Касгіна 50 мг, порошок

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства КАСГИНА ( CASGINA )

действующее вещество: каспофунгин ( caspofungin ); 1 флакон содержит каспофungина ацетата 60,6 мг, что эквивалентно каспофунгину 50 мг; 1 флакон содержит каспофунгина ацетата 83,9 мг, что эквивалентно каспофунгину 7 0 мг; вспомогательные вещества: сахароза, маннитол (Е 421), кислота уксусная ледяная, натрия гидроксид.

П орошок для концентрата для раствора для инфузий. Основные физико-химические свойства: твердая пористая масса от белого до почти белого цвета.

Противогрибковые средства для системного применения. Другие противогрибковые средства для системного применения. Каспофунгин. Код АТХ J02A X04.

Механизм действия Каспофунгина ацетат представляет собой полусинтетическое липопептидное соединение (эхинокандин), синтезированное из продукта ферментации Glarea lozoyensis. Каспофунгина ацетат подавляет синтез β-(1,3)‑D‑глюкана – важного компонента клеточной стенки многих гифомицетов и дрожжей. В клетках млекопитающих β-(1,3)‑D‑глюкан отсутствует. Фунгицидная активность каспофунгина была продемонстрирована против дрожжей Candida. Исследования in vitro и in vivo демонстрируют, что экспозиция Aspergillus к каспофунгину приводит к лизису и гибели верхних концов и точек ветвления гиф, где происходит рост и распределение клеток. Фармакодинамические эффекты Каспофунгин in vitro демонстрирует активность против штаммов Aspergillus (Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus, Aspergillus niger, Aspergillus nidulans, Aspergillus terreus и Aspergillus candidus). Каспофунгин in vitro также активен против штаммов Candida (Candida albicans, Candida dubliniensis, Candida glabrata, Candida guilliermondii, Candida kefyr, Candida krusei, Candida lipolytica, Candida lusitaniae, Candida parapsilosis, Candida rugosa и Candida tropicalis), включая изоляты с множественными транспортными мутациями и изоляты с приобретенной внутренней резистентностью к флуконазолу, амфотерицину B и 5-флуцитозину. Частота появления резистентности к каспофунгину у различных клинических изолятов Candida и Aspergillus является редкой.

