия задержка жидкости, гипомагниемия, анорексия, электролитный дисбаланс, гипергликемия, гипокальциемия, метаболический ацидоз Со стороны психики тревожность, дезориентация, бессонница Со стороны нервной системы головная боль головокружение, дисгевзия, парестезии, сонливость, тремор, гипестезия Со стороны органов зрения желтушность склеры, нечёткость зрения, отёк век, усиленное слезотечение Со стороны сердца сердцебиение, тахикардия, аритмия, фибрилляция предсердий, застойная сердечная недостаточность Со стороны сосудистой системы флебит тромбофлебит, приливы крови к лицу, приливы крови, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения одышка заложенность носа, фаринголарингеальная боль, тахипное, бронхоспазм, кашель, ночная пароксизмальная одышка, гипоксия, хрипы, свистящее дыхание Со стороны желудочно-кишечного тракта тошнота, диарея, рвота абдоминальная боль, боль в верхней части живота, сухость во рту, диспепсия, ощущение дискомфорта в желудке, вздутие живота, асцит, запор, дисфагия, метеоризм Со стороны гепатобилиарной системы повышение показателей функции печени: АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы крови, связанного билирубина, билирубина крови холестаз, гепатомегалия, гипербилирубинемия, желтуха, нарушение функции печени, гепатотоксичность, заболевание печени, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы Со стороны кожи и подкожной клетчатки сыпь, зуд, эритема, гипергидроз мультиформная эритема, макулярная сыпь, макулопапулёзная сыпь, зудящая сыпь, крапивница, аллергический дерматит, генерализованный зуд, эритематозная сыпь, генерализованная сыпь, сыпь в виде коротких (короткие) поражения кожи токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса—Джонсона (см. раздел «Особенности применения») Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани артралгия боль в спине, боль в конечностях, боль в костях, мышечная слабость, миалгия Со стороны почек и мочевыводящих путей почечная недостаточность, острая почечная недостаточность Общее состояние и нарушения, связанные со способом применения препарата повышение температуры тела, озноб, зуд в месте инфузии боль, боль в месте введения катетера, слабость, ощущение холода, ощущение жара, эритема в месте инфузии, индурация в месте инфузии, боль в месте инфузии, отёчность в месте инфузии, флебит в месте введения, периферические отёки, болезненность, дискомфорт в грудной клетке, боль в грудной клетке, отёк лица, ощущение изменения температуры тела, индурация, кровоизлияние в месте инфузии, раздражение в месте инфузии, флебит в месте инфузии, сыпь в месте инфузии, крапивница в месте инфузии, эритема в месте введения, отёк в месте введения, боль в месте введения, отёчность в месте введения, недомогание, отёки Обследования снижение уровня калия в крови, снижение уровня альбумина в крови повышение уровня креатинина в крови, положительный анализ мочи на кровь, снижение уровня общего белка, белок в моче, удлинение протромбинового времени, укорочение протромбинового времени, уменьшение уровня натрия в крови, увеличение уровня натрия в крови, уменьшение уровня кальция в крови, увеличение уровня кальция в крови, уменьшение уровня хлора в крови, увеличение уровня глюкозы в крови, уменьшение уровня магния в крови, уменьшение уровня фосфора в крови, увеличение уровня фосфора в крови, увеличение уровня мочевины крови, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, уменьшение уровня бикарбоната крови, увеличение уровня хлора в крови, увеличение уровня калия в крови, повышение артериального давления, уменьшение уровня мочевой кислоты в крови, кровь в моче, патологические дыхательные шумы, уменьшение уровня углекислого газа, увеличение уровня иммуносупрессивных препаратов в крови, увеличение международного нормализованного отношения, цилиндры в моче, положительный анализ мочи на лейкоциты, повышение рН мочи Применение каспофунгина в дозе 150 мг в сутки (в течение периода до 51 дня) оценивали у 100 взрослых пациентов. В этом исследовании сравнивали применение каспофунгина в дозе 50 мг в сутки (после введения нагрузочной дозы 70 мг в первый день) и 150 мг в сутки при лечении инвазивного кандидоза. В этой группе пациентов безопасность применения каспофунгина в более высокой дозе была в целом схожей с безопасностью при применении препарата в дозе 50 мг в сутки. В двух группах лечения количество пациентов с серьёзными побочными реакциями, связанными с применением препарата, или реакциями, требовавшими отмены препарата, было схожим. Дети Данные 5 завершённых клинических исследований, в которых участвовал 171 ребёнок, свидетельствуют, что общая частота появления клинических побочных реакций (26,3 %; 95 % доверительный интервал (ДИ) — 19,9, 33,6) не больше, чем у взрослых пациентов, принимавших каспофунгин (43,1 %; 95 % ДИ — 40,0, 46,2). Однако дети, вероятно, имеют иной профиль побочных реакций, чем взрослые пациенты. Наиболее частыми связанными с приёмом препарата клиническими побочными реакциями у детей, получавших каспофунгин, были: повышенная температура тела (11,7 %), сыпь (4,7 %) и головная боль (2,9 %). Побочные реакции у детей представлены в таблице 3. Таблица 3 Системы органов Очень часто (≥1/10) Часто (от ≥1/100 до <1/10) Со стороны системы крови и лимфатической системы увеличение количества эозинофилов Со стороны нервной системы головная боль Со стороны сердца тахикардия Со стороны сосудистой системы приливы крови к лицу, артериальная гипотензия Со стороны гепатобилиарной системы повышение уровней ферментов печени (АЛТ, АСТ) Со стороны кожи и подкожной клетчатки сыпь, зуд Общее состояние и нарушения, связанные со способом применения препарата лихорадка озноб, боль в месте введения катетера Обследования снижение уровня калия, гипомагниемия, повышение уровня глюкозы, снижение уровня фосфора, повышение уровня фосфора Сообщение о предполагаемых побочных реакциях Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях предполагаемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

2 лет. Ресуспендированный Каспофунгин Зентива во флаконах. Ресуспендированный Каспофунгин Зентива можно хранить при температуре 25 °C или ниже в течение 24 часов до приготовления раствора для введения. Растворённый для инфузии Каспофунгин Зентива. Готовый к введению раствор в мешке или бутылке для внутривенных введений можно хранить при температуре 25 °C или ниже в течение 24 часов или при температуре от 2 до 8 °C в течение 48 часов. С микробиологической точки зрения раствор следует сразу использовать. Если раствор не был использован сразу, то за срок и условия его хранения отвечает пользователь. Как правило, растворы следует хранить не дольше 24 часов при температуре 2–8 °С, кроме восстановленных и разведённых в контролируемых и валидированных стерильных условиях.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре 2 – 8 °C. Хранить в недоступном для детей месте. Несовместимость. Не следует применять растворители, содержащие глюкозу, поскольку Каспофунгин Зентива нестабилен в таких растворах. Поскольку отсутствуют исследования совместимости, не следует смешивать Каспофунгин Зентива с другими лекарственными средствами.

По 50 мг или по 70 мг порошка во флаконе. По 1 флакона в картонной коробке.

За рецептом. Производители. ФАРМАТЕН С.А. ЭЛПЕН ФАРМАСЬЮТИКАЛ КО., ИНК. Местонахождение производителей и адреса мест осуществления их деятельности. 6, Дервенакион, Пallini Аттики, 15351, Греция. Маратонос Аве. 95, ПикермИ Аттики, 19009, Греция.