Касарк трініті 16 мг/10 мг/12,5 мг, капсулы

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства КАСАРК ® Трините (Casark Trinity)

действующие вещества: кандесартана цилексетил, амлодипина безилат, гидрохлоротиазид; 1 капсула твердая Касарк® Трини16 мг/5 мг/12,5 мг содержит кандесартана цилексетила – 16 мг, амлодипина (в форме амлодипина безилата) – 5 мг, гидрохлоротиазида – 12,5 мг; 1 капсула твердая Касарк® Трини16 мг/10 мг/12,5 мг содержит кандесартана цилексетила – 16 мг, амлодипина (в форме амлодипина безилата) – 10 мг, гидрохлоротиазида – 12,5 мг; вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; крахмал кукурузный; гидроксипропилцеллюлоза (тип EXF); кальция кармеллоза; гидроксипропилцеллюлоза (тип LF); макрогол (тип 8000); крахмал прежелатинизированный, кукурузный; магния стеарат; оболочка капсулы: Касарк® Трини16 мг/5 мг/12,5 мг – корпус капсулы: титана диоксид (Е 171), желатин; крышка капсулы: желтый закат FCF (E 110), титана диоксид (Е 171), желатин; Касарк® Трини16 мг/10 мг/12,5 мг – корпус капсулы: титана диоксид (Е 171), желатин; крышка капсулы: азорубин, кармуазин (E 122), желтый закат FCF (E 110), титана диоксид (Е 171), желатин; состав чернил: шеллак (Е 904), железа оксид черный (Е 172), пропиленгликоль (E 1520), аммиака раствор концентрированный (E 527), калия гидроксид (E 525).

Капсулы твёрдые. Основные физико-химические свойства: Касарк ® Тринити 16 мг/5 мг/12,5 мг – твёрдые желатиновые капсулы размером номер «0» с белым корпусом с напечатанной чёрным цветом надписью «1» и оранжевой крышкой с напечатанной чёрным цветом надписью «САН», заполненные порошком белого или почти белого цвета. Касарк ® Тринити 16 мг/10 мг/12,5 мг – твёрдые желатиновые капсулы размером номер «0» с белым корпусом с напечатанной чёрным цветом надписью «2» и красной крышкой с напечатанной чёрным цветом надписью «САН», заполненные порошком белого или почти белого цвета.

Препараты, действующие на ренин-ангиотензиновую систему. Блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА), другие комбинации. Код АТХ C09D X06. Фармакологические свойства Фармакодинамика Лекарственное средство Касарк ® Трини是 комбинацией антагониста рецепторов ангиотензина II кандесартана цилексетила, блокатора кальциевых каналов амлодипина бесилата и тиазидного диуретика гидрохлортиазида. Комбинация этих компонентов проявляет аддитивный антигипертензивный эффект, снижая артериальное давление в большей степени, чем каждый компонент в отдельности. Механизм действия Кандесартана цилексетил – это пролекарство, предназначенное для перорального применения. После абсорбции в желудочно-кишечном тракте он быстро гидролизуется до активного вещества – кандесартана. Кандесартан является селективным антагонистом рецепторов ангиотензина II типа AT1. Ангиотензин II – это главный вазоактивный гормон ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), играющий важную роль в патофизиологии артериальной гипертензии. Его эффекты включают вазоконстрикцию, стимуляцию синтеза и высвобождения альдостерона, стимуляцию сердечной деятельности и реабсорбцию натрия в почках. Кандесартан блокирует сосудосуживающие эффекты и высвобождение альдостерона, обусловленные ангиотензином II, путем блокирования его связывания с рецепторами AT1 в тканях, включая гладкие мышцы сосудов и надпочечники. Действие кандесартана не зависит от источника или пути синтеза ангиотензина II. Селективная блокада рецепторов AT1 приводит к повышению концентрации ренина и ангиотензина I и II в плазме крови, а также к снижению плазменной концентрации альдостерона. Амлодипин – антагонист кальциевых каналов, ингибирует трансмембранное проникновение ионов кальция в гладкие мышцы сердца и сосудов. Механизм антигипертензивного действия амлодипина обусловлен непосредственным вазодилатирующим действием на гладкие мышцы сосудов, что приводит к уменьшению периферического сосудистого сопротивления и снижению артериального давления. Амлодипин оказывает более выраженное воздействие на клетки гладких мышц сосудов, чем на клетки сердечной мышцы. Гидрохлоротиазид – это тиазидный диуретик. Механизм гипотензивного действия тиазидных диуретиков до конца не изучен. Тиазиды влияют на реабсорбцию электролитов в почечных канальцах, увеличивая выведение натрия и хлорида примерно в эквивалентных количествах. Диуретический эффект гидрохлоротиазида приводит к уменьшению объема плазмы крови, повышению активности ренина плазмы и усилению секреции альдостерона, что приводит к увеличению потери калия и бикарбоната с мочой и снижению концентрации калия в сыворотке крови. Связь между ренином и альдостероном опосредуется ангиотензином II, поэтому сопутствующее применение антагонистов рецепторов ангиотензина II оказывает обратное влияние на потерю калия, связанную с применением тиазидных диуретиков. Фармакодинамические эффекты Кандесартан не подавляет активность ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), который превращает ангиотензин I в ангиотензин II и вызывает расщепление брадикинина. Он не влияет на активность АПФ и не потенцирует эффекты брадикинина или субстанции Р. В контролируемых клинических исследованиях, в которых сравнивали кандесартана цилексетил с ингибиторами АПФ, частота возникновения кашля была ниже у пациентов, получавших кандесартана цилексетил. Кандесартан не связывается и не блокирует другие гормональные рецепторы или ионные каналы, которые имеют важное значение для регуляции сердечно-сосудистой функции. Антагонистическое воздействие на рецепторы ангиотензина II (AT1) приводит к дозозависимому повышению концентрации ренина, ангиотензина I и ангиотензина II в плазме крови и снижению концентрации альдостерона в плазме крови. Кандесартан и гидрохлоротиазид проявляют аддитивный антигипертензивный эффект. У пациентов с артериальной гипертензией амлодипин вызывает дозозависимое, длительное снижение артериального давления. Нет данных о артериальной гипотензии после приёма первой дозы, тахифилаксии при длительном лечении или восстановлении артериальной гипертензии после внезапного прекращения терапии. При применении в терапевтических дозах пациентам с артериальной гипертензией амлодипин эффективно снижает артериальное давление в положении лёжа, сидя и стоя. Длительное применение амлодипина не вызывает значительных изменений частоты сердечных сокращений или концентрации катехоламинов в плазме крови. У пациентов с артериальной гипертензией и нормальной функцией почек терапевтические дозы амлодипина вызывают снижение почечного сосудистого сопротивления и повышение уровня клубочковой фильтрации, а также эффективного почечного плазменного кровотока без изменений фракции фильтрации или протеинурии. В гемодинамических исследованиях у пациентов с сердечной недостаточностью и в клинических исследованиях, основанных на тестировании с физической нагрузкой у пациентов с сердечной недостаточностью II–IV класса по NYHA, было установлено, что амлодипин не вызывает клинического ухудшения по показателям толерантности к физической нагрузке, фракции выброса левого желудочка и клиническим признакам и симптомам. Гидрохлоротиазид ингибирует активную реабсорбцию натрия, главным образом в дистальных почечных канальцах, и увеличивает выведение натрия, хлорида и воды. Почечная экскреция калия и магния увеличивается в зависимости от дозы, тогда как кальций реабсорбируется в большей степени. Гидрохлоротиазид уменьшает объём плазмы крови и внеклеточной жидкости, минутный объём сердца и снижает артериальное давление. При длительной терапии снижение периферического сосудистого сопротивления способствует снижению артериального давления. Клиническая эффективность и безопасность кандесартана цилексетила Артериальная гипертензия При артериальной гипертензии кандесартан вызывает дозозависимое, длительное снижение артериального давления. Антигипертензивный эффект обусловлен снижением периферического сосудистого сопротивления без рефлекторного ускорения сердечного ритма. Нет данных, указывающих на возникновение тяжёлой или чрезмерной артериальной гипотензии после приёма первой дозы или на синдром отмены после прекращения лечения. После приёма однократной дозы кандесартана цилексетила гипотензивный эффект обычно начинается в течение 2 часов. При длительном лечении основной эффект снижения артериального давления обычно достигается в течение четырёх недель и сохраняется при дальнейшем лечении. По данным метаанализа, средний дополнительный эффект после увеличения дозы с 16 до 32 мг 1 раз в сутки был незначительным. Однако, учитывая индивидуальные различия, у некоторых пациентов можно ожидать большего эффекта, чем в среднем. Антигипертензивный эффект кандесартана длится более 24 часов после однократного приёма, с небольшими различиями в эффекте между максимальными и минимальными концентрациями лекарственного средства в течение интервала дозирования. В двух рандомизированных двойных слепых исследованиях с участием 1268 пациентов с лёгкой и умеренной артериальной гипертензией сравнивали антигипертензивную эффективность и переносимость кандесартана и лозартана. Минимальное снижение артериального давления (систолического/диастолического) составило 13,1/10,5 мм рт. ст. при применении кандесартана цилексетила 32 мг 1 раз в сутки и 10,0/8,7 мм рт. ст. при применении лозартана калия 100 мг 1 раз в сутки (разница в снижении артериального давления – 3,1/1,8 мм рт. ст., p<0,0001/p<0,0001). Аддитивный антигипертензивный эффект наблюдался при применении кандесартана цилексетила в комбинации с гидрохлортиазидом. Также наблюдалось усиление его эффекта при применении в комбинации с амлодипином или фелодипином. Лекарственные средства, блокирующие РААС, проявляют более слабый антигипертензивный эффект у пациентов негроидной расы (из-за обычно низкой активности ренина) по сравнению с пациентами других рас. В открытом клиническом исследовании с участием 5165 пациентов с повышенным диастолическим артериальным давлением снижение артериального давления при лечении кандесартаном было значительно ниже у пациентов негроидной расы, чем у пациентов других рас (14,4/10,3 мм рт. ст. против 19,0/12,7 мм рт. ст., p<0,0001/p<0,0001). Кандесартан увеличивает почечный кровоток и либо не влияет на скорость клубочковой фильтрации (СКФ), либо повышает её, тогда как почечное сосудистое сопротивление и фильтрационная фракция уменьшаются. В 3-месячном клиническом исследовании с участием пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа и микроальбуминурией антигипертензивное лечение кандесартаном цилексетилом снижало экскрецию альбумина с мочой (соотношение альбумин/креатинин, среднее 30 %, 95 % доверительный интервал (ДИ): 15–42 %). В настоящее время нет данных о влиянии кандесартана на развитие диабетической нефропатии. Влияние кандесартана цилексетила в дозе 8–16 мг (средняя доза 12 мг) 1 раз в сутки на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность оценивали в рандомизированном клиническом исследовании с участием 4937 человек пожилого возраста (70–89 лет, из которых 21 % были старше 80 лет) с артериальной гипертензией от легкой до умеренной. За пациентами наблюдали в течение 3,7 года (исследование когнитивной функции и прогноза у пожилых людей). Пациенты получали кандесартана цилексетил или плацебо в комбинации с другими гипотензивными препаратами при необходимости. Артериальное давление было снижено с 166/90 до 145/80 мм рт. ст. в группе кандесартана и с 167/90 до 149/82 мм рт. ст. в контрольной группе. Не было статистически значимой разницы в первичной конечной точке – основном сердечно-сосудистом событии (сердечно-сосудистая смерть, нефатальный инсульт или инфаркт миокарда). В группе, получавшей кандесартан, наблюдалось 26,7 событий на 1000 пациенто-лет, по сравнению с 30,0 событиями на 1000 пациенто-лет в контрольной группе (относительный риск 0,89, 95 % ДИ: 0,75–1,06, р = 0,19). Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