Распределение Каспофунгин активно связывается с белками крови. Несвязанная фракция каспофунгина в плазме крови варьирует от 3,5 % у здоровых добровольцев до 7,6 % у пациентов с инвазивным кандидозом. Распределение играет основную роль в фармакокинетике каспофунгина в плазме крови и является этапом, контролирующим скорость фаз альфа- и бета-диспозиции. Максимальное распределение в тканях наблюдается через 1,5–2 дня после применения препарата, когда 92 % принятой дозы распределено в тканях. Вероятно, лишь малая фракция каспофунгина, проникшего в ткани, позднее вновь проникает в плазму крови в виде исходного вещества. Поэтому выведение происходит при отсутствии равновесия распределения, и правильное определение объема распределения каспофунгина на это время получить невозможно. Биотрансформация Каспофунгин подвергается спонтанному распаду до соединения с открытым кольцом. Дальнейший метаболизм происходит путем гидролиза белка и N-ацетилирования. Каспофунгин также подвергается спонтанному химическому распаду до пептидного соединения с открытым кольцом. Два промежуточных продукта, образующихся при распаде каспофунгина до соединения с открытым кольцом, формируют ковалентные продукты присоединения к белкам плазмы крови, приводя к невысокому уровню и необратимому связыванию с белками крови. Позднее (≥ 5 дней после введения разовой дозы меченого [ 3 H] каспофунгина ацетата) в плазме крови наблюдается низкий уровень (≤ 7 пикомоль/мг белка или ≤ 1,3 % введенной дозы) ковалентного связывания радиоактивной метки, что может быть обусловлено образованием двух реактивных промежуточных продуктов химического распада каспофунгина. Дополнительный метаболизм включает гидролиз до конститутивных аминокислот и их производных, включая дигидроксигомотирозин и N-ацетил-дигидроксигомотирозин. Эти два производных тирозина обнаруживаются только в моче, что указывает на их быстрый почечный клиренс. Исследования in vitro показывают, что каспофунгин не является ингибитором ферментов 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 или 3A4 системы цитохрома P450. В клинических исследованиях каспофунгин не индуцировал и не ингибировал CYP3A4-метаболизм других препаратов. Каспофунгин не является субстратом Р-гликопротеина и является слабым субстратом ферментов цитохрома Р450. Выведение Каспофунгин медленно выводится из плазмы крови, клиренс составляет 10–12 мл/мин. После разовой внутривенной инфузии (продолжительностью 1 час) концентрация каспофунгина в плазме крови снижается полифазно. Короткая α-фаза наступает сразу после проведения инфузии, после чего начинается β-фаза с периодом полувыведения от 9 до 11 часов. Также наблюдается дополнительная γ-фаза с периодом полувыведения 45 часов. Распределение, по сравнению с выведением или биотрансформацией, является основным механизмом, влияющим на клиренс плазмы крови. В исследовании фармакокинетики с применением разовой дозы с изотопной меткой в течение 27 дней собирали плазму крови, мочу и фекалии. Приблизительно 75 % от введенной радиоактивной дозы определялось в течение 27 дней: 41 % – в моче и 34 % – в кале. Наблюдается незначительное выведение или биотрансформация каспофунгина в течение первых 30 часов после применения препарата. Концентрации в плазме крови метки и каспофунгина были одинаковыми в течение первых 24–48 часов после введения дозы, после чего уровень препарата снижался быстрее. Радиоактивная метка количественно определялась до 22,3 недели, тогда как концентрация каспофунгина падала ниже уровня количественного определения через 6–8 дней после введения дозы. Выведение происходит медленно, с конечным периодом полувыведения радиоактивной дозы от 12 до 15 дней. Незначительное количество каспофунгина выводится с мочой в неизмененном виде (приблизительно 1,4 % дозы). Почечный клиренс исходного препарата был низким (приблизительно 0,15 мл/мин). Каспофунгин демонстрирует умеренную нелинейную фармакокинетику с ростом кумуляции при увеличении дозы, а также дозозависимость на время установления равновесного состояния при применении повторных доз. Отдельные группы пациентов Рост экспозиции каспофунгина наблюдался у взрослых пациентов с нарушениями функции печени легкой степени тяжести и нарушениями функции почек, у пациентов пожилого возраста и у женщин более молодого возраста. Обычно рост был умеренным и не настолько выраженным, чтобы возникала необходимость в коррекции дозы препарата. Для взрослых пациентов с нарушением функции печени умеренной степени тяжести или для пациентов с большей массой тела может потребоваться коррекция дозы препарата. Масса тела. При анализе фармакокинетики взрослых пациентов с кандидозом было установлено, что фармакокинетика каспофунгина зависит от массы тела. Концентрация препарата в плазме крови снижается при увеличении массы тела. Рассчитано, что средняя экспозиция у взрослых пациентов с массой тела 80 кг на 23 % ниже, чем у пациентов с массой тела 60 кг. Нарушение функции печени. У взрослых пациентов с нарушением функции печени легкой и умеренной степени тяжести значения площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) увеличиваются приблизительно на 20 % и 75 % соответственно. Нет клинического опыта применения препарата взрослым пациентам с тяжелой формой нарушения функции печени и детям с любыми нарушениями функции печени. В исследовании применения многократных доз зафиксировано, что при снижении суточной дозы до 35 мг у взрослых пациентов с нарушением функции печени умеренной степени тяжести значение AUC такое же, как и у взрослых с нормальной функцией печени при стандартном режиме дозирования. Нарушение функции почек. В клиническом исследовании при применении разовой дозы 70 мг фармакокинетика каспофунгина была подобной у взрослых добровольцев с нарушениями функции почек легкой степени (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) и у участников контрольной группы. При нарушении функции почек умеренной степени тяжести (клиренс креатинина 31–49 мл/мин), прогрессирующем нарушении (клиренс креатинина 5–30 мл/мин) и в терминальной стадии (клиренс креатинина < 10 мл/мин и проведение диализа) концентрация каспофунгина в плазме крови умеренно возрастала после применения разовой дозы (AUC – в диапазоне от 30 % до 49 %). Однако у пациентов с инвазивным кандидозом, кандидозом пищевода или инвазивным аспергиллезом, которым вводили препарат многократно в дозах 50 мг в сутки, не наблюдали значимого влияния на концентрацию каспофунгина при легких и прогрессирующих нарушениях функции почек. Нет необходимости в коррекции дозы пациентам с нарушениями функции почек. Каспофунгин не выводится при проведении диализа, поэтому нет необходимости во введении дополнительных доз после гемодиализа. Пол. Концентрация каспофунгина в плазме крови у женщин была в среднем на 17–38 % выше, чем у мужчин. Пожилой возраст. Наблюдалось умеренное увеличение значений AUC (на 28 %) и C 24h (на 32 %) у мужчин пожилого возраста по сравнению с более молодыми мужчинами. У пациентов при эмпирическом лечении и у больных инвазивным кандидозом наблюдали сходное умеренно выраженное влияние, зависящее от возраста пациентов. Раса. Данные фармакокинетики у пациентов указывают на отсутствие клинически значимых различий фармакокинетических показателей у европейцев, афроамериканцев, испанцев и метисов.

У подростков (12–17 лет), получавших каспофунгин в дозе 50 мг/м 2 в сутки (максимальная доза – 70 мг в сутки), значения AUC 0-24 в плазме крови были, как правило, сопоставимы со значениями, наблюдаемыми у взрослых при применении каспофунгина в дозе 50 мг в сутки. Все подростки получали препарат в дозах свыше 50 мг в сутки, а 6 из 8 пациентов получали максимальную дозу – 70 мг в сутки. Концентрация каспофунгина в плазме крови подростков была ниже по сравнению со взрослыми, которым вводили препарат в дозе 70 мг в сутки (доза, которую чаще всего назначают подросткам). У детей (2–11 лет), получавших каспофунгин в дозе 50 мг/м 2 в сутки (максимальная доза – 70 мг в сутки), значения AUC 0-24 в плазме крови после многократного применения препарата были сопоставимы со значениями, наблюдаемыми у взрослых при применении каспофунгина в дозе 50 мг в сутки. После первого дня применения препарата значение AUC 0-24 было несколько выше у детей, чем у взрослых (увеличение на 37 % по сравнению с дозированием 50 мг/м 2 в сутки и 50 мг в сутки). Однако следует отметить, что значения AUC у этих детей в первый день были ниже, чем значения у взрослых при достижении равновесного состояния. У детей младшего возраста (возрастом 12–23 месяцев), получавших каспофунгин в дозе 50 мг/м 2 в сутки (максимальная доза – 70 мг в сутки), значения AUC 0-24 в плазме крови после многократного применения препарата были сопоставимы со значениями, наблюдаемыми у взрослых при применении каспофунгина в дозе 50 мг в сутки и у детей постарше (2–11 лет), получавших препарат в дозе 50 мг/м 2 в сутки. У новорожденных и грудных детей (возрастом < 3 месяцев), которым назначали каспофунгин в дозе 25 мг/м 2 в сутки (средняя суточная доза – 2,1 мг/кг), максимальная (C 1 ч) и минимальная (C 24 ч) концентрации каспофунгина после применения многократных доз были сопоставимы с концентрациями, определявшимися у взрослых при применении каспофунгина в дозе 50 мг в сутки. У таких детей в первый день применения препарата значение C 1 ч было подобным таковому у взрослых, а значение C 24 ч – умеренно выше (36 %). Однако наблюдалась изменчивость значений как C 1 ч (на 4-й день геометрическое значение – 11,73 мкг/мл, диапазон – от 2,63 до 22,05 мкг/мл), так и C 24 ч (на 4-й день геометрическое значение – 3,55 мкг/мл, диапазон – от 0,13 до 7,17 мкг/мл). Показатель AUC 0-24 в этом исследовании не определяли по причине нечастого забора образцов. Эффективность и безопасность применения лекарственного средства Касгина новорожденным и грудным детям возрастом до 3 месяцев изучены недостаточно. Клинические характеристики.

· Лечение инвазивного кандидоза у взрослых и детей. · Лечение инвазивного аспергиллеза у взрослых и детей при рефрактерности или непереносимости амфотерицина В, липидных форм амфотерицина В и/или итраконазола. Рефрактерность определена как прогрессирование инфекции или недостаточное улучшение состояния после как минимум 7 дней проведения эффективной противогрибковой терапии в терапевтических дозах. · Эмпирическая терапия при подозрении на грибковые инфекции (Candida или Aspergillus) у взрослых и детей и с фебрильной нейтропенией.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу препарата (см. раздел «Состав»).

Исследования in vitro свидетельствуют, что каспофунгин не является ингибитором какого-либо фермента системы цитохрома P450 (CYP). В клинических исследованиях каспофунгин не индуцировал CYP3A4-метаболизм других веществ. Каспофунгин не является субстратом для ферментов P‑гликопротеина и является плохим субстратом для ферментов цитохрома P450. В двух клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев циклоспорин А (1 доза 4 мг/кг или 2 дозы 3 мг/кг через 12 часов) повышал AUC каспофунгина примерно на 35 %, что, возможно, связано со снижением поглощения каспофунгина печенью. Препарат не повышал уровень циклоспорина в плазме крови. Наблюдалось временное повышение активности печеночных трансаминаз, аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ), в 3 или менее раз по сравнению с верхней границей нормы (ВГН) при одновременном применении каспофунгина и циклоспорина, что исчезало после отмены препаратов. В ретроспективном исследовании 40 пациентов получали каспофунгин и циклоспорин в пострегистрационный период в течение 1–290 дней (средняя продолжительность – 17,5 дней); серьезных побочных реакций со стороны печени не наблюдали (см. раздел «Особенности применения»). Следует контролировать показатели активности ферментов печени, если каспофунгин и циклоспорин применяются одновременно. Препарат снижал на 26 % минимальную концентрацию такролимуса в крови у здоровых добровольцев. Пациентам, получающим эти два препарата, обязательно проводят стандартный мониторинг концентрации в крови и соответствующую коррекцию дозы такролимуса. В клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев фармакокинетика лекарственного средства Касгина существенно не менялась при применении итраконазола, амфотерицина В, микофенолата, нелфинавира или такролимуса. Каспофунгин не влиял на фармакокинетику амфотерицина В, итраконазола, рифампицина или микофенолата мофетила. Хотя данных о безопасности применения лекарственного средства недостаточно, нет специальных предостережений относительно одновременного применения каспофунгина и амфотерицина В, итраконазола, нелфинавира или микофенолата мофетила. Рифампицин вызывал увеличение AUC на 60 % и увеличение минимальной концентрации каспофунгина на 170 % в первый день сопутствующего введения, когда оба препарата применялись здоровым взрослым добровольцам. Минимальный уровень каспофунгина постепенно снижался после повторного введения. После 2 недель введения рифампицин оказывал ограниченное влияние на AUC, но минимальная концентрация была ниже на 30 %, чем у взрослых пациентов, принимавших только каспофунгин. Механизм взаимодействия связан, возможно, с первоначальной ингибицией и последующей индукцией транспортировки белков. Подобный эффект может наблюдаться с другими препаратами, индуцирующими метаболизм ферментов. Ограниченные данные исследований фармакокинетики указывают на то, что одновременное применение лекарственного средства Касгина и индукторов эфавиренца, невирапина, рифампицина, дексаметазона, фенитоина или карбамазепина может приводить к уменьшению AUC каспофунгина. При одновременном назначении индукторов метаболизма ферментов следует рассмотреть вопрос о увеличении суточной дозы лекарственного средства Касгина до 70 мг после назначения нагрузочной дозы 70 мг для взрослых пациентов (см. раздел «Способ применения и дозы»). Во всех упомянутых выше исследованиях взаимодействий с другими препаратами, проведенных с участием взрослых пациентов, каспофунгин применяли в дозах 50 мг или 70 мг в сутки. Взаимодействия каспофунгина в больших дозах и с другими препаратами не изучали. У детей результаты регрессионного анализа данных фармакокинетики указывают на то, что одновременное применение дексаметазона и лекарственного средства Касгина может приводить к клинически значимому снижению минимальной концентрации каспофунгина. Эти данные могут свидетельствовать о том, что при применении индукторов у детей наблюдается такое же снижение минимальной концентрации, как и у взрослых. При одновременном назначении детям (возрастом от 12 месяцев до 17 лет) лекарственного средства Касгина и таких индукторов клиренса препарата, как рифампицин, эфавиренц, невирапин, фенитоин, дексаметазон или карбамазепин, следует рассмотреть вопрос о увеличении дозы лекарственного средства Касгина до 70 мг/м 2 в сутки (не превышая суточной дозы 70 мг).