В двух крупных рандомизированных контролируемых клинических исследованиях, ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) и VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes), оценивали применение ингибитора АПФ в сочетании с антагонистом рецепторов ангиотензина II. В исследовании ONTARGET участвовали пациенты с сердечно-сосудистыми или цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе или сахарным диабетом 2 типа с сопутствующим доказанным поражением органов-мишеней. Исследование VA NEPHRON-D проводилось с участием пациентов с диабетом 2 типа и диабетической нефропатией. Эти исследования не выявили значимого положительного влияния на почечные и/или сердечно-сосудистые показатели и смертность, напротив, наблюдался повышенный риск гиперкалиемии, острого повреждения почек и/или артериальной гипотензии по сравнению с монотерапией. Ввиду сходства фармакодинамических свойств эти результаты также относятся к другим ингибиторам АПФ и антагонистам рецепторов ангиотензина II. Поэтому ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II не следует применять одновременно пациентам с диабетической нефропатией. Исследование ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) было разработано для изучения преимуществ добавления алискирена к стандартному лечению ингибитором АПФ или антагонистом рецепторов ангиотензина II у пациентов с диабетом 2 типа и хроническими заболеваниями почек, сердечно-сосудистыми заболеваниями или обоими заболеваниями. Исследование было досрочно прекращено из-за повышенного риска нежелательных явлений. Сердечно-сосудистая смерть и инсульт случались чаще в группе, получавшей алискирен, чем в группе плацебо, а о побочных реакциях и серьёзных нежелательных явлениях, представляющих особый интерес (гиперкалиемия, артериальная гипотензия и почечная недостаточность), сообщалось чаще в группе, получавшей алискирен, чем в группе, получавшей плацебо. Клиническая эффективность и безопасность применения амлодипина у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) Эффективность амлодипина в предотвращении клинических событий у пациентов с ИБС оценивали в независимом многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 1997 пациентов (исследование CAMELOT — сравнение амлодипина и эналаприла для ограничения случаев тромбоза). Из них 663 пациентов получали амлодипин 5–10 мг, 673 пациентов — эналаприл 10–20 мг, а 655 пациентов получали плацебо в дополнение к стандартному лечению статинами, бета-адреноблокаторами, диуретиками и ацетилсалициловой кислотой в течение 2 лет. Основные результаты эффективности представлены в таблице 1. Результаты указывают на то, что лечение амлодипином ассоциировалось с меньшим количеством госпитализаций по поводу стенокардии и процедур реваскуляризации у пациентов с ИБС. Таблица 1 Частота возникновения значимых клинических конечных точек в исследовании CAMELOT Частота сердечно-сосудистых событий, количество (%) Амлодипин против плацебо Результаты Амлодипин Плацебо Эналаприл Относительный риск (95 % ДИ) P-значение Нежелательные сердечно- сосудистые явления 110 (16,6) 151 (23,1) 136 (20,2) 0,69 (0,54–0,88) 0,003 Отдельные компоненты Коронарная реваскуляризация 78 (11,8) 103 (15,7) 95 (14,1) 0,73 (0,54–0,98) 0,03 Госпитализация по поводу стенокардии 51 (7,7) 84 (12,8) 86 (12,8) 0,58 (0,41–0,82) 0,002 Нефатальный инфаркт миокарда 14 (2,1) 19 (2,9) 11 (1,6) 0,73 (0,37-1,46) 0,37 Инсульт или транзиторная ишемическая атака 6 (0,9) 12 (1,8) 8 (1,2) 0,50 (0,19–1,32) 0,15 Смерть от сердечно- сосудистых причин 5 (0,8) 2 (0,3) 5 (0,7) 2,46 (0,48–12,7) 0,27 Госпитализация по поводу застойной сердечной недостаточности 3 (0,5) 5 (0,8) 4 (0,6) 0,59 (0,14–2,47) 0,46 Остановка сердца с эффективной реанимацией 0 4 (0,6) 1 (0,1) Не применимо 0,04 Новое начало заболевания периферических сосудов 5 (0,8) 2 (0,3) 8 (1,2) 2,6 (0,50–13,4) 0,24 Клиническая эффективность и безопасность гидрохлоротиазида Немеланомный рак кожи ( НМРК ) На основе имеющихся данных эпидемиологических исследований была выявлена связь между кумулятивной дозой гидрохлоротиазида и частотой возникновения НМРК. Исследование включало популяцию из 71533 пациентов с базальноклеточной карциномой и 8629 пациентов с плоскоклеточной карциномой, которые сравнивались с 1430833 и 172462 пациентами контрольной группы соответственно. Применение высоких доз гидрохлоротиазида (всего ≥50000 мг) ассоциировалось со скорректированным относительным риском 1,29 (95 % ДИ: 1,23 – 1,35) для базальноклеточной карциномы и 3,98 (95 % ДИ: 3,68 – 4,31) для плоскоклеточной карциномы. Четкая кумулятивная связь «доза-ответ» наблюдалась как для базальноклеточной карциномы, так и для плоскоклеточной карциномы. Другое исследование показало возможную связь между раком губы и воздействием гидрохлоротиазида: 633 случаев рака губы были сопоставлены с 63067 контрольными лицами, с использованием стратегии выборки из популяции группы риска. Была выявлена взаимосвязь между кумулятивной дозой и риском развития рака губы, со скорректированным относительным риском 2,1 (95 % ДИ: 1,7 – 2,6), который увеличивался до 3,9 (95 % ДИ: 3,0 – 4,9) при применении высоких доз (~25000 мг) и до 7,7 (95 % ДИ: 5,7 – 10,5) для наивысшей кумулятивной дозы (~100000 мг) (см. раздел «Особенности применения»). Эффективность и безопасность комбинации кандесартан + амлодипин + гидрохлоротиазид В многоцентровом исследовании оценивали эффективность кандесартана цилексетила, который применяли как монотерапию или в комбинации с амлодипином, либо в комбинации с амлодипином и гидрохлоротиазидом, при лечении пациентов с первичной артериальной гипертензией умеренной и тяжелой степени. После 2-недельного периода предварительного лечения плацебо в условиях одинарного слепого исследования пациенты начали 12-недельный период подбора дозы в открытом исследовании. Дозу кандесартана цилексетила увеличивали с 8 до 16 мг 1 раз в сутки; амлодипин (5 мг 1 раз в сутки), гидрохлоротиазид (25 мг 1 раз в сутки); при необходимости добавляли другие лекарственные средства. Затем пациенты начали заключительный 4-недельный двойной слепой рандомизированный плацебо-контролируемый период отмены монотерапии кандесартаном в параллельных группах. Всего в исследовании приняли участие 216 пациентов. После 2-недельного периода предварительного лечения таблетками плацебо среднее артериальное давление в положении сидя составляло 175/108 мм рт. ст. В конце 12-недельного периода коррекции дозы или поддерживающего лечения среднее артериальное давление сидя снизилось до 141/88 мм рт. ст. Всего 29 пациентов получали кандесартана цилексетил (16 мг) в комбинации с амлодипином (5 мг) и гидрохлоротиазидом (25 мг). У 67 пациентов, рандомизированных в группу плацебо, наблюдалось значительное повышение среднего систолического/диастолического артериального давления (13/6 мм рт. ст.) после отмены кандесартана по сравнению с теми пациентами, которые продолжали лечение кандесартаном (ANCOVA, р<0,0001). Кандесартана цилексетил оказался эффективным гипотензивным средством при применении как в виде монотерапии, так и в комбинации с амлодипином или в комбинации с амлодипином и гидрохлоротиазидом для лечения первичной артериальной гипертензии от умеренной до тяжелой степени. Лекарственное средство хорошо переносилось на протяжении всего клинического исследования. Фармакокинетика Абсорбция и распределение Кандесартана цилексетил После перорального