Во время введения каспофунгина сообщалось о случаях анафилаксии. При ее появлении введение каспофунгина следует прекратить и назначить соответствующее лечение. Сообщалось о побочных реакциях (медиатором которых, возможно, является гистамин), таких как сыпь, отек лица, ангионевротический отек, зуд, ощущение тепла или бронхоспазм. Такие реакции могут потребовать прекращения лечения и/или назначения соответствующей терапии. Ограниченные данные указывают на то, что каспофунгин неэффективен против дрожжевых грибов, не относящихся к роду Candida, и плесневых грибов, не относящихся к роду Aspergillus. Эффективность каспофунгина против этих грибковых патогенов не доказана. Одновременное применение каспофунгина и циклоспорина оценивали с участием здоровых взрослых добровольцев и взрослых пациентов. У некоторых взрослых здоровых добровольцев, получавших по 2 дозы по 3 мг/кг циклоспорина и каспофунгина, наблюдали транзиторное повышение АЛТ и АСТ до уровня, превышавшего ВГН в 3 или менее раз. Такое повышение исчезало после прекращения приема препарата. В ретроспективном исследовании 40 пациентов получали каспофунгин и циклоспорин в пострегистрационный период в течение 1–290 дней (средняя продолжительность – 17,5 дней); серьезных побочных реакций со стороны печени не наблюдали. Эти данные указывают на то, что каспофунгин можно вводить пациентам, принимающим циклоспорин, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск. Следует контролировать показатели активности ферментов печени, если каспофунгин и циклоспорин применяются одновременно. У взрослых пациентов с нарушением функции печени от легкой до умеренной степени тяжести показатель AUC увеличивался приблизительно на 20 % и 75 % соответственно. Рекомендуется снижать суточную дозу до 35 мг при назначении препарата взрослым пациентам с умеренными нарушениями функции печени. Нет клинического опыта применения лекарственного средства Касгина пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени и детям с любыми нарушениями функции печени. Ожидается, что у таких пациентов экспозиция препарата будет выше, чем при умеренной степени тяжести нарушения функции печени, поэтому препарат таким пациентам следует назначать с осторожностью. У здоровых добровольцев, а также у взрослых пациентов и детей, принимавших лекарственное средство Касгина, наблюдались отклонения в лабораторных показателях функции печени. У некоторых взрослых пациентов и детей с тяжелым основным заболеванием, которые параллельно с препаратом Касгина получали несколько сопутствующих препаратов, было зафиксировано отдельные случаи клинически значимой дисфункции печени, гепатит и печеночная недостаточность. Однако связи с приемом препарата Касгина выявлено не было. С целью своевременного выявления признаков нарушения функции печени и оценки соотношения риск – польза продолжения терапии лекарственным средством Касгина необходимо наблюдать за пациентами, у которых во время лечения препаратом Касгина возникают отклонения в лабораторных показателях функции печени. В состав препарата входит сахароза. Пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость фруктозы или недостаточность сахаразы-изомальтазы, не следует применять этот препарат. Случаи синдрома Стивенса – Джонсона и токсического эпидермального некролиза наблюдались в постмаркетинговый период. Каспофунгин следует назначать с осторожностью пациентам с аллергическими реакциями со стороны кожи в анамнезе (см. раздел «Побочные реакции»). Данное лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически не содержит натрия.

Беременность Клинические данные о применении препарата в период беременности отсутствуют или ограничены. Каспофунгин не следует назначать в период беременности, если нет безусловной необходимости. Нет соответствующих данных о применении каспофунгина беременным женщинам. У беременных крыс, которым вводили токсичную дозу 5 мг/кг, каспофунгин вызывал уменьшение массы плода и увеличение частоты неполной оссификации костей позвоночника, грудины и черепа, что сопровождалось такой побочной реакцией у беременных самок, как выброс гистамина. Также зафиксировано увеличение частоты развития шейных ребер. В исследованиях на животных показано, что каспофунгин проникает через плацентарный барьер. Период грудного вскармливания Каспофунгин проникает в молоко лактирующих крыс. Неизвестно, проникает ли препарат в грудное молоко у женщин. Поэтому женщинам, применяющим лекарственное средство Касгина, нельзя кормить грудью.

Исследования влияния препарата на способность управлять автотранспортом и другими механизмами не проводились.

Каспофунгин назначает врач, имеющий опыт лечения инвазивных грибковых инфекций. Дозирование Взрослые пациенты В первый день следует ввести разовую нагрузочную дозу 70 мг с последующим ежедневным введением по 50 мг. Для пациентов с массой тела свыше 80 кг после введения начальной нагрузочной дозы 70 мг рекомендовано применять каспофунгин в дозе 70 мг в сутки. Нет необходимости в коррекции дозы в зависимости от пола или расы пациента. Дети Для детей возрастом от 12 месяцев до 17 лет дозирование зависит от площади поверхности тела пациента. Для всех показаний: в первый день разовая нагрузочная доза составляет 70 мг/м 2 (не превышать фактическую дозу 70 мг) с последующим введением препарата в дозе 50 мг/м 2 в сутки (не превышать фактическую дозу 70 мг). Если доза 50 мг/м 2 в сутки переносится хорошо, но не наблюдается достаточного клинического ответа, то суточную дозу можно увеличить до 70 мг/м 2 (не превышать фактическую суточную дозу 70 мг). Эффективность и безопасность применения каспофунгина в клинических исследованиях с участием новорожденных и грудных детей возрастом до 12 месяцев изучены недостаточно. Препарат с осторожностью назначают этой группе пациентов. Ограниченные данные указывают на возможность применения каспофунгина для лечения новорожденных и грудных детей возрастом до 3 месяцев в дозе 25 мг/м 2 в сутки и для лечения детей возрастом от 3 до 11 месяцев в дозе 50 мг/м 2 в сутки. Продолжительность лечения Продолжительность эмпирической терапии зависит от клинического ответа пациента. Лечение следует продолжать в течение периода до 72 часов после исчезновения нейтропении (абсолютное количество нейтрофилов ≥ 500). Пациентов с выявленной грибковой инфекцией нужно лечить минимум 14 дней, и после исчезновения нейтропении и клинических симптомов лечение продолжать не менее 7 дней. Продолжительность лечения инвазивного кандидоза определяется клиническим и микробиологическим ответом пациента. После того как исчезли симптомы инвазивного кандидоза и получен отрицательный результат анализа культуры, можно рассмотреть возможность применения пероральной противогрибковой терапии. В целом противогрибковую терапию следует продолжать не менее 14 дней после последнего положительного результата анализа культуры. Продолжительность лечения инвазивного аспергиллеза определяется в каждом отдельном случае и должна базироваться на оценке тяжести основного заболевания пациента, восстановлении после иммуносупрессии и клиническом ответе. В целом терапию следует продолжать не менее 7 дней после исчезновения симптомов. Информация о безопасности применения лекарственного средства в течение периода свыше 4 недель ограничена. Однако имеющиеся данные указывают на то, что каспофунгин хорошо переносится при более длительных курсах терапии (продолжительностью до 162 дней у взрослых пациентов и до 87 дней у детей). Особые группы пациентов Пациенты пожилого возраста У пациентов старше 65 лет наблюдается увеличение показателя AUC примерно на 30 %. Однако нет необходимости в коррекции систематического дозирования. Опыт применения препарата пациентам старше 65 лет ограничен. Пациенты с нарушениями функции почек Нет необходимости в коррекции дозы препарата. Пациенты с нарушениями функции печени Для взрослых пациентов с нарушениями функции печени легкой степени (5–6 баллов по шкале Чайлд – Пью) нет необходимости в коррекции дозы препарата. Взрослым пациентам с нарушениями функции печени умеренной степени (7–9 баллов по шкале Чайлд – Пью) рекомендуется назначать препарат в дозе 35 мг в сутки, учитывая данные фармакокинетики. В первый день следует применять начальную нагрузочную дозу 70 мг. Нет клинического опыта применения препарата взрослым пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (свыше 9 баллов по шкале Чайлд – Пью) и детям с любыми нарушениями функции печени (см. раздел «Особенности применения»). Одновременное применение с индукторами ферментов метаболизма При одновременном назначении взрослым лекарственного средства Касгина и определенных индукторов ферментов метаболизма (эфавиренц, невирапин, рифампицин, дексаметазон, фенитоин или карбамазепин) суточную дозу лекарственного средства Касгина следует увеличить до 70 мг (после введения нагрузочной дозы 70 мг). При одновременном назначении детям возрастом 12 месяцев – 17 лет лекарственного средства Касгина и вышеуказанных индукторов ферментов метаболизма следует рассмотреть вопрос об увеличении суточной дозы лекарственного средства Касгина до 70 мг/м 2 (не превышая фактическую суточную дозу 70 мг). Способ введения После восстановления и разведения раствор следует вводить путем медленной внутривенной инфузии приблизительно в течение 1 часа. Восстановление лекарственного средства Касгина Этап 1-й. Восстановление стандартных флаконов Для восстановления препарата охлажденный флакон достать из холодильника и оставить до достижения комнатной температуры, затем асептически добавить 10,5 мл воды для инъекций. Концентрация восстановленного раствора составит 5,2 мг/мл (во флаконах по 50 мг). Белый или почти белого цвета лиофилизированный порошок