приема кандесартана цилексетил превращается в активное вещество, кандесартан. Абсолютная биодоступность кандесартана после перорального применения раствора кандесартана цилексетила составляет примерно 40 %. Относительная биодоступность кандесартана цилексетила в форме таблеток по сравнению с тем же раствором для перорального применения составляет примерно 34 % с очень незначительной вариабельностью. Средняя максимальная концентрация в сыворотке крови (Cmax) достигается через 3–4 часа после приема капсул. Концентрация кандесартана в сыворотке крови возрастает линейно с увеличением дозы в диапазоне терапевтических доз. Различий фармакокинетических параметров кандесартана, связанных с полом, выявлено не было. Употребление пищи не оказывает существенного влияния на значения площади под фармакокинетической кривой «концентрация кандесартана в сыворотке крови – время» (AUC). Кандесартан в значительной степени связывается с белками плазмы крови (более 99 %). Кажущийся объем распределения кандесартана составляет 0,1 л/кг. Амлодипин После перорального применения терапевтических доз амлодипин хорошо всасывается, достигая максимальной концентрации в плазме крови в течение 6–12 часов после приема. По оценкам, абсолютная биодоступность составляет от 64 до 80 %. Объем распределения составляет примерно 21 л/кг. Исследования in vitro показали, что примерно 97,5 % циркулирующего амлодипина связывается с белками плазмы крови. Одновременный приём пищи не влияет на абсорбцию амлодипина. Гидрохлоротиазид После перорального применения гидрохлоротиазида в комбинации с антагонистом рецепторов ангиотензина II среднее время достижения максимальной концентрации гидрохлоротиазида составляло от 2 до 5 часов после приёма. Гидрохлоротиазид на 64 % связывается с белками плазмы крови и имеет кажущийся объём распределения 0,5 – 1,1 л/кг. Метаболизм и выведение Кандесартана цилексетил Кандесартан выводится преимущественно в неизменённом виде с мочой и желчью и лишь в незначительной степени выводится путём печёночного метаболизма (CYP2C9). Имеющиеся данные исследований лекарственного взаимодействия свидетельствуют об отсутствии влияния на изоферменты CYP2C9 и CYP3A4. На основании данных, полученных in vitro, взаимодействие in vivo с лекарственными средствами, метаболизм которых зависит от изоферментов системы цитохрома P450, а именно CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4, не ожидается. Период полувыведения (t ½ ) кандесартана составляет примерно 9 часов. Накопление после многократного приёма не происходит. Период полувыведения кандесартана при приёме кандесартана цилексетила в комбинации с гидрохлоротиазидом остаётся неизменным (примерно 9 часов). Дополнительного накопления кандесартана при многократном приёме в комбинации по сравнению с показателями при изолированном приёме не происходит. Общий клиренс кандесартана из плазмы крови составляет примерно 0,37 мл/мин/кг, почечный клиренс – примерно 0,19 мл/мин/кг. Выведение кандесартана почками происходит путём клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. После перорального приёма кандесартана цилексетила, меченного 14С, примерно 26 % от полученной дозы выводится с мочой в форме кандесартана и 7 % – в форме неактивного метаболита, примерно 56 % дозы выводится с фекалиями в форме кандесартана и 10 % – в форме неактивного метаболита кандесартана. Амлодипин Период полувыведения в фазе элиминации при однократном приёме составляет примерно 35–50 часов. Амлодипин экстенсивно метаболизируется в печени до неактивных метаболитов, при этом 10 % исходного соединения и 60 % метаболитов выводятся с мочой. Гидрохлоротиазид Гидрохлоротиазид не метаболизируется в организме человека и выводится с мочой почти в неизменённом виде. Примерно 60 % перорально принятой дозы выводится в неизменённом виде в течение 48 часов. Почечный клиренс составляет примерно 250–300 мл/мин. Период полувыведения гидрохлоротиазида составляет 10–15 часов. Комбинация кандесартана цилексетила, амлодипина бесилата и гидрохлоротиазида В исследовании фармакокинетического взаимодействия при однократном приёме натощак значимого фармакокинетического взаимодействия между кандесартана цилексетилом, амлодипина бесилатом и гидрохлоротиазидом не наблюдалось. Фармакокинетика в особых категориях пациентов Пациенты пожилого возраста У пациентов пожилого возраста (в возрасте от 65 лет) значения C max и AUC кандесартана увеличиваются примерно на 50 % и 80 % соответственно, по сравнению с показателями для молодых пациентов. Однако антигипертензивный эффект и частота возникновения нежелательных явлений являются сходными при применении одинаковых доз кандесартана цилексетила с гидрохлоротиазидом молодыми пациентами и пациентами пожилого возраста (см. раздел «Способ применения и дозы»). Время достижения максимальной концентрации амлодипина в плазме крови является сходным у пациентов пожилого и молодого возраста. Клиренс амлодипина в целом снижен, что приводит к увеличению AUC и удлинению периода полувыведения у пациентов пожилого возраста. Увеличение AUC и периода полувыведения у пациентов с застойной сердечной недостаточностью было ожидаемым для исследуемой возрастной группы пациентов. Нарушение функции почек У пациентов с легкой и умеренной степенью нарушения функции почек значения C max и AUC кандесартана после многократного приема увеличивались примерно на 50 % и 70 % соответственно по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, но t ½ оставался неизменным. Изменения этих параметров у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек составили примерно 50 % и 110 % соответственно. Период полувыведения в терминальной фазе элиминации кандесартана был примерно вдвое длиннее у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Фармакокинетический профиль у пациентов, находящихся на гемодиализе, был схожим с таковым у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Амлодипин экстенсивно метаболизируется до неактивных метаболитов. 10 % вещества выводится в неизмененном виде с мочой. Изменения концентрации амлодипина в плазме крови не коррелируют со степенью нарушения функции почек. Таким пациентам амлодипин можно назначать в обычных дозах. Амлодипин не подвергается диализу. Период полувыведения гидрохлоротиазида удлиняется у пациентов с почечной недостаточностью. Нарушение функции печени В двух исследованиях с участием пациентов с печеночной недостаточностью от легкой до умеренной степени тяжести наблюдалось увеличение среднего значения AUC кандесартана примерно на 20 % в одном исследовании и на 80 % в другом исследовании (см. раздел «Способ применения и дозы»). Опыта применения лекарственного средства пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью нет. Клинические данные о применении амлодипина пациентам с печеночной недостаточностью очень ограничены. У пациентов с печеночной недостаточностью клиренс амлодипина снижается, что приводит к удлинению периода полувыведения и увеличению AUC примерно на 40–60 %. Печеночная недостаточность существенно не влияет на фармакокинетику гидрохлоротиазида. Клинические характеристики Показания Лечение эссенциальной артериальной гипертензии у взрослых пациентов, у которых адекватный контроль артериального давления обеспечивается одновременным приемом кандесартана цилексетила, амлодипина и гидрохлоротиазида, применяемых в тех же дозах, что и в лекарственном средстве с фиксированной комбинацией.

Противопоказания · Повышенная чувствительность к действующим веществам, производным дигидропиридина или производным сульфонамидов, или к любому из вспомогательных веществ лекарственного средства. · Беременность или планирование беременности (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»). · Тяжелая артериальная гипотензия. · Шок, включая кардиогенный шок. · Обструкция выходного тракта левого желудочка (например, стеноз аорты тяжелой степени). · Гиповолемия. · Гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда. · Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина <30 мл/мин). · Анурия. · Тяжелая печеночная недостаточность и/или холестаз, прекома, связанная с печеночной недостаточностью. · Стойкая гипокалиемия, гипонатриемия и гиперкальциемия. · Симптоматическая гиперурикемия, подагра. · Одновременное применение лекарственного средства Касарк® Трините с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано пациентам с сахарным диабетом или нарушениями функции почек (СКФ <60 мл/мин/1,73 м 2) (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). · Детский возраст до 18 лет.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий Специальных исследований взаимодействия лекарственного средства Касарк® Трините с другими лекарственными средствами не проводилось. В этом разделе приведена только информация о взаимодействиях с другими лекарственными средствами, известных для отдельных действующих веществ. Однако следует учитывать, что лекарственное средство Касарк® Трините может потенцировать гипотензивное действие других антигипертензивных средств. Исходя из фармакологических свойств, можно ожидать, что следующие лекарственные средства могут потенцировать гипотензивное действие всех антигипертензивных препаратов, включая Касарк ® Трини ти, а именно: баклофен, амифостин, нейролептики или антидепрессанты. Потенциальные взаимодействия, связанные с кандесартаном цилексетилом. К веществам, исследованным в клинических испытаниях фармакокинетических взаимодействий, относятся: гидрохлортиазид, варфарин, дигоксин, пероральные контрацептивы (например, этинилэстрадиол/левоноргестрел), глибенкламид, нифедипин и эналаприл. Клинически значимых взаимодействий с этими лекарственными средствами не выявлено. Одновременное применение с калийсберегающими диуретиками, добавками калия, заменителями соли, содержащими калий, и с другими лекарственными средствами (например, с гепарином) может привести к повышению уровня калия. При необходимости следует проводить мониторинг уровня калия (см. раздел «Особенности применения»). Двойная блокада РААС вследствие сопутствующего применения ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена. Данные клинических исследований указывают на то, что двойная блокада РААС вследствие одновременного применения ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена связана с более высокой частотой возникновения таких нежелательных явлений, как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и нарушения функции почек (включая острую почечную недостаточность), по сравнению с применением антагониста РААС в виде монотерапии (см. разделы «Фармакодинамика», «Противопоказания» и «Особенности применения»). Сообщалось о транзиторном повышении концентрации лития в сыворотке крови и повышенной токсичности лития при одновременном применении лития и ингибиторов АПФ. Аналогичный эффект также наблюдался при применении блокаторов рецепторов ангиотензина II. Не рекомендуется применение кандесартана с литием. Если такая комбинация лекарственных средств необходима, рекомендуется проводить тщательный мониторинг уровня лития в сыворотке крови. При одновременном применении антагонистов рецепторов ангиотензина II с нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС) (то есть селективными ингибиторами ЦОГ-2, ацетилсалициловой кислотой (> 3 г/сутки) и неселективными НПВС) может наблюдаться снижение антигипертензивного эффекта. Как и в случае применения с ингибиторами АПФ, сопутствующее применение антагонистов рецепторов ангиотензина II и НПВС может привести к повышенному риску нарушения функции почек, включая возможное развитие острой почечной недостаточности, а также увеличению уровня калия в сыворотке крови, особенно у пациентов с имеющимися нарушениями функции почек. Такую комбинацию лекарственных средств следует назначать с осторожностью, особенно пациентам пожилого возраста. Пациенты должны получать достаточное количество жидкости, также следует рассмотреть целесообразность мониторинга функции почек после начала сопутствующей терапии и периодически в течение определенного времени после лечения. Потенциальные взаимодействия, связанные с амлодипином Влияние других лекарственных средств на амлодипин Ингибиторы CYP3A4 Одновременное применение амлодипина с сильнодействующими или умеренными ингибиторами CYP3A4 (ингибиторы протеазы, азольные противогрибковые средства, макролиды, такие как эритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем) может привести к существенному увеличению экспозиции амлодипина, что повышает риск развития артериальной гипотензии. Клиническое значение этих фармакокинетических изменений может быть более выраженным у лиц пожилого возраста. Поэтому может потребоваться клиническое наблюдение и коррекция дозирования. Индукторы CYP3A4 Применение амлодипина одновременно с известными индукторами CYP3A4 может изменять его концентрацию в плазме крови. Поэтому следует контролировать артериальное давление и рассмотреть возможность изменения дозы как во время, так и после совместного применения амлодипина с другими лекарственными средствами, особенно с сильными индукторами CYP3A4 (например, с рифампицином, зверобоем). Грейпфрут Не рекомендуется принимать амлодипин с грейпфрутом или грейпфрутовым соком из-за возможности повышения биодоступности лекарственного средства у некоторых пациентов, что может усилить снижение артериального давления. Дантролен (инфузия) У животных наблюдались летальные случаи фибрилляции желудочков и циркуляторного коллапса с гиперкалиемией после внутривенного введения верапамила и дантролена. Из-за риска гиперкалиемии рекомендуется избегать сопутствующего применения антагонистов кальция, таких как амлодипин, пациентам, склонным к злокачественной гипертермии, и при лечении злокачественной гипертермии. Влияние амлодипина на другие лекарственные средства Амлодипин усиливает антигипертензивный эффект других лекарственных средств с антигипертензивными свойствами. Такролимус При сопутствующем применении амлодипина существует риск повышения концентрации такролимуса в крови, однако фармакокинетический механизм этого взаимодействия до конца не изучен. Чтобы избежать токсических эффектов такролимуса, пациентам, получающим лечение такролимусом, следует контролировать его концентрацию в крови во время применения амлодипина и, при необходимости, корректировать дозирование. Ингибиторы mTOR (мишени рапамицина у млекопитающих) Ингибиторы mTOR, такие как сиролимус, темсиролимус и эверолимус, являются субстратами изоферментов CYP3A, а амлодипин является слабым ингибитором изоферментов CYP3A. Амлодипин может применяться одновременно с ингибиторами mTOR, что повышает экспозицию последних. Циклоспорин Исследования взаимодействия между циклоспорином и амлодипином не проводились на здоровых добровольцах или в других популяциях, за исключением пациентов с трансплантатом почки, у которых наблюдалось вариабельное повышение минимальных концентраций циклоспорина (в среднем от 0 до 40 %). Следует рассмотреть возможность контроля концентрации циклоспорина у пациентов с трансплантатом почки, применяющих амлодипин, и в случае необходимости уменьшить дозу циклоспорина. Симвастатин Одновременный многократный приём амлодипина в дозе 10 мг и симвастатина в дозе 80 мг приводил к увеличению экспозиции симвастатина на 77 % по сравнению с показателями при изолированном приёме симвастатина. Дозу симвастатина для пациентов, принимающих амлодипин, следует ограничить до 20 мг в сутки.