растворится полностью. Осторожно перемешать до получения прозрачного раствора. Осмотреть восстановленный раствор, чтобы убедиться в отсутствии механических частиц или изменения цвета. Этот восстановленный раствор можно хранить до 24 часов при температуре ниже 25 °C. Этап 2-й. Добавление восстановленного лекарственного средства Касгина к раствору для инфузий Растворители для получения конечного раствора для инфузий: 0,9 % раствор натрия хлорида для инъекций или раствор Рингера с лактатом. Стандартный инфузионный раствор для введения больному готовится в асептических условиях путем добавления соответствующего количества восстановленного концентрата (как показано в таблице 1) в мешок или бутылку с растворителем для инфузий емкостью 250 мл. Для суточных доз 50 мг или 35 мг, если есть терапевтическая потребность, объем инфузии уменьшают до 100 мл. Не применять раствор, если он мутный или содержит осадок. Раствор для инфузий необходимо применять в течение 24 часов, если он хранится при температуре 25 °C или ниже, или в течение 48 часов, если он хранится в холодильнике при температуре 2–8 °C. Раствор препарата, разведенный в стерильном растворе Рингера с лактатом или в 0,9 % растворе натрия хлорида для инфузий в концентрациях 9 мг/мл (0,9 %), 4,5 мг/мл (0,45 %) и 2,25 мг/мл (0,225 %), химически и физически стабилен в течение 24 часов при температуре 25 °C или ниже и в течение 48 часов при температуре 2– 8 °C. С точки зрения микробиологии препарат следует применить непосредственно после приготовления. Если препарат не применяется непосредственно после приготовления, продолжительность и условия хранения, которые не должны превышать 24 часов при температуре 2–8 °C, следует контролировать. Таблица 1 Приготовление раствора для инфузии для применения взрослым Примечание: лекарственное средство Касгина не представлено во флаконах по 70 мг. Доза* Объем восстановленного препарата Касгина для переноса в мешок или бутылку с растворителем для инфузий Стандартный препарат (восстановленный Касгин добавляется к 250 мл) Конечная концентрация Уменьшенный объем инфузии (восстановленный Касгин добавляется к 100 мл) Конечная концентрация 50 мг 10 мл 0,20 мг/мл − 50 мг при уменьшенном объеме 10 мл − 0,47 мг/мл 35 мг при умеренных нарушениях функции печени (из одного флакона по 50 мг) 7 мл 0,14 мг/мл − 35 мг при умеренных нарушениях функции печени (из одного флакона по 50 мг) при уменьшенном объеме 7 мл − 0,34 мг/мл 70 мг (из двух флаконов по 50 мг)** 14 мл 0,28 мг/мл Не рекомендуется * Содержимое всех флаконов следует восстанавливать в 10,5 мл. **Дозу 70 мг можно приготовить из двух флаконов по 50 мг. Приготовление раствора для инфузии для применения детям Определение площади поверхности тела Перед приготовлением раствора для инфузии определяют площадь поверхности тела пациента по следующей формуле: рост (см) × масса тела (кг) Площадь поверхности тела (м 2) = 3 600 Приготовление раствора для инфузий для введения в дозах 70 мг/м 2 и 50 мг/м 2 детям возрастом от 3 месяцев (используя флаконы по 50 мг) 1. Вычислить фактическую нагрузочную дозу/суточную поддерживающую дозу для ребенка, используя показатель площади поверхности тела: Для дозы 70 мг/м 2: площадь поверхности тела (м 2) × 70 мг/м 2 = нагрузочная доза. Для дозы 5 0 мг/м 2: площадь поверхности тела (м 2) × 50 мг/м 2 = суточная поддерживающая доза. Максимальная нагрузочная доза в первый день не должна превышать 70 мг независимо от того, какова вычисленная доза. Суточная поддерживающая доза не должна превышать 70 мг независимо от того, какова вычисленная доза. 2. Охлажденный флакон лекарственного средства Касгина достать из холодильника и оставить до достижения комнатной температуры. 3. В асептических условиях добавить 10,5 мл воды для инъекций. Лиофилизированная масса белого или почти белого цвета растворится полностью. Осторожно перемешать до получения прозрачного раствора. Этот восстановленный раствор можно хранить в течение до 24 часов при температуре ≤ 25 ºС. Осмотреть восстановленный раствор, чтобы убедиться в отсутствии механических частиц или изменения цвета. Не применять раствор, если он мутный или содержит осадок. Окончательная концентрация восстановленного раствора составит 5,2 мг/мл (во флаконах по 50 мг). 4. Из флакона с восстановленным раствором набрать объем, соответствующий вычисленной нагрузочной дозе/суточной поддерживающей дозе (см. пункт 1 выше). В асептических условиях перенести этот объем* в мешок или бутылку для инфузий, содержащую 250 мл 0,9 %, 0,45 % или 0,225 % раствора натрия хлорида для инъекций или раствора Рингера с лактатом для инъекций. Также этот объем* восстановленного лекарственного средства Касгина может быть добавлен к уменьшенному объему 0,9 %, 0,45 % или 0,225 % раствора натрия хлорида для инъекций или раствора Рингера с лактатом для инъекций. Не превышать окончательную концентрацию раствора – 0,5 мг/мл. Этот раствор для инфузий следует применить в течение 24 часов при условии хранения при температуре ≤ 25 °C или в течение 48 часов при условии хранения в холодильнике при температуре 2–8 °C. * При заборе из флакона 10 мл восстановленного раствора обеспечивается полная заявленная доза каспофунгина (50 мг).

Сообщалось о случайном назначении каспофунгина в дозе 400 мг за 1 в сутки, что не привело к возникновению клинически значимых побочных реакций. Каспофунгин не выводится при диализе.

Сообщалось о реакциях повышенной чувствительности (анафилаксии и побочных реакциях, медиатором которых, возможно, выступает гистамин). У пациентов с инвазивным аспергиллезом также сообщалось об отеке легких, респираторном дистресс-синдроме у взрослых и инфильтратах при рентгенографическом обследовании. Взрослые В клинических исследованиях 1865 взрослых получали лекарственное средство Касгина в разовых и многократных дозах: 564 пациентов с фебрильной нейтропенией (исследование эмпирической терапии), 382 пациентов с инвазивным кандидозом, 228 пациентов с инвазивным аспергиллезом, 297 пациентов с локализованной инфекцией, вызванной Candida, и еще 394 человек были зарегистрированы в исследованиях фазы I. В исследовании эмпирической терапии пациенты получали химиотерапию по поводу злокачественного новообразования или им была проведена трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (включая 39 аллогенных трансплантатов). В исследованиях с участием пациентов с подтвержденной инфекцией, вызванной Candida, у большинства пациентов с инвазивным кандидозом было серьезное основное заболевание (например, гематологические или другие формы злокачественных процессов, недавно проведенное оперативное вмешательство, ВИЧ), требовавшее применения нескольких сопутствующих препаратов. В несравнительном исследовании Aspergillus пациенты часто имели серьезное состояние здоровья (такое как трансплантация костного мозга или периферических стволовых клеток, гематологические онкологические заболевания, солидные опухоли или трансплантированный орган), требовавшее комбинированного лечения. Чаще всего сообщалось о флебите как о побочной реакции, связанной со способом введения препарата, во всех группах пациентов. Другие местные реакции включали эритему, боль/чувствительность, зуд, выделения и ощущение жжения. Клинические и лабораторные изменения у всех взрослых пациентов (всего 1780), применявших препарат, были, как правило, легкой формы и редко приводили к отмене препарата. Побочные реакции представлены в таблице 2. Таблица 2 Побочные реакции, которые были определены во время клинических исследований и/или постмаркетингового применения Класс системы органов Часто (от ≥ 1/100 до < 1/10) Нечасто (от ≥ 1/1 000 до < 1/100) Неизвестно (нельзя оценить на основании имеющихся данных) Со стороны системы крови и лимфатической системы снижение уровня гемоглобина, уменьшение гематокрита, уменьшение количества лейкоцитов анемия, тромбоцитопения, коагулопатия, лейкопения, увеличение количества эозинофилов, уменьшение количества тромбоцитов, увеличение количества тромбоцитов, уменьшение количества лимфоцитов, увеличение количества лейкоцитов, уменьшение количества нейтрофилов Со стороны метаболизма и питания гипокалиемия задержка жидкости, гипомагниемия, анорексия, электролитный дисбаланс, гипергликемия, гипокальциемия, метаболический ацидоз Со стороны психики тревожность, дезориентация, бессонница Со стороны нервной системы головная боль головокружение, дисгевзия, парестезии, сонливость, тремор, гипестезия Со стороны органов зрения желтушность склер, нечеткость зрения, отек век, повышенное слезотечение Со стороны сердца пальпитация, тахикардия, аритмия, фибрилляция предсердий, застойная сердечная недостаточность Со стороны сосудистой системы флебит тромбофлебит, приливы крови к лицу, приливы крови, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения одышка заложенность носа, фаринголарингеальная боль, тахипноэ, бронхоспазм, кашель, ночная пароксизмальная одышка, гипоксия, хрипы, свистящее дыхание Со стороны ЖКТ тошнота, диарея, рвота абдоминальная боль, боль в верхней части живота, сухость во рту, диспепсия, дискомфорт в желудке, вздутие живота, асцит, запор, дисфагия, метеоризм Со стороны гепатобилиарной системы повышение показателей функции печени – АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы крови, связанного билирубина, билирубина крови холестаз, гепатомегалия, гипербилирубинемия, желтуха, нарушение функции печени, гепатотоксичность, заболевание печени, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы Со стороны кожи и подкожной клетчатки сыпь, зуд, эритема, гипергидроз мультиформная эритема, макулярная сыпь, макулопапулезная сыпь, зудящая сыпь, крапивница, аллергический дерматит, генерализованный зуд, эритематозная сыпь, генерализованная сыпь, корьеподобная сыпь, поражение кожи токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса – Джонсона (см. раздел «Особенности применения») Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани артралгия боль в спине, боль в конечностях, боль в костях, мышечная слабость, миалгия Со стороны почек и мочевыводящих путей почечная недостаточность, острая почечная недостаточность Общие нарушения и реакции в месте введения повышение температуры тела, озноб, зуд в месте