Потенциальные взаимодействия, связанные с гидрохлоротиазидом

Лекарственные средства, одновременное применение которых не рекомендуется

Лекарственные средства, влияющие на уровень калия

Действие гидрохлоротиазида, приводящее к потере калия (см. раздел «Особенности применения»), может усиливаться вследствие одновременного применения других лекарственных средств, связанных с потерей калия и гипокалиемией (например, с другими калийуретическими диуретиками, слабительными средствами, кортикостероидами, адренокортикотропным гормоном (АКТГ), амфотерицином, карбеноксолоном, пенициллином G натрия или производными салициловой кислоты).

Препараты лития

Тиазиды снижают выведение лития почками. Сообщалось о транзиторном повышении концентрации лития в сыворотке крови и токсичности лития при одновременном применении лития и тиазидов, включая гидрохлоротиазид.

Одновременное применение, требующее осторожности

Соли кальция

Тиазидные диуретики могут повышать уровень кальция в сыворотке крови вследствие снижения его выведения. При необходимости назначения препаратов кальция следует контролировать концентрацию кальция в сыворотке крови и соответствующим образом корректировать дозу.

Холестирамин и колестипол

При наличии анионообменных смол абсорбция гидрохлоротиазида ухудшается.

Гликозиды наперстянки

Гипокалиемия или гипомагниемия, вызванные тиазидами, могут способствовать возникновению сердечных аритмий, вызванных гликозидами наперстянки. Лекарственные средства, влияющие на нарушение уровня калия в сыворотке крови Рекомендуется периодический мониторинг уровня калия в сыворотке крови и ЭКГ, когда лекарственный препарат Касарк ® Трини ти применяется с лекарственными средствами, вызывающими нарушение уровня калия в сыворотке крови (например, гликозиды наперстянки и антиаритмические средства) и следующими лекарственными средствами, которые могут вызвать желудочковую тахикардию по типу пируэт torsades de pointes (включая некоторые антиаритмические средства), когда гипокалиемия является фактором, способствующим возникновению желудочковой тахикардии по типу пируэт: - Антиаритмические средства класса Ia (например, хинидин, гидрохинидин, дизопирамид). - Антиаритмические средства III класса (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид). - Некоторые антипсихотические средства (например, тиоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифлуоперазин, циамемазин, сульпирид, сультоприд, амисульприд, тиаприд, пимозид, галоперидол, дроперидол). - Прочие (например, бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин внутривенно, галофантрин, мизоластин, пентамидин, спарфлоксацин, терфенадин, винкамин внутривенно). Лекарственные средства, влияющие на уровень натрия в сыворотке крови Гипонатриемический эффект диуретиков может усиливаться при одновременном применении антидепрессантов, антипсихотиков, противоэпилептических средств. Следует соблюдать осторожность при длительном применении этих лекарственных средств (см. раздел «Особенности применения»). Недеполяризующие миорелаксанты скелетных мышц (например, тубокурарин) Гидрохлortиазид может потенцировать действие недеполяризующих миорелаксантов скелетных мышц. Антихолинергические средства (например, атропин, бипериден) Биодоступность тиазидных диуретиков может быть увеличена вследствие снижения моторики желудочно-кишечного тракта и скорости опорожнения желудка. Антидиабетические средства (пероральные препараты и инсулин) Лечение тиазидами может влиять на толерантность к глюкозе. Может потребоваться коррекция дозы сахароснижающего средства (см. раздел «Особенности применения»). Метформин Метформин следует с осторожностью применять из-за риска развития лактоацидоза, вызванного возможной функциональной почечной недостаточностью, связанной с применением гидрохлоротиазида. Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, ацетилсалициловую кислоту (>3 г/сутки) и неселективные НПВС, НПВС могут ослаблять антигипертензивный эффект гидрохлоротиазида при одновременном применении. Кроме того, одновременное применение гидрохлоротиазида и НПВС может привести к нарушению функции почек и повышению уровня калия в сыворотке крови. Поэтому рекомендуется контроль функции почек в начале лечения, а также адекватная гидратация пациента. Бета-блокаторы и диазоксид Тиазиды могут усиливать гипергликемическое действие бета-блокаторов и диазоксида. Прессорные амины (например, норадреналин) Эффект прессорных аминов может быть снижен. Лекарственные средства, применяемые в лечении подагры (например, пробенецид, сульфинпиразон и аллопуринол) Может потребоваться коррекция дозы лекарственных средств, увеличивающих выведение мочевой кислоты с мочой, поскольку гидрохлоротиазид может повышать концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови. Может потребоваться увеличение дозы пробенецида или сульфинпиразона. Сопутствующее применение тиазидов может повысить частоту возникновения реакций гиперчувствительности к аллопуринолу. Амантадин Тиазиды могут увеличить риск побочных реакций, вызванных амантадином. Цитотоксические средства (например, циклофосфамид, метотрексат) Тиазиды могут уменьшать выведение почками цитотоксических лекарственных средств и усиливать их миелосупрессивное действие. Салицилаты При применении высоких доз салицилатов гидрохлоротиазид может усилить токсическое воздействие салицилатов на центральную нервную систему. Метилдопа Сообщалось об единичных случаях гемолитической анемии, возникавших при одновременном применении гидрохлоротиазида и метилдопы. Циклоспорин Одновременное назначение с циклоспорином может увеличивать риск гиперурикемии и осложнений, подобных подагре. Особенности применения Двойная блокада ренин-ангиотензин- альдостероновой системы (РААС) Существуют доказательства того, что одновременное применение ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена повышает риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушений функции почек (включая острую почечную недостаточность). Поэтому двойная блокада РААС путём одновременного применения ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендуется (см. разделы «Фармакодинамика» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если двойная блокада РААС считается абсолютно необходимой, лечение должно проводиться только под наблюдением специалиста и сопровождаться частым и тщательным мониторингом функции почек, уровня электролитов и артериального давления. Ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II не следует применять одновременно пациентам с диабетической нефропатией. Почечная недостаточность Как и при применении других лекарственных средств, угнетающих РААС, во время лечения кандесартаном цилексетилом в комбинации с гидрохлоротиазидом у чувствительных пациентов можно ожидать изменения функции почек (см. раздел «Противопоказания»). Лечение следует проводить только под наблюдением специалиста и осуществлять тщательный и частый мониторинг функции почек, уровня электролитов, креатинина и артериального давления. Изменения концентрации амлодипина в плазме крови не коррелируют со степенью нарушения функции почек. Амлодипин не выводится при диализе. Из-за риска гиперкалиемии у пациентов с почечной недостаточностью следует тщательно контролировать уровень электролитов в сыворотке крови и мочевины в крови. Острая респираторная токсичность После приёма гидрохлоротиазида сообщали о очень редких случаях острой респираторной токсичности, включая синдром острого респираторного дистресса (СОРДС). Отёк лёгких обычно развивается в течение нескольких минут или часов после приёма гидрохлоротиазида. Вначале симптомы включают одышку, лихорадку, ухудшение состояния лёгких и артериальную гипотензию. Если есть подозрение на ОРДС, этот лекарственный препарат нужно отменить и назначить соответствующее лечение. Гидрохлоротиазид не следует назначать пациентам, у которых ранее был ОРДС после приёма гидрохлоротиазида. Трансплантация почки: клинические данные о применении кандесартана цилексетила в комбинации с гидрохлоротиазидом у пациентов с трансплантированной почкой ограничены. Стеноз почечной артерии: у пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом единственной почечной артерии лекарственные средства, влияющие на РААС, включая антагонисты рецепторов ангиотензина II, могут повышать уровень мочевины в крови и креатинина в сыворотке крови. Уменьшение внутрисосудистого объёма циркулирующей жидкости: у пациентов со сниженным внутрисосудистым объёмом циркулирующей жидкости и/или дефицитом натрия может возникнуть симптоматическая гипотензия, как и при применении других лекарственных средств, действующих на РААС. Поэтому кандесартан цилексетил / гидрохлоротиазид не рекомендуется применять, пока это состояние не будет компенсировано. Анестезия и хирургическое вмешательство: артериальная гипотензия может возникать во время анестезии и хирургического вмешательства у пациентов, получающих лечение антагонистами рецепторов ангиотензина II, вследствие блокады РААС. Очень редко артериальная гипотензия может быть настолько тяжёлой, что может потребовать внутривенной инфузии жидкости и/или применения вазопрессорных средств. Аортальный и митральный стеноз (обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия): как и другие сосудорасширяющие средства, применять этот лекарственный препарат пациентам с гемодинамически значимым аортальным или митральным стенозом или обструктивной гипертрофической кардиомиопатией нужно с особой осторожностью. Нарушение функции печени Следует соблюдать осторожность при применении тиазидов пациентам с печеночной недостаточностью или прогрессирующим заболеванием печени, поскольку незначительные нарушения водно-электролитного баланса могут спровоцировать печеночную кому. Клинический опыт применения кандесартана цилексетила в комбинации с гидрохлоротиазидом пациентам с печеночной недостаточностью отсутствует. У пациентов с печеночной недостаточностью период полувыведения амлодипина удлиняется, а значения AUC выше; рекомендации по дозированию не установлены. Поэтому лечение амлодипином следует начинать с нижнего диапазона доз и соблюдать осторожность как в начале лечения, так и при повышении дозы. Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью может потребоваться медленное повышение дозы и тщательный мониторинг. Ангионевротический отек кишечника Сообщалось о случаях ангионевротического отека кишечника у пациентов, принимавших блокаторы рецепторов ангиотензина II, включая кандесартан (см. раздел «Побочные реакции»). У этих пациентов наблюдались боль в животе, тошнота, рвота и диарея. Симптомы проходили после отмены блокаторов рецепторов ангиотензина II. Если diagnosed ангионевротический отек кишечника, применение кандесартана следует прекратить и начать соответствующий мониторинг до полного исчезновения симптомов. Сердечная недостаточность Пациентам с сердечной недостаточностью амлодипин следует назначать с осторожностью. В долгосрочном плацебо-контролируемом исследении с участием пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью (класс III и IV по NYHA) сообщалось, что частота возникновения отека легких была выше в группе, получавшей амлодипин, чем в группе, получавшей плацебо. Антагонисты кальция, включая амлодипин, следует с осторожностью применять пациентам с застойной сердечной недостаточностью, поскольку они могут повышать риск сердечно-сосудистых осложнений и смерти. Первичный гиперальдостеронизм

Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом, как правило, не реагируют на антигипертензивные лекарственные средства, действующие путем блокады РААС. Поэтому кандесартана цилексетил в комбинации с гидрохлоротиазидом не рекомендуется применять в этой популяции.

Нарушение баланса электролитов

Регулярную оценку содержания электролитов в сыворотке крови следует проводить через соответствующие промежутки времени. Производные тиазида, включая гидрохлоротиазид, могут вызвать нарушение водно-электролитного баланса (гиперкальциемию, гипокалиемию, гипонатриемию, гипомагниемию и гипохлоремический алкалоз). Тиазидные диуретики могут уменьшать экскрецию кальция с мочой и вызывать периодическое и незначительное повышение концентрации кальция в сыворотке крови. Значительная гиперкальциемия может быть признаком латентного гиперпаратиреоза. Перед проведением тестов на функцию паращитовидных желез применение тиазидов следует прекратить.

Тиазидные диуретики могут вызвать гипонатриемию или усилить уже существующую гипонатриемию. В единичных случаях наблюдалась гипонатриемия с соответствующими неврологическими симптомами (тошнота, прогрессирующая дезориентация, апатия). Перед началом лечения тиазидными диуретиками нужно скорректировать уровень натрия и/или устранить дегидратацию.

Гидрохлоротиазид увеличивает экскрецию калия с мочой в зависимости от дозы, что может вызвать гипокалиемию. Этот эффект гидрохлоротиазида проявляется менее выраженно при применении в комбинации с кандесартана цилексетилом. Риск гипокалиемии может быть повышен у пациентов с циррозом печени, у пациентов, проходящих курс быстрого диуреза, получающих недостаточное количество электролитов с пищей, а также одновременно лечащихся кортикостероидами или АКТГ.

Лечение кандесартана цилексетилом может вызвать гиперкалиемию, особенно при наличии сердечной недостаточности и/или почечной недостаточности. Гиперкалиемия Одновременное применение кандесартана цилексетила и ингибиторов АПФ, алискирена, калийсберегающих диуретиков, добавок калия или калийсодержащих заменителей соли или других лекарственных средств, которые могут повышать концентрацию калия в сыворотке крови (например, гепарина натрия), может привести к повышению концентрации калия в сыворотке крови. При необходимости следует проводить мониторинг уровня калия. Показано, что тиазиды увеличивают экскрецию магния с мочой, что может привести к гипомагниемии. Метаболические и эндокринные эффекты Терапия с применением тиазидных диуретиков может влиять на толерантность к глюкозе. Может понадобиться коррекция дозы антидиабетических лекарственных средств, включая инсулин. Скрытый сахарный диабет может стать явным во время лечения тиазидами. Лечение тиазидными диуретиками ассоциируется с повышением уровня холестерина и триглицеридов. В дозах, входящих в комбинацию кандесартана цилексетила и гидрохлоротиазида, наблюдались лишь минимальные эффекты. Тиазидные диуретики повышают концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови и могут спровоцировать подагру у чувствительных пациентов. Гемодиализ Во время диализа артериальное давление может быть особенно чувствительным к блокаде АТ1-рецепторов вследствие уменьшения объема плазмы и активации РААС. Поэтому пациентам, находящимся на гемодиализе, дозу кандесартана цилексетила следует корректировать с осторожностью при тщательном мониторинге артериального давления. Фоточувствительность Сообщалось о случаях возникновения реакции фоточувствительности при применении тиазидных диуретиков (см. раздел «Побочные реакции»). Если реакция фоточувствительности возникает во время лечения, рекомендуется прекратить лечение. Если повторное применение мочегонного средства считается необходимым, рекомендуется защищать открытые участки кожи от воздействия солнца или искусственного ультрафиолетового излучения. Хориоидальная эффузия, острая миопия и вторичная закрытоугольная глаукома

Производные сульфонамида, в частности гидрохлоротиазид, могут вызывать идиосинкразическую реакцию, приводящую к хориоидальной эффузии с дефектом поля зрения, транзиторной миопии и острой закрытоугольной глаукоме. Симптомы включают острое начало снижения остроты зрения или боль в глазах и обычно возникают в течение нескольких часов или недель после начала лечения. Нелеченная острая закрытоугольная глаукома может привести к необратимой потере зрения. Первичное лечение включает как можно более быстрое прекращение приема лекарственного средства. Если внутриглазное давление остается неконтролируемым, может потребоваться принятие решения о проведении быстрого медицинского или хирургического лечения. К факторам риска развития острой закрытоугольной глаукомы могут относиться наличие в анамнезе аллергии на сульфонамиды или пеницилин.