инфузии боль, боль в месте введения катетера, слабость, ощущение холода, ощущение жара, эритема в месте инфузии, индурация в месте инфузии, боль в месте инфузии, припухлость в месте инфузии, флебит в месте введения, периферические отеки, болезненность, дискомфорт в грудной клетке, боль в грудной клетке, отек лица, ощущение изменения температуры тела, индурация, кровоизлияние в месте инфузии, раздражение в месте инфузии, флебит в месте инфузии, высыпание в месте инфузии, крапивница в месте инфузии, эритема в месте введения, отек в месте введения, боль в месте введения, припухлость в месте введения, насморк, отек Обследования снижение уровня калия в крови, снижение уровня альбумина в крови повышение уровня креатинина в крови, положительный анализ мочи на кровь, снижение уровня общего белка, белок в моче, удлинение протромбинового времени, укорочение протромбинового времени, уменьшение уровня натрия в крови, увеличение уровня натрия в крови, уменьшение уровня кальция в крови, увеличение уровня кальция в крови, уменьшение уровня хлора в крови, увеличение уровня глюкозы в крови, уменьшение уровня магния в крови, уменьшение уровня фосфора в крови, увеличение уровня фосфора в крови, увеличение уровня мочевины в крови, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, уменьшение уровня бикарбоната крови, увеличение уровня хлора в крови, увеличение уровня калия в крови, повышение артериального давления, уменьшение уровня мочевой кислоты в крови, кровь в моче, патологические дыхательные шумы, уменьшение уровня углекислого газа, увеличение уровня иммуносупрессивных препаратов в крови, увеличение международного нормализованного отношения, цилиндры в моче, положительный анализ мочи на лейкоциты, повышение рН мочи Применение лекарственного средства Касгина в дозе 150 мг в сутки (в течение периода до 51 дня) оценивали у 100 взрослых пациентов. В этом исследовании сравнивали применение лекарственного средства Касгина в дозе 50 мг в сутки (после введения нагрузочной дозы 70 мг в первый день) и 150 мг в сутки при лечении инвазивного кандидоза. В этой группе пациентов безопасность применения лекарственного средства Касгина в более высокой дозе была в целом сходна с безопасностью при применении препарата в дозе 50 мг в сутки. В двух группах лечения количество пациентов с серьезными побочными реакциями, связанными с применением препарата, или реакциями, приводившими к отмене препарата, было сходным. Дети Данные пяти завершенных клинических исследований, в которых участвовал 171 ребенок, свидетельствуют, что общая частота появления клинических побочных реакций (26,3 %; 95 % доверительный интервал (ДИ) – 19,9; 33,6) не больше, чем у взрослых пациентов, принимавших каспофунгин (43,1 %; 95 % ДИ – 40,0; 46,2). Однако дети, вероятно, имеют иной профиль побочных реакций, чем взрослые пациенты. Наиболее частыми связанными с приемом препарата клиническими побочными реакциями, о которых сообщалось у детей, получавших каспофунгин, были: повышенная температура тела (11,7 %), сыпь (4,7 %) и головная боль (2,9 %). Побочные реакции представлены в таблице 3. Таблица 3 Класс системы органов Очень часто (≥ 1/10) Часто (от ≥ 1/100 до < 1/10) Со стороны системы крови и лимфатической системы увеличение количества эозинофилов Со стороны нервной системы головная боль Со стороны сердца тахикардия Со стороны сосудистой системы приливы крови к лицу, артериальная гипотензия Со стороны гепатобилиарной системы повышение уровня ферментов печени (АЛТ, АСТ) Со стороны кожи и подкожной клетчатки сыпь, зуд Общие нарушения и реакции в месте введения лихорадка озноб, боль в месте введения катетера Обследования снижение уровня калия, гипомагниемия, повышение уровня глюкозы, снижение уровня фосфора, повышение уровня фосфора Сообщение о подозреваемых побочных реакциях Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства в Государственный экспертный центр МЗ Украины по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

2 лет. Восстановленный препарат во флаконах Восстановленный препарат можно хранить при температуре 25 °C или ниже в течение 24 часов до приготовления раствора для введения. Растворенный для инфузии препарат Готовый для введения раствор в мешке или бутылке для внутривенных введений можно хранить при температуре 25 °C или ниже в течение 24 часов или при температуре 2– 8 °C в течение 48 часов. Не применять препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Хранить при температуре от 2 до 8 °C. Хранить в недоступном для детей месте. Несовместимость. Не следует использовать растворители, содержащие глюкозу, поскольку препарат нестабилен в таких растворах. Поскольку отсутствуют исследования совместимости, не следует смешивать препарат с другими лекарственными средствами.

Порошок во флаконе объемом 10 мл; по 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту.

Цзянсу Хенжуй Фармасьютикалс Ко., Лтд.

38 Хуанхе Роуд, Зона экономического и технологического развития, Ляньюньган, Цзянсу 222047, Китай (CHN).