Немеланомный рак кожи (НМРК)

Повышенный риск развития НМРК (базальноклеточной карциномы и плоскоклеточной карциномы) с увеличением суммарной дозы экспозиции гидрохлоротиазида был зафиксирован в двух эпидемиологических исследованиях, основанных на информации Датского национального реестра онкозаболеваний. Фотосенсибилизирующее действие гидрохлоротиазида может выступать как возможный механизм развития НМРК. Необходимо проинформировать пациентов, принимающих гидрохлоротиазид, о риске развития НМРК, рекомендовать им регулярно проверять свою кожу на наличие каких-либо новых поражений и своевременно сообщать о любых подозрительных поражениях кожи. С целью снижения риска возникновения рака кожи необходимо рекомендовать пациентам профилактические меры, такие как ограничение воздействия солнечного света и ультрафиолетового излучения или использование соответствующих средств защиты во время пребывания под действием солнечных или ультрафиолетовых лучей. Подозрительные поражения кожи необходимо незамедлительно исследовать с применением гистологических исследований биопсийного материала. Возможно, необходимо пересмотреть применение гидрохлоротиазида у пациентов с НМРШ в анамнезе (см. раздел «Побочные реакции»). Пациенты пожилого возраста Пациентам пожилого возраста дозу следует повышать с осторожностью (см. разделы «Фармакокинетика» и «Способ применения и дозы»). Общая информация Безопасность и эффективность применения амлодипина при гипертоническом кризе не установлены. У пациентов, у которых сосудистый тонус и функции почек зависят преимущественно от активности РААС (например, пациенты с тяжелой застойной сердечной недостаточностью или заболеванием почек, включая стеноз почечной артерии), лечение другими препаратами, влияющими на эту систему, включая антагонисты рецепторов ангиотензина II, было связано с острой артериальной гипотензией, азотемией, олигурией или, редко, острой почечной недостаточностью. Как и при применении любого другого антигипертензивного средства, чрезмерное снижение артериального давления у пациентов с ишемической болезнью сердца или атеросклеротическим цереброваскулярным заболеванием может привести к инфаркту миокарда или инсульту. Реакции гиперчувствительности к гидрохлоротиазиду могут возникать у пациентов с аллергией или бронхиальной астмой в анамнезе или без нее, но более вероятны у пациентов с отягощенным анамнезом. Сообщалось об обострении или активации системной красной волчанки при применении тиазидных диуретиков. Беременность Применение антагонистов рецепторов ангиотензина II не следует начинать во время беременности. Если продолжение терапии антагонистами рецепторов ангиотензина II не считается необходимым, пациенток, планирующих беременность, следует перевести на альтернативные антигипертензивные средства с известным профилем безопасности применения у беременных. После установления беременности следует немедленно прекратить приём антагонистов рецепторов ангиотензина II и, при необходимости, назначить альтернативное лечение (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»). Важная информация о вспомогательных веществах

Лактоза

Этот лекарственный препарат содержит лактозу в качестве вспомогательного вещества, поэтому его не следует применять пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Желтый краситель FCF (E 110)

Лекарственный препарат Касарк® Тринити содержит желтый краситель FCF (Е 110), который может вызывать аллергические реакции.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность

Лекарственный препарат противопоказан к применению беременным женщинам или женщинам, планирующим забеременеть. Если во время лечения данным препаратом подтверждается беременность, его применение необходимо немедленно прекратить и заменить другим лекарственным препаратом, разрешенным к применению в период беременности (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Антагонисты рецепторов ангиотензина II

Применение антагонистов рецепторов ангиотензина II, таких как кандесартана цилексетил, противопоказано в течение периода беременности (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Эпидемиологические данные о риске тератогенных эффектов при применении ингибиторов АПФ в течение I триместра беременности являются неубедительными, однако нельзя исключить небольшое повышение риска. Хотя данные контролируемых эпидемиологических исследований о рисках, связанных с применением антагонистов рецепторов ангиотензина II, отсутствуют, подобные риски могут существовать и для этого класса препаратов. За исключением случаев, требующих продолжения применения антагонистов рецепторов ангиотензина II, пациентки, планирующие беременность, должны получать другое антигипертензивное лечение с известным профилем безопасности для беременных женщин. Если беременность установлена, лечение антагонистом рецепторов ангиотензина II следует немедленно прекратить и, при необходимости, начать альтернативное лечение. Известно, что применение антагонистов рецепторов ангиотензина II во II и III триместрах беременности оказывает токсическое воздействие на развитие плода (нарушение функции почек, тромбоцитопения, задержка окостенения черепа) и новорожденного (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия). При воздействии антагонистов рецепторов ангиотензина II, начиная со II триместра беременности, рекомендуется проводить УЗИ черепа и исследование функции почек. Новорожденные, матери которых принимали антагонисты рецепторов ангиотензина II, должны находиться под тщательным наблюдением для выявления артериальной гипотензии (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Амлодипин Безопасность применения амлодипина в период беременности у человека не установлена. В исследованиях на животных при применении высоких доз наблюдалась репродуктивная токсичность. Гидрохлоротиазид Опыт применения гидрохлоротиазида во время беременности, особенно в I триместре, ограничен. Данных исследований на животных недостаточно. Гидрохлоротиазид проникает через плаценту. Исходя из механизма действия гидрохлоротиазида, можно сделать вывод, что его применение во II и III триместрах беременности может негативно влиять на фетоплацентарную перфузию и может вызвать такие эффекты у плода и новорожденного, как желтуха, электролитный дисбаланс и тромбоцитопения. Гидрохлоротиазид не следует применять для лечения гестационного отёка, гестационной артериальной гипертензии или преэклампсии из-за риска снижения объёма плазмы и плацентарной гипоперфузии без благоприятного влияния на течение заболевания. Грудное вскармливание Применение лекарственного средства Касарк® Трини не рекомендуется в период кормления грудью. В этот период предпочтение следует отдавать альтернативным лекарственным средствам с лучше установленным профилем безопасности, в частности при кормлении новорожденных или недоношенных младенцев. Гидрохлоротиазид проникает в грудное молоко в небольших количествах. Тиазиды в высоких дозах, вызывающие сильный диурез, могут подавлять выработку молока. Амлодипин также проникает в грудное молоко. Подсчитано, что процент дозы, которую ребёнок получает от кормящей грудью матери, находится в интерквартильном диапазоне от 3 до 7 % с максимальным значением 15 %. Влияние амлодипина на младенцев неизвестно. Неизвестно, проникает ли кандесартана цилексетил в грудное молоко. Фертильность Кандесартан цилексетил не оказывал негативного влияния на фертильность крыс. У некоторых пациентов, получавших антагонисты кальция, такие как амлодипин, наблюдались обратимые биохимические изменения в головке сперматозоидов. Клинических данных о потенциальном влиянии амлодипина на фертильность недостаточно. В одном исследовании на крысах сообщалось о неблагоприятном влиянии на фертильность самцов. В исследованиях на животных гидрохлоротиазид не влиял на фертильность или оплодотворение. Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами Исследование влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами не проводилось. Амлодипин может оказывать незначительное или умеренное влияние на способность управлять автомобилем и работать с другими механизмами. При управлении транспортными средствами и другими механизмами следует учитывать, что во время применения лекарственного средства Касарк ® Трини можно испытывать головокружение, головную боль, усталость или тошноту, может ухудшиться реакция. Рекомендуется соблюдать осторожность, особенно в начале лечения. Способ применения и дозы Дозирование Рекомендуемая доза лекарственного средства Касарк ® Трини – 1 капсула в день. Касарк ® Трини не предназначен для начальной терапии. Если необходима коррекция дозы, дозу для каждого компонента следует корректировать отдельно. После установления соответствующих доз возможен переход на новую фиксированную комбинацию. Пациентам, которые достигли контроля артериального давления после приёма фиксированных доз кандесартана цилексетила, амлодипина и гидрохлоротиазида одновременно, лечение можно изменить на лекарственный препарат Касарк® Трини, содержащий те же самые дозы компонентов. Особые группы пациентов Пациенты пожилого возраста С особой осторожностью следует применять лекарственный препарат пациентам пожилого возраста из-за их склонности к электролитным нарушениям. Следует соблюдать осторожность при повышении дозы лекарственного средства (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»). Нарушение функции почек При применении лекарственного препарата Касарк® Трини в терапии пациентов с нарушениями функции почек от легкой до умеренной степени (клиренс креатинина 30–60 мл/мин) рекомендуется периодический мониторинг функции почек (см. раздел «Особенности применения»). Лекарственный препарат Касарк® Трини противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) (см. раздел «Противопоказания»). Нарушение функции печени Пациентам с нарушениями функции печени рекомендуется тщательный мониторинг артериального давления и функции почек. Лекарственный препарат Касарк® Трини противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Противопоказания»). Способ применения Капсулу следует глотать, запивая достаточным количеством жидкости (например, стаканом воды). Капсулу не разжевывать, её следует принимать ежедневно в одно и то же время. Лекарственный препарат Касарк® Трини можно принимать независимо от приёма пищи. Дети Касарк® Трини не рекомендуется применять детям в возрасте до 18 лет, поскольку безопасность и эффективность применения для данной категории пациентов не установлены. Передозировка Симптомы С учётом фармакологических свойств основным проявлением передозировки кандесартана цилексетила, вероятно, является симптоматическая гипотензия и головокружение. Были единичные случаи передозировки (до 672 мг candesartan cilexetil), при которых пациенты выздоравливали без осложнений. Имеющиеся данные указывают на то, что значительная передозировка амлодипина может вызвать чрезмерную периферическую вазодилатацию и рефлекторную тахикардию. Сообщалось о выраженной и потенциально длительной системной гипотензии, которая может привести к шоку и летальному исходу. Редко сообщалось о некардиогенном отеке легких после передозировки амлодипина, который может возникать в поздние сроки (до 24–48 часов после приёма) и требовать респираторной поддержки. Ранние реанимационные мероприятия (включая перегрузку жидкостью) для поддержания перфузии и минутного объёма сердца могут быть благоприятными факторами. Основным симптомом передозировки гидрохлоротиазида является быстрая потеря жидкости и электролитов. Также могут наблюдаться такие симптомы, как головокружение, артериальная гипотензия, жажда, тахикардия, желудочковые аритмии, вялость/обморок и мышечные судороги. Лечение При передозировке лекарственного средства Касарк® Трініті следует применять симптоматическое и поддерживающее лечение. Лечение зависит от времени, прошедшего с момента приёма лекарственного средства, и тяжести симптомов. Если приём лекарственного средства произошёл недавно, следует рассмотреть вопрос о промывании желудка. Было показано, что у здоровых лиц применение активированного угля сразу или в течение 2 часов после приёма амлодипина значительно снижает его абсорбцию. Клинически значимая артериальная гипотензия вследствие передозировки лекарственного средства Касарк® Трініті требует активной поддержки сердечно-сосудистой функции, включая тщательный мониторинг функции сердца и лёгких, приподнятое положение конечностей и контроль объёма циркулирующей жидкости и диуреза. Вазоконстрикторы могут быть полезны для восстановления нормального сосудистого тонуса и артериального давления при условии отсутствия противопоказаний к их применению. Внутривенное введение глюконата кальция может быть полезным для устранения последствий блокады кальциевых каналов. Следует часто проверять уровень электролитов и креатинина в сыворотке крови. В случае возникновения артериальной гипотензии пациента следует поместить в положение лёжа и быстро провести восполнение объёма утраченных солей и жидкости. Кандесартан нельзя вывести из организма с помощью гемодиализа. Поскольку амлодипин в значительной степени связывается с белками плазмы крови, диализ едва ли будет полезным. Степень выведения гидрохлоротиазида при гемодиализе неизвестна. Побочные реакции Побочные реакции, наблюдавшиеся при применении действующих веществ отдельно, классифицированы по частоте следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (нельзя оценить по имеющимся данным). Таблица 2 Системно-органный класс Побочные реакции Частота * Кандесартан цилексетил Амлодипин Гидрохлортиазид Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточнённые (включая кисты и полипы) немеланомный рак кожи (базальноклеточная карцинома и плоскоклеточная карцинома) неизвестно Инфекционные заболевания и паразитарные инвазии респираторная инфекция часто Нарушения со стороны крови и лимфатической системы нейтропения очень редко агранулоцитоз очень редко очень редко лейкопения очень редко очень редко очень редко тромбоцитопения очень редко редко апластическая анемия неизвестно угнетение костного мозга очень редко гемолитическая анемия очень редко Нарушения со стороны иммунной системы аллергические реакции очень редко реакции гиперчувствительности очень редко Нарушения со стороны обмена веществ и расстройства питания гиперкалиемия очень редко гипонатриемия очень редко нечасто гипергликемия очень редко часто гипокалиемия, гиперурикемия, повышение уровня липидов в сыворотке крови (особенно при лечении высокими дозами) часто гипомагниемия, гиперкальциемия, гипохлоремический алкалоз, гипофосфатемия нечасто Нарушения психики депрессия нечасто редко изменения настроения (включая тревожность), бессонница нечасто спутанное состояние сознания редко нарушения сна редко Нарушения со стороны нервной системы сонливость часто головокружение часто часто редко вестибулярное головокружение часто головная боль (особенно в начале лечения) часто часто часто тремор, дисгевзия, потеря сознания, гипестезия нечасто повышенный мышечный тонус, периферическая нейропатия очень редко экстрапирамидные расстройства неизвестно парестезия нечасто редко Нарушения со стороны органа зрения нарушения зрения часто редко хориоидальный выпот, острая миопия, острая закрытоугольная глаукома неизвестно Нарушения со стороны органа слуха и равновесия шум в ушах нечасто Нарушения со стороны сердца сердечная аритмия (включая брадикардию, желудочковую тахикардию и фибрилляцию предсердий) нечасто редко учащённое сердцебиение часто инфаркт миокарда очень редко Нарушения со стороны сосудов приливы часто артериальная гипотензия нечасто васкулит очень редко ортостатическая гипотензия нечасто Нарушения со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения кашель очень редко нечасто ринит нечасто одышка часто респираторный синдром, включая пневмонит и отёк лёгких редко острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) (см. Вы не сможете получить этот перевод в том виде, в каком он запрошен: мне нужно соблюдать правила перевода и не изменять плейсхолдеры, но и предоставить переведённый текст я могу только полностью. Ниже — перевод, выполненный по вашим требованиям.

Раздел «Особенности применения»)

очень редко Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта тошнота очень редко часто часто боль в животе, диспепсия часто анорексия нечасто желудочно-кишечные расстройства редко запор нечасто изменение частоты дефекации (включая диарею и запор) часто диарея неизвестно часто нечасто рвота нечасто нечасто сухость во рту нечасто панкреатит очень редко редко гастрит, гипертрофический гингивит очень редко ангионевротический отёк кишечника очень редко Нарушения со стороны гепатобилиарной системы повышение уровня печёночных ферментов очень редко очень редко нарушение функции печени очень редко гепатит очень редко очень редко пожелтение кожи, желтуха (внутрипечёночная холестатическая желтуха) очень редко редко Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей ангионевротический отёк очень редко очень редко сыпь, крапивница очень редко нечасто часто зуд очень редко нечасто алопеция, пурпура, изменение цвета кожи, гипергидроз, экзантема нечасто эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса – Джонсона, отёк Квинке очень редко мультиформная эритема очень редко неизвестно реакции фоточувствительности очень редко нечасто токсический эпидермальный некролиз неизвестно очень редко некротизирующий васкулит редко токсический эпидермальный некролиз, реакции, напоминающие кожную красную волчанку, активация кожной красной волчанки очень редко Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани боль в спине, боль в суставах, боль в мышцах очень редко нечасто отёк вокруг лодыжек часто мышечные спазмы часто неизвестно Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей нарушение функции почек, включая почечную недостаточность у чувствительных пациентов очень редко редко нарушение мочеиспускания, ноктурия, увеличение частоты мочеиспускания нечасто острая почечная недостаточность неизвестно Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желёз импотенция нечасто редко гинекомастия нечасто Общие расстройства и реакции в месте введения отёк очень часто утомляемость, истощение часто астения часто неизвестно боль в груди, боль, недомогание нечасто лихорадка редко Изменения результатов лабораторных и инструментальных исследований увеличение массы тела, уменьшение массы тела нечасто * Чаще всего сопровождает холестаз. Описание отдельных побочных реакций Сообщалось о случаях хориоидальной отслойки с дефектом поля зрения после применения тиазидных и тиазидоподобных диуретиков. Результаты лабораторных исследований Как и при применении других ингибиторов РААС, во время применения кандесартана наблюдалось незначительное снижение концентрации гемоглобина. Рутинный мониторинг лабораторных показателей обычно не требуется пациентам, получающим кандесартан. Однако пациентам с почечной недостаточностью рекомендуется периодический контроль уровня калия и креатинина в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»). Немеланомный рак кожи Имеющиеся данные эпидемиологических исследований свидетельствуют о наличии кумулятивной дозозависимой связи между применением гидрохлоротиазида и возникновением НМРК (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Особенности применения»). Сообщение о подозреваемых побочных реакциях Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua. Срок годности 3 лет. Условия хранения В оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °C. Хранить в недоступном для детей месте. Упаковка По 10 капсул в блистере, по 3 блистера в пачке.

По рецепту. Производитель Адамед Фарма С.А., Польша. Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности: ул. Маршала Юзефа Пилсудского 5, Пабяница, 95–200, Польша.